TW200908982A

TW200908982A - Treatment of imatinib resistant leukemia

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Publication number: TW200908982A
Application number: TW097120369A
Authority: TW
Inventors: Becker Hewes
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2007-06-01
Filing date: 2008-05-30
Publication date: 2009-03-01
Also published as: JP2010529038A; EP3002009A2; PA8782301A1; ES2477567T3; EP3002009B1; HUE055524T2; BRPI0812355A2; JP2016074700A; US20080318971A1; EP2152267A2; JP2014111629A; CY1115251T1; US11103497B2; WO2008150957A3; CN101686973A; DK2478905T3; PL2478905T3; CN101686973B; AU2008260070A1; AU2008260070B2

Description

200908982 九、發明說明：’ 【發明所屬之技術領域】本發明係關於治療抗藥性腫瘤之方法。具體而言，本發明係關於治療具伊馬替尼（imatinib)抗性的以“以陽性白血病之方法。【先前技術】以商品名G/eev此及G7ivec出售的伊馬替尼因為可幫助許多患者達成接近90%的5年存活率，因此可以說其已使得 f ' 慢性骨髓性白血病之治療得以改觀。通常由於酪胺酸激酶之突變，一部分使用伊馬替尼（其以商品名及G/ba出售）之患者出現藥物抗性。伊馬替尼之治療可使慢性骨髓性白血病（CML)患者具有接近9〇。/。的5年存活率，乃因為該藥可阻斷酪胺酸激酶蛋白"BcrAbl"，其係一種可驅使白血病特有之異常白血球過量產生的異常而，由於其腫瘤細胞可突變及適應，許多患者最終會對該治療產生抗性從而使其疾病復發。 (J 異常激活之酪胺酸激酶BcrAbl(其係基因與費城染色體之產物）與慢性骨髄性白企病及急性淋巴細胞性白血 -病具有因果聯繫。BcrAbl之組成型酪胺酸激酶活性可促進慢性骨髓性白血病（CML)細胞之增生及存活。對CML細胞中BcrAbl路胺酸激酶活性之抑制或由BcrAb丨激活信號蛋白可阻斷增生並導致凋亡細胞死亡。選擇性Abi激酶抑制劑 STI_571(以Gleevec市售）在培養基中對CML細胞具有毒性，可使裸鼠中CML腫瘤消退，且目前用於治療CML患 131610.doc 200908982 者。造血幹細胞中BcrAbl之表現可促進轉化並在白血病發生早期發揮作用。以STI-571抑制該激酶可在該疾病慢性期有效控制CML，但更晚期患者通常在實施STI 571療法時仍會惡化。活體外STI-571抗性模型及來自抗性患者之臨床樣本證實其他激酶之過表現或不同信號路徑之激活與 BcrAbl之自主性相關。如STI-571之臨床功效所證實，抑制BcrAbl之酪胺酸激酶活性係針對CML之有效策略。其他分子（包括Src家族激酶）在BcrAbl下游信號中發揮作用，且因此係治療STI-571抗性疾病之潛在治療革巴標。包括Lyn及 Hck之Src家族激酶與來自BcrAbl之下游信號相關。雖然選擇性Abl激酶抑制劑STI-571有效且對大多慢性期 CML患者具有良好耐受性，但處於該疾病加速期及急性轉化期之患者往往對其效應較弱。因此，需要對疾病後期有效之其他藥劑。CML抗性患者bcr/abl之突變頻率已由

42%(CanCer CeU ’ 第 2卷（2)，2002年 8 月，第 117_125 頁）升至90%(Hochhaus等人，Leukemia 2004)。已批准伊馬替尼作為最新診斷之CML患者的一線療法。然而，吾人意識到由於bcr/abl基因點突變導致對伊馬替尼之抗性已成為CML 患者治療之障礙。Gore, Science 2001:293(553 1):876-880 及 Lecoutre, Blood 2000;95(5):1758_66 °

Kantarijian等人已證實當患者具有BcrAbl 丁3丨51 N胺基酸突變時尼勒替尼（nilotinob)對CML無效（Engl J Med. 2006 年 6月 15 曰；354(24):2594-6)。

Talpaz等人已表明在伊馬替尼抗性的費城染色體陽性白 131610.doc 200908982 血病（New England J Med.2006:354:2531-2541)中大沙替尼 (Dasatinib)亦對T315I突變無效。該參考文獻亦證實大沙替尼可能導致血液毒性及水腫。

Branford等人報道以伊馬替尼治療之CML患者之BcrAbl 突變實質上總伴隨臨床抗性，且ATP磷酸結合環（ρ_ι〇ορ) •之突變與預後不良相關。Blood，2003年7月1日，第102 卷，第1期，第276-283頁。美國專利案第6,297,258號揭示可用作抗腫瘤藥並用於治 f ; 療多囊性腎疾病的經取代3 -啥琳曱腈。美國專利申請案第 200501 01 780號揭示藉由向個體提供治療有效量之SKI_6〇6 來治療、預防或抑制CML之方法。美國專利申請案第20050101 780號具體揭示具有以下結構式之化合物

治療CML之用途《該化合物亦稱為博舒替尼（b〇sutinib)或 SKI-606且其化學名稱為4-[(2,4-二氣_5-曱氧基_苯基）胺基]-6-曱氧基-7-[3-(4-甲基-1-六氫吼嗪基）丙氧基]_3_喹啉甲腈。

Soverini等人證實以F317V治療之患者對大沙替尼具有抗性，J Clin Oncol.2006年 11 月 20 日；24(33):e5 1-2。 131610.doc 200908982

