MXPA06004744A - 4-anilino-3-quinolincarbonitrilos para el tratamiento de leucemia mielogena cronica. - Google Patents
4-anilino-3-quinolincarbonitrilos para el tratamiento de leucemia mielogena cronica.Info
- Publication number
- MXPA06004744A MXPA06004744A MXPA06004744A MXPA06004744A MXPA06004744A MX PA06004744 A MXPA06004744 A MX PA06004744A MX PA06004744 A MXPA06004744 A MX PA06004744A MX PA06004744 A MXPA06004744 A MX PA06004744A MX PA06004744 A MXPA06004744 A MX PA06004744A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- methoxy
- amino
- methoxyphenyl
- dichloro
- carbonitrile
- Prior art date
Links
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 title abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- -1 2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- QZZYYBQGTSGDPP-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C#N)=CN=C21 QZZYYBQGTSGDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WCXVZXSLSCQTGU-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-ethoxyanilino)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCC4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl WCXVZXSLSCQTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONVKFNZGEFTWQD-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloroanilino)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCC3CCN(C)CC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ONVKFNZGEFTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YCFQNCQMGGRGHM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dimethylanilino)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCC3CCN(C)CC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(C)C=C1C YCFQNCQMGGRGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZPKGDYKWVKCDJQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=CC(OC)=C(OCC4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1 ZPKGDYKWVKCDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YAFBWUKWKZZPIF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-(5-methoxy-2,4-dimethylanilino)-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCC4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1C YAFBWUKWKZZPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWLSIYJKVFXNFV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCC3CCN(C)CC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BWLSIYJKVFXNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NPTUGALLOCBPCM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-6-ethoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCC3CCN(C)CC3)C(OCC)=CC2=C1NC1=CC(OC)=C(Cl)C=C1Cl NPTUGALLOCBPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCSXTJQETYJEOI-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-6-ethoxy-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCN3CCN(C)CC3)C(OCC)=CC2=C1NC1=CC(OC)=C(Cl)C=C1Cl PCSXTJQETYJEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FCIILWHQWNLPJU-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCC4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl FCIILWHQWNLPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JYNBIMGGLJKDLR-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-ethylpiperazin-1-yl)ethoxy]-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(CC)CCN1CCOC1=CC2=NC=C(C#N)C(NC=3C(=CC(Cl)=C(OC)C=3)Cl)=C2C=C1OC JYNBIMGGLJKDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 3
- 229940122924 Src inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 claims description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims description 2
- TXAYKQMEBQBGLR-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCC4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl TXAYKQMEBQBGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUGCHLACYQMXHH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[3-(4-propylpiperazin-1-yl)propoxy]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(CCC)CCN1CCCOC1=CC2=NC=C(C#N)C(NC=3C(=CC(Cl)=C(OC)C=3)Cl)=C2C=C1OC SUGCHLACYQMXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BIEFBSIFAKMKOT-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(CC)CCN1CCCOC1=CC2=NC=C(C#N)C(NC=3C(=CC(Cl)=C(OC)C=3)Cl)=C2C=C1OC BIEFBSIFAKMKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQWRDEHPSFGGHV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-(5-methoxy-2-methylanilino)-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C)C(NC=2C3=CC(OC)=C(OCC4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1 YQWRDEHPSFGGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- QXWCRBMAGJJKTO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCC4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl QXWCRBMAGJJKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 2
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SAEOYCVMFSCQRA-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(C(=C1)Cl)OC)NC1=C(C=NC2=CC(=C(C=C12)OCC)OCCC1N(CCCC1)C)C#N Chemical compound ClC1=C(C=C(C(=C1)Cl)OC)NC1=C(C=NC2=CC(=C(C=C12)OCC)OCCC1N(CCCC1)C)C#N SAEOYCVMFSCQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 22
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 21
- 108010058765 Oncogene Protein pp60(v-src) Proteins 0.000 description 20
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 16
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 10
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 8
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 5
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 4
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQGPWNQWNMMMAS-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-6-ethoxy-7-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCC3CCN(C)CC3)C(OCC)=CC2=C1NC1=CC(OC)=C(Cl)C=C1Cl JQGPWNQWNMMMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNJXHAGNHXWXDO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-6-ethoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCCN3CCN(C)CC3)C(OCC)=CC2=C1NC1=CC(OC)=C(Cl)C=C1Cl SNJXHAGNHXWXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- OSJKQGUEJYZHQM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-6-ethoxy-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCCC3CCN(C)CC3)C(OCC)=CC2=C1NC1=CC(OC)=C(Cl)C=C1Cl OSJKQGUEJYZHQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEPWXPAVJHFWGS-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-6-ethoxy-7-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)propoxy]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCCN3CCN(CC)CC3)C(OCC)=CC2=C1NC1=CC(OC)=C(Cl)C=C1Cl FEPWXPAVJHFWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 101100059559 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) nimX gene Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 101100273808 Xenopus laevis cdk1-b gene Proteins 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Compuestos de la formula (I) en donde n es un entero de 1-3; X es N, CH, siempre que cuando X es N, n es 2 o 3; R es alquilo de 1 a 3 atomos de carbono; R1 es 2,4-diCl, 5-OMe; 2,4-diCl; 3,4,5-tri-OMe; 3-Cl, 5-OMe; 2-Me, 5-OMe; 2,4-di-Me; 2,4-diMe-5-OMe, 2,4-diCl, 5-OEt; R2 es alquilo de 1 a 2 atomos de carbono y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos son utiles para el tratamiento de leucemia mielogena cronica (CML) (ver formula (I)).
Description
4-ANILINO-3-QUINOLINCARBONITRILOS PARA EL TRATAMIENTO DE LEUCEMIA MIELOGENA CRONICA
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La actividad de tirosina cinasa constitutiva de Bcr-Abl promueve la proliferación y supervivencia de células de leucemia mielógena crónica (CML, por 'sus siglas en inglés) . La inhibición de actividad de tirosina cinasa Bcr-Abl o proteínas de señalización activadas por Bcr-Abl en células CML bloquea la proliferación y causa muerte celular apoptótica. El inhibidor de Abl cinasa selectiva, STI- 571 (comercializado como Gleevec) , es tóxico para células CML en cultivo, causa regresión de tumores de CNL en ratones sin pelo y actualmente se usa para tratar a pacientes con CML. La expresión de Bcr-Abl en células madre hematopoyéticas promueve la transformación y actúa tempranamente en leucenogénesis . La inhibición de esta cinasa con STI-571 controla de manera efectiva la CML en la fase crónica de la enfermedad pero los pacientes más avanzados frecuentemente progresan en terapia de STI-571. Estas observaciones sugieren que cambios moleculares adicionales que no son afectados por STI-571 juegan un papel en enfermedad avanzada. Modelos xn vi tro de resistencia a STI-571 y especímenes clínicos de pacientes resistentes Ref. 172340 demostraron que la sobreexpresión de otras cinasas o la activación de distintas vías de señalización está asociada con independencia de Bcr-Abl . La inhibición de actividad de tirosina cinasa de Bcr-Abl es una estrategia efectiva para direccionar CML como lo demuestra la eficacia clínica de STI-571. Otras moléculas, que incluyen cinasas de la familia Src juegan un papel en la señalización en dirección 3' de Bcr-Abl, y como tales, son objetivos terapéuticos potenciales para el tratamiento de enfermedad resistente a STI-571. Las cinasas de la familia Src que incluyen Lyn y Hck han sido implicadas en la señalización corriente abajo de Bcr-Abl. Aunque el inhibidor de Abl cinasa STI-571 es eficaz y bien tolerado por la mayoría de los pacientes en CML de etapa crónica, los pacientes en etapas aceleradas y de crisis de ráfaga de esta enfermedad tienden a responder menos . De manera consecuente, existe la necesidad de agentes alternativos que sean efectivos en enfermedad de etapa tardía .
