ES2477567T3 - Tratamiento de leucemia resistente a imatinib usando 4-aminoquinolin-3-carbonitrilos - Google Patents

Tratamiento de leucemia resistente a imatinib usando 4-aminoquinolin-3-carbonitrilos Download PDF

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Abstract

El compuesto 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolin carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl, siendo la leucemia resistente al tratamiento con imatinib y en el que la leucemia tiene una mutación de ácido nucleico asociada a la resistencia en el gen bcrabl, que es 949T>C.

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de leucemia resistente a imatinib usando 4-aminoquinolin-3-carbonitrilos.
Campo de la invención
La invención está dirigida al compuesto 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el 5 tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl, siendo la leucemia resistente al tratamiento con imatinib y teniendo la leucemia una mutación de ácido nucleico asociada a la resistencia en el gen bcrabl que es 949T>C.
Antecedentes de la invención
El imatinib, que se comercializa con los nombres comerciales Gleevac y Glivec, sin duda ha transformado el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, ayudando a muchos pacientes a alcanzar una tasa de supervivencia de 10 los 5 años de aproximadamente el 90 %. Un subgrupo de pacientes en tratamiento con imatinib, que se vende con los nombres comerciales Gleevac y Glivec, desarrolla resistencia al fármaco, a menudo debido a mutaciones de bcrabl en la tirosina quinasa. El tratamiento con imatinib ha permitido a los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) experimentar una tasa de supervivencia de cinco años de aproximadamente el 90 %, ya que el fármaco bloquea la proteína tirosina quinasa "BcrAbl", una proteína anómala que conduce a una sobreproducción de 15 glóbulos blancos anómalos característicos de la leucemia. Sin embargo, muchos pacientes, con el tiempo, han desarrollado resistencia a este tratamiento, porque sus células cancerosas son capaces de mutar y adaptarse, sufriendo una recaída de la enfermedad.
La tirosina quinasa BcrAbl desactivada de forma aberrante (el producto del gen bcrabl y el cromosoma Filadelfia) está asociada causalmente con la leucemia mielógena crónica y la leucemia linfocítica aguda. La actividad de la 20 tirosina quinasa constitutiva de BcrAbl promueve la proliferación y la supervivencia de las células de la leucemia mielógena crónica (LMC). La inhibición de la actividad de la tirosina quinasa BcrAbl o proteínas de señalización activadas por BcrAbl en células de LMC bloquea la proliferación y causa la muerte celular por apoptosis. El inhibidor selectivo de la quinasa Abl, STI-571 (comercializado como Gleevec), es tóxico para las células de la LMC en cultivo, provoca la regresión de los tumores de LMC en ratones atímicos y se usa actualmente para el tratamiento de 25 pacientes con LMC. La expresión de BcrAbl en células madre hematopoyéticas promueve la transformación y actúa temprano en la leucemogénesis. La inhibición de esta quinasa con STI-571 controla de manera eficaz la LMC en la fase crónica de la enfermedad, pero es frecuente que las enfermedades más avanzadas sigan progresando con la terapia con STI-571. En los modelos in vitro de resistencia a STI-571 y muestras clínicas de pacientes resistentes, se demostró que la sobreexpresión de otras quinasas o la activación de distintas vías de señalización se asocian 30 con la independencia de BcrAbl. La inhibición de la actividad de la tirosina quinasa BcrAbl es una estrategia eficaz para el tratamiento de la LMC como se demuestra por la eficacia clínica de STI-571. Otras moléculas, incluyendo las quinasas de la familia Src, desempeñan un papel en la señalización corriente abajo de BcrAbl, y como tales, son posibles dianas terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad resistente a STI-571. Las quinasas de la familia Src, incluyendo Lyn y Hck, se han implicado en la señalización corriente abajo de BcrAbl. 35
Aunque el inhibidor selectivo de la quinasa Abl, el STI-571, es eficaz y bien tolerado por la mayoría de los pacientes en la fase crónica de la LMC, los pacientes en fases aceleradas y críticas de la enfermedad tienden a ser menos sensibles. Por consiguiente, se necesitan agentes alternativos que sean eficaces en las etapas tardías de la enfermedad. La frecuencia de las mutaciones bcr/abl en pacientes de LMC resistentes ha aumentado hasta el 90 % (Hochhaus et al. “Leukemia” 2004)) desde el 42 % (Cancer Cell, Vol 2. (2), agosto de 2002, páginas 117-125). El 40 Imatinib está aprobado como tratamiento de primera línea para los pacientes recién diagnosticados de LMC. Sin embargo, la resistencia al imatinib debida a mutaciones puntuales en el gen bcr/abl se está reconociendo como un obstáculo en la terapia de los pacientes con LMC. Gore, Science 2001; 293 (5531): 876-880 y Lecoutre, Blood 2000; 95(5):1758-66.