Puttmi等人已證明SKI_6〇6(一種新穎的Src_AM抑制劑）可有效減少具有與伊馬替尼抗性相關之特定突變的伊馬替尼抗丨生CML細胞系之複製。cancer Res 2〇〇6; 66(23): 2006年12月1日。【發明内容】吾人已揭示顯著量之具伊馬替尼抗性患者對以ski_ 606(4-[(2,4-二氣_5_曱氧基_苯基）胺基]_6甲氧基·7[3_(4_

甲基-1-六氫吡嗪基）丙氧基]_3_喹啉甲腈）之治療可有益地產生效應。吾人亦已揭示顯著量具有與伊馬替尼抗性相關之已知點突變的患者可對以SK-606治療產生有益效應。因此，在一實施例中，本發明提供一種治療患BcrAbl陽性白血病之個體的方法’其中該白血病對伊馬替尼之治療具有抗性該方法包括向個體投與治療有效量之下式的化合物：

HN Ri

CN r2o

X—(CH2)n

其中： n為1、2或3 ; X為Ν或CH，假定若X為Ν，則η為2或3 ; R為具有1至3個碳原子之烷基； 131610.doc 200908982 R1選自由以下組成之群：2,4-二氯-5-曱氧苯基；2,4-二氣苯基；3,4,5-三曱氧苯基；2-氣-5-甲氧苯基；2-甲基-5-曱氧苯基；2,4-二甲苯基；2,4-二曱基-5-甲氧苯基；及2,4-二氣-5-乙氧苯基；且 R2為具有1至2個碳原子之烷基；或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，該方法包括治療患有白血病之個體且在某些實施例中該白血病係選自CML與急性淋巴細胞性白血病（AML)。在若干實施例中，本發明提供一種治療方法，其中伊馬替尼抗性個體在基因中具有選自以下組成之群的一或多種核酸突變：1052T>C ; 1075T>G ; 1187A>C ; 1295T>C ； 1457T>C ； 730A>G ； 742C>S ； 749G>A ； 757T>C ； 758A>T ； 763G>A ; 787A>G ； 817T>A ; 944C>T ; 944C>T ; 949T>C ;及 992A>G。在某些實施例中，本發明提供一種治療方法，其中伊馬替尼抗性個體在BerAbl中具有一或多種選自以下組成之群的胺基酸突變：M351T ; F359V ; H396P ; I432T ; F486S ； M244V ； L248V ； G250E ； Y253H ； Y253F ； E255K ; K263E ; L273M ; T315I ; F317L ;及 N331S。在一實施例中，以選自約100至約1000 mg之濃度投與本發明之組合物，介於約200至約800 mg之間、介於約300至約700 mg之間、介於約400至約600 mg之間及包含於該等範圍内之任何區間或範圍。在一實施例中，以介於400至 131610.doc 200908982 600 mg/天之濃度投與該等化合物。在一實施例中，以約 500 mg/天之濃度投與該等化合物。在另一實施例中，本發明提供一種治療患BcrAbl陽性白血病之個體的方法，其中該白血病對伊馬替尼之治療具有抗性，該方法包括向個體投與治療有效量之下式的化合物：

其中： X為N或CH ; η為3 ; R2及R為曱基；或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供一種治療患BcrAbl陽性白血病之個體的方法，其中該白血病對伊馬替尼之治療具有抗性，該方法包括向個體投與治療有效量之下式的化合物：

131610.doc -10- 200908982 在另一實施例中’本發明提供一種具有下式之化合物：

其中： η為1、2或3 ; X為Ν或CH，假定若X為Ν，則η為2或3 ; R為具有1至3個碳原子之烷基； R1選自由以下組成之群：2,4-二氯-5-甲氧苯基；2,4_二氣苯基；3，4,5-三甲氧苯基；2-氣-5-甲氧苯基；2—曱基-5-曱氧本基，2,4-二甲苯基；2,4-二甲基-5-甲氧苯基；及2,4- 一乳-5-乙氧苯基；且 r2為具有1至2碳原子之烷基；或其醫藥上可接受之鹽；用於製造治療伊馬替尼抗性腫瘤之藥劑的用途。在另一實施例中，本發明提供下式所涵蓋之組合物