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
De conformidad con la presente invención, se proveen compuestos de la f rmula estructural I :
en donde n es un entero de 1-3; X es N, CU, siempre que cuando X es N, n es 2 ó 3; R es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R1 es 2,4-diCl, 5-OMe; 2,4-diCl; 3, , 5-tri-OMe; 2-Cl, 5-OMe; 2-Me, 5-OMe; 2,4-di-Me; 2 , 4-diMe-5-OMe, 2,4-diCl, 5-OEt; R2 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de esta invención se pueden usar para tratar, prevenir o inhibir CML. En una modalidad preferida, los compuestos se usan como parte de una composición farmacéutica. Compuestos específicos de la invención incluyen: 4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [3-( 4-metil-1-piperazinil) propoxi] -3-quinolincarbonitrilo; 4- [ (2, -Dicloro-5-metoxifenil) amino] -7- [3- (4-etil-1-piperazinil) propoxi] -6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo; 4- [ [ 2 r -Dicloro-5~metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [2-( 4-metil-l-piperazinil) etoxi] -3-quinolincarbonitrilo;
4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) araino] -7- [2- (4-etil-1-piperazinil ) etoxi] - 6 -metoxi-3 -quinolincarbonitrilo ; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) atnino] -S-metoxi-7- [ (l-metilpiperidin-4-il) metoxi] -3 -quinolincarbonitrilo; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [2
(l-metilpiperidin-4-il) etoxi] -3 -quinolincarbonitrilo; 4- [ (2 , -Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [3 (1-metilpiperidin-4 -il) propoxi] quinolin-3 -carbonitrilo; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -7- [1-etilpiperidin-4-il) metoxi] -6-metoxiquinolín-3 -carbonitrilo; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [3-(4-metilpiperazin-1-il) propoxi] quinolin-3-carbonitrilo; 4- [ (2 , -Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [ (1 metilpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3-carbonitrilo; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [3- (4-etilpiperazin-l-il) propoxi] quinolin-3 -carbonitrilo ; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) aminol-6-etoxi-7- [3-(l-metilpiperidin-4-il) ropoxi] quinolin-3 -carbonitrilo ; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [2-(4-metil-l-piperazinil) etoxi] quinolin-3 -carbonitrilo; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [2-(l-metilpiperidin-4-il) etoxi] quinolin-3 -carbonitrilo ; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [3 (4-propil-l-piperazinil)propoxi] -3-quinolincarbonitrilo ; 4- [ (2 , 4-diclorofenil) amino] -6-metoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4-il) metoxi] -3 -quinolincarbonitrilo; 6-metoxi-7- [ (l-metilpiperidin-4-il) metoxi] -4- [(3,4, 5-trimetoxifenil) amino] quinolin-3-carbonitrilo; 4- [ (2-cloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3 -carbonitrilo; 6-metoxi-4- [ (5-metoxi-2-metilfenil) amino] -7- [ (1-metilpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3-carbonitrilo; 4- [ (2, 4-dimetilfenil) amino] -6-metoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3-carbonitrilo; 6-metoxi-4- [ (5-metoxi-2 , 4-dimetilfenil) amino] -7- [ (l-metilpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3-carbonitrilo; 4- [ (2 , 4-dicloro-5-etoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3-carbonitrilo; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los siguientes detalles experimentales se exponen para ayudar a entender la invención, y no tienen la intención de, y no deben considerarse para, limitar de ninguna forma de la invención expuesta en las reivindicaciones que se siguen más adelante .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
De conformidad con la presente invención, se proveen compuestos de la fórmula estructural I :
en donde n es un entero de 1-3; X es , CH, siempre que cuando X es N, n es 2 ó 3; R es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R1 es 2,4-diCl, 5-OMe; 2,4-diCl; 3, 4, 5-tri-OMe; 2- Cl, 5-OMe; 2-Me, 5-OMe; 2,4-di-Me; 2 , 4-diMe-5-OMe, 2,4-diCl, 5-OEt; R2 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de esta invención se pueden usar para tratar, prevenir o inhibir CML. En una modalidad preferida, los compuestos se usan como parte de una composición farmacéutica. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas derivadas de ácidos orqánicos e inorgánicos tales como: ácidos acético, láctico, carboxilico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metansulfónico, etansulfónico, toluensulfónico, salicílico, benzoico, y ácidos símil rmente conocidos aceptables. El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena recta, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos) , grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En una modalidad preferida, un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 3 o menos átomos de carbono en su estructura de base . Los compuestos se pueden proveer oralmente, por inyección intralesional , intraperitoneal , intramuscular o intravenosa; infusión; suministro mediado por liposoma; suministro tópico, nasal, anal, vaginal, sublingual, uretral, transdérmico, intratecal, ocular u ótico. A fin de obtener consistencia para proveer el compuesto de esta invención, se prefiere que un compuesto de la invención esté en una forma de dosis unitaria. Las formas de dosis unitarias adecuadas incluyen tabletas, cápsulas y polvos en sacos o frascos. Esas formas de dosis unitarias pueden contener de 0.1 a 300 mg de un compuesto de la invención y preferiblemente de 2 a 100 mg. En otra modalidad, las formas de dosis unitarias contienen de 50 a 150 mg de un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral . Esos compuestos pueden ser administrados de 1 a 6 veces al día, más usualmente de 1 a 4 veces al día. La cantidad efectiva será conocida por un experto en la técnica; también dependerá de la forma del compuesto. Un experto en la técnica podría realizar rutinariamente pruebas de actividad empíricas para determinar la bioactividad del compuesto en bioensayos y por lo tanto determinar qué dosis administrar. Los compuestos de la invención se pueden formular con excipientes convencionales, tales como un rellenador, un agente desintegrante, un lubricante, un agente saborizante, un aditivo de color o un vehículo. El vehículo puede ser, por ejemplo, un diluyente, un aerosol, un vehículo tópico, una solución acuosa, una solución no acuosa o un vehículo sólido. El vehículo puede ser un polímero o una pasta de dientes. Un vehículo en esta invención abarca cualquiera de los vehículos farmacéuticamente aceptados estándares, tales como solución salina regulada en su pH con fosfato, solución salina regulada en su pH con acetato, agua, emulsiones tales como una emulsión de aceite/agua o una emulsión de triglicéridos , varios tipos de agentes humectantes, tabletas, tabletas revestidas y cápsulas. ' Cuando se proveen por vía oral o tópica, estos compuestos se proveerían a un sujeto al suministrarse en diferentes vehículos. Típicamente, los vehículos contienen excipientes tales como almidón, leche, azúcar, ciertos tipos de arcilla, gelatina, ácido esteárico, talco, grasas