KR101493543B1 - 4-아미노퀴놀린-3-카르보니트릴을 이용한 이마티닙 내성 백혈병의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이마티닙에 내성이 있는 BcrAbl 양성 백혈성을 갖는 대상체 치료에 유용한 4-아미노퀴놀린 3-카르보니트릴 화합물을 제공한다.

Description

4-아미노퀴놀린-3-카르보니트릴을 이용한 이마티닙 내성 백혈병의 치료{TREATMENT OF IMATINIB RESISTANT LEUKEMIA USING 4-AMINOQUINOLINE-3-CARBONITRILES}
본 발명은 약물 내성 암의 치료 방법에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 이마티닙 내성의 BcrAbl 양성 백혈병의 치료 방법에 관한 것이다.
상품명 Gleevac 및 Glivec으로 시판되는 이마티닙은 많은 환자가 거의 90%의 5년 생존율을 달성하도록 도움으로써 만성 골수성 백혈병 치료에 변화를 가져올 것이 분명하다. 상품명 Gleevac 및 Glivec으로 시판되는 이마티닙에 대하여 일부 환자는, 흔히 티로신 키나제에서의 bcrabl 돌연변이로 인해 약물에 대한 내성이 발달한다. 이마티닙에 의한 치료는 만성 골수성 백혈병(CML)을 앓는 환자가 거의 90%의 5년 생존율을 경험하도록 하였으며, 이는 상기 약물이 백혈병의 비정상 백혈구 특성의 과생성을 유도하는 비정상 단백질인 티로신 키나제 단백질 'BcrAbl'을 차단하기 때문이다. 그러나, 이의 암세포가 돌연변이하고 적응하여 이의 질병을 재발시킬 수 있기 때문에 많은 환자들이 실질적으로 상기 치료에 대한 내성을 발달시켰다.
비정상적으로 활성화된 티로신 키나제 BcrAbl(bcrabl 유전자 및 필라델피아 염색체의 생성물)은 만성 골수성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병과 원칙적으로 연 관되어 있다. BarAbl의 구조적인 티로신 키나제 활성은 만성 골수성 백혈병(CML) 세포의 증식 및 생존을 촉진시킨다. CML 세포에서 BcrAbl에 의해 활성화되는 신호전달 단백질 또는 BcrAbl 티로신 키나제 활성의 억제는 증식을 차단하고 아폽토시스 세포 죽음을 유발시킨다. 선택적 Abl 키나제 억제제, STI-571(Gleevec으로서 시판됨)은 배양 중 CML 세포에 독성이 있으며, 이는 누드 마우스에서 CML 종양 퇴화를 유도하고 현재 CML 환자 치료에 사용되고 있다. 조혈모세포 줄기 세포에서의 BarAbl의 발현은 전환을 촉진시키고 백혈병 발병의 초기에서 작용한다. STI-571에 의한 상기 키나제의 억제는 상기 질병의 만성기에서 CML을 효과적으로 제어하나, 더욱 진전된 환자는 흔히 STI-571 요법 중에 진행한다. 내성 환자로부터의 STI-571 내성 생체 내 모델 및 임상 시편은 다른 키나제의 과다발현 또는 별개의 신호전달 경로의 활성이 BcrAbl 독립성과 관련있다는 것을 증명하였다. BcrAbl의 티로신 키나제 활성의 억제는 STI-571의 임상 효과에서 증명되는 바와 같이 CML을 표적으로 하는 효과적인 전략이다. Src 군 키나제를 비롯한 다른 분자는 BcrAbl로부터의 하류 신호전달 역할을 하며, 이와 같이 STI-571 내성 질병의 치료를 위한 잠재적인 치료 표적이다. Lyn 및 Hck를 포함하는 Src 군 키나제는 BarAbl로부터의 하류 신호전달에 연관되어 있다.
선택적 Abl 키나제 억제제 STI-571은 만성 단계의 CML에서 효과적이고 대부분의 환자에게 잘 허용되지만, 상기 질병의 가속기 및 급성기 단계에 있는 환자는 덜 반응하는 경향이 있다. 결론적으로, 말기 상태 질환에서 효과적인 대체 제제에 대한 필요성이 존재한다. CML 내성 환자에서의 bcr/abl 돌연변이 빈도는 42%(Cancer Cell, 2권. (2), August 2002, 117-125 페이지)에서 90%(Hochhaus et al. Leukemia 2004)로 증가하였다. 이마티닙은 새롭게 진단된 CML 환자에 대한 최선의 요법인 것으로 증명된다. 그러나, bar/abl 유전자에서의 점돌연변이(point mutation)로 인한 이마티닙에 대한 내성이 CML 환자의 치료에서 장애로서 인정되어 있다. 문헌[Gore, Science 2001; 293(5531):876-880 and Lecoutre, Blood 2000; 95(5):1758-66] 참조.