或其醫藥上可接受之鹽； 131610.doc 200908982 用於製造治療伊馬替尼抗性白血病之藥劑的㈣。該組合物亦稱為sKI搞及博舒替尼且化學名稱為4_[(2,4_二氯-% 甲氧基-苯基）胺基]-6-甲氧基_7例4_甲基小六氫吼嗪基）丙氧基]-3-喹啉甲腈。【實施方式】一般方法採用自動化全血球計數、血球分類計數（以人工確定異常）、骨髓形態、以及細胞遺傳學來確定治療效應。採用骨髓形態來確定胚細胞與不成熟骨髓細胞數，以判定疾病階段。採用細胞遺傳學來確定費城染色體之存在及其在骨髓中之含量百分數。此測定法中應計算2〇個或更多個中期。可使用FISH(螢光原位雜交）分析法來確定BcrAbl融合產物之存在。以外周血液進行逆轉錄酶聚合酶鏈反應（RT_PCR)，以確定BcrAbl複製數。本文所用術語nBcrAbl陽性白也病"指與基因表現相關的白血病。對治療之細胞遺傳學效應。本文所用之，，對治療之細胞遺傳學效應''表示在接受治療之個體中測定’以費城染色體陽性細胞含量百分率表示的費城染色體之相對消失率。該效應可最低、較低、部分或完全。”陰性”細胞遺傳學效應代表治療後大約95.5%細胞呈費城染色體陽性。"最低效應”表示大約66-95%細胞呈費城染色體陽性。’’較低”細胞 131610.doc -12- 200908982 遺傳學效應表示36-65%細胞呈費城染色體陽性。，,部分”效應表示卜35%細胞呈PC陽性。完全效應表示〇%細胞呈費城染色體陽性。該等陽性％數字係依據2〇個中期之分析（每一個體）。若得不到足夠中期，則可使用以螢光原位雜交 (FISH)為主之分析來定性效應。對治療之血液學效應。本文所用之"對治療之血液學效應"表示血液中顯微鏡可觀察到的白血病細胞之消除程度。 η 本發明之化合物可用於治療、預防、或抑制具伊馬替尼抗性的白血病。在一較佳實施例中，該化合物可用作醫藥組合物之一部分。醫藥上可接受之鹽係彼等衍生自以下有機及無機酸者：乙酸、乳酸、羧酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙_ 酸、甲磺酸、乙磺酸、曱苯磺酸、水揚酸、苯曱酸、及類似已知可接受之酸。術語"烷基”指飽和脂肪族基團，包括直鏈烷基、具支鏈 - 烷基、環烷基（環脂族基團）、經烷基取代之環烷基及經環 — 烷基取代之烷基。在一較佳實施例中，在其主鏈上，直鏈或具支鏈烷基含有3個或更少碳原子。化合物可經口、經病竈内、腹膜腔内、肌内或靜脈注射遞送；輸注；脂質體介導遞送；經局部、鼻、肛門、陰道、舌下、尿道、經皮、鞘内、眼或耳遞送。為能連貫提 131610.doc 13 200908982 供本發明化合物，本發明之化合物較佳呈單位劑型形式。適宜單位劑型形式包括錠劑、膠囊或存於藥囊或管形瓶中之粉劑。該荨單位劑型可包含〇. 1 _ 1 〇〇〇 mg本文闡述可治療具伊馬替尼抗性白血病之化合物且較佳地為400_600 mg。在另一實施例中該等單位劑型含有5〇〇 mg本發明之化合物。在一實施例中’日劑量為4〇〇_6〇〇 mg/天。在又一實施例中’可以含500 mg之單位劑型投與該化合物。本發明之化合物可經口投與。該等化合物可投與K6次/ 天，更普遍地1-4次/天。有效量為一熟習此項技術者所知’其亦取決於化合物之形式。一熟習此項技術者可按常規方式實施經驗活性職以確定所述化合物在生物檢驗中之生物活性且因此確定投與劑量。本發明之化合物可與習用賦形劑一起調配，例如填充劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑' 續味劑 '色彩添加劑、、或載劑载劑可為（例如）稀釋劑、氣溶膠、局部載劑、水溶 W液或固體載劑。該載劑可為聚合物或牙膏涵蓋任何標準的醫藥上可接受之載劑，例如鹽溶液、乙酸鹽緩衝鹽溶液、水、乳液（例如 ,液或甘油三酸醋乳液)、各類潤濕鍵劑及膠囊。 …巴衣體該等化合物可於不同載劑中向個特定種類黏土:膠=包:(例如)澱粉、奶、糖、，曰-文π石粉 '植物脂肪或油、 1316l0.doc -14- 200908982 姓乙一醇等賦形劑，。需根據所期望之遞送方法選擇遞H，Γ如，鱗酸鹽緩衝液（pbs)可用於靜脈或全身送。以肪、乳脂、藥膏、軟膏或凝膠可用於局部遞之化°物可與用於治療或預防腫瘤之適宜稀釋劑、防腐劑、增溶劑、到各才丨劑、佐劑及/或載劑一起遞 f. 等組合物為液體或經凌乾或經其他方式乾燥之調配括多種緩衝成份（例如，™s-Ηα，乙酸鹽、構酸鹽）、PH值及離子強度之稀釋劑、添加劑（例如防止表面吸收之白蛋白或明膠）、洗蘇劑（例如，TWEEN 20、·ΕΝ PLURONIC F68、膽酸鹽）、增溶劑（例如，甘油、聚乙婦甘油）、抗氧化劑（例如抗壞血酸、偏亞硫酸納）、防腐劑(例如’硫柳汞、苯甲醇、對經基苯甲酸)、填充物質或張力調節劑（例如，乳糖、甘露糖醇），其與聚合物（例如聚乙二醇）共價連接、與金屬離子絡合、或將該化合物納入水凝膠或脂質體之顆粒製備物、微乳液、膠粒、單層或多