o aceites vegetales, gomas o glicoles . El vehículo específico necesitaría ser seleccionado con base en el método del suministro deseado, por ejemplo, solución salina regulada en su pH con fosfato (PBS) se podría usar para suministro intravenoso o sistémico y grasas vegetales, cremas, ungüentos, pomadas o geles se pueden usar para suministro tópico . Los compuestos de la presente invención se pueden suministrar junto con diluyentes, conservadores, solubilizantes , emulsionantes, adyuvantes y/o vehículos adecuados útiles en el tratamiento o prevención de neoplasma. Las composiciones son formulaciones líquidas o liofilizadas o de otra manera secadas e incluyen diluyentes de varios contenidos de regulador de pH (por ejemplo, Tris-HCI, acetato, fosfato) , pH y concentración iónica, aditivos tales como albúminas o gelatina para prevenir la absorción a superficies, detergentes (por ejemplo, TWEEN 20, TWEEM 80, PLU ONIC F68, sales de ácido biliar), agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol) , antioxidantes (por ejemplo ácido ascórbico, metabisulfato de sodio) , conservadores (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos) , sustancias formadoras de cuerpo o modificadores de tonicidad (por ejemplo, lactosa, manitol) , unión covalente de polímeros tales como políetilenglicol, formación de complejo con iones metálicos, o incorporación del compuesto dentro o sobre preparaciones de hidrogeles o liposomas, microemulsiones , micelas, vesículas unilaminares o multilaminares , fantasmas de eritrocitos o esferoblastos . Las composiciones influirán en el estado físico, solubilidad, estabilidad, tasa de liberación ín vivo, y tasa de aclaramiento in vivo del compuesto o composición. La elección de composiciones dependerá de las propiedades físicas y químicas del compuesto capaces de tratar o prevenir un neoplasma . El compuesto de la presente invención podrá ser suministrado localmente mediante una cápsula que permita una liberación sostenida del compuesto durante un período. Las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen formulación en deposiciones lipofílicas (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites) . La presente invención además provee un compuesto de la invención para usarse como una sustancia terapéutica activa para tratamiento, prevención o inhibición de CML. La presente invención provee además un método de tratamiento de CML en humanos, que comprende administrar al individuo infectado una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención. La dosis provista a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, la manera de administración y similares. Una cantidad "terapéuticamente efectiva" es una cantidad suficiente para curar o aliviar síntomas de CIVIL. Los compuestos de esta invención se pueden administrar solos o en combinación con otros compuestos usados para tratar CML. Los compuestos incluyen pero no se limitan a GLEEVEC, hidroxiurea, IFN-oc, agentes citotóxicos, 17- (alilamino) -17-demetoxigeldanamiciña o derivados de los mismos o ortmanina. Los compuestos de esta invención se prepararon a partir de: (a) materiales de partida comercialmente disponibles; (b) materiales de partida conocidos que se pueden preparar como se describe en procedimientos de la literatura o (c) intermediarios nuevos descritos en los esquemas de reacción y procedimientos experimentales en la presente invención. Los compuestos incluidos en esta invención se pueden preparar de conformidad con las vías de síntesis descritas en las patentes de E.U.A. 6,002,008, y 6,780,996, los procedimientos se incorporan aquí por referencia . Las reacciones se llevan a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales realizados y adecuados para la transformación que se efectúe. Los expertos en la técnica de síntesis orgánica entenderán que las diversas funcionalidades presentadas en la molécula deben ser consistentes con las transformaciones químicas propuestas. Cuando no se especifica, el orden de pasos de síntesis, elección de grupos protectores y condiciones de desprotección se harán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Además, en algunos casos, sustituyentes en los materiales de partida pueden ser incompatibles con ciertas condiciones de reacción. Restricciones pertinentes a sustituyentes dados serán evidentes para un experto en la técnica. Las reacciones se llevarán a cabo bajo atmósferas inertes en donde sea apropiado. La preparación de compuestos de la fórmula I se ha reportado en la literatura, [Boschelli, D.H. , et . al., J. Med. Chem. , 44, 3965 (2001)], Boschelli, D.H. , et al., J Med. Chem. , 44, 822 (2001), Boschelli, D.H. , et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 3797 (2003), Boschelli, D.H., et . al., J. Med. Chem., 47, 1599 (2004), y Ye, F. et . al., 221th National Meeting of the American Chemical Society, San Diego, California (Abril, 2001)]. Esta invención se describirá de manera más completa junto con los siguientes ejemplos específicos que no deben considerarse como limitantes del alcance de esta invención.
Materiales y métodos : Prueba de cinasa Src, prueba basada en solución homogénea (formato Lance) Regulador de pH de cinasa: 50 mM de Hepes pH 7.5 10 t?? de MgCl2 20 ug/ml de BSA 0.001. de Brij-35 (Se prepara regulador de pH de cinasa 2X para fines de conveniencia: 100 mM d Hepes, 20mM de MgCl2, se añade 40 ug/ml de BSA fresco y 0.002% de Brij) Regulador de pH de extinción (para añadirse en forma directa, 1:1, a la mezcla de reacción) 50 mM de Hepes pH 7.5 60 mM de EDTA 20 ug/ml de BSA Regulador de pH de detección de Lance y bloqueador de placa: 50 mM de Hepes pH 7.5 20 ug/ml de BSA Se añade EU-anticuerpo PT66 (Perkin-Elmer) (1 nM) y APC-streptavidin (Perkin-Elmer) (4 ug/ml) para 100 ul/pozo inmediatamente antes de usar (se añade 100 ul a 50 ul rxn/50 ul extinguir para 200 ul final) . 5X ATP = 500uM en agua. 1. Se enjuaga una placa de 96 pozos con 200 ul de PBS . Se preincuba la placa negra de 96 pozos con 200 ul de Hepes 50 mM, pH 7.5 con 20 ug/ml de BSA durante 10 minutos (regulador de pH de detección de Lance) . 2. La reacción de cinasa tiene lugar en un volumen total de 50 ul de regulador de pH de cinasa en la placa de 96 pozos. Se usa péptido de substrato biotinilado a una concentración final de 2 uM, y src de Panvera a 5 ng por 50 ul de reacción. La reacción es iniciada mediante la adición de 10 ul de 5X ATP (concentración final IX = 100 uM) y llevada a cabo durante 50 minutos a 37°C. (por rxn: 25 ul de regulador de pH de cinasa 2X, 10 ul de agua, 5 ul de compuesto diluido - 10% DMSO/10 mM Hepes) . 3. Para retener la reacción de cinasa, se añade 50 ul de regulador de pH de extinción y se agita durante 30 segundos . 4. Se añade 100 ul de regulador de pH de detección de Lance que contiene anticuerpo EU y APC-estrep. Se añade anticuerpo EU PT66 (1 n ) y APC-estreptavadina (4 ug/ml) para 100 ul/pozo inmediatamente antes de usarse (se añade 100 ul a 50 ul rxn/50 ul se extingue para 200 ul final) . Se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente en la oscuridad. Se lee la placa mediante el uso del protocolo de Lance estándar en Wallac Victor.