Kantarijian 등은 환자가 BcrAbl T315I에서의 아미노산 돌연변이(N Engl J Med. 2006 Jun 15; 354(24):2594-6)를 보유하는 경우 닐로티놉은 CML에 대해서 효과적이지 않다는 것을 증명하였다.
Talpaz 등은 이마티닙 내성 필라델피아 염색체 양성 백혈병(New England J Med.2006:354:2531-2541)에서의 다사티닙은 또한 T315I 돌연변이에 대해서 효과가 없다는 것을 나타내었다. 상기 참조문헌은 또한 다사티닙이 혈액학적 독성 및 부종을 유발시킬 수 있다는 것을 증명하였다.
Branford 등은 이마티닙으로 치료 받는 CML 환자에서 BcrAbl 돌연변이는 실질적으로 항상 임상적 내성을 동반하고, ATP 인산염 결합 루프(P-루프)에서의 돌연변이는 빈약한 예후와 관련이 있음을 보고하였다(Blood, 1 July 2003, 102권, 1호, 276-283 페이지).
U.S. 특허 6,297,258호에는 항종양제로서 및 다낭성 신장병의 치료에 유용한 치환된 3-시아노퀴놀린이 개시되어 있다. U.S 특허 공개 20050101780호에는 대상체에 유효량의 SKI-606을 제공하여 CML을 치료, 예방 또는 억제하는 방법이 개시되어 있다.
U.S. 특허 공개 20050101780호에는 특히 CML 치료를 위한 하기 구조식을 갖는 화합물의 용도가 개시되어 있다. 이 화합물은 보수티닙 또는 SKI-606이라 알려져 있으며, 화학명은 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴이다.
Figure 112009081803519-pct00001
Soverini 등은 F317V를 갖는 환자의 다사티닙에 대한 내성을 증명하였다(J Clin Oncol. 2006 Nov 20;24(33):e51-2).
Puttini 등은 신규한 Src-Abl 억제제인 SKI-606는 이마티닙 내성과 관련된 특정 돌연변이를 갖는 이마티닙 내성 CML 세포주의 복제를 감소시키는 데 효과적임을 나타내었다(Cancer Res. 2006; 66(23):Dec 1, 2006).
발명의 개요
바람직하게도, 상당수의 이마티닙 내성 환자가 SKI-606(4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴)에 의한 치료에 반응한다는 것이 발견되었다.
이마티닙에 대한 내성과 관련된 기지의 점돌연변이를 갖는 상당수의 환자가 SK-606에 의한 치료에 순조롭게 반응한다는 것이 또한 발견되었다. 따라서, 한 실시양태에서 본 발명은 BcrAbl 양성 백혈병을 앓고 있는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 백혈병은 이마티닙에 의한 치료에 내성이 있으며, 상기 방법은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능함 염의 치료적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다:
Figure 112009081803519-pct00002
상기 식 중,
n은 1, 2 또는 3이고;
X은 N 또는 CH이며, 단, X가 N인 경우 n은 2 또는 3이고;
R은 탄소 원자가 1∼3개인 알킬이며;
R1은 2,4-디클로로-5-메톡시페닐; 2,4-디클로로페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐; 2-클로로-5-메톡시페닐; 2-메틸-5-메톡시페닐; 2,4-디메틸페닐; 2,4-디메틸-5-메톡시페닐; 및 2,4-디클로로-5-에톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 탄소 원자가 1∼2개인 알킬이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 백혈병을 앓고 있는 대상체를 치료하는 것을 포함하고, 일부 실시양태에서 상기 백혈병은 CML 및 급성 림프구성 백혈병(AML)으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 발명은 이마티닙 저항성 대상체가 1052T>C; 1075T>G; 1187A>C; 1295T>C; 1457T>C; 730A>G; 742C>S; 749G>A; 757T>C; 758A>T; 763G>A; 787A>G; 817T>A; 944C>T; 944C>T; 949T>C; 및 992A>G로 구성된 군으로부터 선택된 bcrabl 유전자에서의 1 이상의 핵산 돌연변이를 갖는 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 이마티닙 내성 대상체가 M351T; F359V; H396P; I432T; F486S; M244V; L248V; G250E; Y253H; Y253F; E255K; K263E; L273M; T315I; F317L; 및 N331S로 구성된 군으로부터 선택된 BcrAbl에 1 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 100 ∼ 약 1000 mg, 약 200 ∼ 약 800 mg, 약 300 ∼ 약 700 mg, 약 400 ∼ 약 600 mg 및 이들 범위 내에 포함되는 임의의 구간 또는 부분으로부터 선택되는 농도로 투입된다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 1 일당 400∼600 mg의 농도로 투입된다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 1 일당 약 500 mg의 농도로 투입된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 BcrAbl 양성 백혈병을 앓는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 백혈병은 이마티닙에 의한 치료에 내성이 있고, 상기 방법은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능함 염의 치료적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다:
Figure 112009081803519-pct00003
상기 식 중,
X는 N 또는 CH이고;
n은 3이며;
R2 및 R은 메틸이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 BcrAbl 양성 백혈병을 앓는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 백혈병은 이마티닙에 의한 치료에 내성이 있고, 상기 방법은 하기 화학식의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다:
Figure 112009081803519-pct00004
또다른 실시양태에서, 본 발명은 이마티닙 내성의 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능함 염의 용도를 제공한다:
Figure 112009081803519-pct00005
상기 식 중,
n은 1, 2 또는 3이고;
X는 N 또는 CH이며, 단, X가 N인 경우 n은 2 또는 3이며;
R은 탄소 원자가 1∼3개인 알킬이고;
R1은 2,4-디클로로-5-메톡시페닐; 2,4-디클로로페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐; 2-클로로-5-메톡시페닐; 2-메틸-5-메톡시페닐; 2,4-디메틸페닐; 2,4-디메틸-5-메톡시페닐; 및 2,4-디클로로-5-에톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 탄소 원자가 1∼2개인 알킬이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 이마티닙 내성의 백혈병 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 하기 화학식에 포괄되는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
Figure 112009081803519-pct00006
상기 조성물은 또한 SKI-606 및 보수티닙으로서 알려져 있으며, 화학명은 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 SKI-606에 의한 처리 후에 혈액학적 반응 및 세포유전학적 반응의 개요를 나타낸다.