Kj 層小泡、紅細胞空胞、或純兹々士二、 4琢牙之中或之上。該等組合物會影響該化合物或組合物之物理狀態、溶解度、穩定性、活體内釋放速率、活體内清除速率。組合物之選擇端視可治療或預防腫瘤之化合物的物理及化學性質而定。本發明之化合物可經由在—料間内持續釋放所述化合物之膠囊來經口遞送。受控或持續釋放組合物包括存於親脂性沈積物（例如脂肪酸、蠟、油）中之調配物。本發明進-步提供-種本發明之化合物，其用作治療、 131610.doc -15· 200908982 預防、或抑制CML的活性治療物質。本發月進步提供一種在人類中治療CML之方法，其包括向受感染個體投與有效量本發明之化合物或醫藥組合物。投與患者之劑量端視投與何物、投與目的' 投與方式及諸如jt匕類而定。”治療有效量"係足以治癒或改善 CML症狀之量。口此化&物可單獨或與其他用於治療⑽^之化合物聯合投與。該等化合物包括但不限於GLEEVEC、經基腺、IFN_a、細胞毋性#j、17_(稀丙基胺基）_17_去曱氧基格爾德徽素 (—ana—11)或其衍生物、或 >屋曼青黴素（wcmmannin)。本發明化合物是經以下製備：⑷市購之起始材料（b)可如文獻程序所述製備之習知起始材料或⑷闡述於本文方案及試驗程序之新中間體。本發明所包含之化合物可根據揭不於美國專利案第6,002,008號及第6 78〇 996號中之合成路線製備’該等程細引用的方式併人本文中。，反應係纟適於所用試劑及材料且適用於所實施之轉化的洛劑中進行。彼等熟習有機合成技術者應瞭解，該分子上存在^多種官㈣必須與建議之化學轉化歸―致。當並未規疋時’彼等熟習此項技術者易明瞭合成步驟之順序、保護基團之選擇及去保護條件^外，在某些情況下，起始材料上之取代基可能與某些反應條件不相容。與給定取，基有關之限制對热悉此項項技術者而言顯而易見。反應是在惰性氣氛（若適宜）下進行。式I化合物之製備已報導於文獻中[B〇schem，D H等 131610.doc 200908982 人，J. Med. Chem.，44, 3965 (2001) ; Boschelli，D. Η.等人，J Med. Chem.，44，822 (2001) ; Boschelli，D. H.，等人，Bioorg· Med, Chem. Lett·，13, 3797 (2003) ; Boschelli， D. H.等人，J. Med. Chem·, 47，1599 (2004);及 Ye，F.等人 ’ 221th National Meeting 〇f the American Chemical Society，San Diego, Calif.(2001 年 4 月）]。本發明進一步提供一種本發明之化合物，其在不能對伊馬替尼之治療產生效應之患者中用作治療、預防、或抑制 i CML的活性治療物質。本發明進一步提供一種在對伊馬替尼之治療不能效應之人類患者中治療CML之方法，其包括向受感染個體投與有效量之經取代3-喹啉曱腈的化合物或醫藥組合物。在一實施例中，該經取代3-喹啉曱腈為SK6〇6(亦稱為SKI_6〇6或博舒替尼）。該化合物之化學名稱為4_[(2,4_二氣_5•甲氧基_ 苯基）胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基_1_六氫吼嗪基）丙氧基]_ 3-喹啉曱腈。投與患者之劑量端視投與何物、投與目的、投與方式、及諸如此類而定。"治療有效量"係足以治癒或改善CML症狀之量。在一實施例中，在具伊馬替尼抗性個體中治療BcrAbl陽性白血病之方法包括向個體投與治療有效量之4-[(2,4-二氯-5-曱氧基_苯基）胺基]_6_曱氧基_7_[3_ (4-曱基-1-六氫。比嗪基）丙氧基]_3_喹啉曱腈，其中該個體在BcrAbl中具有選自以下之至少一種突變：Μ35ΐτ ; F359V - H396P , I432T ; F486S ； M244V ； L248V ； G250E ； Y253H ； Y253F ; E255K ； K263E ； L273M ； •17· I31610.doc 200908982 T315I ; F317L ;及N331S。此化合物可單獨或與其他用於治療CML之化合物聯合投與。該等化合物包括但不限於GLEEVEC、羥基脲、IFN-α、細胞毒性劑、17-(烯丙基胺基）-17-去曱氧基格爾德黴素或其衍生物、或渥曼青黴素。本發明之化合物且更具體而言闡述於下文實例2至23者係自如下製備：（a)市售起始物質（b)可如文獻程序所述製備之已知起始物質或（c)闡述於本文方案或實驗程序中之新 f 穎中間體。本發明所包含之化合物可根據揭示於美國專利案第6,002,008號及第6,780,996號中之合成路線製備，該等程序以引用的方式併入本文中。實例1 已知與伊馬替尼抗性相關之突變定位於如下bcr/abl基因，其中出示核苷酸位置與改變之核苷酸且後隨括號中為改變之相應胺基酸：l〇52T>C (M351T)、1075T>K (F359V) ' 1187Α>Μ (Η396Ρ) ' 1295Τ>Υ (Ι432Τ) > 1457T>C U (F486S)、730A>G (M244V)、742C>S (L248V)、749G>R (G250E)、757T>C (Y253H)、758A>T (Y253F)、763G>R (E255K) ' 787A>R (K263E)、817T>A (L273M)、944C>T (T315I)、949T>C (F317L)、及 992A>G(N331S)。自在投與SKI-606之前不能以伊馬替尼治療慢性骨髓性白血病之個體中收集骨髓抽出物樣品。取原始基線bcr/abl 基因進行測序並記錄點突變。隨後向患者投與SKI 606，接著進行最佳細胞遺傳學檢測並確定血液學效應。劑量平 131610.doc -18· 200908982 均介於4〇Gmg至6〇〇mg/患者/天之間。已確定SKI.治療可在具有bcr/abl基因19個獨特點突變之至少丨個突變之患者中導致細胞遺傳學或血液學效應1等點突變與對伊= 替尼治療之抗性有關。治療時間在自—周至超過__年内變化。

具有已知BcrAbl抗性相關突變之具伊馬替尼抗性的人類個體之治療結果示於表1中。共66例具伊馬替尼抗性之患者接受SKI-606治療，單個個體之治療時間介於一周至超過一年時間不等。該等66例患者知與伊馬替尼抗性相關之突變。中’ 42例具有一或多種而且，若干不具有一種已已