Prueba de cinasa Src Inhibidores de actividad de tirosina cinasa Src (preparación de enzima parcialmente purificada comprada de Upstate Biotechnologies , Lake Placid, NY) se analizaron en un formato de ELISA. El equipo de prueba de tirosina cinasa de Boehringer annheim (Roche Diagnostics, Basel, Suiza) con un péptido de substrato cdc2 que contiene Tyrl5 se usa para la prueba. Anti-fosfotirosina conjugada con peroxidasa rábano picante (HRP) se usa para detectar péptido fosforilado mediante una reacción de color. Condiciones de reacción: alícuotas de cinco microlitros de cada compuesto preparadas frescas en el tiempo de la prueba se añaden como una solución en 10 mM de HEPES pH 7.5, 10% de DMSO al pozo de reacción. Treinta y cinco microlitros de mezcla de reacción que contienen Src, regulador de pH y mezcla de péptido/suero de bovino se añaden a los pozos de compuesto y se incuban a 30°C durante 10 minutos (regulador de pH de reacción: 50 mM de Tris HC1 pH 7.5, 10 mM de MgCl2/ 0.1 mM de EGTA, 0.5 mM de Na3V04) . La reacción se inicia mediante la adición de 10 microlitros de ATP (500 µ?) , se incuba a 30°C durante 1 hora, y se detiene mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 0.5 M. La mezcla de reacción con péptido fosforilado es después transferida a una placa de microtitulación revestida con estreptavidina y se deja aglutinar durante 20 minutos. El péptido no aglutinado y la mezcla de reacción se decantan y la placa se lava con PBS seis veces. Anticuerpo de fosfotirosina conjugado con HRP suministrado con el equipo se incuba con la placa durante una hora, después se decanta. La placa se lava con PBS seis veces. El substrato se añade y la absorbancia a 405 nm se mide. Alternativamente, la prueba esencialmente realizada como se describe excepto el formato Delfia (Perkin-Elmer) se usó y el anticuerpo de fosfotirosina conjugada con Europio se usó en lugar de anticuerpo de fosfotirosina conjugada con HRP, se usó Pierce Superblock en lugar de albúmina de suero de bovino y se utilizaron 6 lavados después de la reacción de cinasa y la unión de anticuerpo. La fluorescencia con Europio se usó para monitorear el grado de reacción. La actividad se determina como % de inhibición como se calcula por la fórmula: (1 - Abs/Abs (max) ) x 100 = % de inhibición. En donde se usan concentraciones del agente de prueba, se puede determinar una IC50 (concentración que da 50% de inhibición) . Como se muestra en la tabla 2, los compuestos de la invención inhiben la src cinasa in vitro. Prueba de Abl cinasa basada en solución homogénea: la actividad de Abl cinasa se midió en un formato de prueba homogéneo (Lance) en donde la luminiscencia de un complejo de donador-aceptor unido a péptido fosforilado por la cinasa se mide en solución. Péptido de substrato biotinilado: Biotina-NH-KEEEAIYAAPFAKKK-COOH (Synpep) Regulador de pH de cinasa: 50 mM de Hepes pH 7.5; 10 mM de gCl2; 20 ug/ml de BSA; 0.001% de Brij-35; preparado como un concentrado 2x para conveniencia: 100 mM de Hepes, 20 mM de MgCl2, se añade 40 ug/ml de BSA fresco y 0.002% de Brij -35 Regulador de pH de extinción que se ha de añadir en proporciones iguales a la mezcla de reacción: 50 mM de Hepes pH 7.5; 60 mM de EDTA; 20 µg/ml de BSA Regulador de pH para detección de Lance y bloqueador de placa: 50 mM de Hepes pH 7.5; 20 /¿g/ml de BSA Mezcla de detección: reactivo de anticuerpo-APC en regulador de pH de Lance que se ha de añadir en proporciones iguales a la mezcla rxn/mezcla de extinción. Se añade 100 µ?/???? de regulador de pH de detección de Lance que contiene Eu-anticuerpo PT66 (Perkin Elmer, AD0068; 1 nM de concentración final de regulador de pH en detección de Lance) y Estreptavidina Surelight-apC (Perkin Elmer, CR130-100; 4 jug/ml de concentración final en regulador de pH de detección de Lance) . 5X ATP = 500 µ? en agua
Método : 1. Se enjuaga placa de 96 pozos con 200 µ? de PBS. Incubar placa negra de 96 pozos (Thermo LabSystems MicroFluor 2 placa de microtitulación de fondo en U negra; # 7205) con 200 µ? de regulador de pH de detección de Lance durante 10 minutos . 2. La reacción de cinasa consiste de un volumen total de 50 µ? de regulador de pH de cinasa/reacción en cada placa de una placa de 96 pozos. El péptido de substrato está presente a una concentración final de 2 µ , y c-Abl de Panvera (c-Abl P3049) se incluye a 2.5 ng por 50 µ? de reacción, (per rxn: 25 µ? de regulador de pH de cinasa 2x, 10 /¿L de agua, 5 µ? de compuesto diluido-10% de DMSO/10 m de Hepes, pH 7.5) . La reacción se inicia mediante la adición de 10 µ? 5 X ATP (concentración final 1 X = 100 µ?) y se continúa durante 30 minutos a 27°C. 3. Se añade 50 µ? de regulador de pH de extinción para detener la reacción de cinasa. 4. Se añade 100 µ? de mezcla de detección 5. Se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad. Se mide la luminiscencia a 665 nm de Wallac Victor. Análisis de resultados: % de inhibición = (Cpm(sample) -Bkg) /Cpm(control) - bKg) ) X 100 La conexión de análisis de datos de LSW para Excel ( odel 63) se usa para calcular valores de IC50 (y = Bmax / (1 + (x / IC50) ) curva de inhibición hiperbólica, Bmax a 0 (IC50) . Estos Fibroblastos Rat2 transformados se usan para la medición de crecimiento por suspensión de src. Placas de agregado ultra-bajas (Corning Costar, Acton, MA) se sembraron con 10,000 células por pozo en el día 1. Alternativamen e, placas de agregado ultra-bajas (Costar 3474) tratadas con Sigmacote (Sigma, St. Louis, MO) , enjuagadas con etanol al 70%, después se secaron en campana, se sembraron con 5000 células. Se añadió el compuesto en diluciones duplicadas en serie de 10 micromolar a 0.009 micromolar en día 2 y reactivo de MTS (Promega, Madison, WI) se añadió en día 5 (100 microlitros de MTS/mezcla de medio + 100 microlitros de medio ya en las células y la absorbancia se midió a 490 nm. Los resultados se analizan como sigue para dar una IC50 (unidades micromolares) como sigue: % de inhibición = (Abs 490 nm de muestra-blanco) /Abs 490 nm de control sin compuesto-blanco) x 100%. Alternativamente, números de células relativos se determinaron mediante el método de CellTiter-Glo™ (Promega) . Todos los procedimientos fueron idénticos excepto que el número de células se redujo a 1000 células/pozo y se añadió reactivo de CellTiter-Glo en lugar de reactivo de MTS, con luminiscencia como la lectura.