도 2는 bcrabl 유전의 발현 수준을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
일반적인 방법
자동화 완전 혈구 검사(Automated complete blood count), 감별 검사(differential count)(비정상의 수동 확인에 의함), 골수 형태학 및 세포유전학을 이용하여 치료에 대한 반응을 측정하였다.
골수 형태학을 이용하여 미분화 및 미성숙 골수 세포수를 측정함으로써 질병 상태를 정의한다.
표준 세포유전학을 이용하여 골수에서의 필라델피아 염색체의 존재 및 이의 존재 백분율을 측정하였다. 20 이상의 중기(metaphase)가 상기 측정에서 카운트되어야 한다. FISH(형광동소보합법(Fluorescent in situ hybridization)) 분석을 이용하여 BarAbl 융합 생성물의 존재를 확인할 수 있다.
BcrAbl 복제수에 대한 역트랜스퍼라제 폴리머라제 사슬 반응(RT-PCR)은 말초 혈액 상에서 실시된다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 'BcrAbl 양성 백혈병'은 bcrabl 유전자의 발현과 연관된 백혈병을 의미한다.
치료에 대한 세포유전학적 반응. 본 원에서 사용되는 바와 같이, '치료에 대한 세포유전학적 반응'은 존재하는 필라델피아 염색체 양성 세포의 백분율에 의해 측정하여 치료받은 대상체에서의 필라델피아 염색체의 상대적 소멸을 나타낸다. 상기 반응은 최소(minimal), 소량(minor), 일부(partial) 또는 완전(complete)일 수 있다. '음의' 세포유전학적 반응은 치료 후 필라델피아 염색체에 대해서 양성인 세포가 대략 95.5%임을 나타낸다. '최소 반응'은 상기 필라델피아 염색체에 대해서 양성인 세포가 대략 66∼95%임을 나타낸다. '소량' 세포유전학적 반응은 필라델피아 염색체에 대해서 양성인 세포가 36∼65%임을 나타낸다. '일부' 반응은 PC에 대해서 양성인 세포가 1∼35%임을 나타낸다. 완전 반응은 필라델피아 염색체에 대해서 양성인 세포가 0%임을 나타낸다. 양의 %에 대한 상기 수치는 20개의 중기(대상체당)의 분석을 기반으로 한다. 형광동소보합법(FISH)을 기반으로 하는 분석을 이용하여 불충분한 중기가 있을 수 있는 경우 반응을 평가할 수 있다.
치료에 대한 혈액학적 반응. 본 원에서 사용되는 바와 같이, '치료에 대한 혈액학적 반응'은 혈액 중 현미경으로 관찰된 백혈병 세포의 제거를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 이마티닙 저항성 백혈병의 치료, 예방 또는 억제를 위해 이용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 약학 조성물의 일부로서 사용된다.
약학적으로 허용가능한 염은 유기 및 무기 산, 예컨대 아세트산, 락트산, 카르복실산, 시트르산, 신남산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 글리콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 벤조산 및 유사하게 알려진 허용가능한 산으로부터 유도된 염이 있다.
용어 '알킬'은 포화 지방족 기, 예컨대 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬(지환족) 기, 알킬 치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기의 라디칼을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그 주쇄에 3개 이하의 탄소 원자를 보유한다.
화합물은, 경구, 병변내, 복강내, 근육내 또는 정맥내 주사, 주입, 리포좀 매개 전달, 국부, 경비, 항문, 경질, 설하, 요도, 경피, 경막내, 안구 또는 귀 전달에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물을 일정하게 제공하기 위해서는 본 발명의 화합물이 단위 제형인 것이 바람직하다.