Kantarijian et al. han demostrado que el nilotinob no es eficaz contra la LMC cuando los pacientes tienen la mutación 45 de aminoácido en BcrAbl T315I, N Engl J Med., 5 de junio de 2006; 354(24): 2594-6.
Talpaz et al. han mostrado que el Dasatinib en las leucemias positivas en el cromosoma Filadelfia resistentes a Imatinib (New England J Med. 2006: 354:2531-2541) tampoco tiene efecto contra la mutación T315I. Esta referencia también demostró que el Dasatinib puede causar toxicidad hematológica y edema.
Branford et al. informaron que las mutaciones BcrAbl en pacientes con LMC tratados con imatinib vienen casi 50 siempre acompañadas de resistencia clínica, y las mutaciones en el bucle de unión a fosfato (bucle P) del ATP se asocian con un mal pronóstico. Blood, 1 de julio de 2003, Vol. 102, Nº 1, pág. 276-283.
La patente de EE.UU. Nº 6.297.258 desvela 3-cianoquinolinas sustituidas que son útiles como agentes antineoplásicos y en el tratamiento de la enfermedad poliquística del riñón. La solicitud de patente de EE.UU. Nº 20050101780 desvela procedimientos de tratamiento, prevención o inhibición de la LMC, proporcionando a un sujeto 55 una cantidad terapéuticamente eficaz de SKI-606.
La publicación de patente EE.UU. Nº 20050101780 desvela específicamente el uso de un compuesto que tiene la fórmula estructural:
para el tratamiento de LMC. Este compuesto también se conoce como bosutinib o SKI-606, y tiene el nombre químico 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo. 5
Soverini et al. demostraron la resistencia al dasatinib en pacientes con F317V., J Clin Oncol. 20 de noviembre de 2006; 24(33):e51-2.
Puttini et al. han mostrado que SKI-606, un nuevo inhibidor de Src-Abl, es eficaz en la reducción de la replicación de líneas celulares de LMC resistentes al imatininb que tienen ciertas mutaciones asociadas con la resistencia al imatinib. Cancer Res. 2006; 66(23): 1 de diciembre de 2006. 10
Sumario de la invención
Se ha descubierto que un número significativo de pacientes resistentes al imatinib responden favorablemente al tratamiento con SKI-606 (4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo).
La presente invención proporciona el compuesto 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-15 piperazinil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl, siendo la leucemia resistente al tratamiento con imatinib y teniendo la leucemia una mutación de ácido nucleico asociada a la resistencia en el gen bcrabl que es 949T>C.
En el presente documento, de aquí en adelante, SKI-606, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se denomina “el compuesto”. 20
En una realización, la leucemia tiene una mutación de aminoácido asociada a la resistencia en la proteína bcrabl que es F317L.
En una realización, la leucemia se selecciona de entre LMC y leucemia linfocítica aguda (LLA).
En una realización, el compuesto se administra a una concentración seleccionada de entre 100 y 1.000 mg, de entre 200 y 800 mg, de entre 300 y 700 mg, de entre 400 y 600 mg, y cualquier intervalo o fracción incluida dentro de 25 estos intervalos. En una realización, el compuesto se administra a una concentración de entre 400 y 600 mg al día. En una realización, el compuesto se administra a una concentración de 500 mg al día.
SKI-606 tiene la fórmula química mostrada anteriormente.
En otra realización, la invención proporciona el uso del compuesto 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl, siendo la leucemia resistente al tratamiento con imatinib y teniendo la leucemia una mutación de ácido nucleico asociada a la resistencia en el gen 5 bcrabl que es 949T>C.
En una realización de dicho uso, la leucemia tiene una mutación de aminoácido asociada a la resistencia en la proteína bcrabl que es F317L. SKI-606 es bosutinib y tiene el nombre químico 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo.
Breve descripción de las figuras 10
La Figura 1 muestra un resumen de las respuestas hematológicas y las respuestas citogenéticas producidas tras el tratamiento con SKI-606.