知抗性相關突變之患者亦對治療產生有益效應。以下額外實例2至2 3闡述可用於本發明方法之化合物且使用以下方法合成：⑷市售起始物f(b)可如文獻程序所述製備之已知起始物質或（〇闡述於本文方案或實驗程序中之新穎中間體。本發明所包含之化合物可根據揭示於美國專利案第6,002,008號及第6,780,996號中之合成路線製備，該等程序以引用的方式併入本文中。 131610.doc 19- 200908982 表1 突變 DNA 蛋白細胞遺傳學效應者/ 接受評估個體血紅素效應者/接受評估個體任何效應者/總體接受評估個體 ~~ . 最佳細胞遣傳學效應 ~ - — 最佳血紅素效應 1052T>C (M3 5 IT) 胸腺嘧啶 (T)至胞嘧啶(c) 甲硫胺酸至蘇氨酸 3例/5例 3例/4例 4例/5例 2-Ccyr » l'Pcyr 2-完全血紅素效應： 1-加速期至慢性期 1075T>G (F359V) 胸腺嘧啶 (T)烏嘌呤鳥嘌呤(G) 苯丙胺酸至纈胺酸 1例A例 1例/2例 1例/2例 1-Ccyr 1-完全企紅素效應 1075T>K (F359 [V,F]) 胸腺嘧啶鳥嘌呤胸腺嘴咬或鳥嘌吟苯丙胺酸至苯丙胺酸及缬胺酸 1例/2例 2例/3例 2例/3例 1-Micyr 1·完全金紅素效應： 1-急性轉化期至慢性期 1187A>M (H396 (H，P) 腺嘌呤 (A)鳥嘌呤A或C 組胺酸至組胺酸及苯丙胺酸 1例/1例 1例/1例 1例/1例 1-Ccyr 1-完全血紅素效應 1295T>Y (1432 [T,I]) T烏嘌呤 T或C 異白胺酸至異白胺酸及蘇氨酸 0例/1例 1例/1例 1例/1例無效應 1-完全血紅素效應 1457T>C (F486S) T烏嘌呤C Phe至絲胺酸 1例/2例 1例/2例 1例/2例 1-Ccyr 1-急性轉化期至慢性期 730A> G突變 (M244V) A鳥嘌吟G met至纈胺酸 Η列/1例不能評估 1例/1例 1-Ccyr 不能評估 730A>R (M244 [M，V]) A鳥嘌呤 A或G met 至 met 及纈胺酸不能評估 1例/1例 1例/1例不能評估加速期至慢性期 742C>S (L248 [L，V]) C鳥嘌呤 C或G 白胺酸至 leu及纈胺酸 0例/1例 1例/1例 1例/1例無效應 ~~ 1·完全血紅素效應 131610.doc 20- 200908982 表1 (續）

突變 DNA 蛋白細胞遺傳學效應者/ 接受評估個體血紅素效應者/接受評估個體任何效應者/總《接受評估個艎最佳細麻遠傳學效應最佳血紅素效應 749G>R (G250 {E，G}) G至A或G 甘胺酸至麩胺酸及甘胺酸不能評估 1例/1例 1例/1例不能評估 1-完全血紅素效應 757T>C (Y253 {H，Y}) me 酪胺酸至酪胺酸及組胺酸 1例/1例 1例/1例 1例/1例 1-Pcyr 1-完全血紅素效應 758A>T (Y253F) A至T 酪胺酸至苯丙胺酸 0例/1例 1例/1例 1例/1例無效應 1-完全血紅素效應 763G>R (E255 [K，E]) G至A或G 麩胺酸至麩胺酸及離胺酸 1例/1例 1例m列 1例门例 1-Pcyr, 1·急性轉化期至慢性期 787A>R (K263 [K，E]) A至A或G 離胺酸至離胺酸及麩胺酸不能評估 1例/1例 1例/1例不能評估 1-完全血紅素效應 817T>A (L273M) T至A 白胺酸至曱硫胺酸 1例/1例 1例/1例 1例/1例 1-Ccyr 1-完全血紅素效應 944C>T (T315I) C至T 蘇氨酸至異白胺酸 1例/1例 1例/6 1-完全血紅素效應 944C>Y (T315 [T,I]) C至C或T 蘇氨酸至蘇氨酸及異白胺酸 1例/1例 0例/1例 1例/1例 1-Pcyr 無效應 949T>C (F317L) me Phe至離胺酸 1例/3例 3例/4例 3例/4例 1-Micyr 3-完全血紅素效應 992A> G(N331S) A至G 天冬醯胺至絲胺酸 1例/1例不能評估 1例/1例 1-Ccyr 不能評估遺傳學效應 Pcyr =部分細胞遺傳學效應 MiCyr=最低細胞遺傳學效應實例2 4-[(2,4-二氣-5-曱氧苯基）胺基]-6-曱氧基-7-[3-(4-甲基-

l-六氫°比°秦基）丙氧基]-3-喹淋甲腈，熔點116-120。C;MS -21 - 131610.doc 200908982 (ES) m/z 530.2，532.2 (M+l); 實例3 4-[(2,4-二氣-5-曱氧苯基）胺基]-7-[3·(4_乙基_i_六氫吼嗓基）丙氧基]-6-曱氧基-3-喹啉曱腈；炫點i〇2_i〇4°C ; MS (ES) m/z 544.3 . 546.4 (M+l)；實例4 4-[(2,4-二氣-5 -甲氧苯基）胺基]-6-曱氧基_7_[2_(4_甲基_ 1-六氫吡嗪基）乙氧基]-3-喹琳曱腈，炫點165_167。(：； MS f、（ES) m/z 516.0，518.2 (M+l); 實例5 4-[(2,4-二氣-5-甲氧苯基）胺基]-7-[2-(4-乙基-1-六氫比唤基）乙氧基-]-6-甲氧基-3-喹啉曱腈，溶點1〇1_1〇5。〇；MS (ES) m/z 530.4 > 532.4 (M+l)；實例6 4-[(2,4-二氣-5-甲氧苯基）胺基]-6-甲氧基_7_[(1-甲基六氫吡啶-4-基）曱氧基]-3-喹啉曱腈，'熔點200-202°C，MS 501.3 (頁+11)+，分析(：251126(：12队〇3.0_8氏〇，計算：（：，58_21;11， 5.39 ; N，10.86，值：C，58,19 ; Η，5.23 ; Ν，10.67 ; * 實例7