적합한 단위 제형으로는 정제, 캡슐 및 샤세이 또는 바이알 중 분말을 들 수 있다. 이러한 단위 제형은 이마티닙 내성 백형병을 치료하기 위해 본 원에서 기술된 화합물을 0.1∼1000 mg, 바람직하게는 400∼600 mg 함유할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 단위 제형은 본 발명의 화합물을 500 mg 함유한다.
한 실시양태에서, 일일 투여량은 1 일당 400∼600 mg이다. 또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 500 mg을 함유하는 단위 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 1 일 1∼6 회, 더욱 일반적으로는 1∼4 회 투여될 수 있다. 상기 유효량은 당업자에게 공지되게 되며; 이는 또한 화합물의 형태에 따라 다르다. 당업자는 실험적 활성 시험을 정기적으로 실시하여 생물학적 분석으로 상기 화합물의 생물학적 활성을 측정함으로써 투여할 투여량을 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 부형제, 예컨대 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 향미제, 색 첨가제 또는 담체와 함께 제형화될 수 있다. 상기 담체는, 예를 들어 희석제, 에어로졸, 국부 담체, 수용액, 비수성 용액 또는 고체 담체일 수 있다. 상기 담체는 중합체 또는 치약일 수 있다. 본 발명의 담체는 임의의 표준의 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 인산염 완충된 식염수, 아세트산염 완충된 식염수, 물, 에멀션, 예컨대 수중유 에멀션 또는 트리글리세리드 에멀션, 다양한 습윤제, 정제, 코팅된 정제 및 캡슐을 포괄한다.
경구 또는 국부로 제공되는 경우, 상기 화합물은 상이한 담체의 전달로 대상체에 제공될 수 있다. 전형적으로, 상기 대상체는 부형제, 예컨대 전분, 밀크, 당, 특정 유형의 점토, 젤라틴, 스테아르산, 탈크, 식물성 지방 또는 오일, 고무 또는 글리콜을 함유한다. 특정 담체를 소정의 전달 방법을 기준으로 선택하는 것이 필요할 수 있으며, 예를 들어 인산염 완충된 염수(PBS)를 정맥내 또는 전신 전달을 위해 사용할 수 있고, 식물성 지방, 크림, 고약(salve), 연고 또는 겔을 국부 전달을 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 종양의 치료 또는 예방에 유용한 적합한 희석제, 보존제, 가용화제, 유화제, 어쥬반트 및/또는 담체와 함께 전달할 수 있다. 상기 조성물은 액체이거나, 동결건조되거나 아니면 건조된 제형이며, 다양한 완충제 함유물(예를 들어, Tris-HCl, 아세트산염, 인산염), pH 및 이온 농도의 희석제, 표면으로의 흡수를 방지하는 첨가제, 예컨대 알부민 또는 젤라틴, 세제(예를 들어, TWEEN 20, TWEEN 80, PLURONIC F68, 담즙산 염), 안정화제(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 메타비설페이트), 보존제(예를 들어, 티메로살, 벤질 알콜, 파라벤), 벌킹 물질 또는 등장성 개질제(tonicity modifier)(예를 들어, 락토스, 만니톨), 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜의 공유 결합, 금속 이온과의 착물화, 또는 히드로겔 또는 리포솜의 미립자 제조로의 상기 화합물의 혼입, 마이크로-에멀션, 미셀, 단층라멜라 또는 다층라멜라 소공포(unilamellar or multilamellar vesicle), 적혈구 허깨비(erythrocyte ghost) 또는 스페로블라스트(spheroblast)를 포함한다. 이러한 조성물은 상기 화합물 또는 조성물의 물리적 상태, 용해도, 안정성, 생체 내 방출율 및 생체 내 제거율(rate of in vivo clearance)에 영향을 미치게 된다. 조성물의 선택은 종양을 치료 또는 예방할 수 있는 화합물의 물리적 및 화학적 특성에 따라 다르게 된다.
본 발명의 화합물은 일정 시간에 걸쳐 화합물이 지연 방출되도록 하는 캡슐을 통해 국부 전달될 수 있다. 제어 또는 지연 방출 조성물은 친유성 데포(예를 들어, 지방산, 왁스, 오일) 중 제형을 포함한다.
본 발명은 CML의 치료, 예방 또는 억제용 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 인간에서의 CML의 치료 방법으로서, 감염된 개인에게 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 환자에게 제공되는 투여량은 투여되는 것, 투여 목적, 투여 방식 등에 따라 다르게 된다. '치료적 유효량'이란 CML의 증상을 치료하거나 개선시키는 데 충분한 양이다.