Prueba de proliferación de fibroblastos transformados por Src independiente de anclaje Fibroblastos at2 establemente transformados con un plásmido que contenía un promotor de CMV controlado el gen de fusión de v-Src/HU c-Src en el cual el dominio catalítico del gen c-Src humano es como sigue:
Clonación y construcciones de plásmido: el gen Prague C v-Src de pSrcHis (Wendler y Boschelli, Oncogene 4: 231-236; 1989) se cortó con Ncol y BamHl, tratado con ADN polimerasa de T4 y se clonó en el sitio RI de pTRE (Clontech) que habla sido nivelado mediante tratamiento con ADN polimerasa de T4. La fusión de PRC v-Srcnhu c-Src se creó al reemplazar el fragmento Bgl2-Xbal que codifica el carboxilo terminal ~ 250 aminoácidos de v-Src con el fragmento Bgl2-Xbal que contenía el fragmento de fusión v-Src : :huc-Src (más adelante) . Un clon parcial de c-Src humano se amplificó a una genoteca de ADNc (InVitrogen) mediante el uso de par de oligonucleótidos 5'-CGCCTGGCCAACGTCTGCCCCACGTCCAAGCCGCAGACTCAGGGCCTG-3 ' (SEQ. ID NO: 1) y 5'-CCAACACACAAGCAGGGAGCAGCTGGGCCTGCAGGTACTCGAAGGTGGGC-3 ' (SEQ. ID NO: 2) y se clonó en pCRScript (Stratagene) . El dominio catalítico de c-Src en este clon se amplificó con esos oligonucleótidos (fusiona el nucleótido v-src 764 al nucleótido v-src humano 742 y nucleótido c-Src humano 1551 al nucleótido v-src 1543 enel v-Src y c-Src ORFs humano) . Dos secuencias de v-Src fueron amplificadas por PCR (fragmento v-src 5' de 198 pares de bases: 5 ' -GTGCCTATTGCCTCTCCGTTTCTGAC-3' (SEQ. ID NO: 3) (iniciador 1) a 5'- ACGTGGGGCAGACGTTGGCCAGGCG-3 ' ) (SEQ. ID NO : 4) (252 pares de bases fragmento 3' v-src, 5 ' -CAGCTGCTCCCTGCTTGTGTGTTGG-3 ' (SEQ. ID NO: 5) (residuos 1543-1567 en v-src O F) a 5' -ATGAATTCTCTAGAGGAAGACGCCATCATATTCCAAGCAG-3' (SEQ. ID NO: 6) (residuos 1769-1794 de v-src ATG con sitios de restricción Xbal y EcoRI añadidos (iniciador 4) ) . Los iniciadores 1 y 4 se usaron para generar una amplificación por PCR de tres fragmentos y fusión del fragmento de fusión v-Src: c-Src humano y los fragmentos 5' y 3' amplificados a partir del gen Prague C v-Src y la región no traducida 3 ' del virus de sarcoma de Rous . Esta reacción crea una fusión de gen de v-Src::c-Src humano en marco (residuo de aminoácido V244 de v-Src a C248 de c-Src humano en el lado terminal y A517 de c-Src a Q515 de v-Src) . Este fragmento de fusión de gen codifica un tercio terminal carboxilo del dominio v-Src SH2 y enlazador de dominio catalítico de S¾ fusionado al dominio catalítico de c-Src humano flanqueado por la cola carboxilo-terminal de v-Src. Un sitio de Bgl2 que ocurre naturalmente cerca del extremo 5' del fragmento de fusión y el sitio Xbal genéticamente manipulado en el extremo 3' del fragmento se usaron para cortar el fragmento para creación del gen de fusión v-Src :: c-Src humano de longitud completa como se describió antes. La integridad de las construcciones fue confirmada por secuenciación de ADN. Métodos similares se usaron para clonar este gen en otros plásmidos de expresión tales como pIRES (Clontech) para usarse en estos estudios.
Prueba de Abl cinasa Abl cinasa bacterialmente expresada se obtuvo de New England Biolabs. Pruebas de cinasa se realizaron en un formato de prueba de detección basada en europio de fase sólida DELFIA (Perkin-Elmer) . El péptido fue como se describe en Dorsey et al. (46) . Péptido biotinilado (2 µ?) se unió a placas de microtitulación revestidas con estreptavidina (Perkin Elmer CC11-205) durante 1.5 horas en 1 microgramo/ml de ovalbúmina en solución salina regulada en su pH con fosfato (PBS) . Las placas se lavaron durante 1 hora con PBS/0.1% Tween 80, seguidas por un lavado de PBS. La reacción de cinasa se incubó durante 1 hora a 30°C. Abl cinasa (10 unidades, NEB P6050L) se mezcló con 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 80 µ? EGTA, 100 µ? ATP, 0.5 mM Na3V04, 1% DMSO, 1 mM HEPES (pH 7) y 200 ^g/ml de ovalbúmina. La reacción se detuvo con EDTA a una concentración final de 50 mM. El protocolo de lavado DELFIA sugerido por el fabricante (Perkin Elmer) fue modificado al extender los tiempos de lavado para reducir el fondo. La reacción se monitoreó con anticuerpo de fosfotirosina marcado con Eu (Perkin Elmer AD0040) y solución de mejoramiento de DELFIA (Perkin Elmer 1244-105) de conformidad con las especificaciones del fabricante.
Determinación de actividad antiproliferativa de compuestos de células dependientes de Abl A. Inhibición de proliferación dependiente de v-Abl . Células de Rat 2 infectadas con virus de leucemia murino Abl se hicieron crecer y se trataron como se describe para la prueba de células Src . Todas las mediciones f eron idénticas excepto por el tipo de célula que se usó, Cell-Titer Glo (Promega) , para monitorear el número de célula relativo. En este caso, el reactivo se usó como lo recomienda el fabricante y la luminiscencia se midió en un lector de placas Wallac Vi tor. B. Inhibición de proliferación de células CML. Células KU812 y K562 se hicieron crecer en un medio RPMI 1640 complementado con 10% de suero de ternera fetal y glutamina con 50 xg/ml de gentamicina. Las células se colocaron en placas a 1000-2000 por pozo en el día 0. En el día 1, el compuesto se añadió de tal manera que la concentraicón final de DMSO no fuera mayor que 0.1%. En el día 4, Cell-Titer Glo se añadió de acuerdo con especificaciones del fabricante y la luminiscencia se determinó en un lector de placa Wallac Victor. Los resultados de estos experimentos se presentan en las tablas 1, 2 y 3 más adelante Ejemplo 1
4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [3 (4-metil-l-piperazinil) propoxi] -3 -quinolincarbonitrilo pf 116-120°C; EM (ES) m/z 530.2, 532.2 (M+l);
Ejemplo 2
4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -7- [3- (4-etil-1-piperazinil) propoxi] -6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo; pf 102-104°C; EM (ES) m/z 544.3, 546.4 (M+l);
Ejemplo 3
4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] ~6-metoxi-7- [2
(4-metil-l-piperazinil) etoxi] -3 -quinolincarbonitrilo pf 165-167°C; EM (ES) m/z 516.0, 518.2 (M+l);
Ejemplo 4
4 - [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -7- [2- (4-etil- -piperazinil) etoxi] -6-metoxi-3 -quinolincarbonitrilo pf 101-105°C; EM (ES) m/z 530.4, 532.4 (M+l) ;
Ejemplo 5
4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7-[ (l-metilpiperidin-4-il) metoxi] -3-quinolincarbonitrilo pf 200-202°C, EM 501.3 (M+H)+, Análisis para
C25H26CI2 4O3 - 0.8H2O, Calculado: C, 58.21; H, 5.39; N, 10.86, Encontrado: C, 58.19; H, 5.23; N, 10.67;
Ejemplo 6