4-[(2,4-二氣-5-曱氧苯基）胺基]-6-曱氧基-7-[2-(1-曱基六氫吡啶--4-基）乙氧基]-3-喹啉曱腈，熔點190-1911：，MS 515.19 (M+H)+，分析 C26H28C12N403· 1.0 H20，計算：C， 58·53 ; Η，5.67 ; N，10.50，值：C，58.65 ; Η，5.57 ; N，10.34。實例8 131610.doc -22- 200908982 4-[(2,4-二氣-5-甲氧苯基）胺基]-6-曱氧基-7-[3-(1-曱基六氫吡啶--4-基）丙氧基]喹啉-3-甲腈，熔點144-145°C ;質譜 529.2 (ES+)；實例9 4-[(2,4-二氣-5-甲氧苯基）胺基]-7-[(l -乙基六氫吼啶-4-基）甲氧基]-6-曱氧基喹啉-3-曱腈，熔點192-195 °C ;質譜 515.2 (ES + ); 實例10 〇 4-[(2,4-二氣-5-甲氧苯基）胺基]-6-乙氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧基]喹啉-3-甲腈，熔點137-138°C，MS 542.0 (M-H)-，分析 C27H31C12N503 0.6 H20，計算：C，58.40 ; Η，5·84 ; N，12.6卜值：C，58.31 ; Η，5.71 ; N，12.43 ; 實例11 4-[(2,4-二氣-5-曱氧苯基）胺基]-6-乙氧基-7-[(l-甲基六氫吡啶_4-y- 1)曱氧基]喹啉-3-甲腈，熔點182-186°C，MS 513.0 (M-H)-，分析 C26H28C12N403.1.4H20，計算：C， (’ 57·76 ; Η，5.74 ; N，10.36，值：C，57.65 ; Η，5.43 ; N，10.15 ; 實例12 ' 4-[(2,4-二氯-5-曱氧苯基）胺基]-6-乙氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基）丙氧基]喹啉-3-甲腈，熔點127-130°C，MS 558.3 (M+H)+，分析 C28H33C12N503.1 ·5 H2〇，計算：C，57.44 ; Η，6·20 ; N，11.96，值：C，57.44 ; Η，6.24 ; N，11.79 ; 實例13 4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基）胺基]-6-乙氧基-7-[3-(l-甲基六 131610.doc -23- 200908982 氫0比。定-4-基）丙氧基]喹琳-3-甲腈，炫點148-1 5 1°C，543.2 (M+H)+’分析C28H32Cl2N403’l8H20，計算：c，58 39; Η，6,23 ; N，9.73，值：C，58.40 ; Η，6.16 ; Ν，9·64 ; 實例14

4-[(2,4-二氯-5 -曱氧苯基）胺基]-6-乙氧基·7_[2_(4-曱基_ 1-六虱°比0秦基）乙氧基]唾琳-3-甲腈’您點141-143 °C，MS 530.2 (M+H)+，分析 C26H29CI2N5O3 ’ 計算：c，58·87 ; Η，5.51 ; Ν , 13.20，值：C，58.48 ; Η，5.45 ; Ν，12.95 ; 實例1 5

4_[(2,4-二氣-5-甲氧苯基）胺基]-6-乙氧基_7_[2-(1_甲基六虱0比咬-4--基）乙氧基]啥琳-3 -曱腈，炫點1 74_! 76。〇，MS 529·1 (M+H)+ ’ 分析 C27H3〇C12N403，計算：c，61.25 ; Η，5.71 ’ Ν ’ 10.58，值：C，61.40 ; Η，5·84 ; Ν，10 35 ; 實例16 4-[(2,4-二氯-5-曱氧苯基）胺基]-6-甲氧基_7-[3-(4-丙基-1-六氫吼嗪基）丙氧基]·3-喹啉曱腈，i°c ; MS m/z 558.2，560.2 (M+l); 實例17 4-[(2,4-二氣苯基）胺基]-6-甲氧基_7_[(1_曱基六氫0比咬_4_ 基）甲氧基-]-3-啥琳甲腈，溶點224-225°C，MS 469.0 (ES-); 實例18 6-甲氧基-7-[(l-甲基六氫吡啶_4-基）曱氧基；]_4-[(3,4,5-三甲氧苯基）胺基]喹啉-3-甲腈，熔點>245。(：； HRMS (M+H)+計算為 493.24455，值為 493.2431 1 ; 131610.doc -24- 200908982 實例19 4_[(2-氣-5-甲氧苯基）胺基]-6-甲氧基-7-[(l -甲基六氫11比。定-4_基）甲氧基]喹啉-3-甲腈，熔點106-108°C，MS 467.2 (ES+)；實例20 6·曱氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲苯基）胺基]_7·[(1-曱基六氫 0比咬-4-基）甲氧基]喹啉_3_甲腈，熔點>25〇。匚，MS 445.2 (ES-)；實例21 4-[(2,4-二曱苯基）胺基]_6·甲氧基_7_[(1_甲基六氫吼啶_ 4-基）曱氧基-]喹琳_3_曱腈，溶點190-191 ，MS 429.2 (ES-)；實例22 6-甲氧基_4_[(5-曱氧基-2,4-二曱苯基）胺基]_7_[〇_曱基六氫0比啶-4-基）甲氧基]喹淋_3 -曱腈，炼點j 6〇_162〇c，MS 461.3 (ES + ); 實例23 4-[(2,4-一氣-5-乙氧苯基）胺基]_6_甲氧基_7_[(1_甲基六氫吡啶-4-基）甲氧基]喹啉_3_甲腈。實例24 以SKI-606治療一組患BcrAbi陽性白血病並對伊馬替尼之治療具抗性之人類患者，治療時期在—周至超過一年範圍内不等。圖！展示對於患者，以數字（州與％及慢性與晚期白血病 131610.doc -25- 200908982 之間差異表示的血液學與細胞遺傳學效應。圖2展示在以SKI-606治療之慢性期伊馬替尼抗性患者中之對αό/基因表現率中間值。實例25 下表2表示額外效應者對上文表1中所述之突變以及效應者與未效應者對額外bcrabl突變所收集之數據。表2 突變細胞遺傳學效應者/ 血紅素效應者/ 表1中細胞遺傳學效應表1中血紅素效應者/ 接受評估個體接受評估個體者/接受評估個體接受評估個體 M351T 4例/6例 5例/5例 3例/5例 3例/4例 F359V 3例/4例 5例/5例 2例/3例 3例/5例 H396P 1例/1例 1例/1例 1例/1例 1例/1例 I432T 0例/1例 1例/1例 0例/1例 1例A例 F486S 1例/2例 1例/2例 1例/2例 1例/2例 M244V 4例/4例 4例/4例 1例/1例 1例/1例 L248V 1例/3例 2例/2例 0例/1例 1例/1例 G250E 0例/1例 2例/2例不能評估 1例/1例 Y253 {H,F} 3例/3例 3例/3例 1例/2例 2例/2例 E255K 2例/2例 2例/3例 1例A例 1例/1例 K263E 1例/1例 1例/1例不能評估 1例/1例 T315I 3例/3例 5例/9例 1例/1例 1例/2例 F317L 1例/6 7例/8例 1例/3例 3例4例 N331S 1例/1例不能評估 1例/1例不能評估 L384P 0例/1例 0例/1例 V299L 0例/1例 0例/1例 E453K 1例/1例 1例/1例 F359I 1例/1例 1例/1例 E355G 0例/1例 1例/1例 G321R 0例/1例 1例/1例 H396R 0例/2例 1例八例 F311L 不能評估不能評估 E255V 不能評估 1例/2例 L273M 1例/1例 1例/1例 1例A例 1例/1例 T277A 1例/1例 1例/1例 E286G 1例/1例 1例/1例 L387V 0例/1例 1例/1例 Q252H 不能評估不能評估 Y230H 0例/1例 1例/1例 -26- 131610.doc 200908982 【圖式簡單說明】圖1展示以SKI-606治療後血液學與細胞遺傳學效應之概述。圖2展示基因之表現水平。 f