이의 화합물은 단독으로 전달되거나 CML 치료에 사용되는 다른 화합물과의 조합으로 전달될 수 있다. 상기 화합물로는 비한정적으로 GLEEVEC, 히드록시우레아, IFN-알파, 세포독성제, 17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신 또는 이의 유도체 또는 워르트만닌(wortmannin)을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 (a) 시판되는 출발 물질, (b) 문헌 절차에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 공지된 출발 물질, 또는 (c) 본 원의 계획 및 실험 절차에 기술된 새로운 중간생성물로부터 제조하였다. 본 발명에 포함되는 화합물은 U.S. 특허 6,002,008호 및 6,780,996호에 개시된 합성 경로에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 절차는 본 원에서 참조 인용된다.
사용되는 시약 및 물질에 적절하고 실시되는 전환에 적합한 용매에서 반응이 실시된다. 분자 상에 존재하는 다양한 작용기는 제안되는 화학적 전환과 양립되어야 한다는 것이 유기 합성 분야의 당업자에게 이해된다. 명시되지 않은 경우, 합성 단계 순서, 보호기의 선택 및 탈보호 조건은 당업자에게 용이하게 명백하게 된다. 또한, 일부 경우에서, 출발 물질 상의 치환기는 특정 반응 조건과 호환되지 않을 수 있다. 소정의 치환기에 적절한 제한이 당업자에게 명백하게 된다. 반응은 적절한 불활성 분위기 하에서 실시되었다.
화학식 (I)의 화합물의 제조는 문헌[Boschelli, D.H., et al., J Med. Chem., 44, 3965 (2001)], [Boschelli, D.H., et al., J Med. Chem., 44, 822 (2001)], [Boschelli, D.H., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 3797 (2003)], [Boschelli, D.H., et.al., J. Med. Chem., 47, 1599 (2004)], 및 [Ye, F. et. al., 221th National Meeting of the American Chemical Society, San Diego, Calif.(April, 2001)]에 보고되어 있다.
본 발명은 이마티닙에 의한 치료에 반응하지 않는 환자에서 CML의 치료, 예방 또는 억제용 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 이마티닙에 의한 치료에 반응하지 않는 인간 환자에서의 CML의 치료 방법으로서, 간염된 개인에게 치환된 3-시아노퀴놀린인 화합물 또는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 치환된 3-시아노퀴놀린은 SK606(SKI-606 또는 보수티닙으로도 알려짐)이다. 이 화합물에 대한 화학명은 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴이다. 환자에게 제공되는 투여량은 투여되는 것, 투여 목적, 투여 방식 등에 따라 다르게 된다. '치료적 유효량'은 CML의 증상을 치료하거나 개선시키는 데 충분한 양이다. 한 실시양태에서, 이마티닙에 내성이 있는 대상체에서의 BcrAbl 양성 백혈병을 치료하는 방법은 상기 대상체에 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 대상체는 M351T; F359V; H396P; I432T; F486S; M244V; L248V; G250E; Y253H; Y253F; E255K; K263E; L273M; T315I; F317L; 및 N331S로부터 선택된 BarAbl에 1 이상의 돌연변이를 가진다.
이의 화합물은 단독으로 전달되거나 CML 치료에 사용되는 다른 화합물과의 조합으로 전달될 수 있다. 이러한 화합물은 비한정적으로 GLEEVEC, 히드록시우레아, IFN-알파, 세포독성제, 17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신 또는 이의 유도체 또는 워르트만닌을 들 수 있다.
본 발명의, 더욱 구체적으로는 실시예 2∼23에서 하기 기술되는 바와 같은 화합물은 (a) 시판되는 출발 물질, (b) 문헌 절차에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 공지된 출발 물질, 또는 (c) 본 원의 계획 및 실험 절차에 기술된 새로운 중간생성물로부터 제조하였다. 본 발명에 포함되는 화합물은 U.S. 특허 6,002,008호 및 6,780,996호에 개시된 합성 경로에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 절차는 본 원에서 참조 인용된다.
실시예 1
이마티닙에 대한 내성과 관련되는 것으로 알려진 돌연변이는 하기와 같이 bcr/abl에 위치하며, 여기서 뉴클레오티드 위치 및 뉴클레오티드 변화가 표시되고 괄호에는 상응하는 아미노산 변화가 따른다: 1052T>C (M351T); 1075T>K (F359V); 1187A>M (H396P); 1295T>Y (I432T); 1457T>C (F486S); 730A>G (M244V); 742C>S (L248V); 749G>R (G250E); 757T>C (Y253H); 758A>T (Y253F); 763G>R (E255K); 787A>R (K263E); 817T>A (L273M); 944C>T (T315I); 949T>C (F317L); 및 992A>G(N331S).
골수 천자 샘플을 SKI-606의 투여 전에 만성 골수성 백혈병에 대한 이마티닙 치료에 실패한 환자로부터 수집하였다. 기준 bcr/abl 유전자는 시퀀스 처리하고 점돌연변이를 기록하였다. 이어서, 상기 환자에 SKI 606을 투여하고, 최상의 세포유전학적 및 확정된 혈액학적 반응이 따랐다. 투여량은 환자 1 명당 1 일 평균 400∼600 mg이었다. SKI-606 치료는 bcr/abl 유전자의 19개의 고유한 점돌연변이 중 1 이상을 갖는 환자에서 세포유전학적 또는 혈액학적 반응을 유도하였다. 이러한 점돌연변이는 이마티닙에 의한 치료에 대한 내성과 관련이 있다. 치료 시간은 1 주부터 1 년 이상까지 다양하였다.