4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [2-(l-metilpiperidin-4-il) etoxi] -3-quinolincarbonitrilo pf 190-191 °C, EM 515.19 (M+H)+, Análisis para C2eH28Cl2 403 - 1.0 ¾0, Calculado: C, 58.53; H, 5.67; M, 10.50, Encontrado: C, 58.65; H, 5.57; N, 10.34
Ejemplo 7
4- [ (2 , -Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [3-(l-metilpiperidin-4-il) propoxi] quinolin-3-carbonitrilo pf 144-145°C; Espectro de masa 529.2 (ES+) ;
Ejemplo 8
4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -7- [ (1-etilpiperidin-4-il) metoxi] -6-metoxiquinolin-3-carboriitrilo pf 192-195°C; Espectro de masa 515.2 (ES+) ;
Ejemplo 9
4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [3-(4-metilpiperazin-l-il) propoxi] quinolin-3 -carbonitrilo pf 137-138°C, EM 542.0 (M-H) - , Análisis para C27H3aCl2N503 - 0.6 Ha0, Calculado: C, 58.40; H, 5.84; N, 12.61, Encontrado: C, 58.31; H, 5.71; N, 12.43;
Ejemplo 10
4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3-carbonitrilo pf 182-186°C, EM 513.0 (M-H) - , Análisis para C26H28C12N403 - 1.4 H20 Calculado: C, 57.76; H, 5.74; N, 10.36, Encontrado: C, 57.65; H, 5.43; N, 10.15;
Ejemplo 11
4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [3-(4-etilpiperazin-l-il) ropoxi] quinolin-3-carbonitrilo pf 127-130°C, EM 558.3 (M+H)+, Análisis para C28H33C12N503 - 1.5 ¾0, Calculado: C, 57.44; H, 6.20; N, 11.96, Encontrado: C, 57.44; H, 6.24; N, 11.79;
Ejemplo 12
4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [3- (l-metilpiperidin-4-il) propoxi] quinolin-3 -carbonitrilo pf 148-151°C EM 543.2 (M+H)+, Análisis para C28H32CI2N4O3 - 1.8 ¾0, Calculado: C, 58.39; H, 6.23; N, 9.73, Encontrado: C, 58.40; H, 6.16; N, 9.64;
Ejemplo 13
4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [2- (4-metil-l-piperazinil) etoxi] quinolin-3 -carbonitrilo pf 141-143°C, EM 530.2 (M+H)+, Análisis para
C26H29C12 503 Calculado: C, 58.87; H, 5.51; N, 13.20, Encontrado: C, 58.48; H, 5.45; N, 12.95;
Ejemplo 14
4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [2- (1-metilpiperidin-4-il) etoxi] quinolin-3-carbonitrilo pf 174-176°C, EM 529.1 (M+H)+, Análisis para C27H3oCl2 403 , Calculado: C, 61.25; H, 5.71; N, 10.58, Encontrado: C, 61.40; H, 5.84; N, 10.35;
E emplo 15
4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [3- (4-propil-1-piperazinil) ropoxi] -3-quinolincarbonitrilo pf 97-101 °C; EM (ES) m/z 558.2, 560.2 (M+l) ;
Ejemplo 16
4- [ (2 , 4-diclorofenil) amino] -6-metoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4-il) metoxi] -3-quinolincarbonitrilo pf 224-225°C, EM 469.0 (ES-) ;
Ej emplo 17
6-metoxi-7- [ (l-metilpiperidin-4-il)metoxi] -4- [(3,4, 5-trimetoxifenil) amino] quinolin-3-carbonitrilo pf >245°C; HRMS (M+H) + calculado 493.24455, encontrado 493.24311;
E emplo 18
4- [ (2-cloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3 -carbonitrilo pf 106-108°C, EM 467.2 (ES+) ;
Ejemplo 19
6-metoxi-4- [ (5-metoxi-2-metilfenil) amino] -7- [ (1-metilpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3-carbonitrilo pf >250°C, EM 445.2 (ES-);
Ejemplo 20
4- [ (2 , 4-dimetilfenil) amino] -6-metoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3-carbonitrilo pf 190-191 °C, EM 429.2 (ES-) ;
Ejemplo 21
6-metoxi-4- [ (5-metoxi-2 , 4-dimetilfenil) amino] -7- [ (l-metilpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3-carbonitrilo pf 160-Í62°C, EM 461.3 (ES+) ;
Ejemplo 22
4- [ (2 , 4-dicloro-5-etoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3-carbonitrilo Tabla 1
Tabla 2 Probado en el ensayo de enzima Src, ejemplos 1-15 formato de ELISA, ejemplos 20-25 formato de LANCE
Ej emplo Enzima Src IC50 nM Células Src IC50 nM
1 1.2 100 2 0.77 130 3 4.0 380 4 3.6 600 5 2.0 320 6 1.9 210 7 1.4 100 8 2.1 170 9 1.2 86 10 2.1 176 11 0.85 160 12 1.4 96 13 1.5 146 14 1.9 267 15 1.1 160 16 6.6 1400 17 8.3 1600 18 12 230 19 24 390 20 63 25000 21 13 510 22 230
Compuestos de fórmula I ("los compuestos") , originalmente identificados como un inhibidor de Src, se muestran aquí como un agente antiproliferativo y proapoptótico potente contra células de CML en cultivo. La actividad apoptótica de los compuestos contra células de CML en cultivo es reflejada en su actividad in vivo contra xenoinjertos de CML. Tumores K562 tienen regresión en ratones sin pelo cuando los compuestos se administran por vía oral una vez al día. La actividad inhibidora de Abl de los compuestos es probablemente una contribución mayor a la actividad anti-proliferativa de los compuestos contra células de CML. La fosforilación de tirosina de Bcr-Abl es eliminada a concentraciones de los compuestos mayores que 100 nm, que poseen solas deberían ser suficientes para inhibir la proliferación y supervivencia de células mieloides dependientes de Bcr-Abl . Ratones sin pelo con xenoinjertos K562 fueron examinados los días 11, 22, 36 y 43. Los datos se presentan como una relación de animales que carecen de tumores detectables al número de animales por grupo. Tumores K562 incrustados en Matrigel fueron escalonados con ratones sin pelo hasta que los tumores alcanzaron 200-300 mm3. El compuesto del ejemplo 1 se administró por vía oral en 0.4% de metocel/0.5% Tween a 75 mg/kg una vez al día durante 5 días (8. ratones/grupo) .
Tabla 3 Supervivencia libre de tumor de ratones con xenoinjertos K562 que reciben varias dosis orales del ejemplo 1 durante 5 dias
Se hace constar que con relación a esta fecha, mejor método conocido por la solicitante para llevar a práctica la citada invención, es el que resulta claro de presente descripción de la invención.
Claims (22)
- REIVINDICACIONES
- Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un método para prevenir o inhibir CML que comprende proveer una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula caracterizado porque n es un entero de 1-3; X es N, CH, siempre que cuando X es N, n es 2 ó 3; R es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R1 es 2,4-diCl, 5-OMe; 2,4-diCl; 3, 4 , 5-tri-OMe; 2-Cl, 5-OMe; 2-Me, 5-OMe; 2,4-di-Me; 2, 4-diMe-5-OMe, 2,4-diCl, 5-OEt; R2 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula: caracterizado porque n es un entero de 2-3; X es N, CH, siempre que cuando X es N, n es 2 ó 3; R es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R1 es 2,4-diCl, 5-OMe; 2,4-diCl; 3 , 4 , 5-tri-OMe; 2-Cl, 5-OMe; 2-Me, 5-OMe; 2,4-di-Me; 2 , 4-diMe-5-OMe, 2,4-diCl, 5-OEt; R2 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula:
- X es N, CH n es 3; R2 y R son metilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es metilo.
- 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es N.
- 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es CH.