131610.doc -27-

Claims

200908982 十、申請專利範圍： 1. -種在具伊馬替尼（imatinib)抗性個體中治療BcrAbi陽性白血病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之下式化合物： h，Ri

其中： η為1、2或3 ; X為Ν或CH，條件是若乂為!^，則η&2或3 ; R為具有1-3個碳原子之烧基； R1選自由以下組成之群：2,4-二氣-5_曱氧笨義. 二氣苯基；3,4,5-三曱氧苯基；2-氣甲氧笨基.2，基-5-甲氧苯基；2,4-二甲苯基；2,4-二甲其ς 甲〒暴-5-甲氧笨基；及2,4-二氣-5-乙氧苯基；且 R2為具有1至2個碳原子之烧基；或其醫藥上可接受之鹽。 2.如請求項1之方法，其中該化合物具有下式 hn，Ri 一 R——N /—(CH2)n 1316l0.doc 200908982 其中： η為2-3之整數； X為Ν或CH ; R為具有1-3個碳原子之烷基； R1選自由以下組成之群：2,4-二氣甲氧苯基；2 4_ 二氣苯基；3,4,5 -三曱氧苯基；2 -氣-5-甲氧苯基；2_甲基-5-曱氧苯基；2,4-二甲苯基；2,4-二甲基_5_曱氧苯基；及2,4-二氣-5-乙氧苯基； R為具有1-2個碳原子之烧基；或其醫藥上可接受之鹽。 3·如請求項1之方法，其中該化合物具有下式：

其中： X為Ν或CH ; η為3 ; R2及R為甲基；或其醫藥上可接受之鹽。之方法，其中R2為曱基。項之方法，其中X為Ν。 4.如請求項丨或請求項2之方 5 ·如請求項1至3中任—頂+ 131610.doc 200908982 6. 7. 如：求項1至3中任-項之方法，其中X為CH。 ^求们中之方法’其中該化合物為：心似-二氣.5-甲氧基-苯基）胺基]-6_甲氧基_7_[3·(4•甲基小六氫吼喚基）丙氧基]-3-喹啉甲腈。 8.如料項！中之方法，其中該化合物為：4_[(2,4_二氣^ 甲氧苯基）胺基]_7-[3_(4_乙基小六氣。比唤基）丙氧基甲氧基-3-噎琳甲腈；4_[(2,4_二氣·5_甲氧苯基）胺基]冬甲氧基-7.[2-(4-甲基小六氫吼嗪基）乙氧基]_3_喧琳甲腈；4-[(2,4·二氣_5_甲氧苯基）胺基]_7_[2_(4_乙基小六氫吼嗪基）乙氧基]-6-甲氧基喹啉曱腈；4_[(24_二氣·5_ 甲氧苯基）胺基]-6-曱氧基_7_[(1_甲基六氫吼咬_4_基）甲氧基]-3-喹啉甲腈；4_[(2,4_二氯_5_甲氧苯基）胺基]_6_甲氧基-7-[2-(l-甲基六氫吡啶_4_基）乙氧基]_3喹啉曱腈；扣 [(2，4-一氯-5-甲氧苯基）胺基]_6_甲氧基。-^-(丨-甲基六氯吡啶-4-基）丙氧基]喹啉_3_甲腈；4_[(2,4_二氯_5_甲氧苯基）胺基]-7-[(l-乙基六氫吼啶_4_基）甲氧基]_6_甲氧基喹啉-3-甲腈；4-[(2,4-二氣-5-甲氧苯基）_胺基]·6_乙氧基_7_ [3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧基]喹啉_3_甲腈；4-[(2,4-二氣· 5-甲氧本基）胺基]-6-乙乳基- 7-[(l -甲基六氫η比0定_4_基）甲氧基]喹啉-3-甲腈；4-[(2,4-二氣-5-甲氧苯基）胺基]_6_乙氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基）丙氧基]喹淋_3-甲腈；4 [(2,4-二氣-5-甲氧苯基）胺基]-6-乙氧基_7-[3-(1_曱基六氫吡啶-4-基）丙氧基]喹啉-3-甲腈；4_[(2,4-二氯-5-甲氧苯基）胺基]-6-乙氧基-7-[2-(4-甲基-ΐ_六氫σ比嘻基）乙氧基] 131610.doc 200908982 啥啉-3-甲腈；4-[(2,4_二氣-5-甲氧苯基）胺基]_6_乙氧基_ 7-[2-(1-曱基六氫。比咬_4_基）乙氧基]喹啉_3•曱腈·，4_ [(2,4-二氣-5-曱氧苯基）胺基]_6_甲氧基_7_[3_(4_丙基-】_ 六氫吼嗪基）丙氧基]-3-喹啉甲腈；或其醫藥上可接受之鹽0 9. 如請求項！之方法，其中該化合物為：4_[(24_二氣苯基）胺基]-6-曱氧基-7_[(1-甲基六氫η比啶基）曱氧基]喹啉甲腈；6-甲氧基-7-[(1-甲基六氫吡啶_4_基）甲氧基]-4_ [(3,4,5-三曱氧苯基）胺基]喹啉·3_曱腈；4_[(2_氣_5_甲氧苯基）胺基]-6-甲氧基-7-[(1-曱基六氫。比啶_4_基）曱氧基] 喹啉-3-甲腈；6_甲氧基_4_[(5_甲氧基_2_曱苯基）胺基]_7_ [(1-甲基六氫。比。定-4-基）-甲氧基]啥琳_3_甲腈；4-[(2,4-二曱苯基）胺基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基六氫吡啶_4_基）甲氧基]喧琳-3-曱腈；6-曱氧基-4-[(5 -曱氧基-2,4-二曱苯基）胺基]-7-[(1-甲基六氫吼啶_4--基）甲氧基]喹啉_3_甲腈； 4-[(2,4-一氣-5-乙氧苯基）-胺基]-6-甲氧基_7-[(1-曱基六氫°比。定-4-基）曱氧基]喹啉·3_甲腈；或其醫藥上可接受之 aje. 鹽0 10. 如請求項1至9中任一項之方法’其中該白血病為慢性骨髓性白血病。 11. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該白血病為急性淋巴細胞性白血病。 1 2.如請求項1至11中任一項之方法’其中該白血病在brlabl 基因中具有選自以下組成之群的抗性相關核酸突變： 131610.doc 200908982 1052T>C ； 1075T>G ； 1187A>C ； 1295T>C ； 1457T>C ； 730A>G ； 742C>G ； 749G>A ； 757T>C ； 758A>T ； 763G>A ； 787A>G ； 817T>A ； 944C>T ; 949T>C ；及 992A>G ° 13.如請求項12之方法，其中該白血病在bcrabl蛋白中具有選自以下組成之群的抗性相關胺基酸突變：M351T ; F359V ； H396P ； I432T ； F486S ； M244V ； L248V ； G250E ； Y253H ； Y253F ； E255K ； K263E ； L273M ； T315I ; F317L ;及N331S。 1 4.如請求項1至1 3中任一項之方法，其中向該個體投與之化合物為Src抑制劑及Abl激酶抑制劑。 1 5.如請求項1至14中任一項之方法，其中該等化合物與一或多種用於治療BcrAbl陽性白血病之其他化合物組合投與個體。 1 6.如請求項1 5之方法，其中該一或多種其他化合物包括 GLEEVEC。 1 7. —種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其用於生產治療具伊馬替尼抗性之BcrAbl陽性白血病個體之藥劑。 1 8.如請求項1 7之化合物之用途，其中該白血病為慢性骨髓性白血病。 19. 如請求項17之化合物之用途，其中該白血病為急性淋巴細胞性白血病。 20. 如請求項1 7至1 9中任一項之化合物之用途，其中該白血 131610.doc 200908982 病在bcrabl基因中具有選自以下組成之群的抗性相關核酸突變：1052T>C ; 1075T>G ; 1187A>C ; 1295T>C ; 1457T>C ； 730A>G) ； 742C>G ； 749G>A ； 757T>C ； 758A>T ； 763G>A ； 787A>G ； 817T>A ； 944C>T ； 949T>C ;及 992A>G。 2 1.如請求項20中之化合物之用途，其中該白血病在bcrabl 蛋白中具有選自以下組成之群的抗性相關胺基酸突變： M351T ； F359V ； H396P ； I432T ； F486S ； M244V ； L248V ； G250E ； Y253H ； Y253F ； E255K ； K263E ； L273M ； T315I ； F317L ；及 N331S。 22. 如請求項1 7至2 1中任一項之化合物之用途，其中向該個體投與之該化合物為Src抑制劑及Abl激酶抑制劑。 23. 如請求項1 7至22中任一項之化合物之用途，其中該化合物與一或多種其他化合物組合用於生產治療Bcr Abl陽性白jk病之藥劑。 24. 如請求項23之化合物之用途，其中該一或多種其他化合物包括GLEEVEC。 25. —種在具伊馬替尼抗性個體中治療Bcr Abl陽性白血病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之4-[(2,4-二氣-5-甲氧基-苯基）胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-六氫"比嗪基）丙氧基]-3-喹啉甲腈，其中該個體在BcrAbl蛋白中具有選自以下之至少一種突變：M351T ; F359V ; H396P ; I432T ； F486S ； M244V ； L248V ； G250E ； Y253H ； Y253F ； E255K ; K263E ; L273M ; T315I ; F317L ;及N331S。 131610.doc -6 -