기지의 BcrAbl 내성 관련 돌연변이를 갖는 이마티닙 내성 인간 대상체의 치료 결과는 표 1에 나타내었다. 이마티닙에 대해 내성이 있는 총 66명의 환자를 개별 대상체마다 1 주에서 1 년 이상으로 다른 시간 동안 SKI-606에 의해 치료하였다. 이들 66명의 환자들 중, 42명은 이마티닙 내성과 관련된 것으로 알려진 1 이상의 돌연변이를 보유하였다. 더욱이, 기지의 내성 관련 돌연변이 중 하나도 갖지 않는 일부 환자도 치료에 순조롭게 반응하였다.
하기 추가 실시예 2∼23은 본 발명의 방법에 유용한 화합물을 기술하고, (a) 시판되는 출발 물질, (b) 문헌 절차에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 공지된 출발 물질, 또는 (c) 본 원의 계획 및 실험 절차에 기술된 새로운 중간생성물을 이용하여 합성된다. 본 발명에 포함되는 화합물은 U.S. 특허 6,002,008호 및 6,780,996호에 개시된 합성 경로에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 절차는 본 원에서 참조 인용된다.
돌연변이 DNA 단백질 평가 대상체당 세포유전학적 반응체 평가 대상체당 헴 반응체 총 평가 대상체당 임의의 반응체 최고 세포유전학적 반응 최고 헴 반응
1052T>C (M351T) 티미딘(T) 내지 시토신(C) 메티오닌 내지 트레오닌 5 중 3 4 중 3 5 중 4 2-Ccyr, 1-Pcyr 2-완전 헴 반응: 1-가속기에서 만성기
1075T>G (F359V) 티미딘(T) 내지 구아닌(G) 페닐알라닌 내지 발린 1 중 1 2 중 1 2 중 1 1-Ccyr 1-완전 헴 반응
1075T>K (F359[V,F]) 티미딘 내지 티미딘 또는 구아닌 페닐알라닌 내지 페닐알라닌 및 발린 2 중 1 3 중 2 3 중 2 1-Micyr 1-완전 헴 반응: 1-급성기에서 만성기
1187A>M (H396(H,P) 아데닌(A) 내지 A 또는 C 히스티딘 내지 히스티딘 및 페닐알라닌 1 중 1 1 중 1 1 중 1 1-Ccyr 1-완전 헴 반응
1295T>Y (I432[T,I]) T 내지 T 또는 C 이소류신 내지 이소류신 및 트레오닌 1 중 0 1 중 1 1 중 1 무반응 1-완전 헴 반응
1457T>C (F486S) T 내지 C 페닐알라닌 내지 세린 2 중 1 2 중 1 2 중 1 1-Ccyr 1-급성기에서 만성기
730A>G 돌연변이 (M244V) A 내지 G 메티오닌 내지 발린 1 중 1 평가 불가 1 중 1 1-Ccyr 평가 불가
730A>R (M244[M,V]) A 내지 A 또는 G 메티오닌 내지 메티오닌 및 발린 평가 불가 1 중 1 1 중 1 평가 불가 가속기에서 만성기
742C>S (L248[L,V]) C 내지 C 또는 G 류신 내지 류신 및 발린 1 중 0 1 중 1 1 중 1 무반응 1-완전 헴 반응
돌연변이 DNA 단백질 평가 대상체당 세포유전학적 반응체 평가 대상체당 헴 반응체 총 평가 대상체당 임의의 반응체 최고 세포유전학적 반응 최고 헴 반응
749G>R (G250{E,G}) G 내지 A 또는 G 글리신 내지 글루타메이트 및 글리신 평가 불가 1 중 1 1 중 1 평가 불가 1-완전 헴 반응
757T>C (Y253{H,Y}) T 내지 C 티로신 내지 티로신 및 히스티딘 1 중 1 1 중 1 1 중 1 1-Pcyr 1-완전 헴 반응
758A>T (Y253F) A 내지 T 티로신 내지 페닐알라닌 1 중 0 1 중 1 1 중 1 무반응 1-완전 헴 반응
763G>R (E255{K,E}) G 내지 A 또는 G 글루타메이트 내지 글루타메이트 및 리신 1 중 1 1 중 1 1 중 1 1-Pcyr 1-급성기에서 만성기
787A>R (K263{K,E}) A 내지 A 또는 G 리신 내지 리신 및 글루타메이트 평가 불가 1 중 1 1 중 1 평가 불가 1-완전 헴 반응
817T>A (L273M) T 내지 A 류신 내지 메티오닌 1 중 1 1 중 1 1 중 1 1-Ccyr 1-완전 헴 반응
944C>T (T315I) C 내지 T 트레오닌 내지 이소류신 1 중 1 6 중 1 1-완전 헴 반응
944C>Y (T315[T,I]) C 내지 C 또는 T 트레오닌 내지 트레오닌 및 이소류신 1 중 1 1 중 0 1 중 1 1-Pcyr 무반응
949T>C (F317L) T 내지 C 페닐알라닌 내지 리신 3 중 1 4 중 3 4 중 3 1-Micyr 3-완전 헴 반응
992A>G(N331S) A 내지 G 아스파라긴 내지 세린 1 중 1 평가 불가 1 중 1 1-Ccyr 평가 불가

Ccyr = 완전 세포유전학적 반응
Pcyr = 일부 유전학적 반응
MiCyr= 최소 유전학적 반응
실시예 2
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 mp 116∼120℃; MS (ES) m/z 530.2, 532.2 (M+1);
실시예 3
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[3-(4-에틸-1-피페라지닐)프로폭시]-6-메톡시-3-퀴놀린카르보니트릴; mp 102∼104℃; MS (ES) m/z 544.3, 546.4 (M+1);
실시예 4
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]-3-퀴놀린카르보니트릴 mp 165∼167℃; MS (ES) m/z 516.0, 518.2 (M+1);
실시예 5
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[2-(4-에틸-1-피페라지닐)에톡시]-6-메톡시-3-퀴놀린카르보니트릴 mp 101-105℃; MS (ES) m/z 530.4, 532.4 (M+1);