La Figura 2 muestra los niveles de expresión del gen bcrabl.
Descripción detallada de la invención
Procedimientos generales 15
Para determinar la respuesta al tratamiento, se usan hemogramas completos automatizados, recuentos diferenciales (con confirmación manual de anomalías), morfología de la médula ósea y citogenética.
La morfología de la médula ósea se usa para determinar los recuentos de células mieloides inmaduras y blastocitos con el fin de definir las fases de la enfermedad.
La citogenética convencional se usa para determinar la presencia del cromosoma Filadelfia y su porcentaje de 20 presencia en la médula ósea. Para esta determinación, se deben contar veinte o más metafases. Se puede usar el análisis de FISH (hibridación fluorescente in situ) para confirmar la presencia del producto de fusión BcrAbl.
Se realiza la reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa (RT-PCR) para el número de copias de BcrAbl en sangre periférica.
Como se usa en el presente documento, la expresión "leucemia positiva en BcrAbl" se refiere a una leucemia que se 25 asocia con la expresión del gen bcrabl.
Respuesta citogenética al tratamiento. Como se usa en el presente documento, una "respuesta citogenética al tratamiento" indica una desaparición relativa del cromosoma Filadelfia en los sujetos tratados según lo determinado por un porcentaje de células presentes positivas en el cromosoma Filadelfia. La respuesta puede ser mínima, de poca importancia, parcial o completa. Una respuesta citogenética "negativa" representa aproximadamente el 95,5 % 30 de células positivas para el cromosoma Filadelfia después del tratamiento. Una "respuesta mínima" indica aproximadamente el 66-95 % de células positivas para el cromosoma Filadelfia. Una respuesta citogenética “de poca importancia” indica el 36-65 % de células positivas para el cromosoma Filadelfia. Una respuesta "parcial" indica el 1-35 % de células positivas para el cromosoma Filadelfia. Una respuesta “completa” indica el 0 % de células positivas para el cromosoma Filadelfia. Estas cifras de % de presencia se basan en el análisis de 20 metafases (por 35 sujeto). Si las metafases son insuficientes, se puede usar un ensayo basado en la hibridación fluorescente in situ (FISH) para calificar la respuesta.
Respuestas hematológicas al tratamiento. Como se usa en el presente documento, una "respuesta hematológica al tratamiento" indica la eliminación de células de leucemia observadas microscópicamente en la sangre.
El compuesto se puede usar según lo reivindicado para tratar, prevenir o inhibir la leucemia resistente al imatinib. En 40 una realización preferida, el compuesto se usa como parte de una composición farmacéutica.
Las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: ácido acético, láctico, carboxílico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico, y ácidos aceptables similarmente conocidos. 45
Los compuestos se pueden proporcionar por vía oral, o por inyección intralesional, intraperitoneal, intramuscular o intravenosa; infusión; administración mediada por liposomas; administración tópica, nasal, anal, vaginal, sublingual, ureteral, transdérmica, intratecal, ocular u ótica. Para proporcionar de manera regular el compuesto de la presente invención, se prefiere que el compuesto esté en forma de una dosis unitaria.
Las formas de dosis unitarias adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas y polvos en bolsitas o viales. Dichas 50 formas de dosis unitarias pueden contener de 0,1 a 1.000 mg de un compuesto descrito en el presente documento
para tratar la leucemia resistente al imatinib, y preferentemente de 400 a 600 mg. En otra realización, las formas de dosificación unitarias contienen 500 mg del compuesto.
En una realización, la dosis diaria está entre 400 y 600 mg al día. En otra realización más, el compuesto se puede administrar en formas de dosificación unitarias que contienen 500 mg.
El compuesto se puede administrar por vía oral. Dicho compuesto se puede administrar de 1 a 6 veces al día, más 5 habitualmente de 1 a 4 veces al día. El experto en la materia conocerá la cantidad eficaz, que también dependerá de la forma del compuesto. El experto en la materia podría realizar, de la manera habitual, ensayos de actividad empíricos para determinar la bioactividad del compuesto en bioensayos y determinar así qué dosis se ha de administrar.
