JP2023514568A - ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ｕｓｐ１）阻害剤及びポリ（ａｄｐリボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤を含む治療効果のある組み合わせ - Google Patents

ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ｕｓｐ１）阻害剤及びポリ（ａｄｐリボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤を含む治療効果のある組み合わせ Download PDF

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Abstract

本開示は、（ｉ）ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤、及び（ｉｉ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体を含む、治療効果のある組み合わせを提供し、ここで、ＵＳＰ１阻害剤は、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、を含む。本開示はまた、ＵＳＰ１及び／もしくはＰＡＲＰタンパク質を阻害するか、及び／または、ＵＳＰ１及び／もしくはＰＡＲＰタンパク質ならびにＵＳＰ１及び／もしくはＰＡＲＰ活性の阻害に反応する障害を治療する、組み合わせの使用を対象とする。本開示の組み合わせは、がんを治療するのに特に有用である。【化１】TIFF2023514568000068.tif115165

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年２月８日に出願の米国仮出願第６３／１４６，９３７号及び２０２０年５月２９日に出願の米国仮出願第６３／０３２，２４５号、及び２０２０年２月１４日に出願の米国仮出願第６２／９７６，８６４号の利益を請求し、そのそれぞれの内容の全体が参照により本明細書に援用される。
ＥＦＳ－ＷＥＢを介して電子的に提出された配列表への参照
電子的に提出された配列表の内容（名称：４１９５＿０１２ＰＣ０３＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、サイズ：７，４４６バイト；及び作成日：２０２１年２月１１日）は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本開示は、ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤及びポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤の治療効果のある組み合わせを提供する。上記組み合わせを投与することを含むがんを治療する方法を提供する。
［背景技術］
ユビキチンは、転写後に標的タンパク質に結合する小さな（７６個のアミノ酸）タンパク質である。ユビキチン化の結果は、標的タンパク質に複合体化したユビキチン分子の数及び連鎖トポロジーによって同定される。例えば、リジン４８番目結合ポリユビキチン鎖を成すタンパク質は、一般に分解に関するプロテアソームに対して標的化され、他方では、他のリジンを介して結合したモノユビキチン化またはポリユビキチン鎖は、細胞周期調節、ＤＮＡ損傷修復、転写、及びエンドサイトーシスなどの非タンパク質分解機能を制御する。ユビキチン化は、可逆的なプロセスであり、脱ユビキチン化酵素と呼ばれる酵素が標的タンパク質からユビキチンをはずす。
ＵＳＰ１は、ＤＮＡ損傷修復に関与する脱ユビキチン化酵素である。ＵＳＰ１はＵＡＦ１（ＵＳＰ１関連因子１）と相互作用し、脱ユビキチン化酵素活性に必要な複合体を形成する。ＵＳＰ１／ＵＡＦ１複合体は、モノユビキチン化ＰＣＮＡ（増殖細胞核抗原）及びモノユビキチン化ＦＡＮＣＤ２（ファンコーニ貧血群相補群Ｄ２）を脱ユビキチン化するが、これらは、損傷乗り越え合成（ＴＬＳ）経路及びファンコーニ貧血（ＦＡ）経路において、それぞれ重要な機能を果たすタンパク質である。ＵＳＰ１／ＵＡＦ１複合体はまた、ファンコーニ貧血相補群Ｉ（ＦＡＮＣＩ）も脱ユビキチン化する。これらの２つの経路は、シスプラチン及びマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）などのＤＮＡ架橋剤によって誘発されるＤＮＡ損傷の修復に不可欠である。
ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）ファミリーは、ＤＮＡ修復及びゲノムの完全性に関与する酵素である。ＰＡＲＰは、一本鎖切断修復経路及び塩基除去修復経路に重要である。主な酵素活性は、ＮＡＤ＋の開裂及びニコチンアミド放出を介して基質タンパク質にＡＤＰリボースを付加することである。このポリ（ＡＤＰリボシル）化（「ＰＡＲｙｌａｔｉｏｎ」）活性は、ＤＮＡ鎖切断によって活性化され、これにより、ＰＡＲＰ自体及びその他のＤＮＡ修復酵素にＰａｒが付加される。ＰＡＲＰは、損傷部位へのＤＮＡ修復タンパク質の動員に重要である。
相同組み換えは、ＤＮＡ損傷の正確な修復に重要なＤＮＡ修復プロセスである。ＢＲＣＡ１／２遺伝子は、他のファンコーニ貧血経路遺伝子（例えば、ＲＡＤ５１Ｄ、ＮＢＮ、ＡＴＭ）と共に、相同組み換え媒介ＤＮＡ修復の構成要素である。相同組み換え因子をコードする遺伝子における突然変異は、特定のがんの発症に関与する。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＤＮＡ一本鎖切断の修復を阻止し、一本鎖切断の二本鎖切断への転換を促進し、それにより、相同組み換えなどの高度な二本鎖切断メカニズムを欠いたがん細胞の合成致死が発生する。
がんの治療に関するより有効な治療法、例えば、併用療法に対する医学的必要性は未だ満たされていない。
（ｉ）ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体と、（ｉｉ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体との組み合わせを、本明細書にて提供する。かかる組み合わせを使用する、がん患者を治療する方法も提供する。
一態様では、本開示は、第１のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤による治療を以前に受けたことがある患者のがんを治療する方法に関し、この方法は、ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ（ＵＳＰ１）阻害剤及び第２のＰＡＲＰ阻害剤を患者に投与すること、を含み、ここで、第１のＰＡＲＰ阻害剤及び第２のＰＡＲＰ阻害剤は、同じまたは異なるＰＡＲＰ阻害剤である。
一態様では、患者は、ＵＳＰ１阻害剤による治療を以前に受けていない。
一態様では、第１のＰＡＲＰ阻害剤による治療は、それ以前に中断または中止されている。一態様では、その中断は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間である。一態様では、中断は、４週間以内である。
一態様では、患者は、その第１のＰＡＲＰ阻害剤による治療中に許容できない毒性及び／または許容できない拒絶反応を以前に経験している。
一態様では、その許容できない毒性または拒絶反応が、血小板減少症、貧血、好中球減少症、肺炎、呼吸困難、熱、咳、喘鳴、放射線異常、高血圧、骨髄異形成症候群／急性骨髄性白血病（ＭＤＳ／ＡＭＬ）、悪心、及び／または疲労などの血液学的毒性であった。
一態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤による治療中に、第１のＰＡＲＰ阻害剤の用量が減らされた。一態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤の用量は、減らされる前の用量から４分の１、３分の１、２分の１、３分の２、または４分の３に減らされた。
一態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブであり、減らされる前の用量は、１日２回、４００ｍｇの服用であった。一態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブであり、減らされた後の用量は、１日２回、２００ｍｇか、または１日２回、１００ｍｇの服用であった。
一態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブであり、減らされる前の用量は、１日１回、３００ｍｇの服用であった。一態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブであり、減らされた後の用量は、１日１回、２００ｍｇか、または１日１回、１００ｍｇの服用であった。
一態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブであり、減らされる前の用量は、１日１回、１ｍｇの服用であった。一態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブであり、減らされた後の用量は、１日１回、０．７５ｍｇか、１日１回、０．５ｍｇか、または１日１回、０．２５ｍｇの服用であった。
一態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、ルカパリブであり、減らされる前の用量は、１日２回、６００ｍｇの服用であった。一態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、ルカパリブであり、減らされた後の用量は、１日２回、５００ｍｇか、１日２回、４００ｍｇか、または１日２回、３００ｍｇの服用であった。
一態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、またはルカパリブであった。一態様では、第２のＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、またはルカパリブである。一態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブであったが、第２のＰＡＲＰ阻害剤も、オラパリブである。一態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブであったが、第２のＰＡＲＰ阻害剤も、ニラパリブである。一態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブであったが、第２のＰＡＲＰ阻害剤も、タラゾパリブである。一態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、ルカパリブであったが、第２のＰＡＲＰ阻害剤も、ルカパリブである。
一態様では、第１のＰＡＲＰ阻害剤及び第２のＰＡＲＰ阻害剤は、同じＰＡＲＰ阻害剤である。一態様では、第１のＰＡＲＰ阻害剤及び第２のＰＡＲＰ阻害剤は、異なるＰＡＲＰ阻害剤である。
一態様では、第２のＰＡＲＰ阻害剤の用量は、第１のＰＡＲＰ阻害剤の用量よりも減らされる。
一態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、
（ａ）式Ｉ：
Figure 2023514568000002
 （ｂ）式ＩＩ：
Figure 2023514568000003
 、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、からなる群から選択される化合物である。
一態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、
（ａ）式Ｉ：
Figure 2023514568000004
 （ｂ）式ＩＩ：
Figure 2023514568000005
 （ｃ）式ＩＩＩ：
Figure 2023514568000006
 、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、からなる群から選択される化合物である。
一態様では、ＵＳＰ１阻害剤及び第２のＰＡＲＰ阻害剤は、忍容性が良好である。
一態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、第２のＰＡＲＰ阻害剤への患者の曝露量を減少させる。
一態様では、ＵＳＰ１阻害剤及び第２のＰＡＲＰ阻害剤は、がんのリバウンド及び／または再成長を阻害する。
一態様では、ＵＳＰ１阻害剤及び第２のＰＡＲＰ阻害剤は、連続的に投与される。一態様では、ＵＳＰ１阻害剤及び第２のＰＡＲＰ阻害剤は、同時に投与される。
一態様では、患者は、ヒトである。
一態様では、がんは、脳癌、肺癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、膀胱癌、骨肉腫、卵巣癌、皮膚癌、子宮癌、腹膜癌、子宮内膜癌、及び乳癌からなる群から選択される。一態様では、がんは、乳癌である。一態様では、乳癌は、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ）である。一態様では、がんは、ＢＲＣＡ１変異癌、ＢＲＣＡ２変異癌、またはＢＲＣＡ１変異及びＢＲＣＡ２変異癌である。一態様では、がんは、卵巣癌である。一態様では、卵巣癌は、ＢＲＣＡ１変異癌、ＢＲＣＡ２変異癌、またはｐ５３変異癌である。一態様では、卵巣癌は、ＢＲＣＡ１変異癌、及びｐ５３変異癌である。一態様では、卵巣癌は、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２変異癌である。一態様では、卵巣癌は、ＢＲＣＡ２変異癌である。一態様では、がんは、血液癌及びリンパ癌からなる群から選択される。
一態様では、がんは、ＲＡＤ５１のレベルが上昇している細胞を含んでいる。一態様では、ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、ＲＡＤ５１タンパク質レベルの上昇である。一態様では、ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、ＲＡＤ５１タンパク質病巣レベルの上昇である。一態様では、がんから採取したサンプル内の細胞周期のＳ／Ｇ２期にある細胞の少なくとも１０％が、ＲＡＤ５１陽性である。一態様では、ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、ＲＡＤ５１ｍＲＮＡレベルの上昇である。一態様では、ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、投与前に既に検出されている。一態様では、方法は、投与前に患者から採取したがんサンプル内のＲＡＤ５１レベルを検出することをさらに含む。
一態様では、がんは、ＤＮＡ損傷修復経路欠損癌、相同組み換え欠損癌、ｐ５３をコードする遺伝子に突然変異のあるがん細胞を含んでいるがん、ｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失突然変異のあるがん細胞を含んでいるがん、及びＡＴＭをコードする遺伝子に突然変異のある細胞を含んでいるがん、からなる群から選択される。
一態様では、がんは、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性癌である。
一態様では、本開示は、ＵＳＰ１阻害剤を患者に投与することを含む、患者のがんを治療する方法に関し、この際、このがんは、ＲＡＤ５１のレベルが上昇しているがん細胞を含んでいる。一態様では、ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、投与前に既に検出されている。一態様では、方法は、患者から採取したがんサンプル内のＲＡＤ５１レベルを検出することをさらに含む。一態様では、方法は、ＵＳＰ１阻害剤と組み合わせたＰＡＲＰ阻害剤を患者に投与することをさらに含む。一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、またはルカパリブである。
一態様では、本開示は、ＵＳＰ１阻害剤による治療対象に、がん患者を選択する方法に関し、該方法は、がんがＲＡＤ５１のレベルが上昇している細胞を含んでいるかどうかを検出することを含み、ここで、がんがＲＡＤ５１のレベルが上昇している細胞を含んでいる場合、この患者はＵＳＰ１阻害剤による治療対象に選択される。
一態様では、本開示は、ＵＳＰ１阻害剤による治療に反応するがん患者を識別するｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関し、該方法は、患者から採取したがんサンプル内のＲＡＤ５１レベルを検出することを含み、ここで、このがんサンプル内のＲＡＤ５１のレベルの上昇は、患者がＵＳＰ１阻害剤による治療に反応することを示唆している。
一態様では、本開示は、ＵＳＰ１阻害剤による治療に反応するがん患者を識別するために、ＲＡＤ５１を特異的に検出することができる少なくとも１つの薬剤のｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用に関する。
本明細書に記載のいずれかの方法または使用の一態様では、ＵＳＰ１阻害剤による治療は、ＵＳＰ１阻害剤と組み合わせたＰＡＲＰ阻害剤による治療をさらに含む。一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、またはルカパリブである。一態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、
（ａ）式Ｉ：
Figure 2023514568000007
 （ｂ）式ＩＩ：
Figure 2023514568000008
 （ｃ）式ＩＩＩ：
Figure 2023514568000009
 、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、からなる群から選択される化合物である。
本明細書に記載のいずれかの方法または使用の一態様では、患者はヒトである。一態様では、がんは、脳癌、肺癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、膀胱癌、骨肉腫、卵巣癌、皮膚癌、子宮癌、腹膜癌、子宮内膜癌、及び乳癌からなる群から選択される。一態様では、がんは、乳癌である。一態様では、乳癌は、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ）である。一態様では、がんは、ＢＲＣＡ１変異癌、ＢＲＣＡ２変異癌、またはＢＲＣＡ１変異及びＢＲＣＡ２変異癌である。一態様では、がんは、卵巣癌である。一態様では、卵巣癌は、ＢＲＣＡ１変異癌、ＢＲＣＡ２変異癌、またはｐ５３変異癌である。一態様では、卵巣癌は、ＢＲＣＡ１変異癌、及びｐ５３変異癌である。一態様では、卵巣癌は、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２変異癌である。一態様では、卵巣癌は、ＢＲＣＡ２変異癌である。
一態様では、本開示は、患者の腫瘍のリバウンドを遅延、低下、または予防する方法に関し、該方法は、（ｉ）ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤、及び（ｉｉ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体を患者に投与することを含み、ここで、ＵＳＰ１阻害剤は、
（ａ）式Ｉ：
Figure 2023514568000010
 （ｂ）式ＩＩ：
Figure 2023514568000011
 、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、からなる群から選択される化合物である。
一態様では、本開示は、患者の腫瘍のリバウンドを遅延、低下、または予防する方法に関し、該方法は、（ｉ）ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤、及び（ｉｉ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体を患者に投与することを含み、ここで、ＵＳＰ１阻害剤は、
（ａ）式Ｉ：
Figure 2023514568000012
 （ｂ）式ＩＩ：
Figure 2023514568000013
 （ｃ）式ＩＩＩ：
Figure 2023514568000014
 、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、からなる群から選択される化合物である。
一態様では、本開示は、（ｉ）ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤、及び（ｉｉ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体を含む、組み合わせ組成物に関し、ここで、ＵＳＰ１阻害剤は、
（ａ）式Ｉ：
Figure 2023514568000015
 （ｂ）式ＩＩ：
Figure 2023514568000016
 （ｃ）式ＩＩＩ：
Figure 2023514568000017
 、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、からなる群から選択される化合物である。
一態様では、本開示は、（ｉ）ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤、及び（ｉｉ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体を含む、組み合わせ組成物に関し、ここで、ＵＳＰ１阻害剤は、
（ａ）式Ｉ：
Figure 2023514568000018
 （ｂ）式ＩＩ：
Figure 2023514568000019
 、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、からなる群から選択される化合物である。
一態様では、本開示は、（ｉ）ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤、及び（ｉｉ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体を含む、組み合わせ組成物に関し、ここで、ＵＳＰ１阻害剤は、
（ａ）式Ｉ：
Figure 2023514568000020
 （ｂ）式ＩＩ：
Figure 2023514568000021
 （ｃ）式ＩＩＩ：
Figure 2023514568000022
 、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、からなる群から選択される化合物である。
いくつかの態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標））、ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標））、ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標））、及びタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ（登録商標））、ならびに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体からなる群から選択される。
一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である。
別の態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である。
一態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である。
別の態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である。
別の態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である。
一態様では、本開示は、がんの治療用の医薬品の製造での組み合わせ組成物の使用に関する。
別の態様では、本開示は、組み合わせ組成物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組み合わせ組成物に関する。
一態様では、薬学的組成物は、がんの治療で使用するためのものである。
一態様では、本開示は、組み合わせ組成物、または薬学的組み合わせ組成物、及びがん患者への組み合わせの投与に関する指示を含むキットに関する。
別の態様では、本開示は、患者のがんを治療する方法に関し、該方法は、（ｉ）ＵＳＰ１阻害剤、及び（ｉｉ）ＰＡＲＰ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体を患者に投与することを含み、
ここで、ＵＳＰ１阻害剤は、
（ａ）式Ｉ：
Figure 2023514568000023
 （ｂ）式ＩＩ：
Figure 2023514568000024
 、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、からなる群から選択される化合物である。
別の態様では、本開示は、患者のがんを治療する方法に関し、該方法は、（ｉ）ＵＳＰ１阻害剤、及び（ｉｉ）ＰＡＲＰ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体を患者に投与することを含み、
ここで、ＵＳＰ１阻害剤は、
（ａ）式Ｉ：
Figure 2023514568000025
 （ｂ）式ＩＩ：
Figure 2023514568000026
 （ｃ）式ＩＩＩ：
Figure 2023514568000027
 、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、からなる群から選択される化合物である。
方法のいくつかの態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ、オラパリブ、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体からなる群から選択される。
方法の一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である。
方法の別の態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である。
方法の一態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である。
方法の別の態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である。
方法の別の態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である。
本開示の一態様では、ＵＳＰ１阻害剤または上記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、及びＰＡＲＰ阻害剤または上記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体の投与は、相乗効果をもたらす。
本開示の一態様では、ＵＳＰ１阻害剤または上記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、及びＰＡＲＰ阻害剤または上記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体は、（ｉ）腫瘍サイズの縮小、（ｉｉ）がん腫瘍退縮率の増加、（ｉｉｉ）がん腫瘍成長の低下もしくは阻害、及び（ｉｖ）単独療法として投与されたＰＡＲＰ阻害剤の毒性効果の低下からなる群から選択される１つ以上の治療効果を生み出すのに十分な治療上有効な量で投与される。本開示の一態様では、ＵＳＰ１阻害剤または上記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、及びＰＡＲＰ阻害剤または上記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体は、（ｉ）腫瘍サイズの縮小、（ｉｉ）がん腫瘍退縮率の増加、及び（ｉｉｉ）がん腫瘍成長の低下もしくは阻害、からなる群から選択される１つ以上の治療効果を生み出すのに十分な治療上有効な量で投与される。本開示の一態様では、ＵＳＰ１阻害剤または上記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、及びＰＡＲＰ阻害剤または上記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体は、単独療法として投与されたＰＡＲＰ阻害剤の毒性効果を低下させるのに十分な量で投与される。
一態様では、ＵＳＰ１阻害剤または上記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、及びＰＡＲＰ阻害剤または上記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体は、腫瘍のリバウンド（急速な再成長）を遅延、低下、または予防するのに十分な治療上有効な量で投与される。
一態様では、ＵＳＰ１阻害剤または上記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、及びＰＡＲＰ阻害剤または上記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体は、連続的に投与される。
別の態様では、ＵＳＰ１阻害剤または上記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、及びＰＡＲＰ阻害剤または上記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体は、同時に投与される。
本開示の一態様では、組み合わせは、哺乳動物に投与される。別の態様では、哺乳動物は、ヒトである。
いくつかの態様では、がんは、血液癌、リンパ癌、固形腫瘍、ＤＮＡ損傷修復経路欠損癌、及び相同組み換え欠損癌からなる群から選択される。
いくつかの態様では、がんは、脳癌、肺癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、膀胱癌、骨肉腫、卵巣癌、皮膚癌、子宮癌、腹膜癌、子宮内膜癌、及び乳癌からなる群から選択される。
いくつかの態様では、がんは、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
いくつかの態様では、がんは、結腸癌である。
いくつかの態様では、がんは、膀胱癌である。
いくつかの態様では、がんは、卵巣癌または乳癌である。
いくつかの態様では、がんは、卵巣癌である。
いくつかの態様では、がんは、乳癌である。
いくつかの態様では、がんは、三重陰性乳癌である。
いくつかの態様では、がんは、骨肉腫及び軟骨肉腫を含む骨癌；神経膠腫、グリア芽細胞腫、星細胞腫、髄芽腫、及び髄膜腫を含む脳癌；棒状体及び肉腫を含む軟組織癌；腎臓癌；膀胱癌；メラノーマを含む皮膚癌；非小細胞性肺癌を含む肺癌；結腸癌；子宮癌；神経系癌；頭頚部癌；膵臓癌；ならびに子宮頸癌からなる群から選択される。
いくつかの態様では、がんは、ＤＮＡ損傷修復経路欠損癌である。
いくつかの態様では、がんは、ＢＲＣＡ１変異癌である。いくつかの態様では、ＢＲＣＡ１突然変異は、生殖系列変突然変異である。いくつかの態様では、ＢＲＣＡ１突然変異は、体細胞突然変異である。いくつかの態様では、ＢＲＣＡ１突然変異は、ＢＲＣＡ１欠損を引き起こす。
いくつかの態様では、がんは、ＢＲＣＡ２変異癌である。いくつかの態様では、ＢＲＣＡ２突然変異は、生殖系列変突然変異である。いくつかの態様では、ＢＲＣＡ２突然変異は、体細胞突然変異である。いくつかの態様では、ＢＲＣＡ２突然変異は、ＢＲＣＡ２欠損を引き起こす。
いくつかの態様では、がんは、ＢＲＣＡ１変異癌及びＢＲＣＡ２変異癌である。
いくつかの態様では、がんは、ＢＲＣＡ１欠損癌である。
いくつかの態様では、がんは、ＢＲＣＡ２欠損癌である。
いくつかの態様では、がんは、ＢＲＣＡ１欠損癌及びＢＲＣＡ２欠損癌である。
いくつかの態様では、がんは、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性癌である。いくつかの態様では、がんは、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性のＢＲＣＡ１変異癌、ＢＲＣＡ２変異癌、またはＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２変異癌である。いくつかの態様では、がんは、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性のＢＲＣＡ１欠損癌、ＢＲＣＡ２欠損癌、またはＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２欠損癌である。
いくつかの態様では、がんは、毛細管拡張性運動失調症変異（ＡＴＭ）プロテインキナーゼをコードする遺伝子に突然変異がある。いくつかの態様では、ＡＴＭ突然変異は、生殖系列変突然変異である。いくつかの態様では、ＡＴＭ突然変異は、体細胞突然変異である。いくつかの態様において、がんは、ＡＴＭ欠損癌である。
いくつかの態様では、がんは、ｐ５３をコードする遺伝子に突然変異のあるがん細胞を含んでいる。いくつかの態様では、ｐ５３をコードする遺伝子における突然変異は、生殖系列突然変異である。いくつかの態様では、ｐ５３をコードする遺伝子における突然変異は、体細胞突然変異である。いくつかの態様では、がんは、ｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失突然変異のあるがん細胞を含んでいる。
いくつかの態様では、がんは、ｐ５３、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、及びＡＴＭのうち少なくとも２つをコードする遺伝子に突然変異がある。
いくつかの態様では、がんは、ＲＡＤ５１のレベルが上昇している細胞を含んでいる。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、ＲＡＤ５１タンパク質レベルの上昇である。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、ＲＡＤ５１タンパク質病巣レベルの上昇である。いくつかの態様では、がんから採取したサンプル内の細胞周期のＳ／Ｇ２期にある細胞の少なくとも１０％が、ＲＡＤ５１陽性である。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、ＲＡＤ５１ｍＲＮＡレベルの上昇である。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、投与または治療前に既に検出されている。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法または使用は、投与または治療前に患者から採取したがんサンプル内のＲＡＤ５１レベルを検出することをさらに含む。
別の態様では、本開示は、ＵＳＰ１タンパク質媒介障害及び／またはＰＡＲＰタンパク質媒介障害を治療する方法に関し、該方法は、式Ｉもしくは式ＩＩのＵＳＰ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、及びＰＡＲＰ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体を、ＵＳＰ１タンパク質媒介障害及び／またはＰＡＲＰタンパク質媒介障害を治療するのに有効な量で、それを必要とする患者に投与することを含む。別の態様では、本開示は、ＵＳＰ１タンパク質媒介障害及び／またはＰＡＲＰタンパク質媒介障害を治療する方法に関し、該方法は、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩのＵＳＰ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、及びＰＡＲＰ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体を、ＵＳＰ１タンパク質媒介障害及び／またはＰＡＲＰタンパク質媒介障害を治療するのに有効な量で、それを必要とする患者に投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＵＳＰ１タンパク質及び／またはＰＡＲＰタンパク質を阻害する方法に関し、該方法は、ＵＳＰ１タンパク質及び／またはＰＡＲＰタンパク質を、式Ｉもしくは式ＩＩのＵＳＰ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、ならびにＰＡＲＰ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体と接触させることを含む。別の態様では、本開示は、ＵＳＰ１タンパク質及び／またはＰＡＲＰタンパク質を阻害する方法に関し、該方法は、ＵＳＰ１タンパク質及び／またはＰＡＲＰタンパク質を、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩのＵＳＰ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、ならびにＰＡＲＰ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体と接触させることを含む。
いくつかの態様では、接触は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。
いくつかの態様では、接触は、ｉｎ ｖｉｖｏで行われる。
本開示の追加の態様及び利点は、以下の記載において部分的に説明されており、その説明から導き出されるか、または本開示を実施することによって理解することができる。本開示の態様及び利点は、添付の特許請求の範囲で個々に指し示す要素及び組み合わせによって実現及び獲得されるであろう。
前述の概要及び後述の詳細な説明の両方は、例示的及び説明的なものにすぎず、請求される本開示を限定するものではないことを理解すべきである。
ＪＨＯＳ２ ＢＲＣＡ１変異型卵巣癌モデルにおける式ＩＩのＵＳＰ１阻害剤とニラパリブとの組み合わせの相乗効果を示す。 ＣＯＶ３６２ ＢＲＣＡ１変異型卵巣癌モデルにおける式ＩＩのＵＳＰ１阻害剤とニラパリブとの組み合わせの相乗効果を示す。 ＵＷＢ１．２８９ ＢＲＣＡ１変異型卵巣癌モデルにおける式ＩＩのＵＳＰ１阻害剤とニラパリブとの組み合わせの相乗効果を示す。 Ａ及びＢは、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６ ＢＲＣＡ１変異型ヒト乳房腫瘍モデルを使用したマウスにおけるオラパリブ及びニラパリブと比較した式Ｉ遊離塩基のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を示す。 Ａ及びＢは、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６ ＢＲＣＡ１変異型ヒト乳房腫瘍モデルを使用したマウスにおけるオラパリブ及びニラパリブと比較した式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を示す。 ＭＤＡ－ＭＢ－４３６ヒト乳房腫瘍マウス異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を示す。 ＭＤＡ－ＭＢ－４３６ヒト乳房腫瘍マウス異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を示す。 ＭＤＡ－ＭＢ－４３６ヒト乳房腫瘍マウス異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を示す。 ＭＤＡ－ＭＢ－４３６ ＢＲＣＡ１変異型ヒト乳房腫瘍マウスモデルにおいてＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤が、２７日目（投与終了前の最後の測定）に抗腫瘍作用が強かったことを示す。 ＭＤＡ－ＭＢ－４３６ ＢＲＣＡ１変異型ヒト乳房腫瘍マウスモデルにおいてＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤が、５５日目（投与終了後２７日目）に抗腫瘍作用が強かったこと示す。 ＭＤＡ－ＭＢ－４３６ ＢＲＣＡ１変異型ヒト乳房腫瘍モデルにおいて式ＩのＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの組み合わせが忍容性が良好であることを示す。 ヌードマウスの患者由来乳房異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を示す。 ヌードマウスの患者由来乳房異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を示す。 ヌードマウスの患者由来乳房異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を示す。 ヌードマウスの患者由来乳房異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を示す。 ヌードマウスの患者由来乳房異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を示す。 ［図８］Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、ＨＢＣｘ－１１ ＢＲＣＡ１変異型ＨＲＤ高レベルヒト乳房ＰＤＸモデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を示す。Ａは、単独療法と比較した組み合わせの作用を示す。Ｂは、個々のマウスにおける５０ｍｇ／ｋｇのオラパリブ単独療法の作用を示す。Ｃは、個々のマウスにおける１００ｍｇ／ｋｇのオラパリブ単独療法の作用を示す。Ｄは、個々のマウスにおける組み合わせの作用を示す。Ｅは、ＨＢＣｘ－１１ ＢＲＣＡ１変異型ＨＲＤ高レベルヒト乳房ＰＤＸモデルにおいて式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの組み合わせが忍容性が良好であることを示す。 同上。 同上。 ［図９］Ａ、Ｂ，及びＣは、ＨＢＣｘ－１４ ＨＲＤ高レベルヒト乳房ＰＤＸモデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を示す。オラパリブ単独療法と比較した組み合わせの作用を示す。Ｂは、個々のマウスにおける５０ｍｇ／ｋｇのオラパリブ単独療法の作用を示す。Ｃは、個々のマウスにおける組み合わせの作用を示す。Ｄは、ＨＢＣｘ－１４ ＨＲＤ高レベルヒト乳房ＰＤＸモデルにおいて式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの組み合わせが忍容性が良好であることを示す。 同上。 同上。 ［図１０］Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは、ＯＶ０５８９卵巣ＰＤＸ ＢＲＣＡ１及びＴＰ５３変異型モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を示す。Ａは、単独療法と比較した組み合わせの作用を示す。Ｂは、個々のマウスにおける溶媒対照の作用を示す。Ｃは、個々のマウスにおける１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の作用を示す。Ｄは、個々のマウスにおける３００ｍｇ／ｋｇの式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の作用を示す。Ｅは、個々のマウスにおける５０ｍｇ／ｋｇのオラパリブ単独療法の作用を示す。Ｆは、個々のマウスにおける１００ｍｇ／ｋｇのオラパリブ単独療法の作用を示す。Ｇは、個々のマウスにおける組み合わせの作用を示す。Ｈは、ＯＶ０５８９卵巣ＰＤＸ ＢＲＣＡ１及びＴＰ５３変異型モデルにおいて式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの組み合わせが忍容性が良好であることを示す。 同上。 同上。 同上。 同上。 ＳＴ４１６卵巣ＢＲＣＡ１変異型ＰＤＸモデルにおいて式ＩのＵＳＰ１阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤オラパリブ、またはそれらの組み合わせのいずれも、作用が見られなかったことを示す。 ＳＴ４１６卵巣ＢＲＣＡ１変異型ＰＤＸモデルにおける式ＩのＵＳＰ１阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤オラパリブ、及びそれらの組み合わせの忍容性を示す。 ［図１２］Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６ ＴＮＢＣ ＣＤＸ ＢＲＣＡ１変異型ヒト乳房腫瘍モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤ニラパリブの作用を式ＩのＵＳＰ１阻害剤が強めることを示す。Ａは、単独療法と比較した組み合わせの作用を示す。Ｂは、個々のマウスにおける２０ｍｇ／ｋｇのニラパリブ単独療法の作用を示す。Ｃは、個々のマウスにおける５０ｍｇ／ｋｇのニラパリブ単独療法の作用を示す。Ｄは、個々のマウスにおける組み合わせの作用を示す。Ｅは、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６ ＴＮＢＣ ＣＤＸ ＢＲＣＡ１変異型ヒト乳房腫瘍モデルにおいて式ＩのＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤ニラパリブとの組み合わせが忍容性が良好であることを示す。 同上。 同上。 ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスにおける、組み合わせでのオラパリブの、１日目の薬物相互作用薬物動態を示す。 ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスにおける、組み合わせでのオラパリブの、５日目の薬物相互作用薬物動態を示す。 ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスにおける、組み合わせでの式Ｉの、１日目の薬物相互作用薬物動態を示す。 ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスにおける、組み合わせでの式Ｉの、５日目の薬物相互作用薬物動態を示す。 ＨＣＴ１１６卵巣癌細胞における式ＩのＵＳＰ１阻害剤とオラパリブとの組み合わせの相乗効果を示す。 ［図１５］Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ，Ｅ及びＦは、ＣＴＧ－０２５３卵巣ＰＤＸモデルにおいて、式ＩのＵＳＰ１阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤オラパリブ、またはそれらの組み合わせのいずれも、作用が見られなかったことを示す。Ａは、単独療法と比較した組み合わせの作用を示す。Ｂは、個々のマウスにおける溶媒対照の作用を示す。Ｃは、個々のマウスにおける１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の作用を示す。Ｄは、個々のマウスにおける３００ｍｇ／ｋｇの式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の作用を示す。Ｅは、個々のマウスにおける１００ｍｇ／ｋｇのオラパリブ単独療法の作用を示す。Ｆは、個々のマウスにおける組み合わせ（１００ｍｇ／ｋｇのオラパリブ＋１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉ）の作用を示す。Ｇは、ＣＴＧ－０２５３卵巣ＰＤＸモデルにおける式ＩのＵＳＰ１阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤オラパリブ、及びそれらの組み合わせの忍容性を示す。 同上。 同上。 同上。 ［図１６］Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは、ＨＢＣｘ－８ ＰＤＸ ＢＲＣＡ１及びＴＰ５３変異型オラパリブ耐性モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を示す。Ａは、単独療法と比較した組み合わせの作用を示す。Ｂは、個々のマウスにおける溶媒対照の作用を示す。Ｃは、個々のマウスにおける１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の作用を示す。Ｄは、個々のマウスにおける１００ｍｇ／ｋｇのオラパリブ単独療法の作用を示す。Ｅは個々のマウスにおける組み合わせの作用を示す。Ｆは、ＨＢＣｘ８ ＴＮＢＣ卵巣ＰＤＸ ＢＲＣＡ１及びＴＰ５３変異型オラパリブ耐性モデルにおいて式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの組み合わせが忍容性が良好であることを示す。 同上。 同上。 同上。 ［図１７］Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは、ＨＢＣｘ－１７乳房ＰＤＸ ＢＲＣＡ２及びＴＰ５３変異型ＨＲＤ高レベルモデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用及び忍容性を示す。Ａは、単独療法と比較した組み合わせの作用を示す。Ｂは、ＨＢＣｘ－１７モデルにおいて式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの組み合わせが忍容性が良好であることを示す。Ｃは、ＨＢＣｘ－１７モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を示す。Ｄは、個々のマウスにおける溶媒対照の作用を示す。Ｅは、個々のマウスにおける１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の作用を示す。Ｆは、個々のマウスにおける５０ｍｇ／ｋｇのオラパリブ単独療法の作用を示す。Ｇは、個々のマウスにおける組み合わせ（５０ｍｇ／ｋｇのオラパリブ及び１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉ）の作用を示す。Ｈは、ＨＢＣｘ－１７モデルにおける式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤オラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせの抗腫瘍作用を示す。Ｉは、個々のマウスにおける溶媒対照の作用を示す。Ｊは、個々のマウスにおける１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の作用を示す。Ｋは、個々のマウスにおける１００ｍｇ／ｋｇのオラパリブ単独療法の作用を示す。Ｌは、個々のマウスにおける組み合わせ（１００ｍｇ／ｋｇのオラパリブ及び１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉ）の作用を示す。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ［図１８］Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ及びＬは、ＣＴＧ－０７０３ ＢＲＣＡ１及びＴＰ５３変異型卵巣ＰＤＸモデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用及び忍容性を示す。Ａは、単独療法と比較した組み合わせの作用を示す。Ｂは、ＣＴＧ－０７０３モデルにおいて式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの組み合わせが忍容性が良好であることを示す。Ｃは、ＣＴＧ－０７０３モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた式Ｉ共結晶の抗腫瘍作用を示す。Ｄは、個々のマウスにおける溶媒対照の作用を示す。Ｅは、個々のマウスにおける１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の作用を示す。Ｆは、個々のマウスにおける５０ｍｇ／ｋｇのオラパリブ単独療法の作用を示す。Ｇは、個々のマウスにおける組み合わせの作用を示す。Ｈは、ＣＴＧ－０７０３モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた式Ｉ共結晶の抗腫瘍作用を示す。Ｉは、個々のマウスにおける溶媒対照の作用を示す。Ｊは、個々のマウスにおける１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の作用を示す。Ｋは、個々のマウスにおける１００ｍｇ／ｋｇのオラパリブ単独療法の作用を示す。Ｌは、個々のマウスにおける組み合わせの作用を示す。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９耐性スクリーニングで、陽性対照ガイドの表現が減少したのに対し、中性対照ガイドの表現は、４日目（Ｄ４）、７日目（Ｄ７）、及び１４日目（Ｄ１４）の時点で減少しなかったことを示す。 式Ｉ共結晶治療により生存率が異なる遺伝子のボルケーノプロットを示す。データは、式Ｉの共結晶のＵＳＰ１阻害剤（ＵＳＰｉ）による治療、及び種々の遺伝子（例えば、ＲＡＤ１８及びＵＢＥ２Ａ）のノックアウト後の１４日目（Ｄ１４）対０日目（Ｄ０）におけるＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞の濃縮を示している。
本開示の一態様は、ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）タンパク質阻害剤とポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤との組み合わせの使用に基づいている。組み合わせは、ＵＳＰ１タンパク質及び／またはＰＡＲＰタンパク質を阻害し、疾患、障害、もしくは病態、例えば、ＵＳＰ１タンパク質及び／またはＰＡＲＰタンパク質の阻害に反応するがんを治療するのに有用である。
いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせは、相乗効果をもたらす。
いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤及びＰＡＲＰ阻害剤は、（ｉ）腫瘍サイズの縮小、（ｉｉ）がん腫瘍退縮率の増加、（ｉｉｉ）がん腫瘍成長の低下もしくは阻害、及び／または（ｉｖ）単独療法として投与されたＰＡＲＰ阻害剤の毒性効果の低下を含む治療効果を生み出すのに十分な治療上有効な量である。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤及びＰＡＲＰ阻害剤は、腫瘍のリバウンド（急速な再成長）を遅延、低下、または予防することができる。
ＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの他の組み合わせは忍容性が良好でなかったことを考えると、本明細書に記載の組み合わせの忍容性（毒性の欠如）は、特に驚くべきことである。例えば、Ｓａｍｏｌ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，３０：１４９３－５００（２０１２）（「組み合わせにおけるオラパリブ及びトポテカンのさらなる開発は、用量制限血液ＡＥ、及び結果として得られた治療量以下のＭＴＤに起因してそれ以上行われなかった。」）を参照されたい。
定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての専門的及び科学的用語は、本開示が関連する当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。矛盾が生じる場合は、定義を含めて本出願が優先される。別段文脈によって要求されない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。本明細書に記載の全ての刊行物、特許、及び他の参考文献は、個々の刊行物、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示され、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書で記載したものと類似または同等の方法及び材料を、本開示の実施または試験で使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。材料、方法及び実施例は例示にすぎず、限定を意図するものではない。本開示のその他の特徴及び利点は、詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本開示をさらに定義するために、以下の用語及び定義を提供する。
本明細書に記載の実施形態は、実施形態「から成る」及び／または「から本質的に成る」を含むことが理解される。本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途指示されない限り、複数の対象を含む。本明細書における用語「または」の使用は、代替物を相互に排除することを意味するものではない。
本出願において、「または」の使用は、明示的に述べられているか、または当業者によって理解されていない限り「及び／または」を意味する。複数の従属請求項の文脈における「または」の使用は、２つ以上の先行する独立請求項または従属請求項にさかのぼって言及する。
本明細書で使用する場合の用語「及び／または」は、その他のものの有無にかかわらず、２つの明示した特徴または成分のそれぞれの個別の開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書における「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される用語「及び／または」は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、ならびに「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、次の態様：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）の各々を包含することが意図される。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、記載されている数の±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９～１１を意味する。当業者によって理解されているように、本明細書における「約」値またはパラメータに対する言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする具体例を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」について言及する記述は、「Ｘ」の記述を包含する。
本開示は、非毒性の薬学的に許容される塩を含む、ＵＳＰ１阻害剤及びＰＡＲＰ阻害剤の塩の調製及び使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例には、無機及び有機の酸付加塩及び塩基性塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など；有機酸塩、例えばクエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、オキサル酸塩、ギ酸塩など；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩など；及びアミノ酸塩、例えばアルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、例えば、標的の患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）において生理学的に忍容性がある、本開示のＵＳＰ１阻害剤またはＰＡＲＰ阻害剤の酸または塩基との反応によって得られるいずれかの塩を指す。
酸付加塩は、特定のＵＳＰ１阻害剤またはＰＡＲＰ阻害剤の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸、リン酸、オキサル酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成され得る。塩基性塩は、本開示のＵＳＰ１阻害剤またはＰＡＲＰ阻害剤の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容される非毒性塩基の溶液と混合することによって形成され得る。
本開示のいくつかの態様では、薬学的に許容される塩は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と薬学的に許容される酸との間で形成される。本開示のいくつかの態様では、薬学的に許容される塩は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物と薬学的に許容される酸との間で形成される。いくつかの態様では、薬学的に許容される酸は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、４－アミノサリチル酸、アスコルビン酸、アジピン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、トランス－ケイ皮酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、没食子酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、Ｒ－マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、Ｌ－酒石酸酸、バニリン酸及びバニリンからなる群から選択される。いくつかの態様では、薬学的に許容される酸は、安息香酸、没食子酸、ゲンチシン酸及びサリチル酸からなる群から選択される。
本開示は、ＵＳＰ１阻害剤及び／またはＰＡＲＰ阻害剤の溶媒和物の調製及び使用を包含する。溶媒和物は、典型的に、化合物の生理学的活性または毒性を著しく変えず、そのようなものとして、薬学的同等物として機能し得る。本明細書中で使用する場合、用語「溶媒和物」は、本開示のＵＳＰ１阻害剤またはＰＡＲＰ阻害剤と、例えば、脱溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物などの溶媒分子との複合、物理的結合、及び／または溶媒和であり、溶媒分子対本開示の化合物の比は、それぞれ約２：１、約１：１、または約１：２である。この物理的結合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。ある特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固形物の結晶格子に組み込まれる場合に単離され得る。ゆえに、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示のＵＳＰ１阻害剤またはＰＡＲＰ阻害剤は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在することができ、本開示は、本開示のＵＳＰ１阻害剤及び／またはＰＡＲＰ阻害剤の溶媒和及び非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。他の種類の溶媒和物は、水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特定の下位群に関する。溶媒和物は、典型的に、薬学的同等物として機能し得る。溶媒和物の調製は、当技術分野において知られている。例えば、フルコナゾールと、酢酸エチルとの溶媒和物、及びフルコナゾールと水との溶媒和物の調製について記載している、Ｍ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１－６１１（２００４）を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの類似の調製については、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４），ａｎｄ Ａ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３－６０４（２００１）に記載されている。典型的な非限定の溶媒和物の調製は、本開示のＵＳＰ１阻害剤またはＰＡＲＰ阻害剤を、所望の溶媒（有機物、水、またはそれらの混合物）中に、約２０℃超～約２５℃の温度で溶解し、次いで、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、既知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離することを含む。赤外分光法などの分析技法を使用して、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
本開示のいくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤及び／またはＰＡＲＰ阻害剤は、重水素化される。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤及び／またはＰＡＲＰ阻害剤は、部分的にまたは完全に重水素化され、すなわち、１つ以上の水素原子が重水素原子と置き換えられる。
本明細書で使用する場合、「治療」とは、有益なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本明細書で使用する場合、「治療」とは、ヒトを含む哺乳動物における疾患に対する治療剤の投与、または治療法の適用を包括する。本開示の目的に関して、有益なまたは所望の臨床結果としては、１つ以上の症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の広がり（例えば、転移）の予防もしくは遅延、疾患の再発の予防もしくは遅延、疾患進行の遅延もしくは緩徐化、疾患状態の改善、疾患もしくは疾患の進行の阻害、疾患もしくはその進行の阻害もしくは緩徐化、その発症の阻止、及び寛解（部分的または全体的かどうかにかかわらず）、のうち１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。増殖性疾患の病理学的結果の低下も、「治療」に包含される。本明細書に記載の方法は、治療のこれらの態様のうち任意の１つ以上を企図したものである。上記に沿って、用語「治療」は、障害の全ての態様を１００パーセント除去する必要はない。
がんに関する文脈においては、用語「治療すること」には、がん細胞の増殖を阻害すること、がん細胞の複製を阻害すること、全体的な腫瘍量を軽減すること、及び腫瘍成長、進行、もしくは転移を遅延、停止、もしくは緩徐化すること、が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「遅延させること」は、疾患（例えば、がん）の発症または進行の延期、妨害、緩徐化、遅延、安定化、抑制及び／または先延ばしを意味する。この遅延は、治療されている病歴及び／または個体に応じて異なる期間であり得る。
「治療上有効な量」の物質は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重などの因子、ならびに個体における所望の反応を引き出す物質の能力によって変更される場合がある。治療上有効な量はまた、治療上有益な効果が、物質のいずれかの毒性または有害な影響にまさる量でもある。治療上有効な量は、１回以上の投与で送達され得る。治療上有効な量とは、所望の治療効果を達成するのに必要な投薬量及び期間での有効な量を指す。
本明細書で使用する場合、用語「組み合わせ」、「治療効果のある組み合わせ」、「組み合わせ組成物」、「併用療法」、または「薬学的組み合わせ」には、ＵＳＰ１阻害剤及びＰＡＲＰ阻害剤を期間内に単独で、同時にもしくは別々に投与することができる、１回の投薬量単位形態、別々の投薬量単位での既定の組み合わせ、または組み合わせ投与に関するパーツもしくは指示のキットが含まれる場合がある。組み合わせた薬学的組成物は、同時投与、個別投与、または連続投与向けに適応され得る。
併用療法により、「相乗効果」がもたらされ、かつ「相乗的」であること、すなわち、活性成分が一緒に使用される場合に達成される効果が、化合物を別々に使用した場合に得られる効果の総和よりも上回ることが証明され得る。相乗効果には、別々に投与した場合のそれぞれの活性成分の有効用量と比較して、２つの活性成分の組み合わせの場合に有効用量が大幅に減少することも含まれる場合がある。相乗効果には、別々に投与した場合のそれぞれの活性成分の毒性と比較して、２つの活性成分の組み合わせの場合に毒性が低下することも含まれる場合がある。相乗効果はまた、活性成分のいずれかを単剤として投与しても達成され得ない効果である場合もある。相乗効果には、腫瘍サイズを縮小させることによるがんの治療、腫瘍成長の阻害、または患者の生存の延長などの効果が含まれ得るが、これらに限定されない。相乗効果にはまた、がん細胞生存率の低下、がん細胞死の誘導、及びがん細胞増殖の阻害または遅延が含まれ得る。相乗効果は、例えば、活性成分が、（１）組み合わせた単位投薬量製剤の状態で共製剤化されて、投与もしくは送達される場合に、（２）別々の製剤として、連続的に、交互に、もしくは並行して送達される場合に、または（３）なんらかの他のレジメンによって、獲得され得る。交互療法で送達される場合、化合物が連続的に投与または送達される際に相乗効果は獲得できる。
ＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との相乗的相互作用の同定は、本明細書に記載のアッセイから得られる結果に基づく場合がある。例えば、組み合わせの効果は、ブリス独立性モデルを使用して評価することができる。ブリススコアにより、単剤による強化作用の程度が数値化され、ブリススコアが０を超える場合、単純な加算よりも大きいことが示唆される。いくつかの態様では、１０を超えるブリススコアは、相乗効果が強いことを意味する。他の態様では、６以上のスコアは、相乗効果があることを示している。いくつかの態様では、ブリススコアは、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０または約２５である。
本明細書で使用する場合、「相同組み換え欠損スコア」または「ＨＲＤスコア」は、腫瘍ゲノム不安定性の３つの程度、すなわち、異型接合性の喪失、テロメア対立遺伝子の不均衡、及び大規模な状態遷移のアルゴリズム的評価を意味する。
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、所望の生物学的作用部位への治療剤の送達を可能にするために使用することができる方法を指す。本明細書に記載の薬剤及び方法と共に用いることができる投与技法については、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａにて確認することができる。２つ以上の治療剤の投与には、同時（同時発生）投与、及び任意の順序での連続的投与が含まれる。
用語「薬学的製剤」及び「薬学的組成物」とは、活性成分（複数可）の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与されることになる患者にとって許容できない毒性である別の成分をまったく含有していない調製物を指す。このような製剤は、滅菌されている場合がある。
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、安全な医学的判断の範囲内にあり、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び／または製剤を指す。
「薬学的に許容される担体」とは、患者への投与向けの「薬学的組成物」を一緒に含む治療剤と共に用いるための、非毒性の固形物、半固形物もしくは液体充填材、希釈剤、カプセル化材料、製剤補助剤、または当技術分野の従来の担体を指す。薬学的に許容される担体は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、製剤の他の成分と相溶性がある。薬学的に許容される担体は、用いられる製剤に適切なものである。
「滅菌」製剤は、無菌であるか、または生きている微生物及びそれらの胞子を実質的に含まないものである。
用語「容器」とは、いずれかの入れ物及びキャップを意味し、ゆえに、薬学的製品の保管、輸送、調合、及び／または取り扱いに適したものである。
用語「挿入物」または「添付文書」とは、薬学的製品に付随する情報を意味し、医師、薬剤師、及び患者がその情報に基づいて製品の使用を決定するのに必要な、安全性及び有効性データに沿った製品の投与方法の解説を提供するものである。添付文書とは、一般に、薬学的製品の「ラベル」と見なされているものである。
本明細書で使用する場合、用語「疾患」、「病態」、または「障害」とは、治療が必要及び／または所望される病態を指し、かつ原則として病理学的状態または機能であると見なされる障害及び／または異常を意味し、特定の徴候、症状及び／または機能障害の形で表面化する場合がある。以下に示すように、本開示のＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせは、増殖性疾患などの疾患及び病態を治療する際に使用することができ、この際、ＵＳＰ１及び／またはＰＡＲＰタンパク質の阻害により、利益がもらされる。
用語「ポリペプチド」、及び「タンパク質」は、同じ意味で用いられ、アミノ酸残基のポリマーを指すが、最小長には限定されない。アミノ酸残基のこのようなポリマーは、天然または非天然のアミノ酸残基を含む場合があり、また、アミノ酸残基のペプチド、オリゴペプチド、二量体、三量体、及び多量体を含むが、これらに限定されない。完全長タンパク質及びその断片の両方は、定義に包含される。この用語にはまた、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、グリコシル化、シアリル化、アセチル化、リン酸化などが含まれる。さらに、本開示の目的に関して、「ポリペプチド」とは、タンパク質が所望の活性を維持する限り、ネイティブ配列に対する欠失、付加及び置換などの（概して本質的に保存的な）修飾を有するタンパク質を指す。これらの修飾は、部位特異的突然変異誘発などによる意図的なものであるか、またはタンパク質を産生する宿主の突然変異もしくはＰＣＲ増幅に起因するエラーなどによる偶発的なものである場合がある。
本明細書で使用する場合、「ＵＳＰ１」及び「ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１」とは、いずれかのネイティブポリペプチドまたはＵＳＰ１をコードするポリヌクレオチドを指す。用語「ＵＳＰ１」は、「完全長」未処理ＵＳＰ１ポリペプチドに加えて、細胞内部のプロセシングから生じるＵＳＰ１の任意の形態（例えば、シグナルペプチドの除去）を包含する。この用語はまた、ＵＳＰ１の天然に存在する変異体、例えば、スプライス変異体及び対立遺伝子変異体によってコードされるものも包含する。本明細書に記載のＵＳＰ１ポリペプチドは、ヒト組織型から、もしくは別のソースからなど、種々のソースから単離され得るか、または組み換え法もしくは合成法によって調製され得る。ヒトＵＳＰ１配列には、既知であり、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔの番号Ｏ９４７８２（アイソフォームを含む）として一般に入手可能な配列が含まれる。本明細書で使用する場合、用語「ヒトＵＳＰ１タンパク質」とは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含むＵＳＰ１タンパク質を指す。
ＭＰＧＶＩＰＳＥＳＮＧＬＳＲＧＳＰＳＫＫＮＲＬＳＬＫＦＦＱＫＫＥＴＫＲＡＬＤＦＴＤＳＱＥＮＥＥＫＡＳＥＹＲＡＳＥＩＤＱＶＶＰＡＡＱＳＳＰＩＮＣＥＫＲＥＮＬＬＰＦＶＧＬＮＮＬＧＮＴＣＹＬＮＳＩＬＱＶＬＹＦＣＰＧＦＫＳＧＶＫＨＬＦＮＩＩＳＲＫＫＥＡＬＫＤＥＡＮＱＫＤＫＧＮＣＫＥＤＳＬＡＳＹＥＬＩＣＳＬＱＳＬＩＩＳＶＥＱＬＱＡＳＦＬＬＮＰＥＫＹＴＤＥＬＡＴＱＰＲＲＬＬＮＴＬＲＥＬＮＰＭＹＥＧＹＬＱＨＤＡＱＥＶＬＱＣＩＬＧＮＩＱＥＴＣＱＬＬＫＫＥＥＶＫＮＶＡＥＬＰＴＫＶＥＥＩＰＨＰＫＥＥＭＮＧＩＮＳＩＥＭＤＳＭＲＨＳＥＤＦＫＥＫＬＰＫＧＮＧＫＲＫＳＤＴＥＦＧＮＭＫＫＫＶＫＬＳＫＥＨＱＳＬＥＥＮＱＲＱＴＲＳＫＲＫＡＴＳＤＴＬＥＳＰＰＫＩＩＰＫＹＩＳＥＮＥＳＰＲＰＳＱＫＫＳＲＶＫＩＮＷＬＫＳＡＴＫＱＰＳＩＬＳＫＦＣＳＬＧＫＩＴＴＮＱＧＶＫＧＱＳＫＥＮＥＣＤＰＥＥＤＬＧＫＣＥＳＤＮＴＴＮＧＣＧＬＥＳＰＧＮＴＶＴＰＶＮＶＮＥＶＫＰＩＮＫＧＥＥＱＩＧＦＥＬＶＥＫＬＦＱＧＱＬＶＬＲＴＲＣＬＥＣＥＳＬＴＥＲＲＥＤＦＱＤＩＳＶＰＶＱＥＤＥＬＳＫＶＥＥＳＳＥＩＳＰＥＰＫＴＥＭＫＴＬＲＷＡＩＳＱＦＡＳＶＥＲＩＶＧＥＤＫＹＦＣＥＮＣＨＨＹＴＥＡＥＲＳＬＬＦＤＫＭＰＥＶＩＴＩＨＬＫＣＦＡＡＳＧＬＥＦＤＣＹＧＧＧＬＳＫＩＮＴＰＬＬＴＰＬＫＬＳＬＥＥＷＳＴＫＰＴＮＤＳＹＧＬＦＡＶＶＭＨＳＧＩＴＩＳＳＧＨＹＴＡＳＶＫＶＴＤＬＮＳＬＥＬＤＫＧＮＦＶＶＤＱＭＣＥＩＧＫＰＥＰＬＮＥＥＥＡＲＧＶＶＥＮＹＮＤＥＥＶＳＩＲＶＧＧＮＴＱＰＳＫＶＬＮＫＫＮＶＥＡＩＧＬＬＧＧＱＫＳＫＡＤＹＥＬＹＮＫＡＳＮＰＤＫＶＡＳＴＡＦＡＥＮＲＮＳＥＴＳＤＴＴＧＴＨＥＳＤＲＮＫＥＳＳＤＱＴＧＩＮＩＳＧＦＥＮＫＩＳＹＶＶＱＳＬＫＥＹＥＧＫＷＬＬＦＤＤＳＥＶＫＶＴＥＥＫＤＦＬＮＳＬＳＰＳＴＳＰＴＳＴＰＹＬＬＦＹＫＫＬ （配列番号１）。
ＵＳＰ１は、ＵＡＦ１との複合体の一部として機能する脱ユビキチン化酵素である。ＵＳＰ１の「脱ユビキチン化酵素活性」には、ＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体の一部として脱ユビキチン化する能力が含まれる。
本明細書で使用する場合、「ＰＡＲＰ」または「ＰＡＲＰタンパク質」とは、酵素のポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼファミリーのうち１つ以上を指す。このファミリーには、ＡＤＰリボースの標的タンパク質への移入（ポリＡＤＰリボシル化）を触媒する能力を有する酵素が含まれる。異なる遺伝子によってコードされ、かつ保存された触媒領域で相同性を共有するＰＡＲＰファミリーには、ＰＡＲＰ－１、ＰＡＲＰ－２、ＰＡＲＰ－３を含む、少なくとも１８のメンバーが存在する。
用語「特異的に結合する」は、当技術分野において良く理解されており、そのような特異的結合を同定する方法もまた、当技術分野において良く知られている。分子は、別のタンパク質もしくはドメインとよりも、特定のタンパク質もしくはタンパク質のドメインとより頻繁に、より迅速に、より長い期間及び／またはより高い親和性で反応もしくは結合する場合に、「特異的結合」または「優先的結合」を呈すると言われる。第１のタンパク質またはドメインに特異的にまたは優先的に結合する分子は、第２のタンパク質またはドメインに特異的にまたは優先的に結合する場合もあれば、しない場合もあることを理解されたい。そのようなものであるから、「特異的結合」または「優先的結合」は、排他的な結合を（含む場合があるが）必ずしも必要とするわけではない。概して、必ずしもそうとは限らないが、結合への言及は、優先的結合を意味する。例えば、ＵＳＰ１、ＵＡＦ１、及び／またはＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体に特異的に結合するＵＳＰ１阻害剤は、他の脱ユビキチン化酵素、他のＵＳＰタンパク質、もしくは他のＵＡＦ１複合体（例えば、ＵＳＰ４６－ＵＡＦ１）に結合しない場合があるか、またはＵＳＰ１への結合と比較して、他の脱ユビキチン化酵素、他のＵＳＰタンパク質、もしくは他のＵＡＦ１複合体（例えば、ＵＳＰ４６－ＵＡＦ１）に低い親和性で結合する場合がある。
用語「低下」もしくは「低下させる」、または「阻害」もしくは「阻害する」とは、いずれかの表現型特徴を減少もしくは停止すること、またはその特徴の発生頻度、程度、もしくは可能性を減少もしくは停止することを指す。「低下させる」または「阻害する」ことは、標準物質と比較して、活性、機能、及び／または量を減少、低下または停止させることである。いくつかの実施形態では、「低下させる」または「阻害する」とは、２０％以上の全体的な減少を引き起こす能力を意味する。いくつかの実施形態では、「低下させる」または「阻害する」とは、５０％以上の全体的な減少を引き起こす能力を意味する。いくつかの実施形態では、「低下させる」または「阻害する」とは、７５％、８５％、９０％、９５％以上の全体的な減少を引き起こす能力を意味する。いくつかの実施形態では、上記の量は、ある期間にわたる対照と比較して、それと同じ期間にわたって阻害または減少される。
いくつかの態様では、ＵＳＰ１タンパク質を阻害することは、ＵＳＰ１タンパク質の１つ以上の活性または機能の阻害である。１つ以上のＵＳＰ１タンパク質の活性または機能は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで阻害される場合があることを理解されたい。ＵＳＰ１の活性及び機能の非限定的例には、脱ユビキチン化酵素活性及びＵＡＦ１との複合体の形成が含まれ、また、これらの例は本明細書に記載されている。１つ以上のＵＳＰ１タンパク質の活性の例示的なレベルの阻害には、少なくとも１０％の阻害、少なくとも２０％の阻害、少なくとも３０％の阻害、少なくとも４０％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも６０％の阻害が含まれる。少なくとも７０％の阻害、少なくとも８０％の阻害、少なくとも９０％の阻害、及び最大１００％の阻害が含まれる。
いくつかの態様では、ＰＡＲＰタンパク質を阻害することは、ＰＡＲＰタンパク質の１つ以上の活性または機能の阻害である。１つ以上のＰＡＲＰタンパク質の活性または機能は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで阻害される場合があることを理解されたい。ＰＡＲＰの活性及び機能の非限定的例は、本明細書に記載されている。１つ以上のＰＡＲＰタンパク質の活性の例示的なレベルの阻害には、少なくとも１０％の阻害、少なくとも２０％の阻害、少なくとも３０％の阻害、少なくとも４０％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも６０％の阻害が含まれる。少なくとも７０％の阻害、少なくとも８０％の阻害、少なくとも９０％の阻害、及び最大１００％の阻害が含まれる。
用語「個体」または「患者」は、本明細書では同じ意味で用いられ、動物、例えば、ヒトなどの哺乳動物を指す。場合によっては、ヒト、げっ歯類、サル、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、哺乳類実験用動物、哺乳類家畜動物、哺乳類スポーツ用動物、及び哺乳類のペットを含むがこれらに限定されない哺乳動物を治療する方法が、提供される。いくつかの例では、「個体」または「患者」とは、疾患または障害に対する治療を必要とする個体または患者を指す。場合によっては、治療を受ける患者は、患者が治療に関連する障害を有するか、障害を発症する特定のリスクがあると過去に判断されたことがあるという事実が明らかとなっている患者である場合がある。
本明細書で使用する場合、用語「がん」及び「腫瘍」とは、細胞の集団の無秩序な細胞増殖を特徴とする、哺乳動物における生理学的病態を指すか、またはこの病態を表す。この用語は、固形癌、及び血液／リンパ癌を包含する。がんの例としては、ＤＮＡ損傷修復経路欠損癌が挙げられるが、これに限定されない。がんの別の例としては、卵巣癌、乳癌（三重陰性乳癌を含む）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び骨肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。がんは、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２野生型である場合がある。がんはまた、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２変異型である場合もある。がんは、さらに、ＰＡＲＰ阻害剤耐性もしくは難治性癌、またはＰＡＲＰ阻害剤耐性もしくは難治性のＢＲＣＡ１変異癌またはＢＲＣＡ２変異癌である場合がある。
本明細書で使用する場合、用語「機能喪失」突然変異とは、遺伝子の欠如、遺伝子発現の減少、または活性が低下しているか活性がまったくない遺伝子産物（例えば、タンパク質）の産生をもたらす突然変異を指す。機能喪失突然変異としては、例えば、ミスセンス突然変異、ヌクレオチド挿入、ヌクレオチド欠失、及び遺伝子欠失が挙げられる。機能喪失突然変異にはまた、優性ネガティブ変異も含まれる。したがって、ｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失突然変異のあるがん細胞には、ｐ５３をコードする遺伝子にミスセンス突然変異のあるがん細胞、ならびにｐ５３をコードする遺伝子が欠けているがん細胞が含まれる。
ＵＳＰ１阻害剤
いくつかの態様では、本開示のユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤は、
式Ｉ：
Figure 2023514568000028
 式ＩＩ：
Figure 2023514568000029
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体を含む。
式ＩのＵＳＰ１阻害剤の化学名は、６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンであり、米国特許出願第１６／７２１，０７９号に記載されている。
式ＩＩのＵＳＰ１阻害剤の化学名は、６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンであり、米国特許出願第１６／７２１，０７９号に記載されている。
米国特許出願第１６／７２１，０７９号は、その全体が参照により本明細書に援用される。
いくつかの態様では、本開示のユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤は、
式Ｉ：
Figure 2023514568000030
 式ＩＩ：
Figure 2023514568000031
 式ＩＩＩ：
Figure 2023514568000032
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体を含む。
式ＩＩＩのＵＳＰ１阻害剤の化学名は、６－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンであり、米国特許出願第１６／７２１，０７９号に記載されている。米国特許出願第１６／７２１，０７９号は、その全体が参照により本明細書に援用される。
種々の態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ＵＳＰ１タンパク質のレベルを低下させ、及び／またはＵＳＰ１タンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を阻害もしくは低下させる。
いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ＵＳＰ１タンパク質に特異的に結合する。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体内のＵＳＰ１タンパク質に特異的に結合する。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ＵＳＰ１ｍＲＮＡに特異的に結合する。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ＵＳＰ１タンパク質（単独、またはＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体内の）、またはＵＳＰ１ｍＲＮＡに特異的に結合する。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ＵＡＦ１（単独、またはＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体内の）に特異的に結合し、ＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体の形成または活性を阻害または低下させる。
いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体の形成を減少させる。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体の活性を低下させる。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、ＵＳＰ１の脱ユビキチン化酵素活性を低下させる。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、モノユビキチン化ＰＣＮＡを増加させる。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、モノユビキチン化ＦＡＮＣＤ２を増加させる。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、モノユビキチン化ＦＡＮＣＩを増加させる。
いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、他の脱ユビキチン化酵素、他のＵＳＰタンパク質、もしくは他のＵＡＦ１複合体（例えば、ＵＳＰ４６－ＵＡＦ１）に結合しないか、または、ＵＳＰ１に対する親和性と比較して、脱ユビキチン化酵素、他のＵＳＰタンパク質、もしくは他のＵＡＦ１複合体（例えば、ＵＳＰ４６－ＵＡＦ１）に、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、または少なくとも１００倍低い親和性で結合する（すなわち、他の脱ユビキチン化酵素、他のＵＳＰタンパク質、もしくは他のＵＡＦ１複合体（例えば、ＵＳＰ４６－ＵＡＦ１）に対するＵＳＰ１阻害剤のＫＤは、ＵＳＰ１に対するＫＤよりも、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、または少なくとも１００倍高い）。
いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、例えば米国特許公開公報第２０１７／０１４５０１２号に開示されているアッセイを用いて測定する場合に約５０ｎＭ未満、約５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２ｐＭもしくは２ｐＭを超えるＩＣ５０で、または、例えばＬｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １０：２８９－３０４（２０１４）に開示されているアッセイを用いて測定する場合に５０ｎＭから１０００ｎＭのＩＣ５０で、ＵＳＰ１脱ユビキチン化酵素活性を阻害する。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，１８（１１）：１３９０－１４００（２０１１）に開示されているアッセイを用いて測定する場合のＩＣ５０で、ＵＳＰ１脱ユビキチン化酵素活性を阻害する。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、他の脱ユビキチン化酵素、他のＵＳＰタンパク質、もしくは他のＵＡＦ１複合体（例えば、ＵＳＰ４６－ＵＡＦ１）の活性を阻害しないか、または、ＵＳＰ１脱ユビキチン化酵素活性の阻害の際のＩＣ５０と比較して、他の脱ユビキチン化酵素、他のＵＳＰタンパク質、もしくは他のＵＡＦ１複合体（例えば、ＵＳＰ４６－ＵＡＦ１）の活性を、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、または少なくとも１００倍高いＩＣ５０で阻害する。
いくつかの態様では、本開示のＵＳＰ１阻害剤は、１ｐＭ～１００μＭ、１ｐＭ～１μＭ、１ｐＭ～５００ｎＭ、または１ｐＭ～１００ｎＭの範囲の親和性でＵＳＰ１タンパク質に結合する。いくつかの態様では、本開示のＵＳＰ１阻害剤は、約１ｐＭ～約１００μＭ、約１ｎＭ～約１００μＭ、約１μＭ～約１００μＭ、約１μＭ～約５０μＭ、約１μＭ～約４０μＭ、約１μＭ～約３０μＭ、約１μＭ～約２０μＭ、約１μＭ～約１０μＭ、約１μＭ、約５μＭ、約１０μＭ、約１５μＭ、約２０μＭ、約２５μＭ、約３０μＭ、約３５μＭ、約４０μＭ、約４５μＭ、約５０μＭ、約６０μＭ、約７０μＭ、約８０μＭ、約９０μＭ、または約１００μＭの親和性でＵＳＰ１タンパク質に結合する。いくつかの態様では、本開示のＵＳＰ１阻害剤は、約１００ｎＭ～約１μＭ、約１００ｎＭ～約９００ｎＭ、約１００ｎＭ～約８００ｎＭ、約１００ｎＭ～約７００ｎＭ、約１００ｎＭ～約６００ｎＭ、約１００ｎＭ～約５００ｎＭ、約１００ｎＭ～約４００ｎＭ、約１００ｎＭ～約３００ｎＭ、約１００ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約１μＭ、約３００ｎＭ～約１μＭ、約４００ｎＭ～約１μＭ、約５００ｎＭ～約１μＭ、約６００ｎＭ～約１μＭ、約７００ｎＭ～約１μＭ、約８００ｎＭ～約１μＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１００ｎＭ、約２００ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、または約９００ｎＭの親和性でＵＳＰ１タンパク質に結合する。いくつかの態様では、本開示のＵＳＰ１阻害剤は、約１ｎＭ～約１００ｎＭ、１ｎＭ～約９０ｎＭ、１ｎＭ～約８０ｎＭ、１ｎＭ～約７０ｎＭ、１ｎＭ～約６０ｎＭ、１ｎＭ～約５０ｎＭ、１ｎＭ～約４０ｎＭ、１ｎＭ～約３０ｎＭ、１ｎＭ～約２０ｎＭ、１ｎＭ～約１０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１００ｎＭ、約２０ｎＭ～約１００ｎＭ、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ、約４０ｎＭ～約１００ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭ、約６０ｎＭ～約１００ｎＭ、約７０ｎＭ～約１００ｎＭ、約８０ｎＭ～約１００ｎＭ、約９０ｎＭ～約１００ｎＭ、約１ｎＭ、約２ｎＭ、約３ｎＭ、約４ｎＭ、約５ｎＭ、約６ｎＭ、約７ｎＭ、約８ｎＭ、約９ｎＭ、約１０ｎＭ、約２０ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、または約１００ｎＭの親和性でＵＳＰ１タンパク質に結合する。
いくつかの態様では、本開示のＵＳＰ１阻害剤は、１μＭ未満、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満の親和性でＵＳＰ１タンパク質に結合する。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、１ｎＭ未満の親和性でＵＳＰ１タンパク質に結合する。
いくつかの態様では、本開示のＵＳＰ１阻害剤は、１ｐＭ～１００μＭ、１ｐＭ～１μＭ、１ｐＭ～５００ｎＭ、または１ｐＭ～１００ｎＭのＩＣ５０でＵＳＰ１活性を阻害する。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、約１ｐＭ～約１００μＭ、約１ｎＭ～約１００μＭ、約１μＭ～約１００μＭ、約１μＭ～約５０μＭ、約１μＭ～約４０μＭ、約１μＭ～約３０μＭ、約１μＭ～約２０μＭ、約１μＭ～約１０μＭ、約１μＭ、約５μＭ、約１０μＭ、約１５μＭ、約２０μＭ、約２５μＭ、約３０μＭ、約３５μＭ、約４０μＭ、約４５μＭ、約５０μＭ、約６０μＭ、約７０μＭ、約８０μＭ、約９０μＭ、または約１００μＭのＩＣ５０でＵＳＰ１活性を阻害する。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、約１００ｎＭ～約１μＭ、約１００ｎＭ～約９００ｎＭ、約１００ｎＭ～約８００ｎＭ、約１００ｎＭ～約７００ｎＭ、約１００ｎＭ～約６００ｎＭ、約１００ｎＭ～約５００ｎＭ、約１００ｎＭ～約４００ｎＭ、約１００ｎＭ～約３００ｎＭ、約１００ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約１μＭ、約３００ｎＭ～約１μＭ、約４００ｎＭ～約１μＭ、約５００ｎＭ～約１μＭ、約６００ｎＭ～約１μＭ、約７００ｎＭ～約１μＭ、約８００ｎＭ～約１μＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１００ｎＭ、約２００ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、または約９００ｎＭのＩＣ５０でＵＳＰ１活性を阻害する。
いくつかの態様では、本開示のＵＳＰ１阻害剤は、約１ｎＭ～約１００ｎＭ、１ｎＭ～約９０ｎＭ、１ｎＭ～約８０ｎＭ、１ｎＭ～約７０ｎＭ、１ｎＭ～約６０ｎＭ、１ｎＭ～約５０ｎＭ、１ｎＭ～約４０ｎＭ、１ｎＭ～約３０ｎＭ、１ｎＭ～約２０ｎＭ、１ｎＭ～約１０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１００ｎＭ、約２０ｎＭ～約１００ｎＭ、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ、約４０ｎＭ～約１００ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭ、約６０ｎＭ～約１００ｎＭ、約７０ｎＭ～約１００ｎＭ、約８０ｎＭ～約１００ｎＭ、約９０ｎＭ～約１００ｎＭ、約１ｎＭ、約２ｎＭ、約３ｎＭ、約４ｎＭ、約５ｎＭ、約６ｎＭ、約７ｎＭ、約８ｎＭ、約９ｎＭ、約１０ｎＭ、約２０ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、または約１００ｎＭのＩＣ５０でＵＳＰ１活性を阻害する。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、１μＭ未満、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０でＵＳＰ１活性を阻害する。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤は、１ｎＭ未満のＩＣ５０でＵＳＰ１活性を阻害する。
他の例示的なＵＳＰ１阻害剤については、例えば、ＷＯ２０２０／１３２２６９及び米国仮出願第６２／８５７，９８６号に記載されており、それぞれはその全体が参照により本明細書に援用される。
ＵＳＰ１の阻害に関する例示的なアッセイ
当技術分野の任意の好適なアッセイを使用して、活性を同定するか、結果または効果を検出するか、または有効性を同定することができる。例えば、米国特許出願第１６／７２１，０７９号を参照されたい。米国特許出願第１６／７２１，０７９号その全体が参照により本明細書に援用される。
場合によっては、ＵＳＰ１阻害剤化合物が、ＵＳＰ１脱ユビキチン化酵素活性を阻害したかどうかを同定する方法により、脱ユビキチン化酵素結合のジユビキチン開裂時の質量の変化を測定する。例えば、ユビキチンアルデヒド及びユビキチンビニルスルホンは、脱ユビキチン化酵素と共有結合性不可逆結合を形成し、それにより、脱ユビキチン化酵素の質量変化が観察可能になる。同様に、ジユビキチンの開裂により、質量変化が観察可能になる。
場合によっては、ＵＳＰ１阻害剤化合物が、ＵＳＰ１脱ユビキチン化酵素活性を阻害したかどうかを同定する方法は、例えばプレートリーダーでモニターすることができる、開裂時の発光または蛍光の増加を伴う。このようなアッセイでは、リンカー結合を介して蛍光体に結合したユビキチン、例えば、ユビキチン－７－アミノ－４－メチルクマリン（Ｕｂ－ＡＭＣ）またはユビキチン－Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ１１０を使用することができる。このようなアッセイではまた、イソペプチド結合を有するジユビキチンを使用することもできる。例示的なジユビキチンは、１つのユビキチンに蛍光体、他方のユビキチンにクエンチャーを有し、その結果、ジユビキチンが開裂すると蛍光が増加する。このようなアッセイではまた、ユビキチンから離れた場合にのみ活性して蛍光酵素生成物を産生する酵素とユビキチンが結合している酵素結合システムを使用することもできる。
ＰＡＲＰ阻害剤
種々の態様では、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、１つ以上のＰＡＲＰタンパク質のレベルを低下させ、及び／または１つ以上のＰＡＲＰタンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を阻害もしくは低下させる。
ＰＡＲＰ阻害剤としては、例えば、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標））、ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標））、ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標））、及びタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ（登録商標））が挙げられる。
一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標））であり、これは、ニラパリブトシラート一水和物として販売されている。ニラパリブトシラート一水和物の化学名は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２ヒンダゾール（Ｈｉｎｄａｚｏｌｅ）７－カルボキサミド－４－メチルベンゼンスルホナート水和物（１：１：１）である。ニラパリブトシラートの分子式は、Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓであり、分子量は４９２．６ｇ／ｍｏｌである。
ニラパリブは、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）酵素、ＰＡＲＰ－１及びＰＡＲＰ－２の阻害剤であり、ＤＮＡ修復に関与する。ニラパリブによって誘導される細胞毒性作用が、ＰＡＲＰ酵素活性の阻害及びＰＡＲＰ－ＤＮＡ複合体の形成の増加に関与し、それによりＤＮＡ損傷、アポトーシス及び細胞死がもたらされることが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究で明らかとなっている。ニラパリブによって誘導される細胞毒性作用の増加は、ＢＲＣＡ１／２の欠損の有無にかかわらず腫瘍細胞株でこれまでに観察されている。ニラパリブは、ＢＲＣＡ１／２に欠損のあるヒトがん細胞株のマウス異種移植片モデル、及び変異型ＢＲＣＡ１／２もしくは野生型ＢＲＣＡ１／２を有した相同組み換え欠損のあるヒト患者由来異種移植片腫瘍モデルにおいて、腫瘍成長を低下させた。
別の態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標））である。化学名は、４－［（３－｛［４－（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロフェニル）－メチル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンである。分子式は、Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３であり、分子量は４３４．５ｇ／ｍｏｌである。
オラパリブは、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）酵素の阻害剤であり、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、及びＰＡＲＰ３などが含まれる。オラパリブは、単独療法として、または白金製剤を含む化学療法の後の両方で、ｉｎ ｖｉｔｒｏにて選択された腫瘍細胞株の増殖を阻害し、ヒトがんのマウス異種移植片モデルにおける腫瘍成長を低下させたことが明らかとなっている。オラパリブによる治療後の細胞毒性作用及び抗腫瘍作用の増加は、ＤＮＡ損傷の相同組み換え修復（ＨＲＲ）に関与し、白金応答と相関するＢＲＣＡ及び非ＢＲＣＡタンパク質に欠損のある細胞株及びマウス腫瘍モデルにおいて認められた。オラパリブによって誘導される細胞毒性作用が、ＰＡＲＰ酵素活性の阻害及びＰＡＲＰ－ＤＮＡ複合体の形成の増加に関与し、それによりＤＮＡ損傷、及びがん細胞死がもたらされることが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究で明らかとなっている。
一態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、本開示のＵＳＰ１阻害剤による抗がん併用療法で使用される。ＰＡＲＰ阻害剤及びＵＳＰ１阻害剤に加えて、他の療法を併用療法前、併用療法中、または併用療法後に使用することができる。
ＰＡＲＰの阻害に関する例示的なアッセイ
本開示は、ＰＡＲＰの活性を阻害する際に作用する化合物を提供する。当技術分野の任意の好適なアッセイを使用して、活性を同定するか、結果または効果を検出するか、または有効性を同定することができる。例えば、Ｄｉｌｌｏｎ，ｅｔ ａｌ．，ＪＢＳ．，８（３），３４７－３５２（２００３）；米国特許第９，５６６，２７６号を参照されたい。
いくつかの態様では、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、約５０ｎＭ未満、約５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２ｐＭまたは２ｐＭを超えるＩＣ５０で、ＰＡＲＰ活性を阻害する。
いくつかの態様では、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、１ｐＭ～１００μＭ、１ｐＭ～１μＭ、１ｐＭ～５００ｎＭ、または１ｐＭ～１００ｎＭの範囲の親和性でＰＡＲＰタンパク質に結合する。いくつかの態様では、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、約１ｐＭ～約１００μＭ、約１ｎＭ～約１００μＭ、約１μＭ～約１００μＭ、約１μＭ～約５０μＭ、約１μＭ～約４０μＭ、約１μＭ～約３０μＭ、約１μＭ～約２０μＭ、約１μＭ～約１０μＭ、約１μＭ、約５μＭ、約１０μＭ、約１５μＭ、約２０μＭ、約２５μＭ、約３０μＭ、約３５μＭ、約４０μＭ、約４５μＭ、約５０μＭ、約６０μＭ、約７０μＭ、約８０μＭ、約９０μＭ、または約１００μＭの親和性でＰＡＲＰタンパク質に結合する。いくつかの態様では、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、約１００ｎＭ～約１μＭ、約１００ｎＭ～約９００ｎＭ、約１００ｎＭ～約８００ｎＭ、約１００ｎＭ～約７００ｎＭ、約１００ｎＭ～約６００ｎＭ、約１００ｎＭ～約５００ｎＭ、約１００ｎＭ～約４００ｎＭ、約１００ｎＭ～約３００ｎＭ、約１００ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約１μＭ、約３００ｎＭ～約１μＭ、約４００ｎＭ～約１μＭ、約５００ｎＭ～約１μＭ、約６００ｎＭ～約１μＭ、約７００ｎＭ～約１μＭ、約８００ｎＭ～約１μＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１００ｎＭ、約２００ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、または約９００ｎＭの親和性でＰＡＲＰタンパク質に結合する。いくつかの態様では、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、約１ｎＭ～約１００ｎＭ、１ｎＭ～約９０ｎＭ、１ｎＭ～約８０ｎＭ、１ｎＭ～約７０ｎＭ、１ｎＭ～約６０ｎＭ、１ｎＭ～約５０ｎＭ、１ｎＭ～約４０ｎＭ、１ｎＭ～約３０ｎＭ、１ｎＭ～約２０ｎＭ、１ｎＭ～約１０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１００ｎＭ、約２０ｎＭ～約１００ｎＭ、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ、約４０ｎＭ～約１００ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭ、約６０ｎＭ～約１００ｎＭ、約７０ｎＭ～約１００ｎＭ、約８０ｎＭ～約１００ｎＭ、約９０ｎＭ～約１００ｎＭ、約１ｎＭ、約２ｎＭ、約３ｎＭ、約４ｎＭ、約５ｎＭ、約６ｎＭ、約７ｎＭ、約８ｎＭ、約９ｎＭ、約１０ｎＭ、約２０ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、または約１００ｎＭの親和性でＰＡＲＰタンパク質に結合する。いくつかの態様では、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、１μＭ未満、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満の親和性でＰＡＲＰタンパク質に結合する。いくつかの態様では、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、１ｎＭ未満の親和性でＰＡＲＰタンパク質に結合する。
いくつかの態様では、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、１ｐＭ～１００μＭ、１ｐＭ～１μＭ、１ｐＭ～５００ｎＭ、または１ｐＭ～１００ｎＭのＩＣ５０でＰＡＲＰ活性を阻害する。いくつかの態様では、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、約１ｐＭ～約１００μＭ、約１ｎＭ～約１００μＭ、約１μＭ～約１００μＭ、約１μＭ～約５０μＭ、約１μＭ～約４０μＭ、約１μＭ～約３０μＭ、約１μＭ～約２０μＭ、約１μＭ～約１０μＭ、約１μＭ、約５μＭ、約１０μＭ、約１５μＭ、約２０μＭ、約２５μＭ、約３０μＭ、約３５μＭ、約４０μＭ、約４５μＭ、約５０μＭ、約６０μＭ、約７０μＭ、約８０μＭ、約９０μＭ、または約１００μＭのＩＣ５０でＰＡＲＰ活性を阻害する。いくつかの態様では、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、約１００ｎＭ～約１μＭ、約１００ｎＭ～約９００ｎＭ、約１００ｎＭ～約８００ｎＭ、約１００ｎＭ～約７００ｎＭ、約１００ｎＭ～約６００ｎＭ、約１００ｎＭ～約５００ｎＭ、約１００ｎＭ～約４００ｎＭ、約１００ｎＭ～約３００ｎＭ、約１００ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約１μＭ、約３００ｎＭ～約１μＭ、約４００ｎＭ～約１μＭ、約５００ｎＭ～約１μＭ、約６００ｎＭ～約１μＭ、約７００ｎＭ～約１μＭ、約８００ｎＭ～約１μＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１００ｎＭ、約２００ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、または約９００ｎＭのＩＣ５０でＰＡＲＰ活性を阻害する。いくつかの態様では、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、約１ｎＭ～約１００ｎＭ、１ｎＭ～約９０ｎＭ、１ｎＭ～約８０ｎＭ、１ｎＭ～約７０ｎＭ、１ｎＭ～約６０ｎＭ、１ｎＭ～約５０ｎＭ、１ｎＭ～約４０ｎＭ、１ｎＭ～約３０ｎＭ、１ｎＭ～約２０ｎＭ、１ｎＭ～約１０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１００ｎＭ、約２０ｎＭ～約１００ｎＭ、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ、約４０ｎＭ～約１００ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭ、約６０ｎＭ～約１００ｎＭ、約７０ｎＭ～約１００ｎＭ、約８０ｎＭ～約１００ｎＭ、約９０ｎＭ～約１００ｎＭ、約１ｎＭ、約２ｎＭ、約３ｎＭ、約４ｎＭ、約５ｎＭ、約６ｎＭ、約７ｎＭ、約８ｎＭ、約９ｎＭ、約１０ｎＭ、約２０ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、または約１００ｎＭのＩＣ５０でＰＡＲＰ活性を阻害する。いくつかの態様では、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、１μＭ未満、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０でＰＡＲＰ活性を阻害する。いくつかの態様では、本開示のＰＡＲＰ阻害剤は、１ｎＭ未満のＩＣ５０でＰＡＲＰ活性を阻害する。
感受性のあるがん及び感受性のあるがんを識別するための方法
本明細書で実証するように、ＲＡＤ５１のレベルが上昇している細胞を含んでいるがんは、ＵＳＰ１阻害剤、及び／またはＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせに対して感受性がある。ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、ＲＡＤ５１タンパク質レベルの上昇、ＲＡＤ５１タンパク質病巣レベルの上昇、及び／またはＲＡＤ５１ｍＲＮＡレベルの上昇である場合がある。
ＵＳＰ１阻害剤感受性癌であるがん、及び／またはＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせに対して感受性があるがんを識別する種々の方法を本明細書にて提供する。場合によっては、そのような方法は、がん細胞におけるＲＡＤ５１（例えば、ＲＡＤ５１タンパク質、ＲＡＤ５１タンパク質病巣、及び／またはＲＡＤ５１ｍＲＮＡ）レベルを（例えば、がんから採取したサンプルを使用して）検出することを含む。ＲＡＤ５１タンパク質レベルは、例えば、免疫蛍光、ウェスタンブロット、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、及び／または免疫組織化学を使用して検出することができる。ＲＡＤ５１ｍＲＮＡレベルは、例えば、定量的逆転写酵素（ＲＴ）－合成酵素連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して検出することができる。ＲＡＤ５１タンパク質及び／またはｍＲＮＡのレベルの上昇は、がんがＵＳＰ１阻害剤に対して、またはＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせに対して感受性があることを意味する。
ＲＡＤ５１及びＲＡＤ５１タンパク質病巣を検出する方法は、例えば、Ｃａｓｔｒｏｖｉｅｊｏ－Ｂｅｒｍｅｊｏ，Ｍａｒｔａ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０（１２）：ｅ９１７２（２０１８）に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。ＲＡＤ５１は、例えば、免疫蛍光を使用して検出することができる。例えば、直径０．４２～１．１５μｍのＲＡＤ５１病巣は、ホルマリン固定・パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍サンプルで、５つ以上のＲＡＤ５１核病巣を有する細胞周期のＳ／Ｇ２期にある細胞（例えば、Ｇｅｍｉｎｉｎ陽性細胞）の割合をスコア化することによって数量化することができる。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１のレベルが上昇している細胞を含んでいるがんは、細胞周期のＳ／Ｇ２期にある細胞（例えば、Ｇｅｍｉｎｉｎ陽性細胞）の少なくとも１０％がＲＡＤ５１陽性であるがんである。
いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤（必要に応じてＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて）による治療対象に、がん患者を選択する方法は、がんがＲＡＤ５１のレベルが上昇している細胞を含んでいるかどうかを同定することを含み、ここで、がんがＲＡＤ５１のレベルが上昇している細胞を含んでいる場合、この患者はＵＳＰ１阻害剤、必要に応じてＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせたＵＳＰ１阻害剤による治療対象に選択される。
ＲＡＤ５１のレベルが上昇しているがんは、相同組み換え欠損癌である場合がある。ＲＡＤ５１のレベルが上昇しているがんは、ＢＲＣＡ１変異癌である場合がある。ＲＡＤ５１のレベルが上昇しているがんは、ＢＲＣＡ２変異癌である場合がある。ＲＡＤ５１のレベルが上昇しているがんは、ＢＲＣＡ１変異癌及びＢＲＣＡ２変異癌である場合がある。ＲＡＤ５１のレベルが上昇しているがんは、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２遺伝子に有害もしくは有害であることが疑われる突然変異があるがん、及び／または例えば、ｍｙＣｈｏｉｃｅ（登録商標）ＣＤｘ（Ｍｙｒｉａｄ（登録商標））を使用して同定されるゲノム不安定性スコアが陽性のがんである場合がある。
使用方法
本開示の組み合わせは、ＵＳＰ１タンパク質及びＰＡＲＰタンパク質の阻害剤であるため、本開示は、ＵＳＰ１タンパク質及び／またはＰＡＲＰタンパク質を阻害する方法を提供し、該方法は、ＵＳＰ１及び／またはＰＡＲＰタンパク質またはＵＳＰ１及び／またはＰＡＲＰタンパク質を含む組成物を、本開示の１つ以上の組み合わせと接触させることを含む。
本開示の組み合わせは、ＵＳＰ１及びＰＡＲＰタンパク質の阻害剤であるため、ＵＳＰ１及び／またはＰＡＲＰタンパク質によって媒介されるいくつかの疾患、病態、または障害は、これらの化合物を用いることによって治療され得る。したがって、本発明は、概して、障害に罹患しているか、障害に罹患するリスクのある動物におけるＵＳＰ１及び／またはＰＡＲＰタンパク質の阻害に反応する疾患、病態、または障害を治療する方法に関し、該方法は、有効な量の１つ以上の本開示の組み合わせを動物に投与することを含む。
本開示は、さらに、ＵＳＰ１及び／またはＰＡＲＰタンパク質を阻害することを必要とする動物においてＵＳＰ１及び／またはＰＡＲＰタンパク質を阻害する方法に関し、該方法は、治療上有効な量の本開示の組み合わせを動物に投与することを含む。
いくつかの態様では、本開示の組み合わせを使用して、ＵＳＰ１及び／またはＰＡＲＰタンパク質の活性を阻害することができる。例えば、いくつかの態様では、ＵＳＰ１及び／またはＰＡＲＰタンパク質を阻害する方法は、ＵＳＰ１及び／またはＰＡＲＰタンパク質を本開示の組み合わせと接触させることを含む。この接触は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで行うことができる。
いくつかの態様では、本開示の組み合わせを使用して、ＵＳＰ１及び／またはＰＡＲＰタンパク質媒介障害を治療することができる。ＵＳＰ１及び／または ＰＡＲＰタンパク質媒介障害は、ＵＳＰ１及び／またはＰＡＲＰタンパク質が関与することが知られているいずれかの病理学的状態である。いくつかの態様では、ＵＳＰ１及び／またはＰＡＲＰ媒介障害は、がんなどの増殖性疾患である。いくつかの態様では、本開示の組み合わせは、腫瘍のリバウンド（急速な再成長）を遅延、低下、または予防することができる。いくつかの態様では、本開示の組み合わせは、ＵＳＰ１阻害剤単独よりも極めて毒性が低い。いくつかの態様では、本開示の組み合わせは、ＰＡＲＰ阻害剤単独よりも極めて毒性が低い。いくつかの態様では、本開示の組み合わせは、ＵＳＰ１阻害剤単独またはＰＡＲＰ阻害剤単独のいずれかよりも極めて毒性が低い。
いくつかの態様では、本開示の組み合わせは、ＰＡＲＰ阻害剤単独よりも毒性が低い。したがって、いくつかの態様では、本開示は、第１のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤による治療を以前に受けたことがある患者のがんを治療する方法を提供し、該方法は、ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ（ＵＳＰ１）阻害剤及び第２のＰＡＲＰ阻害剤を患者に投与すること、を含み、ここで、第１のＰＡＲＰ阻害剤及び第２のＰＡＲＰ阻害剤は、同じまたは異なるＰＡＲＰ阻害剤である。第１のＰＡＲＰ阻害剤による治療は、例えば、許容できない毒性及び／または許容できない拒絶反応が原因で、それ以前に中断または中止されている場合がある。例示的な毒性または拒絶反応としては、血小板減少症、貧血、好中球減少症、肺炎、呼吸困難、熱、咳、喘鳴、放射線異常、高血圧、骨髄異形成症候群／急性骨髄性白血病（ＭＤＳ／ＡＭＬ）、悪心、及び／または疲労などの血液学的毒性が挙げられる。
いくつかの態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤による治療の中断は、少なくとも１週間、随意に１週間～４週間であった。いくつかの態様では、その中断は、少なくとも２週間、随意に２週間～４週間であった。いくつかの態様では、その中断は、少なくとも３週間、随意に３週間～４週間であった。いくつかの態様では、その中断は、少なくとも４週間であった。いくつかの態様では、その中断は、４週間以内であった。
いくつかの態様では、その第１のＰＡＲＰ阻害剤の用量は減らされ、例えば、減らされる前の用量から４分の１、３分の１、２分の１、３分の２、または４分の３に減らされた。その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブであった可能性があり、減らされる前の用量は、１日２回、４００ｍｇの服用であった可能性がある。このような用量は、減らされた可能性があり、例えば、１日２回、２００ｍｇか、または１日２回、１００ｍｇの服用であった。その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブであった可能性があり、減らされる前の用量は、１日１回、３００ｍｇの服用であった可能性がある。このような用量は、減らされた可能性があり、例えば、１日１回、２００ｍｇか、または１日１回、１００ｍｇの服用であった。その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブであった可能性があり、減らされる前の用量は、１日１回、１ｍｇの服用であった可能性がある。このような用量は、減らされた可能性があり、例えば、１日１回、０．７５ｍｇか、１日１回、０．５ｍｇか、または１日１回、０．２５ｍｇの服用であった。その第１のＰＡＲＰ阻害剤は、ルカパリブであった可能性があり、減らされる前の用量は、１日１回、６００ｍｇの服用であった可能性がある。このような用量は、減らされた可能性があり、例えば、１日２回、５００ｍｇか、１日２回、４００ｍｇか、または１日２回、３００ｍｇの服用であった。
本開示の組み合わせによって疾患及び障害を治療する種々の方法を本明細書にて提供する。本開示の組み合わせによって治療され得る例示的な疾患及び障害としては、がんが挙げられるがこれに限定されない。
いくつかの態様では、本開示の組み合わせによるがんを治療する方法を提供する。このような方法は、治療上有効な量の本開示の組み合わせをがん患者に投与することを含む。
いくつかの態様では、本開示の組み合わせによる治療対象のがんは、血液癌、リンパ癌、及びＤＮＡ損傷修復経路欠損癌からなる群から選択される。いくつかの態様では、本開示の組み合わせによる治療対象のがんは、ｐ５３をコードする遺伝子に突然変異のあるがん細胞を含んでいるがんである。いくつかの態様では、本開示の組み合わせによる治療対象のがんは、ｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失突然変異のあるがん細胞を含んでいるがんである。いくつかの態様では、本開示の組み合わせによる治療対象のがんは、ＢＲＣＡ１をコードする遺伝子に突然変異のあるがん細胞を含んでいるがんである。いくつかの態様では、本開示の組み合わせによる治療対象のがんは、ＢＲＣＡ２をコードする遺伝子に突然変異のあるがん細胞を含んでいるがんである。いくつかの態様では、本開示の組み合わせによる治療対象のがんは、ＡＴＭをコードする遺伝子に機能喪失突然変異のあるがん細胞を含んでいるがんである。
いくつかの態様では、本開示の組み合わせによる治療対象のがんは、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、骨肉腫、卵巣癌、及び乳癌からなる群から選択される。いくつかの態様では、がんは、子宮癌である。いくつかの態様では、がんは、腹膜癌である。いくつかの態様では、がんは、子宮内膜癌である。いくつかの態様では、がんは、卵巣癌または乳癌である。いくつかの態様では、がんは、卵巣癌である。いくつかの態様では、がんは、乳癌である。いくつかの態様では、がんは、三重陰性乳癌である。いくつかの態様では、がんは、卵巣癌である。いくつかの態様では、卵巣癌は、ＢＲＣＡ１変異癌、ＢＲＣＡ２変異癌、またはｐ５３変異癌である。いくつかの態様では、卵巣癌は、ＢＲＣＡ１変異癌、及びｐ５３変異癌である。いくつかの態様では、卵巣癌は、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２変異癌である。いくつかの態様では、卵巣癌は、ＢＲＣＡ２変異癌である。
いくつかの態様では、本開示の組み合わせによる治療対象のがんは、ＲＡＤ５１のレベルが上昇しているがん細胞を含んでいるがんである。ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、ＲＡＤ５１タンパク質レベルの上昇、ＲＡＤ５１タンパク質病巣レベルの上昇、及び／またはＲＡＤ５１ｍＲＮＡレベルの上昇である場合がある。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１のレベルが上昇しているがん細胞を含んでいるがんとは、がんから採取したサンプル内の、細胞周期のＳ／Ｇ２期にある細胞（例えば、Ｇｅｍｉｎｉｎ陽性細胞）の少なくとも１０％がＲＡＤ５１陽性であるがん（例えば、５つ以上のＲＡＤ５１核病巣を有する）を指す。
ＲＡＤ５１のレベルが上昇しているがんは、相同組み換え欠損癌である場合がある。ＲＡＤ５１のレベルが上昇しているがんは、ＢＲＣＡ１変異癌、ＢＲＣＡ２変異癌、またはＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２変異癌である場合がある。ＲＡＤ５１のレベルが上昇しているがんは、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２遺伝子に有害もしくは有害であることが疑われる突然変異があるがん、及び／または例えば、ｍｙＣｈｏｉｃｅ（登録商標）ＣＤｘ（Ｍｙｒｉａｄ（登録商標））を使用して同定されるゲノム不安定性スコアが陽性のがんである場合がある。
いくつかの態様では、本開示の組み合わせによる治療対象のがんは、骨肉腫及び軟骨肉腫を含む骨癌；神経膠腫、グリア芽細胞腫、星細胞腫、髄芽腫、及び髄膜腫を含む脳癌；棒状体及び肉腫を含む軟組織癌；腎臓癌；膀胱癌；メラノーマを含む皮膚癌；非小細胞性肺癌を含む肺癌；結腸癌；子宮癌；神経系癌；頭頚部癌；膵臓癌；ならびに子宮頸癌からなる群から選択される。いくつかの態様では、本開示の組み合わせによる治療対象のがんは、子宮癌、腹膜癌、及び子宮内膜癌からなる群から選択される。
本開示の組み合わせによってがんを治療する種々の方法を本明細書にて提供する。いくつかの態様では、治療上有効な量の本開示の組み合わせは、がん患者に投与される。
いくつかの態様では、このような方法は、（ａ）患者のがんが、ＵＳＰ１及び／またはＰＡＲＰ阻害剤感受性癌であるかどうかを識別することと、（ｂ）次に、治療上有効な量の本開示の組み合わせを患者に投与することと、を含む。
いくつかの態様では、このような方法は、治療上有効な量の本開示の組み合わせを、三重陰性乳癌患者に投与することを含む。
いくつかの態様では、本開示の組み合わせを使用してがんを治療するが、ここで、がんは、相同組み換え欠損癌である。いくつかの態様では、本開示の組み合わせを使用してがんを治療するが、ここで、がんは、ｐ５３をコードする遺伝子に突然変異のあるがん細胞を含んでいる。いくつかの態様では、本開示の組み合わせを使用してがんを治療するが、ここで、がんは、ｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失突然変異のあるがん細胞を含んでいる。いくつかの態様では、本開示の組み合わせを使用して、相同組み換え経路に欠損がないがんを治療する。
いくつかの態様では、本開示の組み合わせを使用してがんを治療するが、ここで、がんは、ＢＲＣＡ１変異癌である。いくつかの態様では、本開示の組み合わせを使用してがんを治療するが、ここで、がんは、ＢＲＣＡ２変異癌である。いくつかの態様では、本開示の組み合わせを使用してがんを治療するが、ここで、がんは、ＢＲＣＡ１変異癌及びＢＲＣＡ２変異癌である。いくつかの態様では、がんは、ＢＲＣＡ１変異癌またはＢＲＣＡ２変異癌ではない。いくつかの態様では、がんは、ＢＲＣＡ１欠損癌である。いくつかの態様では、がんは、ＢＲＣＡ２欠損癌である。いくつかの態様では、がんは、ＢＲＣＡ１欠損癌及びＢＲＣＡ２変異癌である。
いくつかの態様では、本開示の組み合わせを使用してがんを治療するが、ここで、がんは、ＡＴＭ変異癌である。いくつかの態様では、がんは、ＡＴＭ変異癌ではない。いくつかの態様では、がんは、ＡＴＭ欠損癌である。
いくつかの態様では、本開示の組み合わせを使用してがんを治療するが、ここで、がんは、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性癌である。いくつかの態様では、本開示の組み合わせを使用してがんを治療するが、ここで、がんは、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性ＢＲＣＡ１欠損癌である。
いくつかの態様では、がんは、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２変異癌であるが、ここで、がんはＲＡＤ１８のレベルが上昇している細胞を含んでおり、例えば、該ＲＡＤ１８のレベルの上昇は、ＥＳ２細胞におけるＲＡＤ１８タンパク質及び／またはｍＲＮＡレベルと少なくとも同じくらい高いか（ＥＳ２細胞は、例えばｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ；ＣＲＬ－１９７８）から一般に入手可能である）、該ＲＡＤ１８のレベルの上昇は、ＨＥＰ３Ｂ２１７細胞におけるＲＡＤ１８タンパク質及び／またはｍＲＮＡレベルよりも高い（ＨＥＰ３Ｂ２１７細胞は、例えばｔｈｅ ＡＴＣＣ（ＨＢ－８０６４）から一般に入手可能である）。いくつかの態様では、三重陰性乳癌は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２変異癌である。
いくつかの態様では、がんは、ＲＡＤ５１のレベルが上昇しているがん細胞、例えば、ＲＡＤ５１タンパク質のレベルが上昇しているがん細胞、ＲＡＤ５１タンパク質病巣レベルが上昇しているがん細胞、及び／またはＲＡＤ５１ｍＲＮＡレベルが上昇しているがん細胞を含んでいるがんである。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１のレベルが上昇しているがん細胞を含んでいるがんとは、がんから採取したサンプル内の、細胞周期のＳ／Ｇ２期にある細胞（例えば、Ｇｅｍｉｎｉｎ陽性細胞）の少なくとも１０％がＲＡＤ５１陽性であるがん（例えば、５つ以上のＲＡＤ５１核病巣を有する）を指す。
場合によっては、がんは、固形癌である。場合によっては、がんは、血液／リンパ癌ある。場合によっては、がんは、ＤＮＡ損傷修復経路欠損癌である。場合によっては、がんは、相同組み換え欠損癌である。場合によっては、がんは、ｐ５３をコードする遺伝子に突然変異のあるがん細胞を含んでいる。場合によっては、がんは、ｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失突然変異のあるがん細胞を含んでいる。場合によっては、がんは、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、骨肉腫、卵巣癌、及び乳癌（三重陰性乳癌を含む）からなる群から選択される。場合によっては、がんは、卵巣癌または乳癌（三重陰性乳癌を含む）である。場合によっては、がんは、卵巣癌である。場合によっては、がんは、乳癌（三重陰性乳癌を含む）である。場合によっては、がんは、子宮癌である。場合によっては、がんは、腹膜癌である。場合によっては、がんは、子宮内膜癌である。
いくつかの態様では、本開示の組み合わせは、がんを治療するために１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用される。
いくつかの態様では、例えば、がんの治療に向けた、医薬品として用いるか、または医薬品の調製に用いるための本開示の組み合わせを本明細書にて提供する。いくつかの態様では、がんの治療のための方法にて使用する本開示の組み合わせを本明細書にて提供する。
いくつかの態様では、ＲＡＤ５１のレベルが上昇している細胞を含んでいるがんを治療する方法を提供する。ＲＡＤ５１のレベルが上昇している細胞を含んでいるがんは、本明細書においては「ＲＡＤ５１高レベル癌」と称する場合がある。このような方法は、治療上有効な量のＵＳＰ１阻害剤またはＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせを、ＲＡＤ５１高レベル癌患者に投与することを含む。
いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤またはＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせによる治療対象のＲＡＤ５１高レベル癌は、血液癌、リンパ癌、及びＤＮＡ損傷修復経路欠損癌からなる群から選択される。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤またはＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせによる治療対象のＲＡＤ５１高レベル癌は、相同組み換え欠損癌である。
いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤またはＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせによる治療対象のＲＡＤ５１高レベル癌は、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、骨肉腫、卵巣癌、及び乳癌から選択される。いくつかの態様では、がんは、子宮癌である。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１高レベル癌は、腹膜癌である。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１高レベル癌は、子宮内膜癌である。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１高レベル癌は、卵巣癌または乳癌である。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１高レベル癌は、卵巣癌である。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１高レベル癌は、乳癌である。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１高レベル癌は、三重陰性乳癌である。いくつかの態様では、ＲＡＤ５１高レベル癌は、卵巣癌である。
いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤またはＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせによる治療対象のＲＡＤ５１高レベル癌は、骨肉腫及び軟骨肉腫を含む骨癌；神経膠腫、グリア芽細胞腫、星細胞腫、髄芽腫、及び髄膜腫を含む脳癌；棒状体及び肉腫を含む軟組織癌；腎臓癌；膀胱癌；メラノーマを含む皮膚癌；非小細胞性肺癌を含む肺癌；結腸癌；子宮癌；神経系癌；頭頚部癌；膵臓癌；ならびに子宮頸癌からなる群から選択される。いくつかの態様では、ＵＳＰ１阻害剤またはＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせによる治療対象のＲＡＤ５１高レベル癌は、子宮癌、腹膜癌、及び子宮内膜癌からなる群から選択される。
本開示の組み合わせによってＲＡＤ５１高レベル癌を治療する種々の方法を本明細書にて提供する。いくつかの態様では、治療上有効な量の本開示の組み合わせは、ＲＡＤ５１高レベル癌患者に投与される。
いくつかの態様では、このような方法は、（ａ）がん細胞における（例えば、患者から採取したがんサンプルにおける）ＲＡＤ５１（例えば、ＲＡＤ５１タンパク質及び／またはＲＡＤ５１ｍＲＮＡ）のレベルを検出することと、（ｂ）次に、治療上有効な量のＵＳＰ１阻害剤をＲＡＤ５１のレベルが上昇している細胞を含んでいるがんを有する患者に投与することと、を含む。いくつかの態様では、このような方法は、（ａ）がん細胞における（例えば、患者から採取したがんサンプルにおける）ＲＡＤ５１（例えば、ＲＡＤ５１タンパク質及び／またはＲＡＤ５１ｍＲＮＡ）のレベルを検出することと、（ｂ）次に、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせたＵＳＰ１阻害剤をＲＡＤ５１のレベルが上昇している細胞を含んでいるがんを有する患者に投与することと、を含む。
薬学的組み合わせ組成物
本開示の組み合わせは、いずれの他の成分も含まない未処理の化学物質の形で哺乳動物に投与するか、または本開示の組み合わせは、適切な薬学的に許容される担体と組み合わせた化合物を含有する薬学的組成物の一部として哺乳動物に投与することができる（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｗｉｔｈ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ：Ｄｒｕｇｆａｃｔｓ Ｐｌｕｓ，２０ｔｈ ｅｄ．（２００３）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００４）；Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０００）を参照されたい）。このような担体は、薬学的に許容される賦形剤及び補助剤から選択することができる。用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される溶媒」は、標準的な薬学的担体、溶媒、界面活性剤、または溶媒のいずれかを包含する。標準的な薬学的担体及びそれらの製剤については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５に記載されている。
本開示の薬学的組み合わせ組成物は、油、水、アルコール、及びこれらの組み合わせなどの液体を使用して、液体懸濁液または溶液として調製される場合がある。
ｉｎ ｖｉｖｏ投与で使用される薬学的組み合わせ組成物は、滅菌され得る。このことは、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。
本開示の範囲内の薬学的組み合わせ組成物には、本開示のＵＳＰ１阻害剤及びＰＡＲＰ阻害剤を１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせた全ての組成物が含まれる。一実施形態では、本開示のＵＳＰ１阻害剤及びＰＡＲＰ阻害剤は、その目的の治療成果を達成するために有効な量で組成物内に存在する。
本開示の薬学的組み合わせ組成物は、本開示の組み合わせの有益な効果を経験する可能性のある任意の患者に投与することができる。このような患者の主流を占めるのは、哺乳動物、例えば、ヒト及び伴侶動物であるが、本開示は、それに限定されることを意図するものではない。一態様では、患者は、ヒトである。別の態様では、本開示の薬学的組み合わせ組成物は、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性癌を有する患者に投与することができる。別の実施形態では、本開示の薬学的組み合わせ組成物は、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性ＢＲＣＡ１欠損癌を有する患者に投与することができる。別の実施形態では、本開示の薬学的組み合わせ組成物は、ＲＡＤ５１のレベルが上昇しているがん細胞、例えば、ＲＡＤ５１タンパク質のレベルが上昇しているがん細胞、ＲＡＤ５１タンパク質病巣レベルが上昇しているがん細胞、及び／またはＲＡＤ５１ｍＲＮＡレベルが上昇しているがん細胞を含んでいるがんを有する患者に投与することができる。いくつかの態様では、本開示の薬学的組み合わせ組成物は、がんから採取したサンプル内の、細胞周期のＳ／Ｇ２期にある細胞（例えば、Ｇｅｍｉｎｉｎ陽性細胞）の少なくとも１０％がＲＡＤ５１陽性であるがん（例えば、５つ以上のＲＡＤ５１核病巣を有する）を有する患者に投与することができる。
別の実施形態では、本開示は、本開示の組み合わせを含んでいるキットを提供するが、このキットは、本開示の方法を実施するためにその使用を容易にする方式でパッケージ化されている。一実施形態では、キットは、本開示の方法を実施するための化合物の使用法を説明しているラベルが容器に貼られているか、キットに含まれている状態で、密閉したボトルもしくは容器などの容器でパッケージ化された本開示のＵＳＰ１阻害剤及びＰＡＲＰ阻害剤を含む。一実施形態では、組み合わせ組成物は、単位剤形でパッケージ化される。キットは、さらに、目的の投与経路に応じて組み合わせ組成物を投与するのに適した装置を含む場合がある。いくつかの態様では、本開示は、本開示のＵＳＰ１阻害剤及びＰＡＲＰ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物をがん患者に投与するための指示を含んでいるキットを提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本開示のＵＳＰ１阻害剤及びＰＡＲＰ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含んでいる薬学的組み合わせ組成物を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本開示のＵＳＰ１阻害剤及びＰＡＲＰ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組み合わせ組成物を提供し、ここで、該組み合わせは、ＵＳＰ１遺伝子及び／またはＰＡＲＰ遺伝子によってコードされているタンパク質に結合する。
いくつかの態様では、本開示は、本開示のＵＳＰ１阻害剤及びＰＡＲＰ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含んでいる薬学的組み合わせ組成物を提供し、ここで、該薬学的組成物は、がんの治療で使用される。
いくつかの態様では、本開示は、本開示のＵＳＰ１阻害剤及びＰＡＲＰ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含んでいる薬学的組み合わせ組成物を提供し、ここで、該薬学的組成物は、がんの治療用の医薬品の製造向けのものである。
実施例１：ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
コロニー形成アッセイ
種々の細胞株に対してコロニー形成単位（ＣＦＵ）アッセイを使用してｉｎ ｖｉｔｒｏ実験を実施した。ＣＦＵアッセイでは、６個のウェルプレートで約１４日間培養した場合に、どの程度の細胞プレーティング密度で、明瞭に分散したコロニーが発生し得るかをまず確認した。この密度を特定した後に、－１日目に細胞をプレーティングし、０日目に、ＤＭＳＯ、濃度を上昇させたＵＳＰ１阻害剤もしくはニラパリブ（３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、及び３００ｎＭ）、または濃度を上昇させたＵＳＰ１阻害剤もしくはオラパリブ（３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、及び３００ｎＭ）でウェルを処置した。適切な濃度のＤＭＳＯ、ＵＳＰ１阻害剤、ニラパリブ、またはオラパリブを含有する培地を８日目に交換した。１４日目に、またはその前後に、ＤＭＳＯ処置済みウェルで明瞭に分散したコロニーを確認し、細胞を固定して、１０％エタノール中の０．１％クリスタルバイオレットを使用して室温で２０分間染色した。プレートを画像化し、次にクリスタルバイオレットを１０％酢酸に抽出して、各ウェルにおけるクリスタルバイオレット染色の量を数値化し、５６５ｎｍにおける吸光度を測定した。ＣＦＵの結果を、表１及び表２に示す。
Figure 2023514568000033
Figure 2023514568000034
Figure 2023514568000035
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Figure 2023514568000044
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Figure 2023514568000047
Figure 2023514568000048
図１、２及び３は、式ＩＩのＵＳＰ１阻害剤を使用したコロニー形成アッセイの代表的な結果を示している。図１は式ＩＩのＵＳＰ１阻害剤とニラパリブとの組み合わせの相乗効果を示している。図１に示すＪＨＯＳ２細胞株では、最大３００ｎＭの単剤としてのＵＳＰ１阻害剤及びニラパリブの作用はほとんどまたはまったくなかったが、両方の薬剤の組み合わせは、細胞増殖に対して相乗効果をもたらした。さらに、各薬剤を１００ｎＭずつ組み合わせると、単独の３００ｎＭニラパリブよりも大きな効果があった。図２に示すＣＯＶ３６２細胞株では、単剤としての式ＩＩのＵＳＰ１阻害剤及びニラパリブは中程度の作用を示したが、組み合わせでは、ＵＳＰ１阻害剤及びニラパリブは、細胞増殖に対して相乗効果があった。さらに、各薬剤を１００ｎＭずつ組み合わせると、単独の３００ｎＭニラパリブよりも大きな効果を示した。図３は、ＢＲＣＡ１変異卵巣細胞株であるＵＷＢ１．２８９で観察された相乗作用を示している。ＵＷＢ１．２８９は、単剤のＵＳＰ１阻害剤及びニラパリブの両方に対して感受性があったが、３０ｎＭの各薬剤の組み合わせは、単独の３００ｎＭニラパリブと同等の増殖効果があった。
相乗効果を示した表１の結果は、ＢＲＣＡ１機能喪失突然変異もしくは機能喪失の可能性のある突然変異の濃縮を有する細胞株において検出されており、これは、かかる突然変異を有する患者がＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との併用療法から恩恵を受ける可能性があることを示唆している。例えば、ＣＦＵアッセイで実行されたＢＲＣＡ１変異細胞株の総数のうち、９細胞株中８細胞株がカットオフスコア６を超える相乗効果を示した。
図１４は、式ＩのＵＳＰ１阻害剤を使用したＨＣＴ１１６卵巣癌細胞におけるコロニー形成アッセイの代表的な結果を示している。表２の結果は、相乗効果が卵巣、乳房、肺、及び結腸癌細胞で検出されたことを示している。
ＩＣ５０値及び相乗効果スコアの測定
ＩＣ５０値を、２パラメータヒル方程式を用量反応測定値に適合することによって計算した。非線形最小２乗法を使用して、測定された用量反応に適合するモデルの２乗誤差を最小化するパラメータ値を導き出した。ｍｉｎｐａｃｋ．ｌｍ Ｒパッケージ、バージョン１．２－１を使用して非線形最小２乗推定法を実施した。ｓｙｎｅｒｇｙｆｉｎｄｅｒ Ｒパッケージ、バージョン１．６．１を使用してブリス相乗効果スコアを計算した。
突然変異状態の同定
ＡＴＭ、ＢＲＣＡ１、及びＢＲＣＡ２における突然変異を組織内パイプラインを使用して同定した。ＧＡＴＫツールＭｕＴｅｃｔ２バージョン３．７－０－ｇ５６ｆ２ｃ１ａによって、ＣＣＬＥ ＲＮＡ－ｓｅｑデータを解析し、変異体を同定し、次いで、ＧＡＴＫツールＦｕｎｃｏｔａｔｏｒバージョン３．７－０－ｇ５６ｆ２ｃ１ａを使用して分類した。Ｆｕｎｃｏｔａｔｏｒによって、変異コールを「サイレント」、「ミスセンス」、「スプライス部位」、「ナンセンス」、または「フレームシフト」のいずれかに分類した。スプライス部位、ナンセンス、またはフレームシフト突然変異と分類された自動変異は、手動でレビューした。手動でレビューにより、突然変異がホモ接合体であるかどうか、コールが低いシーケンス深度もしくはホモポリマー配列に位置するインデルなどのシーケンシングもしくは変異コールアーチファクトに起因する可能性があるかどうかを評価し、単一の遺伝子に対して複数のイベントがコールされた場合の遺伝子への影響をまとめた。手動突然変異レビューの結果から、遺伝子機能に対する影響を「機能喪失」、「機能喪失の可能性」、または「野生型」に分類した。ＴＰ５３に対する突然変異コールを、ｄｅｐｍａｐ．ｏｒｇ．からダウンロードしたＣＣＬＥ＿ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．ｃｓｖ ｆｉｌｅから抽出した。
実施例２：ＰＤＸモデル選択
５つの患者由来異種移植片モデルを、有用性に基づいて、種々のＢＲＣＡ及びＨＲＤ突然変異性特徴と併せて選択した。ＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）作用は、過去の臨床データ及びＸｅｎＴｅｃｈ ＳＡＳの内部生成データに基づいて選択されたモデルで既知であった。この過去のデータに基づいて、様々なＰＡＲＰｉ応答性及び非応答性モデルを選択した。表３は、試験用に選択したいモデル、式Ｉの化合物による単剤作用、及び式Ｉの化合物とオラパリブとによる組み合わせによる作用の概要を示している。
Figure 2023514568000049
実施例３：ＭＤＡ－ＭＢ－４３６ ＢＲＣＡ１変異型ヒト乳房腫瘍モデルにおける式Ｉ遊離塩基の抗腫瘍作用
オラパリブ及びニラパリブと比較した式Ｉ遊離塩基のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６皮下ヒト乳房腫瘍モデルを使用してマウスで評価した。Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｎｉｋｅｅｐｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄからの７～９週齡のメスのＮＯＤ ＳＣＩＤマウスに、１０ｘ１０６個のＭＤＡ－ＭＢ－４３６腫瘍細胞を皮下注射した。腫瘍体積がおよそ２００ｍｍ３に達した時点で、マウスを無作為に１０匹ずつの群に分け、対照、ニラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）、オラパリブ（７５ｍｇ／ｋｇ）、または３０、１００もしくは３００ｍｇ／ｋｇの式ＩのＵＳＰ１阻害剤を１日１回、あるいは３０ｍｇ／ｋｇの式ＩのＵＳＰ１阻害剤をＢＩＤ１日２回、２８日間強制経口投与した。体重及び腫瘍体積を週に２回測定した。腫瘍体積は、投与群ごとの平均及び標準誤差として計算した。腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ）を、（２８日目の投与群の平均腫瘍体積－０日目の投与群の平均腫瘍体積）／（２８日目の対照投与群の平均腫瘍体積－０日目の対照投与群の平均腫瘍体積）で計算した。式中、０日目とは、投与の初日である。
図４Ａに示すように、９０％を超える腫瘍成長阻害が、高用量の１日１回投与及び１日２回投与で観察された。図４Ｂに示すように、最大３００ｍｇ／ｋｇの用量は、担癌マウスにおいて忍容性が良好であった。
実施例４：ＭＤＡ－ＭＢ－４３６ ＢＲＣＡ１変異型ヒト乳房腫瘍モデルにおける式Ｉ共結晶の抗腫瘍作用
オラパリブ及びニラパリブと比較した式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６皮下ヒト乳房腫瘍モデルを使用してマウスで評価した。Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｎｉｋｅｅｐｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄからの７～９週齡のメスのＮＯＤ ＳＣＩＤマウスに、１０ｘ１０６個のＭＤＡ－ＭＢ－４３６腫瘍細胞を皮下注射した。腫瘍体積がおよそ２００ｍｍ３に達した時点で、マウスを無作為に１０匹ずつの群に分け、対照、ニラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）、オラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）、または１０、３０、１００もしくは３００ｍｇ／ｋｇの式ＩのＵＳＰ１阻害剤を、１日１回、２８日間強制経口投与した。体重及び腫瘍体積を週に２回測定した。腫瘍体積は、投与群ごとの平均及び標準誤差として計算した。腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ）を、（２８日目の投与群の平均腫瘍体積－０日目の投与群の平均腫瘍体積）／（２８日目の対照投与群の平均腫瘍体積－０日目の対照投与群の平均腫瘍体積）で計算した。式中、０日目とは、投与の初日である。
図５Ａに示すように、９０％を超える腫瘍成長阻害が、高用量の１日１回投与で観察された。図５Ｂに示すように、最大３００ｍｇ／ｋｇの式Ｉ共結晶の用量は、担癌マウスにおいて忍容性が良好であった。
実施例５：ＭＤＡ－ＭＢ－４３６ヒト乳房腫瘍マウス異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶の抗腫瘍作用
オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６皮下ヒト乳房腫瘍モデルを使用してマウスで評価した。Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｎｉｋｅｅｐｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄからの７～９週齡のメスのＮＯＤ ＳＣＩＤマウスに、１０ｘ１０６個のＭＤＡ－ＭＢ－４３６腫瘍細胞を皮下注射した。腫瘍体積がおよそ２００ｍｍ３に達した時点で、マウスを無作為に１０匹ずつの、対照群、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）単独群、及び式Ｉ（３０ｍｇ／ｋｇ）単独群に分けるか；または、５匹ずつのオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）単独群、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群、及び式Ｉ（３０ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群に分けた。１日１回、２８日間、マウスに該当の治療剤を強制経口投与した。
体重及び腫瘍体積を週に２回測定した。腫瘍体積は、投与群ごとの平均及び標準誤差として計算した。腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ）を、（２８日目の投与群の平均腫瘍体積－０日目の投与群の平均腫瘍体積）／（２８日目の対照投与群の平均腫瘍体積－０日目の対照投与群の平均腫瘍体積）で計算した。式中、０日目とは、投与の初日である。
図６Ａ及び図６Ｂのデータは、同量の式Ｉまたはオラパリブの単剤と比較して、組み合わせ投与群は、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６皮下マウスモデルにおいて抗腫瘍作用が強かったことを示している。図６Ｃに示すようにオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）と式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせの試験では体重をモニタリングして、投与開始日（０日目）の体重からの体重変化を％で計算することによって忍容性を評価した。
ＭＤＡ－ＭＢ－４３６皮下ヒト乳房腫瘍モデルを使用してマウスにおけるオラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を評価する反復試験を実施した。Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｎｉｋｅｅｐｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄからの７～９週齡のメスのＮＯＤ ＳＣＩＤマウスに、１０ｘ１０６個のＭＤＡ－ＭＢ－４３６腫瘍細胞を皮下注射した。腫瘍体積がおよそ２００ｍｍ３に達した時点で、マウスを無作為に１０匹ずつの群に分けて、対照群、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）単独群、式Ｉ（３００ｍｇ／ｋｇ）単独群、オラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）単独群、オラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）単独群、または式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群、式Ｉ（３００ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群に１日１回（ｑｄ）投与するか；または、６匹ずつの群に分けて、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ １日２回）単独群、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ １日２回）とオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群に１日２回（ＢＩＤ）投与した。上記で明示したように、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）、２８日間、マウスに該当の治療剤を強制経口投与した。
体重及び腫瘍体積を週に２回測定した。腫瘍体積は、投与群ごとの平均及び標準誤差として計算した。腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ）を、（２７日目の投与群の平均腫瘍体積－０日目の投与群の平均腫瘍体積）／（２７日目の対照投与群の平均腫瘍体積－０日目の対照投与群の平均腫瘍体積）で計算した。式中、０日目とは、投与の初日である。
１０匹のマウスを含む全ての群で、ｅｘ ｖｉｖｏサンプル分析のために、投与の２８日目に群あたり６匹のマウスを安楽死させた。各群の残りの４匹のマウスの投与終了後の反応をモニタリングした。
図６Ｄ及び図６Ｅのデータは、同量の式Ｉまたはオラパリブの単剤と比較して、組み合わせ投与群は、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６皮下マウスモデルにおいて抗腫瘍作用が強かったことを示している。加えて、全ての組み合わせ群は、最高用量のオラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）よりも抗腫瘍作用が強かった。図６Ｆに示すように、全ての組み合わせ群の体重をモニタリングして、投与開始日（０日目）の体重からの体重変化を％で計算することによって忍容性を評価した。式Ｉとオラパリブとの組み合わせの全てが、忍容性が良好であり、これは、全てのオラパリブ併用療法が忍容性が良好であるわけではないため驚くべきことであった。例えば、Ｓａｍｏｌ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，３０：１４９３－５００（２０１２）（「組み合わせにおけるオラパリブ及びトポテカンのさらなる開発は、用量制限血液ＡＥ、及び結果として得られた治療量以下のＭＴＤに起因してそれ以上行われなかった。」）を参照されたい。
実施例６：ヌードマウスの患者由来乳房異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶の抗腫瘍作用
図７Ａ～７Ｅに示すように、オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を、ヌードマウスの種々の患者由来乳房異種移植片モデルを使用してマウスで評価した。Ｅｎｖｉｇｏからの６～９週齡のメスの胸腺欠損ヌードマウスに麻酔をかけ、側腹部を切開して皮下に２０ｍｍ３の腫瘍断片を入れた。腫瘍が６０～３２０ｍｍ３の範囲の腫瘍体積になった時点で、マウスを無作為に３匹ずつの群に分け、対照群、式Ｉ（３０ｍｇ／ｋｇ）群、オラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）群、または式Ｉ（３０ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群に割り当てた。化合物を、腫瘍モデルの成長動態に応じて、１日１回、最大４２日間、強制経口投与した。体重及び腫瘍体積を週に２回測定した。腫瘍体積は、投与群ごとの平均及び標準誤差として計算した。
図７Ｄのデータは、同量の式Ｉまたはオラパリブの単剤と比較して、組み合わせ投与群は、ＨＢＣｘ－１４患者由来皮下マウスモデルにおいて抗腫瘍作用が強かったことを示している。図７Ａのデータは、ＨＢＣｘ１１患者由来皮下マウスモデルにおける潜在的な組み合わせの利点を示している。
実施例７：ＨＢＣｘ－１１ ＢＲＣＡ１変異型ＨＲＤ高レベルヒト乳房ＰＤＸモデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶の抗腫瘍作用
図８Ａ～８Ｅに示すように、オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を、ＨＢＣｘ－１１ ＢＲＣＡ１変異型ＨＲＤ高レベルヒト乳房ＰＤＸモデルで評価した。ＨＢＣｘ－１１モデルは、ＲＡＤ５１高レベルモデルであり、ＨＲＤ高レベルとは、Ｍｙｒｉａｄ ＨＲＤバイオマーカーを指す（ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２遺伝子における有害もしくは有害であることが疑われる突然変異、及び／またはゲノム不安定性スコア（ＧＩＳ）が陽性であるとして定義されており；ＧＩＳは、ホルマリン固定・パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織標本から単離されたＤＮＡを使用したヘテロ接合性の喪失（ＬＯＨ）、テロメア対立遺伝子不均衡（ＴＡＩ）、及び大規模な状態遷移（ＬＳＴ）のアルゴリズム的測定値であり；ｍｙｒｉａｄ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ－ｍｅｄｉｃｉｎｅ／ｍｙｃｈｏｉｃｅ－ｃｄｘ／を参照されたい）。Ｅｎｖｉｇｏからの６～９週齡のメスの胸腺欠損ヌードマウスに麻酔をかけ、側腹部を切開して皮下に２０ｍｍ３の腫瘍断片を入れた。腫瘍が６０～２００ｍｍ３の範囲の腫瘍体積になった時点で、マウスを無作為に１０匹ずつの群に分け、対照群、式Ｉ（３００ｍｇ／ｋｇ）群、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、オラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）群、オラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、または式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群に割り当てた。化合物を、１日１回、最大４９日間（０日目から４８日目）、強制経口投与した。体重及び腫瘍体積を週に２回測定した。腫瘍体積は、投与群ごとの平均及び標準誤差として計算した。
図８Ａ～８Ｄのデータは、同量の式Ｉまたはオラパリブの単剤と比較して、組み合わせ投与群は、ＨＢＣｘ－１１ ＢＲＣＡ１変異型ＨＲＤ高レベルヒト乳房ＰＤＸモデルにおいて抗腫瘍作用が強かったことを示している。加えて、組み合わせ投与は、最高用量のオラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）よりも抗腫瘍作用が強かった。図８Ｅの体重データにより、組み合わせは忍容性が良好であることが明らかとなった。
実施例８：ヌードマウスのＨＢＣｘ－１４患者由来乳房異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶の抗腫瘍作用
図９Ａ～９Ｄに示すように、オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を、ヌードマウスの種々の患者由来乳房異種移植片モデルを使用してマウスで評価した。Ｅｎｖｉｇｏからの６～９週齡のメスの胸腺欠損ヌードマウスに麻酔をかけ、側腹部を切開して皮下に２０ｍｍ３の腫瘍断片を入れた。腫瘍がおよそ６０～１３０ｍｍ３の範囲の腫瘍体積になった時点で、マウスを無作為に１０匹ずつの群に分け、対照群、オラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）群、または式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群に割り当てた。化合物を、１日１回、４２日間（１日目から４２日目）、強制経口投与した。体重及び腫瘍体積を週に２回測定した。腫瘍体積は、投与群ごとの平均及び標準誤差として計算した。腫瘍退縮（ＲＥＧ）を、腫瘍の体積が投与の初日よりも試験の最終日に小さくなることと定義し、完全退縮（ＣＲ）を、研究の最後に触知可能な腫瘍がなくなることと定義した。
図９Ａ～９Ｃのデータは、同量の単剤オラパリブと比較して、組み合わせ投与群は、ＨＢＣｘ－１４患者由来皮下マウスモデルにおいて抗腫瘍作用が強かったことを示している。図９Ｄの体重データにより、組み合わせは忍容性が良好であることが明らかとなった。
実施例９．ヌードマウスのＯＶ０５８９患者由来卵巣異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶の抗腫瘍作用
図１０Ａ～１０Ｈに示すように、オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を、ヌードマウスの３つの患者由来卵巣異種移植片モデルを使用してマウスで評価した。Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｎｉｋｅｅｐｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄからの６～８週齡のメスのＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに麻酔をかけ、側腹部を切開して皮下に直径２～３ｍｍの腫瘍断片を入れた。腫瘍がおよそ９０～２００ｍｍ３の範囲の腫瘍体積になった時点で、マウスを無作為に３匹ずつの群に分け、対照群、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、式Ｉ（３００ｍｇ／ｋｇ）群、オラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）群、オラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、または式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群に割り当てた。化合物を、１日１回、３５日間（０日目から３４日目）、強制経口投与した。体重及び腫瘍体積を週に２回測定した。腫瘍体積は、投与群ごとの平均及び標準誤差として計算した。腫瘍退縮（ＲＥＧ）を、腫瘍の体積が投与の初日よりも試験の最終日に小さくなることと定義し、完全退縮（ＣＲ）を、研究の最後に触知可能な腫瘍がなくなることと定義した。
図１０Ａ～１０Ｄのデータは、同量の式Ｉまたはオラパリブの単剤と比較して、組み合わせ投与群は、ＯＶ０５８９患者由来卵巣皮下マウスモデルにおいて抗腫瘍作用が強かったことを示している。加えて、組み合わせ投与は、最高用量のオラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）と同程度の効果があった。式Ｉの投与もまた、両方の用量で単独で抗腫瘍作用を示した。体重測定により、全ての投与が忍容性は良好であることが明らかとなった（図１０Ｈ）。
実施例１０．ヌードマウスのＳＴ４１６患者由来卵巣異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶の抗腫瘍作用
図１１Ａ及び１１Ｂに示すように、オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を、ヌードマウスの３つの患者由来卵巣異種移植片モデルを使用してマウスで評価した。Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙからの６～８週齡のメスの胸腺欠損ヌードマウスに麻酔をかけ、側腹部を切開して皮下に７０ｍｍ３の腫瘍断片を入れた。腫瘍がおよそ６５～１３０ｍｍ３の範囲の腫瘍体積になった時点で、マウスを無作為に３匹ずつの群に分け、対照群、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、式Ｉ（３００ｍｇ／ｋｇ）群、オラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）群、オラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、または式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群に割り当てた。化合物を、１日１回、１９日間（０日目から１８日目）、強制経口投与した。体重及び腫瘍体積を週に２回測定した。腫瘍体積は、投与群ごとの平均及び標準誤差として計算した。腫瘍退縮（ＲＥＧ）を、腫瘍の体積が投与の初日よりも試験の最終日に小さくなることと定義し、完全退縮（ＣＲ）を、研究の最後に触知可能な腫瘍がなくなることと定義した。
図１１Ａのデータは、ＳＴ４１６患者由来卵巣皮下マウスモデルではいずれの投与群も抗腫瘍作用がなかったことを示している。体重測定により、全ての投与は忍容性が良好であることが明らかとなった（図１１Ｂ）。
実施例１１．ヌードマウスのＣＴＧ－０２５３患者由来卵巣異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶の抗腫瘍作用
オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を、ヌードマウスの３つの患者由来卵巣異種移植片モデルを使用してマウスで評価する。Ｅｎｇｉｖｏからの６～８週齡のメスの胸腺欠損ヌードマウスに麻酔をかけ、側腹部を切開して皮下に１２５ｍｍ３の腫瘍断片を入れる。腫瘍がおよそ１３０～２４０ｍｍ３の範囲の腫瘍体積になった時点で、マウスを無作為に３匹ずつの群に分け、対照群、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、式Ｉ（３００ｍｇ／ｋｇ）群、オラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）群、オラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、または式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群に割り当てた。化合物を、１日１回、２０日間、強制経口投与する。体重及び腫瘍体積を週に２回測定する。腫瘍体積は、投与群ごとの平均及び標準誤差として計算する。腫瘍退縮（ＲＥＧ）を、腫瘍の体積が投与の初日よりも試験の最終日に小さくなることと定義し、完全退縮（ＣＲ）を、研究の最後に触知可能な腫瘍がなくなることと定義する。
実施例１２．ヌードマウスのＣＴＧ－０２５３患者由来卵巣異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶の抗腫瘍作用
オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を、ヌードマウスの３つの患者由来卵巣異種移植片モデルを使用してマウスで評価した。Ｅｎｇｉｖｏからの６～８週齡のメスの胸腺欠損ヌードマウスに麻酔をかけ、側腹部を切開して皮下に６０ｍｍ３の腫瘍断片を入れた。腫瘍がおよそ１００～１８０ｍｍ３の範囲の腫瘍体積になった時点で、マウスを無作為に３～４匹ずつの群に分け、対照（溶媒）群、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、式Ｉ（３００ｍｇ／ｋｇ）群、オラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、または式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群に割り当てた。化合物を、１日１回、１８日間（０日目から１７日目）、強制経口投与した。体重及び腫瘍体積を週に２回測定した。投与開始日（０日目）の体重からの体重変化をパーセント（％）で計算することによって忍容性を評価した。腫瘍体積は、投与群ごとの平均及び標準誤差として計算した。腫瘍退縮（ＲＥＧ）を、腫瘍の体積が投与の初日よりも試験の最終日に小さくなることと定義し、完全退縮（ＣＲ）を、研究の最後に触知可能な腫瘍がなくなることと定義した。
図１５Ａ～Ｆのデータは、ＣＴＧ－０２５３患者由来卵巣異種移植片マウスモデルではいずれの投与群も抗腫瘍作用がなかったことを示している。図１５Ｇの体重データにより、組み合わせは忍容性が良好であることが明らかとなった。
実施例１３．ＭＤＡ－ＭＢ－４３６ヒト乳房腫瘍マウス異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤ニラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶の抗腫瘍作用
ニラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６皮下ヒト乳房腫瘍モデルを使用してマウスで評価した。Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｎｉｋｅｅｐｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄからの７～９週齡のメスのＮＯＤ ＳＣＩＤマウスに、１０ｘ１０６個のＭＤＡ－ＭＢ－４３６腫瘍細胞を皮下注射した。腫瘍体積がおよそ３１９ｍｍ３に達した時点で、マウスを無作為に５匹ずつの群に分けて、対照群、ニラパリブ（２０ｍｇ／ｋｇ）単独群、ニラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）単独群、または式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）とニラパリブ（２０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群に１日１回投与（ｑｄ）した。上記で明示したように、１日１回、２８日間、マウスに該当の治療剤を強制経口投与した。
体重及び腫瘍体積を週に少なくとも２回測定した。腫瘍体積は、投与群ごとの平均及び標準誤差として計算した。
図１２Ａ～１２Ｃのデータは、同量のニラパリブの単剤と比較して、組み合わせ投与群は、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６皮下マウスモデルにおいて抗腫瘍作用が強かったことを示している。加えて、組み合わせ群は、最高用量のニラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）よりも抗腫瘍作用が強かった。図１２Ｄに示すように、組み合わせ群の体重をモニタリングして、投与開始日（０日目）の体重からの体重変化を％で計算することによって忍容性を評価した。体重測定により、組み合わせ投与は忍容性が良好であることが明らかとなった（図１２Ｅ）。
実施例１４．非担癌ＮＯＤ ＳＣＩＤメスマウスにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＤＤＩ
オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の薬物相互作用（ＤＤＩ）を、血漿全身曝露量を経時的に評価することによってマウスで評価した。Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｎｉｋｅｅｐｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄからの６～８週齡のメスのＮＯＤ ＳＣＩＤマウスを、無作為に４匹ずつの群に分け、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）単独、オラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）単独、または式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせを、１日１回、５日間強制経口投与した。
オラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）単独また式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせに対して、投与１日目及び投与５日目の以下の時点：投与前、０．５時間後、１時間後、２時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後にそれぞれのマウスから血液サンプルを採取した。式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）単独またオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせに対して、投与１日目及び投与５日目の以下の時点：投与前、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、及び２４時間後にそれぞれのマウスから血液サンプルを採取した。
図１３Ａ～１３Ｄのデータは、式Ｉとオラパリブとの共投与によって、式Ｉの曝露量（１３Ａ及び１３Ｂ）が増加せず、またオラパリブの曝露量（１３Ｃ及び１３Ｄ）も増加しなかったことを示している。したがって、組み合わせによる作用は、式Ｉの曝露量またはオラパリブの曝露量の増加に起因するものではない。
実施例１５．Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット及びカニクイザルにおける式Ｉ共結晶の１０日間の探索的毒性試験
Ａ．Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける式Ｉ共結晶の１０日間の探索的毒性試験
式Ｉ共結晶の毒性及び毒物動態を評価するために、オスのＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに式Ｉ共結晶を、１０日間強制経口投与した。Ｅｎｖｉｇｏ ＲＭＳ，Ｉｎｃ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）からの２５匹の７～８週齡のオスのラット（Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ）（５匹のマウス／群）に、溶媒または試験物質を、表４に記載されている経口量で、１日１回（ＳＩＤ）または１日２回（ＢＩＤ）、１０日間投与した。試験物質の曝露量を測定するために、およそ０．５ｍＬの全静脈血サンプルをラットの末梢静脈から採取した。１日目及び１０日目の：投与前（１０日目のみ）、試験物質投与の３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後及び２４時間後に、サンプルを採取した。全ての動物を、死後検査のために最後の投与から約２４時間後に安楽死させた。
投与経路に基づく非コンパートメントアプローチを使用したＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウエア（バージョン８．１以降）を使用して、毒物動態分析を実施した。
Figure 2023514568000050
Ｂ．カニクイザルにおける式Ｉ共結晶の１０日間の探索的毒性試験
式Ｉ共結晶の毒性及び毒物動態を評価するために、オスのカニクイザルに式Ｉ共結晶を、１日１回、１０日間投与した。Ｏｒｉｅｎｔ ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅ（Ａｌｉｃｅ，ＴＸ）からの１５匹の２～３歳のオスのカニクイザル（ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）（３匹の動物／群）に、溶媒または試験物質を、表５に記載されているように、１０日間強制経口投与した。生きている状態で、動物の毒性、体重変化、及び摂食量の臨床的徴候について観察した。試験物質の全身曝露量を評価する血漿中濃度分析のために、連続血液サンプルを採取した。全ての動物を、死後検査のために最後の投与から約２４時間（１日２の回投与群に関しては投与後１２時間）後に安楽死させた。
投与経路に基づく非コンパートメントアプローチを使用したＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウエア（バージョン８．１以降）を使用して、毒物動態分析を実施した。
Figure 2023514568000051
Ｃ．Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット及びカニクイザルにおける式Ｉ共結晶の毒性結果
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット及びカニクイザルにおける種々のＰＡＲＰ阻害剤と比較した式Ｉの共結晶の毒性及び毒物動態研究の概要を表６に示す。用量制限毒性が造血毒性（骨髄抑制及び汎血球減少）である種々のＰＡＲＰ阻害剤との比較では、式Ｉ共結晶の用量制限毒性はＧＩ毒性であり、ゆえにＰＡＲＰ阻害剤と重複しない用量制限毒性を有する。表６はさらに、造血毒性が承認されている全てのＰＡＲＰ阻害剤の用量制限であること示している。ＰＡＲＰ阻害剤の臨床投与の中断、減少、及び中止は、ＰＡＲＰ阻害剤を投与したときに有害事象を経験する患者にとって共通結果であり、そのため、より忍容性が高く効果的なＰＡＲＰ阻害剤の併用療法が必要である。したがって、ＵＳＰ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との併用療法の機会が存在し、重複する毒性がなく低用量でＰＡＲＰ阻害剤の有効性をさらに高めることが可能である。
Figure 2023514568000052
実施例１６：ヌードマウスの乳房ＨＢＣｘ－８患者由来乳房異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶の抗腫瘍作用
オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を、三重陰性乳癌ＢＲＣＡ１変異型、ＴＰ５３変異型、ＨＲＤ高レベル、及びＲＡＤ５１高レベルＨＢＣｘ－８モデルを含む、種々の患者由来異種移植片モデルを使用してマウスで評価した。Ｅｎｖｉｇｏからの６～９週齡のメスの胸腺欠損ヌードマウスに麻酔をかけ、側腹部を切開して皮下に２０ｍｍ３の腫瘍断片を入れた。腫瘍がおよそ６０～１３０ｍｍ３の範囲の腫瘍体積になった時点で、マウスを無作為に３匹ずつの群に分け、対照（溶媒）群、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、オラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、または式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群に割り当てた。化合物を、１日１回、４２日間（０日目から４１日目）、強制経口投与した。体重及び腫瘍体積を週に２回測定した。投与開始日（０日目）の体重からの体重変化をパーセント（％）で計算することによって忍容性を評価した。腫瘍体積は、投与群ごとの平均及び標準誤差として計算した。腫瘍退縮（ＲＥＧ）を、腫瘍の体積が投与の初日よりも試験の最終日に小さくなることと定義し、完全退縮（ＣＲ）を、研究の最後に触知可能な腫瘍がなくなることと定義した。
図１６Ａ～１６Ｅのデータは、同量の式Ｉまたはオラパリブの単剤と比較して、組み合わせ投与群は、ＨＢＣｘ－８三重陰性乳癌ＢＲＣＡ１変異型、ＴＰ５３変異型、ＨＲＤ高レベル、及びＲＡＤ５１高レベル患者由来異種移植片マウスモデルにおいて抗腫瘍作用が強かったことを示している。図１６Ｆの体重データにより、組み合わせは忍容性が良好であることが明らかとなった。
実施例１７：ヌードマウスの乳房ＨＢＣｘ－１７患者由来乳房異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶の抗腫瘍作用
オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を、三重陰性乳癌ＨＢＣｘ－１７モデルを含む、種々の患者由来異種移植片モデルを使用してマウスで評価した。Ｅｎｖｉｇｏからの６～９週齡のメスの胸腺欠損ヌードマウスに麻酔をかけ、側腹部を切開して皮下に２０ｍｍ３の腫瘍断片を入れた。腫瘍がおよそ６０～２００ｍｍ３の範囲の腫瘍体積になった時点で、マウスを無作為に８～１０匹ずつの群に分け、対照（溶媒）群、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、式Ｉ（３００ｍｇ／ｋｇ）群、オラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）群、オラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群、または式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群に割り当てた。化合物を、１日１回、４３日間（０日目から４２日目）、強制経口投与した。体重及び腫瘍体積を週に２回測定した。投与開始日（０日目）の体重からの体重変化をパーセント（％）で計算することによって忍容性を評価した。腫瘍体積は、投与群ごとの平均及び標準誤差として計算した。腫瘍退縮（ＲＥＧ）を、腫瘍の体積が投与の初日よりも試験の最終日に小さくなることと定義し、完全退縮（ＣＲ）を、研究の最後に触知可能な腫瘍がなくなることと定義した。
図１７Ａ及び１７Ｃ～Ｌのデータは、同量の式Ｉ及びオラパリブの単剤と比較して、両方の組み合わせ投与群は、ＨＢＣｘ－１７患者由来異種移植片マウスモデルにおいて抗腫瘍作用が強かったことを示している。図１７Ｂの体重データにより、組み合わせは忍容性が良好であることが明らかとなった。
実施例１８：ヌードマウスの卵巣ＣＴＧ－０７０３患者由来異種移植片モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶の抗腫瘍作用
オラパリブと組み合わせた式Ｉ共結晶のＵＳＰ１阻害剤の抗腫瘍作用を、漿液性卵巣癌モデルＣＴＧ－０７０３を含む、種々の患者由来異種移植片モデルを使用してマウスで評価した。Ｅｎｖｉｇｏからの６～８週齡のメスの胸腺欠損ヌードマウスに麻酔をかけ、側腹部を切開して皮下に６０ｍｍ３の腫瘍断片を入れた。腫瘍がおよそ１１０～２３０ｍｍ３の範囲の腫瘍体積になった時点で、マウスを無作為に３匹ずつの群に分け、対照（溶媒）群、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、式Ｉ（３００ｍｇ／ｋｇ）群、オラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）群、オラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群、または式Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）とオラパリブ（１００ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群に割り当てた。化合物を、１日１回、６０日間（０日目から５９日目）、強制経口投与した。体重及び腫瘍体積を週に２回測定した。投与開始日（０日目）の体重からの体重変化をパーセント（％）で計算することによって忍容性を評価した。腫瘍体積は、投与群ごとの平均及び標準誤差として計算した。腫瘍退縮（ＲＥＧ）を、腫瘍の体積が投与の初日よりも試験の最終日に小さくなることと定義し、完全退縮（ＣＲ）を、研究の最後に触知可能な腫瘍がなくなることと定義した。
図１８Ａ及び１８Ｃ～１８Ｌのデータは、同量の式Ｉ及びオラパリブの単剤と比較して、両方の組み合わせ投与群は、ＣＴＧ－０７０３患者由来異種移植片マウスモデルにおいて抗腫瘍作用が強かったことを示している。図１８Ｂの体重データにより、組み合わせは忍容性が良好であることが明らかとなった。
３つの別の患者由来卵巣癌異種移植モデル、ＯＶ５３０８、ＯＶ５３９２、及びＯＶ０２４３に対する組み合わせ研究を上述の実施例と同じように実施した。ＯＶ５３０８、ＯＶ５３９２、及びＯＶ０２４３モデルでは、組み合わせによる作用は観察されなかった。
実施例１９：ＣＲＩＳＰＲ感作のスクリーニング
ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９の耐性スクリーニングを実施するために、ＵＳＰ１阻害及び／またはＰＡＲＰ１阻害剤に対して感受性があることが知られている乳房及び卵巣癌細胞株を操作してＣａｓ９を発現させ、その後、ＤＮＡ損傷反応及びＤＮＡ修復に関連する１５００個の遺伝子（遺伝子あたり２０ ｓｇＲＮＡ）を標的とするガイドＲＮＡを発現するレンチウイルスに感染させた。感染した細胞を１０日間増殖させ、異なる化合物投与群：ＤＭＳＯ（陰性対照）群、３００ｎＭの式Ｉ共結晶群、３００ｎＭのオラパリブ群、及び１５０ｎＭの式Ｉ共結晶と１５０ｎＭのオラパリブとの組み合わせ群に分けた。薬物の存在下で１４日間培養した後、細胞を回収し、ゲノムＤＮＡを抽出し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇを使用してガイド表現を同定した。摂動の影響を同定するために、プラスミドライブラリ及び化合物投与開始直前の時点の両方を参照として使用して、各ｓｇＲＮＡの存在量を参照サンプルと比較した。ライブラリ内のガイドごとに、そのガイドに関連付けられたリードの数をカウントし、ｌｏｇＦＣ＝ｌｏｇ（（サンプルカウント＋１）／（参照カウント＋１））と定義される対数倍率変化（ｌｏｇＦＣ）を計算した。影響の大きさが実験条件間で比較可能あることを確実なものにするために、各ガイドに関連付けられたスコアを各ガイドからのサンプルごとに中央ｌｏｇＦＣを減算して、中央絶対偏差で除算することによって標準化し、ガイドごとのＺスコアを導き出した。ガイドレベルスコアを遺伝子レベルに集約するために、遺伝子ごとの「ドロップアウトスコア」を、その遺伝子を標的とする全てのガイドの中央Ｚスコアを取ることによって、ライブラリで標的とされている遺伝子ごとに計算した。ＣＲＩＳＰＲが遺伝子機能喪失を誘導し、ＤＭＳＯ投与よりも薬物の存在下で細胞の適応度を高めるという異なる依存性を使用して、薬剤耐性のメカニズムを識別した。遺伝子ごとに、Ｆｉｓｈｅｒの直接検定を使用して、薬物療法と回収したクローンの数との関連を試験し、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ Ｈｏｃｈｂｅｒｇのｐ値調整を使用して誤った発見を制御した。スクリーニングの質を評価するために、非切断中性対照ガイド、ならびに、ゲノム内の数千の位置を標的にし、細胞死を強力に誘導する陽性対照ガイドを含めた。対照ガイドは、乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－４３６のスクリーニングで予測したように振る舞い、全てのサンプルで陽性対照ガイドと中性対照ガイドの分離を示し、ガイドの大部分は、適応度に影響を与えなかった（図１９）。重要なことに、ＲＡＤ１８及びＵＢＥ２Ａなどの前述の耐性媒介物質の遺伝子ノックアウトは、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６において式Ｉ共結晶投与後に最も豊富な遺伝子の中で最たるものであった（図２０）。これらの既知の耐性メカニズムに加えて、ＰＡＲＰ１阻害剤オラパリブによる治療後の耐性ヒットとは異なる、いくつかの新しい遺伝子が式Ｉ共結晶の耐性媒介物質として出現した。同様に、ノックアウトが式Ｉ共結晶単独への耐性をもたらした同じ遺伝子は、オラパリブとの組み合わせではもはや耐性をもたらさず、重複しない耐性特性を示した。
本発明を十分に説明したが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を与えることなく、同じものが広く同等の範囲の条件、製剤、及び他のパラメータの範囲内で実施可能であることは当業者であれば理解されるであろう。
本発明の他の態様は、本明細書に開示された本発明の明細書及び実施を考慮すれば当業者には明らかであろう。明細書及び実施例は、単なる一例として見なすべきであり、本発明の範囲及び趣旨は、以下の特許請求の範囲によって指示されることが意図されている。
本明細書に引用されている全ての特許及び文献は、全体的に参照により、その全体が本明細書に援用される。

Claims (119)

  1. 第１のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤による治療を以前に受けたことがある患者のがんを治療する方法であって、ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ（ＵＳＰ１）阻害剤及び第２のＰＡＲＰ阻害剤を前記患者に投与すること、を含み、前記第１のＰＡＲＰ阻害剤及び前記第２のＰＡＲＰ阻害剤は、同じまたは異なるＰＡＲＰ阻害剤である、前記方法。
  2. 前記患者は、ＵＳＰ１阻害剤による治療を以前に受けていない、請求項１に記載の方法。
  3. 前記第１のＰＡＲＰ阻害剤による治療は、それ以前に中断または中止されている、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記中断は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記患者は、前記第１のＰＡＲＰ阻害剤による治療中に許容できない毒性及び／または許容できない拒絶反応を以前に経験している、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記許容できない毒性または拒絶反応が、血小板減少症、貧血、好中球減少症、肺炎、呼吸困難、熱、咳、喘鳴、放射線異常、高血圧、骨髄異形成症候群／急性骨髄性白血病（ＭＤＳ／ＡＭＬ）、悪心、及び／または疲労などの血液学的毒性であった、請求項１に記載の方法。
  7. 前記第１のＰＡＲＰ阻害剤による治療中に、前記第１のＰＡＲＰ阻害剤の用量が減らされた、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記第１のＰＡＲＰ阻害剤の用量は、前記減らされる前の用量から４分の１、３分の１、２分の１、３分の２、または４分の３に減らされた、請求項７に記載の方法。
  9. 前記第１のＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブであり、前記減らされる前の用量は、１日２回、４００ｍｇの服用であった、請求項７に記載の方法。
  10. 前記第１のＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブであり、前記減らされた後の用量は、１日２回、２００ｍｇか、または１日２回、１００ｍｇの服用であった、請求項７または９に記載の方法。
  11. 前記第１のＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブであり、前記減らされる前の用量は、１日１回、３００ｍｇの服用であった、請求項７に記載の方法。
  12. 前記第１のＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブであり、前記減らされた後の用量は、１日１回、２００ｍｇか、または１日１回、１００ｍｇの服用であった、請求項７または１１に記載の方法。
  13. 前記第１のＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブであり、前記減らされる前の用量は、１日１回、１ｍｇの服用であった、請求項７に記載の方法。
  14. 前記第１のＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブであり、前記減らされた後の用量は、１日１回、０．７５ｍｇか、１日１回、０．５ｍｇか、または１日１回、０．２５ｍｇの服用であった、請求項７または１３に記載の方法。
  15. 前記第１のＰＡＲＰ阻害剤は、ルカパリブであり、前記減らされる前の用量は、１日２回、６００ｍｇの服用であった、請求項７に記載の方法。
  16. 前記第１のＰＡＲＰ阻害剤は、ルカパリブであり、前記減らされた後の用量は、１日２回、５００ｍｇか、１日２回、４００ｍｇか、または１日２回、３００ｍｇの服用であった、請求項７または１５に記載の方法。
  17. 前記第１のＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、またはルカパリブであった、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記第２のＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、またはルカパリブである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記第１のＰＡＲＰ阻害剤及び前記第２のＰＡＲＰ阻害剤は、同じＰＡＲＰ阻害剤である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記第１のＰＡＲＰ阻害剤及び前記第２のＰＡＲＰ阻害剤は、異なるＰＡＲＰ阻害剤である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記第２のＰＡＲＰ阻害剤の用量は、前記第１のＰＡＲＰ阻害剤の用量よりも減らされる、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記ＵＳＰ１阻害剤は、
    （ａ）式Ｉ：
    Figure 2023514568000053
     （ｂ）式ＩＩ：
    Figure 2023514568000054
     （ｃ）式ＩＩＩ：
    Figure 2023514568000055
     、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、からなる群から選択される化合物である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記ＵＳＰ１阻害剤及び前記第２のＰＡＲＰ阻害剤は、忍容性が良好である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記ＵＳＰ１阻害剤は、前記第２のＰＡＲＰ阻害剤への前記患者の曝露量を減少させる、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記ＵＳＰ１阻害剤及び前記第２のＰＡＲＰ阻害剤は、前記がんのリバウンド及び／または再成長を阻害する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記ＵＳＰ１阻害剤及び前記第２のＰＡＲＰ阻害剤は、連続的に投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記ＵＳＰ１阻害剤及び前記第２のＰＡＲＰ阻害剤は、同時に投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 前記患者は、ヒトである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記がんは、脳癌、肺癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、膀胱癌、骨肉腫、卵巣癌、皮膚癌、子宮癌、腹膜癌、子宮内膜癌、及び乳癌からなる群から選択される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記がんは、乳癌である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記乳癌は、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記がんは、ＢＲＣＡ１変異癌、ＢＲＣＡ２変異癌、またはＢＲＣＡ１変異及びＢＲＣＡ２変異癌である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記がんは、卵巣癌である、請求項２９に記載の方法。
  34. 前記卵巣癌は、ＢＲＣＡ１変異癌、ＢＲＣＡ２変異癌、またはｐ５３変異癌である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記卵巣癌は、ＢＲＣＡ１変異癌、及びｐ５３変異癌である、請求項３３または３４に記載の方法。
  36. 前記卵巣癌は、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２変異癌である、請求項３３または３４に記載の方法。
  37. 前記卵巣癌は、ＢＲＣＡ２変異癌である、請求項３３または３４に記載の方法。
  38. 前記がんは、血液癌及びリンパ癌からなる群から選択される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記がんは、ＲＡＤ５１のレベルが上昇している細胞を含んでいる、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、ＲＡＤ５１タンパク質レベルの上昇である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、ＲＡＤ５１タンパク質病巣レベルの上昇である、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記がんから採取したサンプル内の細胞周期のＳ／Ｇ２期にある細胞の少なくとも１０％が、ＲＡＤ５１陽性である、請求項３９に記載の方法。
  43. 前記ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、ＲＡＤ５１ｍＲＮＡレベルの上昇である、請求項３９に記載の方法。
  44. 前記ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、前記投与前に既に検出されている、請求項３９～４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記投与前に前記患者から採取したがんサンプル内のＲＡＤ５１レベルを検出することをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記がんは、ＤＮＡ損傷修復経路欠損癌、相同組み換え欠損癌、ｐ５３をコードする遺伝子に突然変異のあるがん細胞を含んでいるがん、ｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失突然変異のあるがん細胞を含んでいるがん、及びＡＴＭをコードする遺伝子に突然変異のある細胞を含んでいるがん、からなる群から選択される、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。
  47. 前記がんは、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性癌である、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. 患者のがんを治療する方法であって、ＵＳＰ１阻害剤を前記患者に投与することを含み、前記がんは、ＲＡＤ５１のレベルが上昇しているがん細胞を含んでいる、前記方法。
  49. 前記ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、前記投与前に既に検出されている、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記患者から採取したがんサンプル内のＲＡＤ５１レベルを検出することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記ＵＳＰ１阻害剤と組み合わせたＰＡＲＰ阻害剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項４８～５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、またはルカパリブである、請求項５１に記載の方法。
  53. ＵＳＰ１阻害剤による治療対象に、がん患者を選択する方法であって、前記がんがＲＡＤ５１のレベルが上昇している細胞を含んでいるかどうかを検出することを含み、前記がんがＲＡＤ５１のレベルが上昇している細胞を含んでいる場合、前記患者はＵＳＰ１阻害剤による治療対象に選択される、前記方法。
  54. ＵＳＰ１阻害剤による治療に反応するがん患者を識別するｉｎ ｖｉｔｒｏ方法であって、前記患者から採取したがんサンプル内のＲＡＤ５１レベルを検出することを含み、前記がんサンプル内のＲＡＤ５１のレベルの上昇は、前記患者が前記ＵＳＰ１阻害剤による治療に反応することを示唆している、前記ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法。
  55. ＵＳＰ１阻害剤による治療に反応するがん患者を識別するために、ＲＡＤ５１を特異的に検出することができる少なくとも１つの薬剤のｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用。
  56. 前記ＵＳＰ１阻害剤による治療は、前記ＵＳＰ１阻害剤と組み合わせたＰＡＲＰ阻害剤による治療をさらに含む、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の方法または使用。
  57. 前記ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、またはルカパリブである、請求項５６に記載の方法または使用。
  58. 前記ＵＳＰ１阻害剤は、
    （ａ）式Ｉ：
    Figure 2023514568000056
     （ｂ）式ＩＩ：
    Figure 2023514568000057
     （ｃ）式ＩＩＩ：
    Figure 2023514568000058
     、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、からなる群から選択される化合物である、請求項５３～５７のいずれか１項に記載の方法または使用。
  59. 前記患者は、ヒトである、請求項４８～５８のいずれか１項に記載の方法または使用。
  60. 前記がんは、脳癌、肺癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、膀胱癌、骨肉腫、卵巣癌、皮膚癌、子宮癌、腹膜癌、子宮内膜癌、及び乳癌からなる群から選択される、請求項４８～５９のいずれか１項に記載の方法または使用。
  61. 前記がんは、乳癌である、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記乳癌は、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記がんは、ＢＲＣＡ１変異癌、ＢＲＣＡ２変異癌、またはＢＲＣＡ１変異及びＢＲＣＡ２変異癌である、請求項４８～６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. 前記がんは、卵巣癌である、請求項６０に記載の方法。
  65. 前記卵巣癌は、ＢＲＣＡ１変異癌、ＢＲＣＡ２変異癌、またはｐ５３変異癌である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記卵巣癌は、ＢＲＣＡ１変異癌、及びｐ５３変異癌である、請求項６４または６５に記載の方法。
  67. 前記卵巣癌は、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２変異癌である、請求項６４または６５に記載の方法。
  68. 前記卵巣癌は、ＢＲＣＡ２変異癌である、請求項６４または６５に記載の方法。
  69. 患者の腫瘍のリバウンドを遅延、低下、または予防する方法であって、（ｉ）ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤、及び（ｉｉ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体を前記患者に投与することを含み、
    前記ＵＳＰ１阻害剤は、
    （ａ）式Ｉ：
    Figure 2023514568000059
     （ｂ）式ＩＩ：
    Figure 2023514568000060
     （ｃ）式ＩＩＩ：
    Figure 2023514568000061
     、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、からなる群から選択される化合物である、前記方法。
  70. 患者のがんを治療する方法であって、（ｉ）ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤、及び（ｉｉ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体を前記患者に投与することを含み、
    前記ＵＳＰ１阻害剤は、
    （ａ）式Ｉ：
    Figure 2023514568000062
     （ｂ）式ＩＩ：
    Figure 2023514568000063
     （ｃ）式ＩＩＩ：
    Figure 2023514568000064
     、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、からなる群から選択される化合物である、前記方法。
  71. 前記ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ、オラパリブ、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体からなる群から選択される、請求項６９または７０に記載の方法。
  72. 前記ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である、請求項７１に記載の方法。
  74. 前記ＵＳＰ１阻害剤は、前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である、請求項６９～７３のいずれか１項に記載の方法。
  75. 前記ＵＳＰ１阻害剤は、前記式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である、請求項６９～７３のいずれか１項に記載の方法。
  76. 前記ＵＳＰ１阻害剤は、前記式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である、請求項６９～７３のいずれか１項に記載の方法。
  77. 前記ＵＳＰ１阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、及び前記ＰＡＲＰ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体の前記投与は、相乗効果をもたらす、請求項６９～７６のいずれか１項に記載の方法。
  78. 前記ＵＳＰ１阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、及び前記ＰＡＲＰ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体は、（ｉ）腫瘍サイズの縮小、（ｉｉ）腫瘍退縮率の増加、及び（ｉｉｉ）腫瘍成長の低下もしくは阻害、からなる群から選択される１つ以上の治療効果を生み出すのに十分な治療上有効な量で投与される、請求項７０～７７のいずれか１項に記載の方法。
  79. 前記ＵＳＰ１阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、及び前記ＰＡＲＰ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体は、単独療法として投与されたＰＡＲＰ阻害剤の毒性効果を低下させるのに有効な量で投与される、請求項６９～７８のいずれか１項に記載の方法。
  80. 前記ＵＳＰ１阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、及び前記ＰＡＲＰ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体は、腫瘍のリバウンドを遅延、低下、または予防する、請求項７０～７９のいずれか１項に記載の方法。
  81. 前記ＵＳＰ１阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、及び前記ＰＡＲＰ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体は、連続的に投与される、請求項６９～８０のいずれか１項に記載の方法。
  82. 前記ＵＳＰ１阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、及び前記ＰＡＲＰ阻害剤または前記その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体は、同時に投与される、請求項６９～８０のいずれか１項に記載の方法。
  83. 前記ＵＳＰ１阻害剤及び／または前記ＰＡＲＰ阻害剤は、単剤として有効でない用量で投与される、請求項６９～８２のいずれか１項に記載の方法。
  84. 前記患者は、哺乳動物であり、必要に応じて前記哺乳動物は、ヒトである、請求項６９～８３のいずれか１項に記載の方法。
  85. （ｉ）ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤、及び（ｉｉ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体を含む、組み合わせ組成物であって、前記ＵＳＰ１阻害剤は、
    （ａ）式Ｉ：
    Figure 2023514568000065
     （ｂ）式ＩＩ：
    Figure 2023514568000066
     （ｃ）式ＩＩＩ：
    Figure 2023514568000067
     、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体、からなる群から選択される化合物である、前記組成物。
  86. 前記ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ、オラパリブ、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体からなる群から選択される、請求項８５に記載の組成物。
  87. 前記ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である、請求項８６に記載の組成物。
  88. 前記ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である、請求項８６に記載の組成物。
  89. 前記ＵＳＰ１阻害剤は、前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である、請求項８５～８８のいずれか１項に記載の組成物。
  90. 前記ＵＳＰ１阻害剤は、前記式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である、請求項８５～８８のいずれか１項に記載の組成物。
  91. 前記ＵＳＰ１阻害剤は、前記式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、非晶質固形物もしくは多形体である、請求項８５～８８のいずれか１項に記載の組成物。
  92. がんの治療用の医薬品の製造での、請求項８５～９１のいずれか１項に記載の組成物の使用。
  93. 請求項８５～９１のいずれか１項に記載の組成物、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  94. がんの治療で使用するための、請求項９３の薬学的組成物。
  95. 請求項８５～９１のいずれか１項に記載の組成物、または請求項９３または９４に記載の薬学的組成物、及び前記組み合わせをがん患者に投与することに関する指示を含むキット。
  96. 前記がんは、血液癌、リンパ癌、ＤＮＡ損傷修復経路欠損癌、相同組み換え欠損癌、ｐ５３をコードする遺伝子に突然変異のあるがん細胞を含んでいるがん、及びｐ５３をコードする遺伝子に機能喪失突然変異のあるがん細胞を含んでいるがんからなる群から選択される、請求項６９～８４のいずれか１項に記載の方法、請求項９２に記載の使用、請求項９４に記載の薬学的組成物、または請求項９５に記載のキット。
  97. 前記がんは、脳癌、肺癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、膀胱癌、骨肉腫、卵巣癌、皮膚癌、子宮癌、腹膜癌、子宮内膜癌、及び乳癌からなる群から選択される、請求項６９～８４、９２、９４、９５、または９６のいずれか１項に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  98. 前記がんは、卵巣癌または乳癌である、請求項６９～８４、９２、９４、９５、または９６のいずれか１項に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  99. 前記がんは、卵巣癌である、請求項６９～８４、９２、９４、９５、または９６のいずれか１項に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  100. 前記がんは、乳癌である、請求項６９～８４、９２、９４、９５、または９６のいずれか１項に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  101. 前記がんは、三重陰性乳癌である、請求項６９～８４、９２、９４、９５、または９６のいずれか１項に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  102. 前記がんは、ＤＮＡ損傷修復経路欠損癌である、請求項６９～８４、９２、９４～１０１のいずれか１項に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  103. 前記がんは、相同組み換え欠損癌である、請求項１０２に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  104. 前記がんは、ＢＲＣＡ１変異癌である、請求項６９～８４、９２、９４～１０３のいずれか１項に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  105. 前記がんは、ＢＲＣＡ２変異癌である、請求項６９～８４、９２、９４～１０３のいずれか１項に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  106. 前記がんは、ＢＲＣＡ１変異癌及びＢＲＣＡ２変異癌である、請求項６９～８４、９２、９４～１０３のいずれか１項に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  107. 前記がんは、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性癌である、請求項６９～８４、９２、９４～１０６のいずれか１項に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  108. 前記がんは、ＡＴＭをコードする遺伝子に突然変異のあるがん細胞を含んでいる、請求項６９～８４、９２、９４～１０７のいずれか１項に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  109. 前記がんは、ＲＡＤ５１のレベルが上昇している細胞を含んでいる、請求項６９～８４、９２、９４～１０８のいずれか１項に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  110. 前記ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、ＲＡＤ５１タンパク質レベルの上昇である、請求項１０９に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  111. 前記ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、ＲＡＤ５１タンパク質病巣レベルの上昇である、請求項１０９に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  112. 前記がんから採取したサンプル内の細胞周期のＳ／Ｇ２期にある細胞の少なくとも１０％が、ＲＡＤ５１陽性である、請求項１０９に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  113. 前記ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、ＲＡＤ５１ｍＲＮＡレベルの上昇である、請求項１０９に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  114. 前記ＲＡＤ５１のレベルの上昇は、前記投与または前記治療前に既に検出されている、請求項１０９～１１３のいずれか１項に記載の方法、使用、薬学的組成物、またはキット。
  115. 前記投与または前記治療前に前記患者から採取したがんサンプル内のＲＡＤ５１レベルを検出することをさらに含む、請求項１１４に記載の方法または使用。
  116. ＵＳＰ１タンパク質媒介障害及び／またはＰＡＲＰタンパク質媒介障害を治療する方法であって、請求項８５～９１のいずれか１項に記載の組成物、または請求項９３に記載の薬学的組成物を、ＵＳＰ１タンパク質媒介障害及び／またはＰＡＲＰタンパク質媒介障害を治療するのに有効な量で、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
  117. ＵＳＰ１タンパク質及び／またはＰＡＲＰタンパク質を阻害する方法であって、ＵＳＰ１タンパク質及び／またはＰＡＲＰタンパク質を、請求項８５～９１のいずれか１項に記載の組成物または請求項９３に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、前記方法。
  118. 前記接触させることは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記接触させることは、ｉｎ ｖｉｖｏで行われる、請求項１１７に記載の方法。

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