실시예 6
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-퀴놀린카르보니트릴 mp 200∼202℃, MS 501.3 (M+H)+, C25H26Cl2N4O3-0.8H2O에 대한 분석, 이론치: C, 58.21; H, 5.39; N, 10.86, 실측치: C, 58.19; H, 5.23; N, 10.67;
실시예 7
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시]-3-퀴놀린카르보니트릴 mp 190∼191℃, MS 515.19 (M+H)+, C26H28Cl2N4O3-1.0H2O에 대한 분석, 이론치: C, 58.53; H, 5.67; N, 10.50, 실측치: C, 58.65; H, 5.57; N, 10.34
실시예 8
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로폭시]퀴놀린-3-카르보니트릴 mp 144∼145℃; 질량 분석 529.2 (ES+);
실시예 9
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[(1-에틸피페리딘-4-일)메톡시]-6-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 mp 192∼195℃; 질량 분석 515.2 (ES+);
실시예 10
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카르보니트릴 mp 137∼138℃, MS 542.0 (M-H)-, C27H31Cl2N5O3-0.6H20에 대한 분석, 이론치: C, 58.40; H, 5.84; N, 12.61, 실측치: C, 58.31; H, 5.71; N, 12.43;
실시예 11
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카르보니트릴 mp 182∼186℃, MS 513.0 (M-H)-, C26H28Cl2N4O3-1.4H2O에 대한 분석, 이론치: C, 57.76; H, 5.74; N, 10.36, 실측치: C, 57.65; H, 5.43; N, 10.15;
실시예 12
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[3-(4-에틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카르보니트릴 mp 127∼130℃, MS 558.3 (M+H)+, C28H33Cl2N5O3-1.5H2O에 대한 분석, 이론치: C, 57.44; H, 6.20; N, 11.96, 실측치: C, 57.44; H, 6.24; N, 11.79;
실시예 13
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로폭시]퀴놀린-3-카르보니트릴 mp 148∼151℃. 543.2 (M+H)+, C28H32Cl2N4O3-1.8H20에 대한 분석, 이론치: C, 58.39; H, 6.23; N, 9.73, 실측치: C, 58.40; H, 6.16; N, 9.64;
실시예 14
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]퀴놀린-3-카르보니트릴 mp 141∼143℃, MS 530.2 (M+H)+, C26H29Cl2N5O3에 대한 분석, 이론치: C, 58.87; H, 5.51; N, 13.20, 실측치: C, 58.48; H, 5.45; N, 12.95;
실시예 15
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시]퀴놀린-3-카르보니트릴 mp 174∼176℃, MS 529.1 (M+H)+, C27H30Cl2N4O3에 대한 분석, 이론치: C, 61.25; H, 5.71; N, 10.58, 실측치: C, 61.40; H, 5.84; N, 10.35;
실시예 16
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-프로필-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 1℃; MS (ES) m/z 558.2, 560.2 (M+1);
실시예 17
4-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-퀴놀린카르보니트릴 mp 224∼225℃, MS 469.0 (ES-);
실시예 18
6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]퀴놀린-3-카르보니트릴 mp >245℃; HRMS (M+H)+ 이론치 493.24455, 실측치 493.24311;
실시예 19
4-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카르보니트릴 mp 106∼108℃, MS 467.2 (ES+);
실시예 20
6-메톡시-4-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카르보니트릴 mp >250℃, MS 445.2 (ES-);
실시예 21
4-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카르보니트릴 mp 190∼191℃, MS 429.2 (ES-);
실시예 22
6-메톡시-4-[(5-메톡시-2,4-디메틸페닐)아미노]-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카르보니트릴 mp 160∼162℃, MS 461.3 (ES+);
실시예 23
4-[(2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카르보니트릴.
실시예 24
BcrAbl 양성 백혈병을 앓고 있고 이마티닙에 의한 치료에 내성이 있는 인간 환자군을 1 주 내지 1 년 이상 범위의 기간 동안 SKI-606에 의해 치료하였다.
도 1은 환자에 대한 혈액학적 및 세포유전학적 반응을 수(N) 및 %로 나타내고 만성 내지 진전 백혈병으로 구별하였다.
도 2는 SKI-606에 의해 치료 받은 만성기의 이마티닙 내성 환자에서의 bcrabl의 abl로의 평균 유전자 발현 비율을 나타낸다.
실시예 25
하기 표 2는 표 1에서 상기 기술한 돌연변이에 대한 추가적인 반응체뿐만 아니라 추가 bcrabl 돌연변이에 대한 반응체 및 무반응체에 대해 수집된 데이타를 나타낸다.
돌연변이 평가 대상체당 세포유전학적 반응체 평가 대상체당 헴 반응체 표 1에 따른 평가 대상체당 세포유전학적 반응체 표 1에 따른 평가 대상체당 헴 반응체
M351T 6 중 4 5 중 5 5 중 3 4 중 3
F359V 4 중 3 5 중 5 3 중 2 5 중 3
H396P 1 중 1 1 중 1 1 중 1 1 중 1
I432T 1 중 0 1 중 1 1 중 0 1 중 1
F486S 2 중 1 2 중 1 2 중 1 2 중 1
M244V 4 중 4 4 중 4 1 중 1 1 중 1
L248V 3 중 1 2 중 2 1 중 0 1 중 1
G250E 1 중 0 2 중 2 평가 불가 1 중 1
Y253{H,F} 3 중 3 3 중 3 2 중 1 2 중 2
E255K 2 중 2 3 중 2 1 중 1 1 중 1
K263E 1 중 1 1 중 1 평가 불가 1 중 1
T315I 3 중 3 9 중 5 1 중 1 2 중 1
F317L 6 중 1 8 중 7 3 중 1 4 중 3
N331S 1 중 1 평가 불가 1 중 1 평가 불가
L384P 1 중 0 1 중 0
V299L 1 중 0 1 중 0
E453K 1 중 1 1 중 1
F359I 1 중 1 1 중 1
E355G 1 중 0 1 중 1
G321R 1 중 0 1 중 1
H396R 2 중 0 1 중 1
F311L 평가 불가 평가 불가
E255V 평가 불가 2 중 1
L273M 1 중 1 1 중 1 1 중 1 1 중 1
T277A 1 중 1 1 중 1
E286G 1 중 1 1 중 1
L387V 1 중 0 1 중 1
Q252H 평가 불가 평가 불가
Y230H 1 중 0 1 중 1

Claims (25)

  1. 이마티닙에 내성이 있는 대상체에서 BcrAbl 양성 백혈병을 치료하기 위한, 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 대상체는 M351T; H396P; I432T; F486S; M244V; L248V; G250E; K263E; L273M; F317L; 및 N331S로부터 선택되는 BcrAbl 단백질에서의 1 이상의 돌연변이를 갖는 것인 약학 조성물.
  2. 이마티닙에 내성이 있는 대상체에서 BcrAbl 양성 백혈병을 치료하기 위한, 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 대상체는 1052T>C; 1187A>C; 1295T>C; 1457T>C; 730A>G; 742C>G; 749G>A; 787A>G; 817T>A; 949T>C; 및 992A>G로 구성된 군으로부터 선택되는 BcrAbl 유전자에서의 내성 관련 핵산 돌연변이를 갖는 것인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 백혈병은 만성 골수성 백혈병인 약학 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 백혈병은 만성 골수성 백혈병인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 백혈병은 급성 림프구성 백혈병인 약학 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 백혈병은 급성 림프구성 백혈병인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 Src 억제제 및 Abl 키나제 억제제인 약학 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 Src 억제제 및 Abl 키나제 억제제인 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 BcrAbl 양성 백혈병을 치료하는 데 사용되는 1 이상의 다른 화합물과 조합하여 대상체에 투여되는 것인 약학 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 BcrAbl 양성 백혈병을 치료하는 데 사용되는 1 이상의 다른 화합물과 조합하여 대상체에 투여되는 것인 약학 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 1 이상의 다른 화합물은 이마티닙을 포함하는 것인 약학 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 1 이상의 다른 화합물은 이마티닙을 포함하는 것인 약학 조성물.
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