- 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es : 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [3- (4-metil-l-piperazinil) propoxi] -3 -quinolincarbonitrilo .
- 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es : 4- [ (2 , -Dicloro-5-metoxifenil) amino] -7- [3- (4-etil-1-piperazinil) propoxi] -6-metoxi-3 -quinolincarbonitrilo,- 4- [ (2, -Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [2-(4-metil-l-piperazinil) etoxi] -3 -quinolincarbonitrilo; 4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -7- [2- (4-etil-1-piperazinil) etoxi] -6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo; 4- [ (2, -Dicloro-5-metoxifenil) mino] -6-metoxi-7-[ (l-metilpiperidin-4-il)metoxi] -3-quinolincarbonitrilo; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [2-(l-metilpiperidin-4-il) etoxi] -3-quinolincarbonitrilo; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [3-(1-me ilpiperidin-4-il) propoxi] quinolin-3 -carbonitrilo; 4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) mino] -7- [1- etilpiperidin-4 - il ) metoxi] - 6 -metoxiquinolin-3 - carbonitrilo ,· 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) ropoxi] quinolin-3 -carbonitrilo; 4- [ (2 , 4 -Dicloro- 5 -metoxifenil) amino] -6 -etoxi- 7- [ (1-metilpiperidin-4 -il) metoxi] quinolin-3 -carbonitrilo; 4- [ (2 , -Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [3- (4 -etilpiperazin- 1- il) propoxi] quinolin- 3 - carbonitrilo; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) aminol-6-etoxi-7- [3- (l-metilpiperidin-4-il) ropoxi] quinolin-3-carbonitrilo; 4- [ (2, -Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [2- ( -metil-l-piperazinil) etoxi] quinolin-3 -carbonitrilo; 4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [2- ( 1-metilpiperidin- -il) etoxi] quinolin- 3 -carbonitrilo; o 4- [ (2 , -Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [3- (4-propil-l-piperazinil) propoxi] -3-quinolincarbonitrilo; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas .
- 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es : 4- [ (2 , 4-diclorofenil) amino] -6-metoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4- il) metoxi] -3-quinolincarbonitrilo; 6-metoxi-7- [ (l-metilpiperidin-4-il) metoxi] -4- [(3,4, 5-trimetoxifenil) amino] quinolin-3 -carbonitrilo; 4- [ (2-cloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4 -il ) metoxi] quinolin-3 - carbonitrilo ; 6-metoxi-4- [ (5-metoxi-2-metilfenil) amino] -7- [ (1- metilpiperidin-4-il)metoxi] quinolin-3-carbonitrilo; 4- [ (2, 4-dimetilfenil) amino] -6-metoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4-il)metoxi] quinolin-3-carbonitrilo; 6-metoxi-4- [ (5-metoxi-2, 4-dimetilfenil) amino] -7- [ (l-metilpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3-carbonitrilo; y 4- [ (2, 4-dicloro-5-etoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4-il)metoxi] quinolin-3-carbonitrilo .
- 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es un inhibidor de Src y un inhibidor de Abl cinasa.
- 11. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad inhibidora de CML de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I: en donde n es un entero de 0-3; X es N, CH; R es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R1 es 2,4-diCl, 5-Ome en posición para, orto o meta; 2,4-diCl; 3, 4, 5-tri-OMe; 2-C1, 5-OMe; 2-Me, 5-OMe; 2,4-di-Me; 2, 4-diMe-5-OMe, 2,4-diCl, 5-OEt; y R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad inhibidora de CML de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I: en donde n es un entero de 2-3; X es N, CH, siempre que cuando X es N, n es 2 ó 3; R es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R1 es 2,4-diCl, 5-OMe; 2,4-diCl; 3, 4 , 5-tri-OMe; 2-Cl, 5-OMe; 2-Me, 5-OMe; 2,4-di-Me; 2, -diMe-5-OMe, 2,4-diCl, 5-OEt; R2 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad inhibidora de CML de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I: X es N, CH n es 3; R2 y R son metilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque R2 es metilo.
- 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque X es N.
- 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque X es CH.
- 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el compuesto es: 4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [3- (4-metil- 1-piperazinil) propoxi] -3-quinolincarbonitrilo .
- 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el compuesto es: 4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -7- [3- (4-etil-1-piperazinil) propoxi] -6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil ) amino] -6-metoxi-7- [2-(4-itietil-l-piperazinil) etoxi] -3-quinolincarbonitrilo; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -7- [2- (4-etil-1-piperazinil) etoxi] -6-metoxi~3-quinolincarbonitrilo; 4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [ (l-metilpiperidin-4-il) metoxi] -3-quinolincarbonitrilo; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [2- (l-metilpiperidin-4 -il) etoxi] -3-quinolincarbonitrilo; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [3- (1-metilpiperidin-4-il) propoxi] quinolin-3 -carbonitrilo; 4- [ (2, 4 -Dicloro-5-metoxifenil) amino] -7- [1-etilpiperidin-4-il) metoxi] -6-metoxiquinolin-3-carbonitrilo; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) ropoxi] quinolin-3 -carbonitrilo; 4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3 -carbonitrilo; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [3- ( -etilpiperazin-l-il) ropoxi] quinol n- -carbonitrilo; 4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) aminol-6-etoxi-7- [3-(l-metilpiperidin-4-il) propoxi] quinolin-3-carbonitrilo; 4- [ (2 , 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [2-(4-metil-l-piperazinil) etoxi] quinolin-3-carbonitrilo,- 4- [ (2 , -Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7- [2-(l-metilpiperidin-4-il) etoxi] quinolin-3 -carbonitrilo; o 4- [ (2, 4 -Dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [3-(4-propil-l-piperazinil)propoxi] -3-quinolincarbonitrilo; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
- 19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el compuesto es: 4- [ (2, 4-diclorofenil) amino] -6-metoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4-il)metoxi] -3-quinolincarbonitrilo; 6-metoxi-7- [ (l-metilpiperidin-4-il) metoxi] -4- [ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] quinolin-3-carbonitrilo; 4- [ (2-cloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [ (1-metiIpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3-carbonitrilo,- 6-metoxi-4- [ (5-metoxi-2-metilfenil) amino] -7- [ (1-metilpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3-carbonitrilo; 4- [ (2, 4-dimetilfenil) amino] -6-metoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4-il) metoxi] quinolin-3-carbonitrilo; 6-metoxi-4- [ (5-metoxi-2 , 4-dimetilfenil) amino] -7- [ (l-metilpiperidin-4 -il) metoxi] quinolin-3-carbonitrilo; y 4- [ (2, 4-dicloro-5-etoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [ (1-metilpiperidin-4 -il) metoxi] quinolin-3-carbonitrilo.
- 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el compuesto es un inhibidor de Src y un inhibidor de Abl cinasa.
- 21. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos son suministrados solos o en combinación con otros compuestos usados para tratar CML.