El compuesto de la invención se puede formular con excipientes convencionales tales como una carga, un agente 10 disgregante, un aglutinante, un lubricante, un agente aromatizante, un aditivo de color o un vehículo. El vehículo puede ser, por ejemplo, un diluyente, un aerosol, un vehículo tópico, una solución acuosa, una solución no acuosa o un vehículo sólido. El vehículo puede ser un polímero o una pasta de dientes. Un vehículo en la presente invención abarca cualquiera de los vehículos farmacéuticamente aceptados convencionales tales como solución salina tamponada con fosfato, solución salina tamponada con acetato, agua, emulsiones tales como una emulsión 15 aceite/agua o una emulsión de triglicérido, diversos tipos de agentes humectantes, comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas.
Cuando se suministra por vía oral o tópica, dicho compuesto se suministraría a un sujeto mediante la administración en diferentes vehículos. Por lo general, dichos vehículos contienen excipientes tales como almidón, leche, azúcar, ciertos tipos de arcilla, gelatina, ácido esteárico, talco, grasas o aceites vegetales, gomas o glicoles. Sería necesario 20 que el vehículo en concreto se seleccionara en base al procedimiento de administración deseado. Se podría usar, por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato (PBS) para la administración intravenosa o sistémica, y para la administración tópica, grasas vegetales, cremas, bálsamos, pomadas o geles.
El compuesto se puede administrar junto con diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adyuvantes y/o vehículos adecuados útiles en el tratamiento o la prevención de la neoplasia. Dichas composiciones son líquidos, 25 o formulaciones liofilizadas o secadas de otra manera, e incluyen diluyentes de diverso contenido de tampón (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato), pH y fuerza iónica, aditivos tales como albúminas o gelatina para prevenir la absorción a superficies, detergentes (por ejemplo, TWEEN 20, TWEEN 80, PLURONIC F68, sales de ácidos biliares), agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfato de sodio), conservantes (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos), sustancias de aumento 30 de volumen o modificadores de la tonicidad (por ejemplo, lactosa, manitol), unión covalente de polímeros tales como polietilenglicol, complejación con iones metálicos o incorporación del compuesto en o sobre preparaciones en partículas de hidrogeles o liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas unilamelares o multilamelares, eritrocitos fantasma o esferoblastos. Dichas composiciones influirán en el estado físico, la solubilidad, la estabilidad, la velocidad de liberación in vivo y la velocidad de aclaramiento in vivo del compuesto o de la composición. La elección 35 de composiciones dependerá de las propiedades físicas y químicas del compuesto capaz de tratar o prevenir una neoplasia.
El compuesto se puede administrar localmente a través de una cápsula que permita una liberación sostenida del compuesto durante un período de tiempo. Las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen la formulación en depósitos lipófilos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites). 40
El compuesto se puede usar como una sustancia terapéutica activa para tratar, prevenir o inhibir la LMC.
El compuesto se puede usar en un procedimiento de tratamiento de la LMC en seres humanos, que comprende la administración al individuo infectado de una cantidad eficaz del compuesto o una composición farmacéutica del mismo. La dosis proporcionada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, del propósito de la administración, de la forma de administración, y similares. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad 45 suficiente para curar o mejorar los síntomas de la LMC.
El compuesto se puede administrar solo o en combinación con otros compuestos usados para tratar la LMC. Dichos compuestos incluyen GLEEVEC, hidroxiurea, IFN-, agentes citotóxicos, 17-(alilamino)-17-desmetoxigeldanamicina o derivados de la misma, o wortmanina.
El compuesto se puede preparar a partir de: (a) materiales de partida disponibles en el mercado; (b) materiales de 50 partida conocidos que se pueden preparar como se describe en procedimientos de la bibliografía; o (c) nuevos productos intermedios descritos en los esquemas y procedimientos experimentales del presente documento. El compuesto se puede preparar de acuerdo con las rutas de síntesis desveladas en las patentes de EE.UU. Nº 6.002.008 y 6.780.996.
Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuado para 55 la transformación que se esté efectuando. Los expertos en la materia de la síntesis orgánica entienden que las diversas funcionalidades presentes en la molécula deben coincidir con las transformaciones químicas propuestas.
Cuando no se especifica, el orden de las etapas sintéticas, la elección de los grupos protectores y las condiciones de desprotección serán muy evidentes para los expertos en la materia. Además, en algunos casos, los sustituyentes de los materiales de partida pueden ser incompatibles con ciertas condiciones de reacción. Las restricciones pertinentes a los sustituyentes dados resultarán evidentes para un experto en la materia. Cuando fue apropiado, las reacciones se realizaron bajo atmósfera inerte. 5
La preparación de los compuestos se ha publicado en la bibliografía, [Boschelli, D. H., et. al., J. Med. Chem., 44, 3965 (2001)], Boschelli, D. H., et al., J Med. Chem., 44, 822 (2001), Boschelli, D. H., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 3797 (2003), Boschelli, D. H., et .al., J. Med. Chem., 47, 1599 (2004) y Ye, F. et. al., XXII National Meeting of the American Chemical Society, San Diego, Calif. (abril de 2001)].
El compuesto se puede usar como una sustancia terapéutica activa para tratar, prevenir o inhibir la LMC en 10 pacientes que no han respondido al tratamiento con imatinib.
El uso implica un procedimiento para tratar la LMC en pacientes humanos que no han respondido al tratamiento con imatinib, que comprende la administración al individuo infectado de una cantidad eficaz de SK606 (también conocido como SKI-606 bosutinib). El nombre químico de este compuesto es 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo. La dosis proporcionada a un paciente variará dependiendo de 15 lo que se esté administrando, del propósito de la administración y de la forma de administración.
El compuesto se puede administrar solo o en combinación con otros compuestos usados para tratar la LMC. Dichos compuestos incluyen, pero sin limitación, GLEEVEC, hidroxiurea, IFN-, agentes citotóxicos, 17-(alilamino)-17-desmetoxigeldanamicina o derivados de la misma, o wortmanina.
Los compuestos descritos a continuación en los Ejemplos 2 a 23 se preparan o prepararon a partir de: (a) materiales 20 de partida disponibles en el mercado; (b) materiales de partida conocidos que se pueden preparar como se describe en procedimientos de la bibliografía; o (c) nuevos productos intermedios descritos en los esquemas y procedimientos experimentales del presente documento. Dichos compuestos se pueden preparar de acuerdo con las rutas de síntesis desveladas en las patentes de EE.UU. Nº 6.002.008 y 6.780.996.
Ejemplo 1 25
Las mutaciones conocidas asociadas a la resistencia al imatinib se encuentran en el gen bcr/abl, y son las siguientes, mostrándose la posición del nucleótido y el cambio del nucleótido, seguidos entre paréntesis por el cambio del aminoácido correspondiente: 1052T>C (M351T); 1075T>K (F359V); 1187A>M (H396P); 1295T>Y (I432T); 1457T>C (F486S); 730A>G (M244V); 742C>S (L248V); 749G>R (G250E); 757T>C (Y253H); 758A>T (Y253F); 763G>R (E255K); 787A>R (K263E); 817T>A (L273M); 944C>T (T315I); 949T>C (F317L); y 992A>G (N331 30 S).
Se extrajeron muestras por aspirado de médula ósea de sujetos sin éxito en el tratamiento con imatinib contra la leucemia mieloide crónica, antes de la administración de SKI-606. Se secuenció el gen bcr/abl basal y se registraron mutaciones puntuales. A continuación, se administró a los pacientes SKI-606 y se hizo un seguimiento de las mejores respuestas hematológicas confirmadas y citogenéticas. Las dosis medias fueron de entre 400 mg y 600 mg 35 por paciente al día. Se confirmó que el tratamiento con SKI-606 dio lugar a respuestas citogenéticas o hematológicas en pacientes que portaban al menos una de las diecinueve mutaciones puntuales únicas del gen bcr/abl. Estas mutaciones puntuales se asocian con la resistencia al tratamiento con imatinib. La duración de los tratamientos varió de una semana a más de un año.
En la Tabla 1, se muestran los resultados del tratamiento de los sujetos humanos resistentes al imatinib con 40 mutaciones asociadas a la resistencia BcrAbl conocidas. Se trató un total de 66 pacientes resistentes al imatinib con SKI-606 durante períodos que variaron de entre una semana y más de un año por cada sujeto individual. De estos 66 pacientes, 42 tenían una o más mutaciones conocidas asociadas a la resistencia al imatinib. Además, algunos pacientes que no tenían ninguna de las mutaciones conocidas asociadas a la resistencia también respondieron favorablemente al tratamiento. 45
Los siguientes ejemplos adicionales 2 a 23 describen compuestos que se sintetizan usando (a) materiales de partida disponibles en el mercado; (b) materiales de partida conocidos que se pueden preparar como se describe en procedimientos de la bibliografía; o (c) nuevos productos intermedios descritos en los esquemas y procedimientos experimentales del presente documento. Los compuestos se pueden preparar de acuerdo con las rutas de síntesis desveladas en las patentes de EE.UU. Nº 6.002.008 y 6.780.996. 50
Tabla 1
Mutaciones
ADN Proteína Sujetos con respuesta citogenética por sujetos evaluados Sujetos con respuesta hematológica por sujetos evaluados Sujeto con cualquier respuesta por total de sujetos evaluados Mejor respuesta citogenética Mejor respuesta hematológica
1052T>C (M351T)
timidina (T) a citosina (C) metionina a treonina 3 de 5 3 de 4 4 de 5 rciC 2, rciP 1 Respuesta hematológica completa 2 Fase acelerada a crónica 1
1075T>G (F359V)
timidina (T) a guanina (G) fenilalanina a valina 1 de 1 1 de 2 1 de 2 rciC 1 Respuesta hematológica completa 1
1075T>K (F359[V,F])
timidina a timidina o guanina fenilalanina a fenilalanina y valina 1 de 2 2 de 3 2 de 3 rciM 1 Respuesta hematológica completa 1 Fase crítica a crónica 1
1187A>M (H396(H,P)
adenina (A) a A o C histidina a histidina y fenilalanina 1 de 1 1 de 1 1 de 1 rciC 1 Respuesta hematológica completa 1
1295T>Y (1432[T,I])
T a T o C isoleucina a isoleucina y treonina 0 de 1 1 de 1 1 de 1 Sin respuesta Respuesta hematológica completa 1
1457T>C (F486S)
T a C Phe a serina 1 de 2 1 de 2 1 de 2 rciC 1 Fase crítica a crónica 1
730A>G MUTACIÓN (M244V)
A a G met a valina 1 de 1 No evaluable 1 de 1 rciC 1 No evaluable
730A>R (M244[M,V])
A a A o G met a met y valina No evaluable 1 de 1 1 de 1 No evaluable Fase acelerada a crónica 1
742C>S (L248[L,V])
C a C o G leucina a leu y valina 0 de 1 1 de 1 1 de 1 Sin respuesta Respuesta hematológica completa 1
749G>R (G250{E,G})
G a A o G glicina a glutamato y glicina No evaluable 1 de 1 1 de 1 No evaluable Respuesta hematológica completa 1
(Continuación)
Mutaciones
ADN Proteína Sujetos con respuesta citogenética por sujetos evaluados Sujetos con respuesta hematológica por sujetos evaluados Sujeto con cualquier respuesta por total de sujetos evaluados Mejor respuesta citogenética Mejor respuesta hematológica
757T>C (Y253{H,Y})
T a C a tirosina e histidina 1 de 1 1 de 1 1 de 1 rciP 1 Respuesta hematológica completa 1
758A>T (Y253F)
A a T tirosina a fenilalanina 0 de 1 1 de 1 1 de 1 Sin respuesta Respuesta hematológica completa 1
763G>R (E255[K,E])
G a A o G glutamato a glutamato y lisina 1 de 1 1 de 1 1 de 1 rciP 1 Fase crítica a crónica 1
787A>R (K263[K,E])
A a A o G lisina a lisina y glutamato No evaluable 1 de 1 1 de 1 No evaluable Respuesta hematológica completa 1
817T>A (L273M)
T a A leucina a metionina 1 de 1 1 de 1 1 de 1 rciC 1 Respuesta hematológica completa 1
944OT (T315I)
C a T treonina a isoleucina 1 de 1 1 de 6 Respuesta hematológica completa 1
944C>Y (T315[T, I])
C a C o T treonina a treonina e isoleucina 1 de 1 0 de 1 1 de 1 rciP 1 Sin respuesta
949T>C (F317L)
T a C Phe a lisina 1 de 3 3 de 4 3 de 4 rciM 1 Respuesta hematológica completa 3
992A>G (N331S)
A a G asparagina a serina 1 de 1 No evaluable 1 de 1 rciC 1 No evaluable
rciC = Respuesta citogenética completa; rciP = Respuesta citogenética parcial; rciM = Respuesta citogenética mínima
Ejemplo 2
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo; p.f.: 116-120 ºC.; EM (EN) m/z 530,2; 532,2 (M+1).
Ejemplo de referencia 3
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[3-(4-etil-1-piperazinil)propoxi]-6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo; p.f.: 102-5 104 ºC.; EM (EN) m/z 544,3; 546,4 (M+1).
Ejemplo de referencia 4
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(4-metil-1-piperazinil)etoxi]-3-quinolincarbonitrilo; p.f.: 165-167 ºC.; EM (EN) m/z 516,0; 518,2 (M+1).
Ejemplo de referencia 5 10
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[2-(4-etil-1-piperazinil)etoxi]-6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo; p.f.: 101-105 ºC.; EM (EN) m/z 530,4; 532,4 (M+1).
Ejemplo de referencia 6
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-quinolincarbonitrilo; p.f.: 200-202 ºC., EM 501,3 (M+H)+, Análisis para C25H26Cl2N4O30,8 H2O, Calc.: C, 58,21; H, 5,39; N, 10,86; Encontrado: C, 58,19; H, 15 5,23; N, 10,67.
Ejemplo de referencia 7
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]-3-quinolincarbonitrilo; p.f.: 190-191 ºC., EM 515,19 (M+H)+, Análisis para C26H28Cl2N4O31,0 H2O, Calc.: C, 58,53; H, 5,67; N, 10,50; Encontrado: C, 58,65; H, 5,57; N, 10,34. 20
Ejemplo de referencia 8
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(1-metilpiperidin-4-il)propoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 144-145 ºC.; EM 529,2 (EN+).
Ejemplo de referencia 9
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[(1-etilpiperidin-4-il)metoxi]-6-metoxiquinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 192-195 ºC.; 25 EM 515,2 (EN+).
Ejemplo de referencia 10
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 137-138 ºC., EM 542,0 (M-H)-, Análisis para C27H31Cl2N5O30,6 H2O, Calc.: C, 58,40; H, 5,84; N, 12,61, Encontrado: C, 58,31; H, 5,71; N, 12,43. 30
Ejemplo de referencia 11
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-iI)metoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 182-186 ºC., EM 513,0 (M-H)-, Análisis para C26H28Cl2N4O31,4 H2O, Calc.: C, 57,76; H, 5,74; N, 10,36, Encontrado: C, 57,65; H, 5,43; N, 10,1.
Ejemplo de referencia 12 35
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[3-(4-etilpiperazin-1-il)propoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 127-130 ºC., EM 558,3 (M+H)+, Análisis para C28H33Cl2N5O31,5 H2O, Calc.: C, 57,44; H, 6,20; N, 11,96, Encontrado: C, 57,44; H, 6,24; N, 11,79.
Ejemplo de referencia 13
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[3-(1-metilpiperidin-4-il)propoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 148-151 ºC. 40 543,2 (M+H)+, Análisis para C28H32Cl2N4O31,8 H2O, Calc.: C, 58,39; H, 6,23; N, 9,73, Encontrado: C, 58,40; H, 6,16; N, 9,64.
Ejemplo de referencia 14
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[2-(4-metil-1-piperazinil)etoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 141-143 ºC., EM 530,2 (M+H)+, Análisis para C26H29Cl2N5O3, Calc.: C, 58,87; H, 5,51; N, 13,20, Encontrado: C, 58,48; H, 5,45; N, 45
12,95.
Ejemplo de referencia 15
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 174-176 ºC., EM 529,1 (M+H)+, Análisis para C27H30Cl2N4O3, Calc.: C, 61,25; H, 5,71; N, 10,58, Encontrado: C, 61,40; H, 5,84; N, 10,35. 5
Ejemplo de referencia 16
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-propil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo; 1 ºC.; EM (EN) m/z 558,2; 560,2 (M+1).
Ejemplo de referencia 17
4-[(2,4-diclorofenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-quinolincarbonitrilo; p.f.: 224-225 ºC., EM 469,0 10 (EN-).
Ejemplo de referencia 18
6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.:> 245 ºC.; EMAR (M+H)+ calculada: 493,24455, encontrada: 493,24311.
Ejemplo de referencia 19 15
4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 106-108 ºC., EM 467,2 (EN+).
Ejemplo de referencia 20
6-metoxi-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.:>250 ºC., EM 445,2 (EN-). 20
Ejemplo de referencia 21
4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 190-191 ºC., EM 429,2 (EN-).
Ejemplo de referencia 22
6-metoxi-4-[(5-metoxi-2,4-dimetilfenil)amino]-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 160-162 ºC., 25 EM 461,3 (EN+).
Ejemplo de referencia 23
4-[(2,4-dicloro-5-etoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-iI)metoxi]quinolin-3-carbonitrilo.
Ejemplo 24
Se trató un grupo de pacientes humanos que padecían una leucemia positiva en BcrAbl y resistente al tratamiento 30 con imatinib con SKI-606 durante períodos de tiempo que variaron entre una semana y más de un año.
La Figura 1 muestra la respuesta hematológica y citogenética para los pacientes en número (N) y %, y diferenciada entre la leucemia crónica y la leucemia avanzada.
La Figura 2 muestra la mediana de la proporción de la expresión del gen bcrabl con respecto al gen abl en pacientes resistentes al imatinib en fase crónica tratados con SKI-606. 35
Ejemplo 25
La Tabla 2 representa los datos de seguimiento recogidos para los pacientes adicionales con respuesta a las mutaciones descritas anteriormente en la Tabla 1, así como los pacientes con respuesta y sin respuesta a mutaciones bcrabl adicionales.
40
Tabla 2
Mutaciones
Sujetos con respuesta citogenética por sujetos evaluados Sujetos con respuesta hematológica por sujetos evaluados Sujetos con respuesta citogenética por sujetos evaluados de acuerdo con la Tabla 1 Sujetos con respuesta hematológica por sujetos evaluados de acuerdo con la Tabla 1
M351 T
4 de 6 5 de 5 3 de 5 3 de 4
F359 V
3 de 4 5 de 5 2 de 3 3 de 5
H396P
1 de 1 1 de 1 1 de 1 1 de 1
I432T
0 de 1 1 de 1 0 de 1 1 de 1
F486S
1 de 2 1 de 2 1 de 2 1 de 2
M244V
4 de 4 4 de 4 1 de 1 1 de 1
L248V
1 de 3 2 de 2 0 de 1 1 de 1
G250E
0 de 1 2 de 2 No evaluable 1 de 1
Y253{H,F}
3 de 3 3 de 3 1 de 2 2 de 2
E255K
2 de 2 2 de 3 1 de 1 1 de 1
K263E
1 de 1 1 de 1 No evaluable 1 de 1
T315I
3 de 3 5 de 9 1 de 1 1 de 2
F317L
1 de 6 7 de 8 1 de 3 3 de 4
N331S
1 de 1 No evaluable 1 de 1 No evaluable
L384P
0 de 1 0 de 1
V299L
0 de 1 0 de 1
E453K
1 de 1 1 de 1
F359I
1 de 1 1 de 1
E355G
0 de 1 1 de 1
G321R
0 de 1 1 de 1
H396R
0 de 2 1 de 1
F311L
No evaluable No evaluable
E255V
No evaluable 1 de 2
L273M
1 de 1 1 de 1 1 de 1 1 de 1
T277A
1 de 1 1 de 1
E286G
1 de 1 1 de 1
L387V
0 de 1 1 de 1
Q252H
No evaluable No evaluable
Y230H
0 de 1 1 de 1

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. El compuesto 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolin carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl, siendo la leucemia resistente al tratamiento con imatinib y en el que la leucemia tiene una mutación de ácido nucleico asociada a la resistencia en el gen bcrabl, que es 949T>C. 5
  2. 2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la leucemia tiene una mutación de aminoácido asociada a la resistencia en la proteína bcrabl que es F317L.
  3. 3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que la leucemia es leucemia mielógena crónica.
  4. 4. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que la leucemia es leucemia 10 linfocítica aguda.
  5. 5. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto es administrado a un sujeto en combinación con otro u otros compuestos usados para el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl.
  6. 6. El compuesto para el uso de la reivindicación 5, en el que el otro o los otros compuestos incluyen STI-571. 15
  7. 7. El uso del compuesto 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolin carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl, siendo la leucemia resistente al tratamiento con imatinib y en el que la leucemia tiene una mutación de ácido nucleico asociada a la resistencia en el gen bcrabl que es 949T>C.
  8. 8. El uso de la reivindicación 7, en el que la leucemia tiene una mutación de ácido nucleico asociada a la resistencia 20 en la proteína bcrabl que es F317L.
  9. 9. El uso de la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que la leucemia es leucemia mielógena crónica.
  10. 10. El uso de la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que la leucemia es leucemia linfocítica aguda.
  11. 11. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el compuesto es administrado a un sujeto en combinación con otro u otros compuestos usados para tratar una leucemia positiva en BcrAbl 25
  12. 12. El uso de la combinación de la reivindicación 11, en el que el otro u otros compuestos incluyen STI-571.
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