- 22. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto de combinación es GLEEVEC.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51781903P | 2003-11-06 | 2003-11-06 | |
| PCT/US2004/036722 WO2005046693A1 (en) | 2003-11-06 | 2004-11-03 | 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of chronic myelogenous leukemia (cml) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA06004744A true MXPA06004744A (es) | 2006-07-05 |
Family
ID=34590192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA06004744A MXPA06004744A (es) | 2003-11-06 | 2004-11-03 | 4-anilino-3-quinolincarbonitrilos para el tratamiento de leucemia mielogena cronica. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7417148B2 (es) |
| EP (1) | EP1680119A1 (es) |
| JP (1) | JP2007533655A (es) |
| KR (1) | KR20060118461A (es) |
| CN (1) | CN1874776A (es) |
| AU (1) | AU2004289243B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0416289A (es) |
| CA (1) | CA2543163A1 (es) |
| CO (1) | CO5690608A2 (es) |
| CR (1) | CR8350A (es) |
| EC (1) | ECSP066548A (es) |
| IL (1) | IL175424A0 (es) |
| MX (1) | MXPA06004744A (es) |
| NO (1) | NO20062255L (es) |
| RU (1) | RU2006113691A (es) |
| SG (1) | SG146681A1 (es) |
| WO (1) | WO2005046693A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200603596B (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA06004744A (es) * | 2003-11-06 | 2006-07-05 | Wyeth Corp | 4-anilino-3-quinolincarbonitrilos para el tratamiento de leucemia mielogena cronica. |
| BRPI0613146B8 (pt) | 2005-06-17 | 2021-05-25 | Univ Texas | uso terapêutico de inibidores de src quinase |
| KR20080027275A (ko) * | 2005-06-24 | 2008-03-26 | 와이어쓰 | 암의 치료를 위한 4-아닐리노-3-퀴놀린카르보니트릴 |
| WO2008064004A2 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-29 | Wyeth | 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of acute myelogenous leukemia (aml) |
| WO2008060283A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Wyeth | 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of acute myelogenous leukemia (aml) |
| US20080119463A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Wyeth | 4-Anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML) |
| EP3002009B1 (en) | 2007-06-01 | 2021-07-07 | Wyeth LLC | Treatment of imatinib resistant chronic myelogenous leukemia having the mutaton 1457t>c in the bcrabl gene using the compound bosutinib |
| WO2013187967A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Institute For Cancer Research D/B/A The Research Institute Of Fox Case Cancer Center ("Fox Chase Cancer Center") | Sensitization of cancer cells to dna damage by inhibiting kinases essential for dna damage checkpoint control |
| MX367055B (es) | 2012-06-26 | 2019-08-02 | Del Mar Pharmaceuticals | El uso de una composición que comprende dianhidrogalactitol, diacetildianhidrogalactitol, y dibromodulcitol, y análogos o derivados de cada uno para el tratamiento de malignidades resistentes a inhibidores de tirosina cinasa. |
| IN2014CH00840A (es) | 2014-02-20 | 2015-09-18 | Apotex Inc | |
| EP3789027A1 (en) | 2015-01-13 | 2021-03-10 | Kyoto University | Bosutinib, sunitinib, tivozanib, imatinib, nilotinib, rebastinib or bafetinib for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis |
| WO2017156350A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
| EP3953450A1 (en) | 2019-04-09 | 2022-02-16 | Massachusetts Institute Of Technology | A micro physiological model for neuronal and muscular diseases and disorders |
| WO2022053130A1 (en) | 2020-09-09 | 2022-03-17 | Sid Alex Group, S.R.O. | Antago-mir-155 for treatment of v-src, c-src-tyrosine kinase-induced cancers |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
| TWI275390B (en) * | 2002-04-30 | 2007-03-11 | Wyeth Corp | Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles |
| TW200423938A (en) | 2003-02-21 | 2004-11-16 | Wyeth Corp | 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-alkoxy-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of ischemic injury |
| MXPA06004744A (es) * | 2003-11-06 | 2006-07-05 | Wyeth Corp | 4-anilino-3-quinolincarbonitrilos para el tratamiento de leucemia mielogena cronica. |
-
2004
- 2004-11-03 MX MXPA06004744A patent/MXPA06004744A/es active IP Right Grant
- 2004-11-03 BR BRPI0416289-7A patent/BRPI0416289A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-11-03 AU AU2004289243A patent/AU2004289243B2/en not_active Expired
- 2004-11-03 EP EP04800721A patent/EP1680119A1/en not_active Withdrawn
- 2004-11-03 CN CNA2004800323110A patent/CN1874776A/zh active Pending
- 2004-11-03 CA CA002543163A patent/CA2543163A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-03 US US10/980,097 patent/US7417148B2/en active Active
- 2004-11-03 RU RU2006113691/14A patent/RU2006113691A/ru unknown
- 2004-11-03 WO PCT/US2004/036722 patent/WO2005046693A1/en active Application Filing
- 2004-11-03 SG SG200807148-2A patent/SG146681A1/en unknown
- 2004-11-03 KR KR1020067008812A patent/KR20060118461A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-11-03 JP JP2006539641A patent/JP2007533655A/ja active Pending
-
2006
- 2006-04-20 CR CR8350A patent/CR8350A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-04 IL IL175424A patent/IL175424A0/en unknown
- 2006-05-05 EC EC2006006548A patent/ECSP066548A/es unknown
- 2006-05-05 ZA ZA200603596A patent/ZA200603596B/xx unknown
- 2006-05-19 NO NO20062255A patent/NO20062255L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-05-26 CO CO06051033A patent/CO5690608A2/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-06-16 US US12/139,834 patent/US7919625B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0416289A (pt) | 2007-01-23 |
| CA2543163A1 (en) | 2005-05-26 |
| JP2007533655A (ja) | 2007-11-22 |
| AU2004289243A1 (en) | 2005-05-26 |
| CR8350A (es) | 2006-10-06 |
| US20100029677A1 (en) | 2010-02-04 |
| US7417148B2 (en) | 2008-08-26 |
| US20050101780A1 (en) | 2005-05-12 |
| WO2005046693A1 (en) | 2005-05-26 |
| ZA200603596B (en) | 2009-12-30 |
| KR20060118461A (ko) | 2006-11-23 |
| NO20062255L (no) | 2006-08-01 |
| SG146681A1 (en) | 2008-10-30 |
| EP1680119A1 (en) | 2006-07-19 |
| RU2006113691A (ru) | 2007-12-20 |
| AU2004289243B2 (en) | 2010-07-22 |
| CN1874776A (zh) | 2006-12-06 |
| ECSP066548A (es) | 2006-10-17 |
| US7919625B2 (en) | 2011-04-05 |
| IL175424A0 (en) | 2008-04-13 |
| CO5690608A2 (es) | 2006-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7919625B2 (en) | 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of chronic myelogenous leukemia (CML) | |
| EP1604665B1 (en) | C-kit kinase inhibitor | |
| KR101313702B1 (ko) | 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물 | |
| KR101493543B1 (ko) | 4-아미노퀴놀린-3-카르보니트릴을 이용한 이마티닙 내성 백혈병의 치료 | |
| MXPA06008520A (es) | Realce de la actividad anti-androgenica por una combinacion de los inhibidores que apuntan diversos pasos de un camino esteroide-dependiente de la activacion del gen y su aplicacion. | |
| JP2022504990A (ja) | 血管型エーラース・ダンロス症候群および関連障害を処置するための組成物および方法 | |
| EP1893209A2 (en) | 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of cancer | |
| JP2007145745A (ja) | 変異型ＥＧＦＲ下流シグナルを抑制するＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含む肺癌治療剤およびその利用 | |
| WO2005047259A1 (en) | 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of chronic myelogenous leukemia (cml) | |
| WO2008060283A1 (en) | 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of acute myelogenous leukemia (aml) | |
| WO2008064004A2 (en) | 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of acute myelogenous leukemia (aml) | |
| US20080119463A1 (en) | 4-Anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |