KR20220140732A - 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1(usp1) 억제제 및 폴리 (adp-리보스) 중합효소(parp) 억제제를 포함하는 치료학적 조합물 - Google Patents
유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1(usp1) 억제제 및 폴리 (adp-리보스) 중합효소(parp) 억제제를 포함하는 치료학적 조합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 (i) 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1(USP1) 억제제 및 (ii) 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP) 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체를 포함하는 치료학적 조합물을 제공하고, 여기서 USP1 억제제는 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체를 포함한다. 본 개시내용은 또한 USP1 및/또는 PARP 단백질을 억제하고/하거나 USP1 및/또는 PARP 단백질 및 USP1 및/또는 PARP 활성의 억제에 반응성인 장애를 치료하기 위한 조합물의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용의 조합물은 암을 치료하는 데 특히 유용하다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2021년 2월 8일에 출원된 미국 가특허출원 제63/146,937호, 2020년 5월 29일에 출원된 미국 가특허출원 제63/032,245호 및 2020년 2월 14일에 출원된 미국 가특허출원 제62/976,864호의 이익을 주장하고, 이들의 각각은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다
EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록의 참조
전자적으로 제출된 서열 목록(명칭 4195_012PC03_Seqlisting_ST25.txt; 크기: 7,446 바이트; 및 생성일: 2021년 2월 11일)의 내용은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
분야
본 개시내용은 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1(USP1: ubiquitin-specific-processing protease 1) 억제제 및 폴리 (ADP-리보스) 중합효소(PARP: Poly (ADP-ribose) polymerase) 억제제의 치료학적 조합물을 제공한다. 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
배경
유비퀴틴은 표적 단백질에 전사후 부착된 작은(76개의 아미노산) 단백질이다. 유비퀴틴화의 결과는 표적 단백질에 접합된 유비퀴틴 분자의 수 및 연결 토폴로지에 의해 결정된다. 예를 들어, 리신 48-연결된 폴리-유비퀴틴 사슬을 나타내는 단백질은 일반적으로 분해를 위해 프로테아솜에 표적화되지만, 다른 리신을 통해 연결된 모노-유비퀴틴화 또는 폴리-유비퀴틴 사슬은 세포 주기 조절, DNA 손상 복구, 전사 및 내포작용과 같은 비단백분해 기능을 조절한다. 유비퀴틴화는 가역적 과정이고, 탈유비퀴틴효소라 불리는 효소는 표적 단백질로부터 유비퀴틴을 제거한다.
USP1은 DNA 손상 복구에서 역할을 하는 탈유비퀴틴효소이다. USP1은 탈유비퀴틴효소 활성에 필요한 복합체를 형성하기 위해 UAF1(USP1-연관된 인자 1)과 상호작용한다. USP1/UAF1 복합체는 모노유비퀴틴화된 PCNA(증식하는 세포 핵 항원) 및 모노유비퀴틴화된 FANCD2(판코니 빈혈 그룹 상보성 그룹 D2)를 탈유비퀴틴화하고, 이는 각각 트랜스병변(translesion) 합성(TLS) 및 판코니 빈혈(FA) 경로에서 중요한 역할을 하는 단백질이다. USP1/UAF1 복합체는 또한 판코니 빈혈 상보성 그룹 I(FANCI)를 탈유비퀴틴화한다. 이들 2개의 경로는 DNA 가교결합제, 예컨대 시스플라틴 및 미토마이신 C(MMC)에 의해 유도된 DNA 손상의 복구에 필수적이다.
효소의 폴리 (ADP-리보스) 중합효소(PARP) 패밀리는 DNA 복구 및 게놈 통합성에서 역할을 한다. PARP는 단일 가닥 파괴 복구 및 염기 절제 복구 경로에 중요하다. 핵심 효소 활성은 NAD+의 절단 및 니코틴아미드의 방출을 통해 기질 단백질에 ADP-리보스를 첨가하는 것이다. 이 폴리 (ADP-리보실)화("PAR일화") 활성은 DNA 가닥 파과에 의해 활성화되고, 이는 PARP 자체 및 다른 DNA 복구 효소에 Par의 첨가로 이어진다. PARP는 손상 부위로의 DNA 복구 단백질의 모집에 중요하다.
상동성 재조합은 DNA 손상의 정확한 복구에 중요한 DNA 복구 과정이다. BRCA1/2 유전자는, 다른 판코니 빈혈 경로 유전자(예를 들어, RAD51D, NBN, ATM)와 함께, 상동성 재조합-매개된 DNA 복구의 구성요소이다. 상동성 재조합 인자를 암호화하는 유전자에서의 돌연변이는 소정의 암의 발병에서 역할을 한다. PARP 억제제는 DNA 단일-가닥 파괴의 복구를 방지하고, 이중-가닥 파괴로의 단일-가닥 파괴의 전환을 촉진하고, 이는 상동성 재조합과 같은 능숙한 이중-가닥 파괴 메커니즘이 결여된 암 세포의 합성 치사율을 생성한다.
암의 치료를 위한 더 효과적인 치료, 예를 들어 조합 치료에 대한 충족되지 않은 의학적 수요가 존재한다.
(i) 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1(USP1) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 (ii) 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP) 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체의 조합물이 본원에 제공된다. 이러한 조합물을 사용하여 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 또한 제공된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 제1 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP) 억제제에 의한 치료를 이전에 받았던 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제(USP1) 억제제 및 제2 PARP 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 제1 PARP 억제제 및 제2 PARP 억제제는 동일하거나 또는 상이한 PARP 억제제이다.
일 양태에서, 대상체는 이전에 USP1 억제제로 치료를 받지 않았다.
일 양태에서, 제1 PARP 억제제에 의한 치료는 중단되거나 비연속적이었다. 일 양태에서, 중단은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 또는 적어도 4주 동안이다. 일 양태에서, 중단은 4주 이하 동안이다.
일 양태에서, 대상체는 제1 PARP 억제제에 의한 치료 동안 허용할 수 없는 독성 및/또는 허용할 수 없는 부작용을 경험하였다.
일 양태에서, 허용할 수 없는 독성 또는 부작용은 혈액학적 독성, 예컨대 혈소판 감소증, 빈혈 또는 호중구감소증, 폐렴, 호흡곤란, 열, 기침, 천명, 방사성 이상, 고혈압, 골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병(MDS/AML), 구역질, 및/또는 피로증이었다.
일 양태에서, 제1 PARP 억제제로 치료하는 동안, 제1 PARP 억제제의 용량이 감소되었다. 일 양태에서, 제1 PARP 억제제의 용량은 감소 전의 용량의 1/4, 1/3, 1/2, 2/3 또는 3/4로 감소되었다.
일 양태에서, 제1 PARP 억제제는 올라파립이었고, 감소 전 용량은 매일 2회 섭취된 400 mg이었다. 일 양태에서, 제1 PARP 억제제는 올라파립이었고, 감소 후 용량은 매일 2회 섭취된 200 mg 또는 매일 2회 섭취된 100 mg이었다.
일 양태에서, 제1 PARP 억제제는 니라파립이었고, 감소 전 용량은 매일 1회 섭취된 300 mg이었다. 일 양태에서, 제1 PARP 억제제는 니라파립이었고, 감소 후 용량은 매일 1회 섭취된 200 mg 또는 매일 1회 섭취된 100 mg이었다.
일 양태에서, 제1 PARP 억제제는 탈라조파립이었고, 감소 전 용량은 매일 1회 섭취된 1 mg이었다. 일 양태에서, 제1 PARP 억제제는 탈라조파립이었고, 감소 후 용량은 매일 1회 섭취된 0.75 mg, 매일 1회 섭취된 0.5 mg, 또는 매일 1회 섭취된 0.25 mg이었다.
일 양태에서, 제1 PARP 억제제는 루카파립이었고, 감소 후 용량은 매일 2회 섭취된 600 mg이었다. 일 양태에서, 제1 PARP 억제제는 루카파립이었고, 감소 후 용량은 매일 2회 섭취된 500 mg, 매일 2회 섭취된 400 mg, 또는 매일 2회 섭취된 300 mg이었다.
일 양태에서, 제1 PARP 억제제는 올라파립, 니라파립, 탈라조파립 또는 루카파립이었다. 일 양태에서, 제2 PARP 억제제는 올라파립, 니라파립, 탈라조파립 또는 루카파립이다. 일 양태에서, 제1 PARP 억제제는 올라파립이었고, 제2 PARP 억제제는 올라파립이다. 일 양태에서, 제1 PARP 억제제는 니라파립이었고, 제2 PARP 억제제는 니라파립이다. 일 양태에서, 제1 PARP 억제제는 탈라조파립이었고, 제2 PARP 억제제는 탈라조파립이다. 일 양태에서, 제1 PARP 억제제는 루카파립이었고, 제2 PARP 억제제는 루카파립이다.
일 양태에서, 제1 PARP 억제제 및 제2 PARP 억제제는 동일한 PARP 억제제이다. 일 양태에서, 제1 PARP 억제제 및 제2 PARP 억제제는 상이한 PARP 억제제이다.
일 양태에서, 제2 PARP 억제제의 용량은 제1 PARP 억제제의 용량과 비교하여 감소된다.
일 양태에서, USP1 억제제는
(a)
화학식 I:
(b)
화학식 II:
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
일 양태에서, USP1 억제제는
(a)
화학식 I:
(b)
화학식 II:
(c)
화학식 III:
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
일 양태에서, USP1 억제제 및 제2 PARP 억제제는 내약성이 우수하다.
일 양태에서, USP1 억제제는 제2 PARP 억제제에 대한 대상체의 노출을 감소시킨다.
일 양태에서, USP1 억제제 및 제2 PARP 억제제는 암의 명현(rebounding) 및/또는 재성장을 억제한다.
일 양태에서, USP1 억제제 및 제2 PARP 억제제는 순차적으로 투여된다. 일 양태에서, USP1 억제제 및 제2 PARP 억제제는 동시에 투여된다.
일 양태에서, 대상체는 인간이다.
일 양태에서, 암은 뇌암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer), 결장암, 방광암, 골육종, 난소암, 피부암, 자궁암, 복막암, 및 자궁내막암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 양태에서, 암은 유방암이다. 일 양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암(TNBC: triple negative breast cancer)이다. 일 양태에서, 암은 BRCA1 돌연변이체 암, BRCA2 돌연변이체 암, 또는 BRCA1 돌연변이체 및 BRCA2 돌연변이체 암이다. 일 양태에서, 암은 난소암이다. 일 양태에서, 난소암은 BRCA1 돌연변이체 암, BRCA2 돌연변이체 암 또는 p53 돌연변이체 암이다. 일 양태에서, 난소암은 BRCA1 돌연변이체 암 및 p53 돌연변이체 암이다. 일 양태에서, 난소암은 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이체 암이다. 일 양태에서, 난소암은 BRCA2 돌연변이체 암이다. 일 양태에서, 암은 혈액학적 암 및 림프 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 암은 RAD51의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함한다. 일 양태에서, RAD51의 상승된 수준은 상승된 RAD51 단백질 수준이다. 일 양태에서, RAD51의 상승된 수준은 상승된 RAD51 단백질 병소 수준이다. 일 양태에서, 암으로부터 얻은 샘플에서의 세포 주기의 S/G2 기(phase)에 있는 세포의 적어도 10%는 RAD51-양성이다. 일 양태에서, RAD51의 상승된 수준은 상승된 RAD51 mRNA 수준이다. 일 양태에서, RAD51의 상승된 수준은 투여 전에 검출된다. 일 양태에서, 상기 방법은 투여 전에 대상체로부터 얻은 암 샘플에서 RAD51 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
일 양태에서, 암은 DNA 손상 복구 경로 결핍 암, 상동성-재조합 결핍 암, p53을 암호화하는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암, p53을 암호화하는 유전자에서의 기능 소실 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암, 및 ATM을 암호화하는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 암은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 암이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 USP1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 암은 RAD51의 상승된 수준을 갖는 암 세포를 포함한다. 일 양태에서, RAD51의 상승된 수준은 투여 전에 검출된다. 일 양태에서, 상기 방법은 대상체로부터 얻은 암 샘플에서 RAD51 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 상기 방법은 USP1 억제제와 조합하여 PARP 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 양태에서, PARP 억제제는 올라파립, 니라파립, 탈라조파립 또는 루카파립이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 암이 RAD51의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함하는지를 결정하는 단계를 포함하는 USP1 억제제에 의한 치료를 위해 암을 갖는 대상체를 선택하는 방법에 관한 것이고, 암이 RAD51의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함하면, 대상체는 USP1 억제제에 의한 치료에 대해 선택된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체로부터 얻은 암 샘플에서 RAD51 수준을 검출하는 단계를 포함하는 USP1 억제제에 의한 치료에 반응성인 암을 갖는 대상체를 확인하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이고, 암 샘플에서의 RAD51의 상승된 수준은 USP1 억제제에 의한 치료에 반응성인 환자를 나타낸다.
일 양태에서, 본 개시내용은 USP1 억제제에 의한 치료에 반응성인 암을 갖는 대상체를 확인하기 위한, RAD51을 특이적으로 검출할 수 있는 적어도 하나의 제제의 시험관내 용도에 관한 것이다.
본원에 제공된 임의의 방법 또는 용도의 일 양태에서, USP1 억제제에 의한 치료는 USP1 억제제와 조합된 PARP 억제제에 의한 치료를 추가로 포함한다. 일 양태에서, PARP 억제제는 올라파립, 니라파립, 탈라조파립 또는 루카파립이다. 일 양태에서, USP1 억제제는
(a)
화학식 I:
(b)
화학식 II:
(c)
화학식 III:
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
본원에 제공된 임의의 방법 또는 용도의 일 양태에서, 대상체는 인간이다. 일 양태에서, 암은 뇌암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 결장암, 방광암, 골육종, 난소암, 피부암, 자궁암, 복막암, 및 자궁내막암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 양태에서, 암은 유방암이다. 일 양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암(TNBC)이다. 일 양태에서, 암은 BRCA1 돌연변이체 암, BRCA2 돌연변이체 암, 또는 BRCA1 돌연변이체 및 BRCA2 돌연변이체 암이다. 일 양태에서, 암은 난소암이다. 일 양태에서, 난소암은 BRCA1 돌연변이체 암, BRCA2 돌연변이체 암 또는 p53 돌연변이체 암이다. 일 양태에서, 난소암은 BRCA1 돌연변이체 암 및 p53 돌연변이체 암이다. 일 양태에서, 난소암은 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이체 암이다. 일 양태에서, 난소암은 BRCA2 돌연변이체 암이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 (i) 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1(USP1) 억제제 및 (ii) 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP) 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 종양의 명현을 지연시키거나 감소시키거나 예방하는 방법에 관한 것이고, USP1 억제제는
(a)
화학식 I:
(b)
화학식 II:
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 (i) 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1(USP1) 억제제 및 (ii) 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP) 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 종양의 명현을 지연시키거나 감소시키거나 예방하는 방법에 관한 것이고, USP1 억제제는
(a)
화학식 I:
(b)
화학식 II:
(c)
화학식 III:
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 (i) 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1(USP1) 억제제 및 (ii) 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP) 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체를 포함하는 조합 조성물에 관한 것이고, USP1 억제제는
(a)
화학식 I:
(b)
화학식 II:
(c)
화학식 III:
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 (i) 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1(USP1) 억제제 및 (ii) 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP) 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체를 포함하는 조합 조성물에 관한 것이고, USP1 억제제는
(a)
화학식 I:
(b)
화학식 II:
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 (i) 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1(USP1) 억제제 및 (ii) 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP) 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체를 포함하는 조합 조성물에 관한 것이고, USP1 억제제는
(a)
화학식 I:
(b)
화학식 II:
(c)
화학식 III:
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
일부 양태에서, PARP 억제제는 올라파립(Lynparza®), 루카파립(Rubraca®), 니라파립(Zejula®) 및 탈라조파립 (Talzenna®), 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, PARP 억제제는 니라파립 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
다른 양태에서, PARP 억제제는 올라파립 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
일 양태에서, USP1 억제제는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
다른 양태에서, USP1 억제제는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
다른 양태에서, USP1 억제제는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 조합 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 조합 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조합 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 약제학적 조성물은 암의 치료에 사용하기 위한 것이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 조합 조성물 또는 약제학적 조합 조성물, 및 암을 갖는 대상체에게 조합을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 (i) USP1 억제제 및 (ii) PARP 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이고,
USP1 억제제는
(a)
화학식 I:
(b)
화학식 II:
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 (i) USP1 억제제 및 (ii) PARP 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이고,
USP1 억제제는
(a)
화학식 I:
(b)
화학식 II:
(c)
화학식 III:
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
상기 방법의 일부 양태에서, PARP 억제제는 니라파립, 올라파립 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 방법의 일 양태에서, PARP 억제제는 니라파립 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
상기 방법의 다른 양태에서, PARP 억제제는 올라파립 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
상기 방법의 일 양태에서, USP1 억제제는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
상기 방법의 다른 양태에서, USP1 억제제는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
상기 방법의 다른 양태에서, USP1 억제제는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체이다.
본 개시내용의 일 양태에서, USP1 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 PARP 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체의 투여는 상승 효과를 제공한다.
본 개시내용의 일 양태에서, USP1 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 PARP 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체는 (i) 종양 크기의 감소, (ii) 암 종양 회귀 속도의 증가, (iii) 암 종양 성장의 감소 또는 억제, 및 (iv) 단일요법으로서 투여된 PARP 억제제의 독성 효과의 감소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료 효과를 생성하기에 충분한 치료학적 유효량으로 투여된다. 본 개시내용의 일 양태에서, USP1 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 PARP 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체는 (i) 종양 크기의 감소, (ii) 암 종양 회귀 속도의 증가, 및 (iii) 암 종양 성장의 감소 또는 억제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료 효과를 생성하기에 충분한 치료학적 유효량으로 투여된다. 본 개시내용의 일 양태에서, USP1 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 PARP 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체는 단일요법으로서 투여된 PARP 억제제의 독성 효과를 감소시키기에 충분한 양으로 투여된다.
일 양태에서, USP1 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 PARP 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체는 종양의 명현(신속한 재성장)을 지연시키거나 감소시키거나 또는 예방하기에 충분한 치료학적 유효량으로 투여된다.
일 양태에서, USP1 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 PARP 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체는 순차적으로 투여된다.
다른 양태에서, USP1 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 PARP 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체는 동시에 투여된다.
본 개시내용의 일 양태에서, 조합물은 포유류에게 투여된다. 다른 양태에서, 포유류는 인간이다.
일부 양태에서, 암은 혈액학적 암, 림프 암, 고체 종양, DNA 손상 복구 경로 결핍 암 및 상동성-재조합 결핍 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 암은 뇌암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 결장암, 방광암, 골육종, 난소암, 피부암, 자궁암, 복막암, 및 자궁내막암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC)이다.
일부 양태에서, 암은 결장암이다.
일부 양태에서, 암은 방광암이다.
일부 양태에서, 암은 난소암 또는 유방암이다.
일부 양태에서, 암은 난소암이다.
일부 양태에서, 암은 유방암이다.
일부 양태에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.
일부 양태에서, 암은 골육종 및 연골육종을 포함하는 골암; 신경교종, 교모세포종, 성상세포종, 수모세포종 및 뇌수막종을 포함하는 뇌암; 육종양 및 육종을 포함하는 연조직암; 신장암; 방광암; 흑색종을 포함하는 피부암; 및 비소세포 폐암을 포함하는 폐암; 결장암, 자궁암; 신경계암; 두경부암; 췌장암; 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 암은 DNA 손상 복구 경로 결핍 암이다.
일부 양태에서, 암은 BRCA1 돌연변이체 암이다. 일부 양태에서, BRCA1 돌연변이는 생식세포계열 돌연변이이다. 일부 양태에서, BRCA1 돌연변이는 체세포 돌연변이이다. 일부 양태에서, BRCA1 돌연변이는 BRCA1 결핍증으로 이어진다.
일부 양태에서, 암은 BRCA2 돌연변이체 암이다. 일부 양태에서, BRCA2 돌연변이는 생식세포계열 돌연변이이다. 일부 양태에서, BRCA2 돌연변이는 체세포 돌연변이이다. 일부 양태에서, BRCA2 돌연변이는 BRCA2 결핍증으로 이어진다.
일부 양태에서, 암은 BRCA1 돌연변이체 암 및 BRCA2 돌연변이체 암이다.
일부 양태에서, 암은 BRCA1 결핍 암이다.
일부 양태에서, 암은 BRCA2 결핍 암이다.
일부 양태에서, 암은 BRCA1 결핍 암 및 BRCA2 결핍 암이다.
일부 양태에서, 암은 PARP 억제제 불응성 또는 내성 암이다. 일부 양태에서, 암은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 BRCA1, BRCA2 또는 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이체 암이다. 일부 양태에서, 암은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 BRCA1, BRCA2 또는 BRCA1 및 BRCA2-결핍 암이다.
일부 양태에서, 암은 모세혈관확장성 실조증 돌연변이된 (ATM) 단백질 키나제를 암호화하는 유전자에서의 돌연변이를 갖는다. 일부 양태에서, ATM 돌연변이는 생식세포계열 돌연변이이다. 일부 양태에서, ATM 돌연변이는 체세포 돌연변이이다. 일부 양태에서, 암은 ATM-결핍 암이다.
일부 양태에서, 암은 p53을 암호화하는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함한다. 일부 양태에서, p53을 암호화하는 유전자에서의 돌연변이는 생식세포계열 돌연변이이다. 일부 양태에서, p53을 암호화하는 유전자에서의 돌연변이는 체세포 돌연변이이다. 일부 양태에서, 암은 p53을 암호화하는 유전자에서의 기능 소실 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함한다.
일부 양태에서, 암은 p53, BRCA1, BRCA2 및 ATM 중 적어도 2개를 암호화하는 유전자에서의 돌연변이를 갖는다.
일부 양태에서, 암은 RAD51의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함한다. 일부 양태에서, RAD51의 상승된 수준은 상승된 RAD51 단백질 수준이다. 일부 양태에서, RAD51의 상승된 수준은 상승된 RAD51 단백질 병소 수준이다. 일부 양태에서, 암으로부터 얻은 샘플에서의 세포 주기의 S/G2 기에 있는 세포의 적어도 10%는 RAD51-양성이다. 일부 양태에서, RAD51의 상승된 수준은 상승된 RAD51 mRNA 수준이다. 일부 양태에서, RAD51의 상승된 수준은 투여 또는 치료 전에 검출된다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법 또는 용도는 투여 또는 치료 전에 대상체로부터 얻은 암 샘플에서 RAD51 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 USP1 단백질 매개된 장애 및/또는 PARP 단백질 매개된 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 화학식 I 또는 II의 USP1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 PARP 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 USP1 단백질 매개된 장애 및/또는 PARP 단백질 매개된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 개시내용은 USP1 단백질 매개된 장애 및/또는 PARP 단백질 매개된 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 USP1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 PARP 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 USP1 단백질 매개된 장애 및/또는 PARP 단백질 매개된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 USP1 단백질 및/또는 PARP 단백질을 화학식 I 또는 II의 USP1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 PARP 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체와 접촉시키는 단계를 포함하는 USP1 단백질 및/또는 PARP 단백질을 억제하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 개시내용은 USP1 단백질 및/또는 PARP 단백질을 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 USP1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 PARP 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체와 접촉시키는 단계를 포함하는 USP1 단백질 및/또는 PARP 단백질을 억제하는 방법에 관한 것이다.
일부 양태에서, 접촉은 시험관내 발생한다.
일부 양태에서, 접촉은 생체내 발생한다.
본 개시내용의 추가 양태 및 이점은 부분적으로 하기 설명에서 기재될 것이고, 설명에 이어질 것이거나, 본 개시내용의 실행에 의해 학습될 수 있다. 본 개시내용의 양태 및 이점은 첨부된 청구항에 특히 제시된 요소 및 조합물에 의해 실현되고 획득될 것이다.
상기 요약 및 하기 상세한 설명 둘 모두가 오직 예시적이고 설명적이고, 청구된 바대로 본 발명을 제한하지 않는다고 이해되어야 한다.
도 1은 JHOS2 BRCA1 돌연변이체 난소암 모델에서 화학식 II의 USP1 억제제 및 니라파립의 조합의 상승 효과를 보여준다.
도 2는 COV362 BRCA1 돌연변이체 난소암 모델에서 화학식 II의 USP1 억제제 및 니라파립의 조합의 상승 효과를 보여준다.
도 3은 UWB1.289 BRCA1 돌연변이체 난소암 모델에서 화학식 II의 USP1 억제제 및 니라파립의 조합의 상승 효과를 보여준다.
도 4a 및 도 4b는 MDA-MB-436 BRCA1 돌연변이체 인간 유방 종양 모델을 사용하는 마우스에서 올라파립 및 니라파립과 비교하여 화학식 I 유리 염기의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다.
도 5a 및 도 5b는 MDA-MB-436 BRCA1 돌연변이체 인간 유방 종양 모델을 사용하는 마우스에서 올라파립 및 니라파립과 비교하여 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다.
도 6a, 도 6b 및 도 6c는 MDA-MB-436 인간 유방 종양 마우스 이종이식 모델에서 PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다. 도 6d 및 도 6e는 MDA-MB-436 BRCA1 돌연변이체 인간 유방 종양 마우스 모델에서 27일차(투여 종결 전 마지막 측정; 도 6d) 및 55일차에(투여 종결 후 27일차; 도 6e) PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 향상된 항종양 활성을 보여준다. 도 6f는 화학식의 USP1 억제제 및 PARP 억제제 올라파립의 조합물이 MDA-MB-436 BRCA1 돌연변이체 인간 유방 종양 모델에서 내약성이 우수함을 보여준다.
도 7a, 도 7b, 도 7c, 도 7d 및 도 7e는 누드 마우스에서 환자-유래 유방 이종이식 모델에서 PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다.
도 8a, 도 8b, 도 8c 및 도 8d는 HBCx-11 BRCA1 돌연변이체 고 HRD 인간 유방 PDX 모델에서 PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다. 도 8a는 단일요법과 비교하여 조합물의 활성을 보여준다. 도 8b 및 도 8c는 개별 마우스에서 50 mg/kg(도 8b) 및 100 mg/kg(도 8c)에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 8d는 개별 마우스에서의 조합물의 활성을 보여준다. 도 8e는 화학식 I 공결정의 USP1 억제제 및 PARP 억제제 올라파립의 조합물이 HBCx-11 BRCA1 돌연변이체 고 HRD 인간 유방 PDX 모델에서 내약성이 우수함을 보여준다.
도 9a, 도 9b 및 도 9c는 HBCx-14 고 HRD 인간 유방 PDX 모델에서 PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다. 도 9a는 올라파립 단일요법과 비교하여 조합물의 활성을 보여준다. 도 9b는 개별 마우스에서의 50 mg/kg에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 9c는 개별 마우스에서의 조합물의 활성을 보여준다. 도 9d는 화학식 I 공결정의 USP1 억제제 및 PARP 억제제 올라파립의 조합물이 HBCx-14 고 HRD 인간 유방 PDX 모델에서 내약성이 우수함을 보여준다.
도 10a, 도 10b, 도 10c, 도 10d, 도 10e, 도 10f 및 도 10g는 OV0589 난소 PDX BRCA1 및 TP53 돌연변이체 모델에서 PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다. 도 10a는 단일요법과 비교하여 조합물의 활성을 보여준다. 도 10b는 개별 마우스에서의 비히클 대조군의 활성을 보여준다. 도 10c 및 도 10d는 개별 마우스에서 100 mg/kg(도 10c) 및 300 mg/kg(도 10d)에서의 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 활성을 보여준다. 도 10e 및 도 10f는 개별 마우스에서 50 mg/kg(도 10e) 및 100 mg/kg(도 10f)에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 10g는 개별 마우스에서의 조합물의 활성을 보여준다. 도 10g는 개별 마우스에서의 조합물의 활성을 보여준다. 도 10h는 화학식 I 공결정의 USP1 억제제 및 PARP 억제제 올라파립의 조합물이 OV0589 난소 PDX BRCA1 및 TP53 돌연변이체 모델에서 내약성이 우수함을 보여준다.
도 11a는 화학식 I의 USP1 억제제, PARP 억제제 올라파립 또는 이의 조합물의 어느 것도 ST416 난소 BRCA1 돌연변이체 PDX 모델에서 활성을 갖지 않는다는 것을 보여준다. 도 11b는 ST416 난소 BRCA1 돌연변이체 PDX 모델에서 화학식 I의 USP1 억제제, PARP 억제제 올라파립, 및 이의 조합물의 내약성을 보여준다.
도 12a, 도 12b, 도 12c 및 도 12d는 화학식 I의 USP1 억제제가 MDA-MB-436 TNBC CDX BRCA1 돌연변이체 인간 유방 종양 모델에서 PARP 억제제 니라파립의 활성을 향상시킨다는 것을 보여준다. 도 12a는 단일요법과 비교하여 조합물의 활성을 보여준다. 도 12b 및 도 12c는 개별 마우스에서 20 mg/kg(도 12b) 및 50 mg/kg(도 12c)에서의 니라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 12d는 개별 마우스에서의 조합물의 활성을 보여준다. 도 12e는 USP1 억제제 및 PARP 억제제 니라파립의 조합물이 MDA-MB-436 TNBC CDX BRCA1 돌연변이체 인간 유방 종양 모델에서 내약성이 우수함을 보여준다.
도 13a, 도 13b, 도 13c 및 도 13d는 1일차(도 13a 및 도 13c) 및 5일차(도 13b 및 도 13d)에 NOD SCID 마우스에서 조합된 올라파립(도 13a 및 도 13b) 및 화학식 I(도 13c 및 도 13d)의 약물-약물 상호작용 약동학을 보여준다.
도 14는 HCT116 난소암 세포에서 화학식 I의 USP1 억제제 및 올라파립을 조합하는 것의 상승 효과를 보여준다.
도 15a, 도 15b, 도 15c, 도 15d, 도 15e 및 도 15f는 화학식 I의 USP1 억제제, PARP 억제제 올라파립 또는 이의 조합물의 어느 것도 CTG-0253 난소 PDX 모델에서 활성을 갖지 않는다는 것을 보여준다. 도 15a는 단일요법과 비교하여 조합물의 활성을 보여준다. 도 15b는 개별 마우스에서의 비히클 대조군의 활성을 보여준다. 도 15c는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 활성을 보여준다. 도 15d는 개별 마우스에서 300 mg/kg에서의 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 활성을 보여준다. 도 15e는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 15f는 개별 마우스에서 조합물(100 mg/kg 올라파립 + 100 mg/kg 화학식 I)의 활성을 보여준다. 도 15g는 CTG-0253 난소 PDX 모델에서 화학식 I의 USP1 억제제, PARP 억제제 올라파립, 및 이의 조합물의 내약성을 보여준다.
도 16a, 도 16b, 도 16c, 도 16d 및 도 16e는 HBCx-8 PDX BRCA1 및 TP53 돌연변이체 올라파립-내성 모델에서 PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다. 도 16a는 단일요법과 비교하여 조합물의 활성을 보여준다. 도 16b는 개별 마우스에서의 비히클 대조군의 활성을 보여준다. 도 16c는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 활성을 보여준다. 도 16d는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 16e는 개별 마우스에서의 조합물의 활성을 보여준다. 도 16f는 화학식 I 공결정의 USP1 억제제 및 PARP 억제제 올라파립의 조합물이 HBCx8 TNBC 난소 PDX BRCA1 및 TP53 돌연변이체 올라파립-내성 모델에서 내약성이 우수함을 보여준다.
도 17a, 도 17b, 도 17c, 도 17d, 도 17e, 도 17f 및 도 17g는 HBCx-17 유방 PDX BRCA2 및 TP53 돌연변이체, 고 HRD 모델에서 PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성 및 내약성을 보여준다. 도 17a는 단일요법과 비교하여 조합물의 활성을 보여준다. 도 17b는 화학식 I 공결정의 USP1 억제제 및 PARP 억제제 올라파립의 조합물이 HBCx-17 모델에서 내약성이 우수함을 보여준다. 도 17c는 HBCx-17 모델에서 PARP 억제제 올라파립(50 mg/kg)과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다. 도 17d는 개별 마우스에서의 비히클 대조군의 활성을 보여준다. 도 17e는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 활성을 보여준다. 도 17f는 개별 마우스에서 50 mg/kg에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 17g는 개별 마우스에서의 조합물(올라파립 50 mg/kg 및 화학식 I 100 mg/kg)의 활성을 보여준다. 도 17h는 HBCx-17 모델에서 화학식 I 공결정의 USP1 억제제 및 PARP 억제제 올라파립(100 mg/kg)의 조합물의 항종양 활성을 보여준다. 도 17i는 개별 마우스에서의 비히클 대조군의 활성을 보여준다. 도 17j는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 활성을 보여준다. 도 17k는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 17l은 개별 마우스에서의 조합물(올라파립 100 mg/kg 및 화학식 I 100 mg/kg)의 활성을 보여준다.
도 18a, 도 18b, 도 18c, 도 18d, 도 18e, 도 18f, 도 18g, 도 18h, 도 18i, 도 18j, 도 18k 및 도 18l은 CTG-0703 BRCA1 및 TP53 돌연변이체 난소 PDX 모델에서 PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성 및 내약성을 보여준다. 도 18a는 단일요법과 비교하여 조합물의 활성을 보여준다. 도 18b는 화학식 I 공결정의 USP1 억제제 및 PARP 억제제 올라파립의 조합물이 CTG-0703 모델에서 내약성이 우수함을 보여준다. 도 18c는 CTG-0703 모델에서 PARP 억제제 올라파립(50 mg/kg)과 조합된 화학식 I 공결정의 항종양 활성을 보여준다. 도 18d는 개별 마우스에서의 비히클 대조군의 활성을 보여준다. 도 18e는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 활성을 보여준다. 도 18f는 개별 마우스에서 50 mg/kg에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 18g는 개별 마우스에서의 조합물의 활성을 보여준다. 도 18h는 CTG-0703 모델에서 PARP 억제제 올라파립(100 mg/kg)과 조합된 화학식 I 공결정의 항종양 활성을 보여준다. 도 18i는 개별 마우스에서의 비히클 대조군의 활성을 보여준다. 도 18j는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 활성을 보여준다. 도 18k는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 18l은 개별 마우스에서의 조합물의 활성을 보여준다.
도 19는 4일차(D4), 7일차(D7) 및 14일차(D14)에 CRISPR-Cas9 내성 스크리닝에서, 양성 대조군 가이드의 표시가 감소한 반면, 중성 대조군 가이드의 표시가 감소하지 않았음을 보여준다.
도 20은 화학식 I 공결정 처리에 의한 차등적 가변성을 갖는 유전자에 의한 볼케이노 플롯을 보여준다. 데이터는 화학식 I 공결정의 USP1 억제제(USPi) 및 다양한 유전자(예를 들어, RAD18 및 UBE2A)의 넉아웃 처리 후 14일차(D14) 대 0일차(D0)에서의 MDA-MB-436 세포의 농축을 보여준다.
도 2는 COV362 BRCA1 돌연변이체 난소암 모델에서 화학식 II의 USP1 억제제 및 니라파립의 조합의 상승 효과를 보여준다.
도 3은 UWB1.289 BRCA1 돌연변이체 난소암 모델에서 화학식 II의 USP1 억제제 및 니라파립의 조합의 상승 효과를 보여준다.
도 4a 및 도 4b는 MDA-MB-436 BRCA1 돌연변이체 인간 유방 종양 모델을 사용하는 마우스에서 올라파립 및 니라파립과 비교하여 화학식 I 유리 염기의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다.
도 5a 및 도 5b는 MDA-MB-436 BRCA1 돌연변이체 인간 유방 종양 모델을 사용하는 마우스에서 올라파립 및 니라파립과 비교하여 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다.
도 6a, 도 6b 및 도 6c는 MDA-MB-436 인간 유방 종양 마우스 이종이식 모델에서 PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다. 도 6d 및 도 6e는 MDA-MB-436 BRCA1 돌연변이체 인간 유방 종양 마우스 모델에서 27일차(투여 종결 전 마지막 측정; 도 6d) 및 55일차에(투여 종결 후 27일차; 도 6e) PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 향상된 항종양 활성을 보여준다. 도 6f는 화학식의 USP1 억제제 및 PARP 억제제 올라파립의 조합물이 MDA-MB-436 BRCA1 돌연변이체 인간 유방 종양 모델에서 내약성이 우수함을 보여준다.
도 7a, 도 7b, 도 7c, 도 7d 및 도 7e는 누드 마우스에서 환자-유래 유방 이종이식 모델에서 PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다.
도 8a, 도 8b, 도 8c 및 도 8d는 HBCx-11 BRCA1 돌연변이체 고 HRD 인간 유방 PDX 모델에서 PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다. 도 8a는 단일요법과 비교하여 조합물의 활성을 보여준다. 도 8b 및 도 8c는 개별 마우스에서 50 mg/kg(도 8b) 및 100 mg/kg(도 8c)에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 8d는 개별 마우스에서의 조합물의 활성을 보여준다. 도 8e는 화학식 I 공결정의 USP1 억제제 및 PARP 억제제 올라파립의 조합물이 HBCx-11 BRCA1 돌연변이체 고 HRD 인간 유방 PDX 모델에서 내약성이 우수함을 보여준다.
도 9a, 도 9b 및 도 9c는 HBCx-14 고 HRD 인간 유방 PDX 모델에서 PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다. 도 9a는 올라파립 단일요법과 비교하여 조합물의 활성을 보여준다. 도 9b는 개별 마우스에서의 50 mg/kg에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 9c는 개별 마우스에서의 조합물의 활성을 보여준다. 도 9d는 화학식 I 공결정의 USP1 억제제 및 PARP 억제제 올라파립의 조합물이 HBCx-14 고 HRD 인간 유방 PDX 모델에서 내약성이 우수함을 보여준다.
도 10a, 도 10b, 도 10c, 도 10d, 도 10e, 도 10f 및 도 10g는 OV0589 난소 PDX BRCA1 및 TP53 돌연변이체 모델에서 PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다. 도 10a는 단일요법과 비교하여 조합물의 활성을 보여준다. 도 10b는 개별 마우스에서의 비히클 대조군의 활성을 보여준다. 도 10c 및 도 10d는 개별 마우스에서 100 mg/kg(도 10c) 및 300 mg/kg(도 10d)에서의 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 활성을 보여준다. 도 10e 및 도 10f는 개별 마우스에서 50 mg/kg(도 10e) 및 100 mg/kg(도 10f)에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 10g는 개별 마우스에서의 조합물의 활성을 보여준다. 도 10g는 개별 마우스에서의 조합물의 활성을 보여준다. 도 10h는 화학식 I 공결정의 USP1 억제제 및 PARP 억제제 올라파립의 조합물이 OV0589 난소 PDX BRCA1 및 TP53 돌연변이체 모델에서 내약성이 우수함을 보여준다.
도 11a는 화학식 I의 USP1 억제제, PARP 억제제 올라파립 또는 이의 조합물의 어느 것도 ST416 난소 BRCA1 돌연변이체 PDX 모델에서 활성을 갖지 않는다는 것을 보여준다. 도 11b는 ST416 난소 BRCA1 돌연변이체 PDX 모델에서 화학식 I의 USP1 억제제, PARP 억제제 올라파립, 및 이의 조합물의 내약성을 보여준다.
도 12a, 도 12b, 도 12c 및 도 12d는 화학식 I의 USP1 억제제가 MDA-MB-436 TNBC CDX BRCA1 돌연변이체 인간 유방 종양 모델에서 PARP 억제제 니라파립의 활성을 향상시킨다는 것을 보여준다. 도 12a는 단일요법과 비교하여 조합물의 활성을 보여준다. 도 12b 및 도 12c는 개별 마우스에서 20 mg/kg(도 12b) 및 50 mg/kg(도 12c)에서의 니라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 12d는 개별 마우스에서의 조합물의 활성을 보여준다. 도 12e는 USP1 억제제 및 PARP 억제제 니라파립의 조합물이 MDA-MB-436 TNBC CDX BRCA1 돌연변이체 인간 유방 종양 모델에서 내약성이 우수함을 보여준다.
도 13a, 도 13b, 도 13c 및 도 13d는 1일차(도 13a 및 도 13c) 및 5일차(도 13b 및 도 13d)에 NOD SCID 마우스에서 조합된 올라파립(도 13a 및 도 13b) 및 화학식 I(도 13c 및 도 13d)의 약물-약물 상호작용 약동학을 보여준다.
도 14는 HCT116 난소암 세포에서 화학식 I의 USP1 억제제 및 올라파립을 조합하는 것의 상승 효과를 보여준다.
도 15a, 도 15b, 도 15c, 도 15d, 도 15e 및 도 15f는 화학식 I의 USP1 억제제, PARP 억제제 올라파립 또는 이의 조합물의 어느 것도 CTG-0253 난소 PDX 모델에서 활성을 갖지 않는다는 것을 보여준다. 도 15a는 단일요법과 비교하여 조합물의 활성을 보여준다. 도 15b는 개별 마우스에서의 비히클 대조군의 활성을 보여준다. 도 15c는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 활성을 보여준다. 도 15d는 개별 마우스에서 300 mg/kg에서의 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 활성을 보여준다. 도 15e는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 15f는 개별 마우스에서 조합물(100 mg/kg 올라파립 + 100 mg/kg 화학식 I)의 활성을 보여준다. 도 15g는 CTG-0253 난소 PDX 모델에서 화학식 I의 USP1 억제제, PARP 억제제 올라파립, 및 이의 조합물의 내약성을 보여준다.
도 16a, 도 16b, 도 16c, 도 16d 및 도 16e는 HBCx-8 PDX BRCA1 및 TP53 돌연변이체 올라파립-내성 모델에서 PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다. 도 16a는 단일요법과 비교하여 조합물의 활성을 보여준다. 도 16b는 개별 마우스에서의 비히클 대조군의 활성을 보여준다. 도 16c는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 활성을 보여준다. 도 16d는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 16e는 개별 마우스에서의 조합물의 활성을 보여준다. 도 16f는 화학식 I 공결정의 USP1 억제제 및 PARP 억제제 올라파립의 조합물이 HBCx8 TNBC 난소 PDX BRCA1 및 TP53 돌연변이체 올라파립-내성 모델에서 내약성이 우수함을 보여준다.
도 17a, 도 17b, 도 17c, 도 17d, 도 17e, 도 17f 및 도 17g는 HBCx-17 유방 PDX BRCA2 및 TP53 돌연변이체, 고 HRD 모델에서 PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성 및 내약성을 보여준다. 도 17a는 단일요법과 비교하여 조합물의 활성을 보여준다. 도 17b는 화학식 I 공결정의 USP1 억제제 및 PARP 억제제 올라파립의 조합물이 HBCx-17 모델에서 내약성이 우수함을 보여준다. 도 17c는 HBCx-17 모델에서 PARP 억제제 올라파립(50 mg/kg)과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 보여준다. 도 17d는 개별 마우스에서의 비히클 대조군의 활성을 보여준다. 도 17e는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 활성을 보여준다. 도 17f는 개별 마우스에서 50 mg/kg에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 17g는 개별 마우스에서의 조합물(올라파립 50 mg/kg 및 화학식 I 100 mg/kg)의 활성을 보여준다. 도 17h는 HBCx-17 모델에서 화학식 I 공결정의 USP1 억제제 및 PARP 억제제 올라파립(100 mg/kg)의 조합물의 항종양 활성을 보여준다. 도 17i는 개별 마우스에서의 비히클 대조군의 활성을 보여준다. 도 17j는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 활성을 보여준다. 도 17k는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 17l은 개별 마우스에서의 조합물(올라파립 100 mg/kg 및 화학식 I 100 mg/kg)의 활성을 보여준다.
도 18a, 도 18b, 도 18c, 도 18d, 도 18e, 도 18f, 도 18g, 도 18h, 도 18i, 도 18j, 도 18k 및 도 18l은 CTG-0703 BRCA1 및 TP53 돌연변이체 난소 PDX 모델에서 PARP 억제제 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성 및 내약성을 보여준다. 도 18a는 단일요법과 비교하여 조합물의 활성을 보여준다. 도 18b는 화학식 I 공결정의 USP1 억제제 및 PARP 억제제 올라파립의 조합물이 CTG-0703 모델에서 내약성이 우수함을 보여준다. 도 18c는 CTG-0703 모델에서 PARP 억제제 올라파립(50 mg/kg)과 조합된 화학식 I 공결정의 항종양 활성을 보여준다. 도 18d는 개별 마우스에서의 비히클 대조군의 활성을 보여준다. 도 18e는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 활성을 보여준다. 도 18f는 개별 마우스에서 50 mg/kg에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 18g는 개별 마우스에서의 조합물의 활성을 보여준다. 도 18h는 CTG-0703 모델에서 PARP 억제제 올라파립(100 mg/kg)과 조합된 화학식 I 공결정의 항종양 활성을 보여준다. 도 18i는 개별 마우스에서의 비히클 대조군의 활성을 보여준다. 도 18j는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 활성을 보여준다. 도 18k는 개별 마우스에서 100 mg/kg에서의 올라파립 단일요법의 활성을 보여준다. 도 18l은 개별 마우스에서의 조합물의 활성을 보여준다.
도 19는 4일차(D4), 7일차(D7) 및 14일차(D14)에 CRISPR-Cas9 내성 스크리닝에서, 양성 대조군 가이드의 표시가 감소한 반면, 중성 대조군 가이드의 표시가 감소하지 않았음을 보여준다.
도 20은 화학식 I 공결정 처리에 의한 차등적 가변성을 갖는 유전자에 의한 볼케이노 플롯을 보여준다. 데이터는 화학식 I 공결정의 USP1 억제제(USPi) 및 다양한 유전자(예를 들어, RAD18 및 UBE2A)의 넉아웃 처리 후 14일차(D14) 대 0일차(D0)에서의 MDA-MB-436 세포의 농축을 보여준다.
본 개시내용의 일 양태는 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1(USP1) 단백질 억제제 및 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP) 억제제의 조합의 사용에 기초한다. 이 조합물은 USP1 단백질 및/또는 PARP 단백질을 억제하기 위해 그리고 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 USP1 단백질 및/또는 PARP 단백질의 억제에 반응성인 암을 치료하기 위해 유용하다.
일부 양태에서, USP1 억제제 및 PARP 억제제의 조합물은 상승 효과를 제공한다.
일부 양태에서, USP1 억제제 및 PARP 억제제는 (i) 종양의 크기의 감소, (ii) 암 종양 회귀 속도의 증가, (iii) 암 종양 성장의 감소 또는 억제, 및/또는 (iv) 단일요법로서 투여된 PARP 억제제의 독성 효과의 감소를 포함하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 치료학적 유효량으로 존재한다. 일부 양태에서, USP1 억제제 및 PARP 억제제는 종양의 명현(신속한 재성장)을 지연시키거나 감소시키거나 또는 예방할 수 있다.
본원에 제공된 조합물의 내약성(독성의 결여)은 PARP 억제제 올라파립과의 다른 조합물이 내약성이 우수하지 않는다는 것을 고려하여 특히 놀랍다. 예를 들어, Samol, J., et al., Invest. New Drugs, 30:1493-500 (2012)를 참조한다("조합에서 올라파립 및 토포테칸의 추가의 개발은 용량-제한 혈액학적 AE 및 생성된 준치료학적 MTD로 인해 탐구되지 않았다.").
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 당업자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충의 경우에, 정의를 포함하는 본 출원이 규제할 것이다. 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함해야 하고, 복수 용어는 단수를 포함해야 한다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 및 다른 참고문헌은 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 참고로 포함된 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시되는 것처럼 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 포함된다.
본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 개시내용의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기 기재되어 있다. 재료, 방법 및 실시예는 오직 예시적이고 제한인 것으로 의도되지 않는다. 본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 상세한 설명 및 청구항으로부터 명확할 것이다.
본 개시내용을 추가로 정의하기 위해, 하기 용어 및 정의가 제공된다.
본원에 기재된 실시형태가 실시형태로 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진"을 포함한다고 이해된다. 본원에 사용된 것과 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 달리 표시되지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 본원에서 용어 "또는"의 사용은 대안이 상호 배타적임을 암시하도록 의도되지 않는다.
본 출원에서, "또는"의 사용은 당업자에 의해 명확히 기술되거나 이해되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 다수의 종속항의 상충의 경우에, "또는"의 사용은 하나 초과의 선행하는 독립항 또는 종속항을 다시 지칭한다.
용어 "및/또는"은 본원에 사용되는 경우 다른 것과 함께 또는 이것 없이 2개의 기술된 특징들 또는 성분들의 각각의 구체적인 개시내용으로 취해져야 한다. 이와 같이, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 구절에 사용된 것과 같은 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 구절에 사용된 것과 같은 용어 "및/또는"은 하기 양태의 각각을 포함하도록 의도된다: A, B와 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
본원에 사용된 것과 같이 "약"이라는 용어는 언급된 수 ± 10%를 포함한다. 이와 같이, "약 10"은 9 내지 11을 의미한다. 당업자에 의해 이해되는 것처럼, 본원에서 "약" 이의 값 또는 매개변수의 언급은 특히 그 값 또는 매개변수에 관한 경우를 포함한다(그리고 기재한다). 예를 들어, "약 X"에 관한 설명은 "X"의 설명을 포함한다.
본 개시내용은 비독성 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 USP1 억제제 및 PARP 억제제의 염의 제조 및 용도를 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 부가 염의 예는 무기 및 유기 산 부가 염 및 염기성 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 금속 염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 및 기타; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염 및 기타; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 및 기타; 무기 산 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 설페이트 및 기타; 유기 산 염, 예컨대 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 및 기타; 설포네이트, 예컨대 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 기타; 및 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파라기네이트, 글루타메이트 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 것과 같이 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 예를 들어 표적 환자(예를 들어, 포유류, 예를 들어, 인간)에서 생리학적으로 용인되는 본 개시내용의 USP1 억제제 또는 PARP 억제제의 산 또는 염기와의 반응에 의해 얻은 임의의 염을 지칭한다.
산 부가염은 특정 USP1 억제제 또는 PARP 억제제의 용액을 약제학적으로 허용 가능한 비독성 산, 예컨대 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산, 또는 기타의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 본 개시내용의 USP1 억제제 또는 PARP 억제제의 용액을 약제학적으로 허용 가능한 비독성 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨 및 기타의 용액과 혼합함으로써 염기성 염이 형성될 수 있다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 산 사이에 형성된다. 본 개시내용의 일부 양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 산 사이에 형성된다. 일부 양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 1-하이드록시-2-나프토산, 4-아미노살리실산, 아스코르브산, 아디프산, L-아스파르트산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 트랜스-신남산, 시트르산, 에탄디설폰산, 푸마르산, 갈락타르산, 갈산, 겐티스산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 헥산산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 락트산, 말레산, L-말산, 말론산, R-만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌 설폰산, 니코틴산, 옥살산, 팔미트산, p-톨루엔 설폰산, 인산, 프로피온산, 사카린, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, L-타르타르산, 발린산 및 바닐린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산은 벤조산, 갈산, 겐티스산 및 살리실산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 USP1 억제제 및/또는 PARP 억제제의 용매화물의 제조 및 용도를 포함한다. 용매화물은 일반적으로 화합물의 생리학적 활성 또는 독성을 유의미있게 변경하지 않고, 그러므로 약물학적 균등물로서 기능할 수 있다. 본원에 사용된 것과 같이 용어 "용매화물"은 예를 들어 이용매화물, 일용매화물 또는 반용매화물과 같은 용매 분자와의 본 개시내용의 USP1 억제제 또는 PARP 억제제와 조합, 물리적 회합 및/또는 용매화이고, 여기서 용매 분자 대 본 개시내용의 화합물의 비율은 각각 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2이다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함하는 이온 및 공유 결합의 다양한 정도를 수반한다. 소정의 경우에, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자로 혼입될 때와 같이 용매화물이 단리될 수 있다. 이와 같이, "용매화물"은 용액상 및 단리 가능한 용매화물 둘 모두를 포함한다. 본 개시내용의 USP1 억제제 또는 PARP 억제제는 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올 등과 용매화된 형태로 제시될 수 있고, 본 개시내용이 본 개시내용의 USP1 억제제 및/또는 PARP 억제제의 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 용매화물의 일 유형은 수화물이다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물의 특정 하위그룹을 지칭한다. 용매화물은 통상적으로 약물학적 균등물로서 기능할 수 있다. 용매화물의 제조는 당해 분야에 공지되어 있다. 에틸 아세테이트 및 물을 갖는 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기술하는 예를 들어 M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)를 참조한다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 및 기타의 유사한 제조는 E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004), 및 A.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001)에 의해 기재되어 있다. 용매화물을 제조하기 위한 통상적인, 비제한적인, 공정은 20℃ 초과 내지 약 25℃의 온도에서 원하는 용매(유기, 물 또는 이의 혼합물)에 본 개시내용의 USP1 억제제 또는 PARP 억제제를 용해하는 단계, 이후 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각시키는 단계 및 공지된 방법, 예를 들어 여과에 의해 결정을 단리하는 단계를 수반할 것이다. 적외선 분광법과 같은 분석 기법은 용매화물의 결정에서 용매의 존재를 확인하도록 사용될 수 있다.
본 개시내용의 일부 양태에서, USP1 억제제 및/또는 PARP 억제제는 중수소화된다. 일부 양태에서, USP1 억제제 및/또는 PARP 억제제는 부분적으로 또는 완전히 중수소화되고, 즉 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체된다.
본원에 사용된 것과 같이, "치료"는 이로운 또는 원하는 임상 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본원에 사용된 것과 같이, "치료"는 인간을 포함하는 포유류에서 질환을 위한 치료제의 임의의 투여 또는 적용을 다룬다. 본 개시내용의 목적을 위해, 이로운 또는 원하는 임상 결과는 하나 이상의 증상의 경감, 질환의 정도의 감소, 질환의 분산(예를 들어, 전이)의 예방 또는 지연, 질환의 재발의 예방 또는 지연, 질환 진행의 지연 또는 느려짐, 질환 상태의 개선, 질환 또는 질환의 진행의 억제, 질환 또는 이의 진행의 억제 또는 느려짐, 이의 발생의 정지, 및 관해(부분이든 또는 전체이든) 중 임의의 하나 이상을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 증식성 질환의 병리학적 결과의 감소는 "치료"에 의해 또한 포함된다. 본원에 제공된 방법은 치료의 이들 양태의 임의이 하나 이상을 고려한다. 상기와 함께, 용어 치료는 장애의 모든 양태의 100 퍼센트 제거를 요하지 않는다.
암의 맥락에서, 용어 "치료하는"은 암 세포의 성장을 억제하는 것, 암 세포의 복제를 억제하는 것, 전체 종양 부담을 줄이는 것, 및 종양 성장, 진행 또는 전이를 지연시키거나 정지시키거나 느리게 하는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 것과 같이, "지연시키는"은 질환(예컨대, 암)의 발생 또는 진행을 연기하고/하거나, 저해하고/하거나, 느리게 하고/하거나, 지체시키고/시키거나, 안정화하고/하거나, 억제하고/하거나, 연기하는 것을 의미한다. 이 지연은 질환의 병력 및/또는 치료되는 개체에 따라 변하는 시간 길이일 수 있다.
물질의 "치료학적 유효량"은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중 및 개체에서 원하는 반응을 일으키는 물질의 능력과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 치료학적으로 이로운 영향이 물질의 임의의 독성 또는 해로운 영향을 능가하는 것이다. 치료학적 유효량은 하나 이상의 투여에서 전달될 수 있다. 치료학적 유효량은 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 투여량에서 및 필요한 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다.
본원에 사용된 것과 같이, 용어 "조합," "치료학적 조합," "조합 조성물," "조합 치료" 또는 "약제학적 조합"은 하나의 투여 단위 형태, 별개의 투여 단위 또는 파트의 키트에서 고정된 조합 또는 USP1 억제제 및 PARP 억제제가 독립적으로 동시에 또는 시간 간격 내에 별개로 투여될 수 있는 조합된 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 조합된 약제학적 조성물은 동시의, 별개의 또는 순차적인 투여를 위해 채택될 수 있다.
조합 치료는 "상승작용"을 제공할 수 있고, "상승작용(synergistic)"을 입증하고, 즉 함께 사용된 활성 성분이 별개로 화합물을 사용하여 생긴 효과의 합보다 클 때 그 효과가 달성된다. 상승 효과는 별개로 투여될 때 각각의 활성 성분의 유효 용량과 비교하여 2종의 활성 성분의 조합에 대해 유의미하게 감소된 유효 용량을 포함할 수 있다. 상승 효과는 또한 별개로 투여될 때 각각의 활성 성분의 독성과 비교하여 2종의 활성 성분의 조합에 대한 독성의 감소를 포함할 수 있다. 상승 효과는 또한 단일 제제로서 임의의 활성 성분의 투여에 의해 달성될 수 없는 효과일 수 있다. 상승 효과는 종양 크기를 감소시키거나, 종양 성장을 억제하거나, 대상체의 생존기간을 증가시킴으로써 암을 치료하는 효과를 포함할 수 있지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 상승 효과는 또한 암 세포 생존능력을 감소시키는 것, 암 세포사를 유도하는 것, 및 암 세포 성장을 억제하거나 지연시키는 것을 포함할 수 있다. 상승 효과는 예를 들어 활성 성분이 (1) 조합된, 단위 용량 제형에서 동시에 공동제형화되고 투여되거나 전달되거나; (2) 별개의 제형에서 연속으로, 교대에 의해 또는 동시에 전달되거나; (3) 일부 다른 요법에 의할 때 획득될 수 있다. 교대 치료로 전달될 때, 화합물이 순차적으로 투여되거나 전달될 때 상승 효과가 획득될 수 있다.
USP1 억제제와 PARP 억제제 사이의 상승 상호작용의 결정은 본원에 기재된 검정으로부터 얻은 결과에 기초할 수 있다. 예를 들어, 조합 효과는 블리스(Bliss) 독립 모델을 사용하여 평가될 수 있다. 블리스 점수는 단일 제제로부터 강화의 정도를 정량화하고, 0 초과의 블리스 점수는 단순한 활성의 초과를 제시한다. 일부 양태에서, 10 초과의 블리스 점수는 강한 상승작용을 나타낸다. 다른 양태에서, 6 이상의 점수는 상승작용을 나타낸다. 일부 양태에서, 블리스 점수는 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20 또는 약 25이다.
본원에 사용된 것과 같이, "상동성 재조합 결핍 점수" 또는 "HRD 점수"는 종양 게놈 불안정성의 3가지 측정치, 즉 이종접합성 소실, 텔로머 대립유전자 불균형 및 대규모 상태 전이의 알고리즘 평가를 의미한다.
"투여한다", "투여하는", "투여" 등의 용어는 생물학적 작용의 원하는 부위로 치료제의 전달이 가능하게 하도록 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 본원에 기재된 제제 및 방법과 사용될 수 있는 투여 기법은 예를 들어 Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa에서 발견된다. 2종 이상의 치료제의 투여는 동시(병행) 투여 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함한다.
용어 "약제학적 제형" 및 "약제학적 조성물"은 활성 성분(들)의 생물학적 활성이 효과적이게 허용하는 형태이고, 제형이 투여되는 대상체에게 허용 불가능하게 독성인 추가 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 이러한 제형은 멸균상태일 수 있다.
본원에 사용된 것과 같이 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 충분한 의학 판단의 범위 내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 알맞는 화합물, 재료, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"는 대상체에 대한 투여를 위해 "약제학적 조성물"을 함께 포함하는 치료제와 사용하기 위해 당해 분야에서 관습적인 비독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 재료, 제형 보조제, 또는 담체를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 사용된 투여량 및 농도에서 수혜자에게 비독성이고, 제형의 다른 성분과 상용성이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 사용된 제형에 적절하다.
"멸균" 제형은 무균이거나 살아 있는 미생물 및 이의 포자가 본질적으로 없다.
용어 "용기"는 약제학적 생성물을 저장하고/하거나, 선적하고/하거나, 분배하고/하거나, 취급하기에 적합한 임의의 리셉터클 및 이에 대한 마개를 의미한다.
용어 "삽입물" 또는 "패키지 삽입물"은 의사, 약사 및 환자가 생성물의 사용과 관련하여 통보된 결정을 하도록 필요한 안전성 및 효능 데이터와 함께 생성물을 어떻게 투여하는지의 설명을 제공하는 약제학적 생성물을 동반한 정보를 의미한다. 패키지 삽입물은 일반적으로 약제학적 생성물에 대한 "표지"로서 여겨진다.
본원에 사용된 것과 같이 용어 "질환" 또는 "병태" 또는 "장애"는 치료가 필요하고/하거나 바람직한 병태를 지칭하고, 원칙적으로 병리학적 병태 또는 기능으로 간주되고, 특정 징후, 증상 및/또는 기능저하의 형태로 그 자체를 나타낼 수 있는 장애 및/또는 비정상을 나타낸다. 하기에 입증된 것처럼, 본 개시내용의 USP1 억제제 및 PARP 억제제의 조합물은 질환 및 병태, 예컨대 증식성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있고, USP1 및/또는 PARP 단백질의 억제는 이점을 제공한다.
용어 "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하도록 상호교환 가능하게 사용되고, 최소 길이로 제한되지 않는다. 아미노산 잔기의 이러한 중합체는 천연 또는 비천연 아미노산 잔기를 함유할 수 있고, 아미노산 잔기의 펩타이드, 올리고펩타이드, 이합체, 삼합체 및 다합체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 전장 단백질 및 이의 단편 둘 모두는 정의에 의해 포함된다. 상기 용어는 또한 폴리펩타이드, 예를 들어 글리코실화, 시알릴화, 아세틸화, 인산화 등의 발현후 변형을 포함한다. 게다가, 본 개시내용의 목적을 위해, "폴리펩타이드"는, 단백질이 원하는 활성을 유지하는 한, 변형, 예컨대 결실, 부가 및 치환을 포함하는 단백질(일반적으로 자연에서 보존적), 자연적 서열을 지칭한다. 이들 변형은 부위 지정 돌연변이유발을 통해 의도적일 수 있거나, 예컨대 단백질을 생성시키는 숙주의 돌연변이 또는 PCR 증폭으로 인한 오류를 통해 우연적일 수 있다.
본원에 사용된 것과 같이 "USP1" 및 "유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1"은 임의의 자연적 폴리펩타이드 또는 USP1-암호화 폴리뉴클레오타이드를 지칭한다. 용어 "USP1"은 "전장", 비가공된 USP1 폴리펩타이드뿐만 아니라 세포 내의 프로세싱(예를 들어, 신호 펩타이드의 제거)으로부터 생긴 USP1의 임의의 형태를 포함한다. 상기 용어는 또한 USP1의 자연 발생 변이체, 예를 들어 스플라이스 변이체 및 대립유전자 변이체에 의해 암호화된 것을 포함한다. 본원에 기재된 USP1 폴리펩타이드는 다양한 공급원, 예컨대 인간 조직 유형 또는 다른 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 재조합 또는 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 인간 USP1 서열은 공지되어 있고, 예를 들어 UniProt 제O94782호(이소폼을 포함)로서 공개적으로 이용 가능한 서열을 포함한다. 본원에 사용된 것과 같이, 용어 "인간 USP1 단백질"은 서열 번호 1에 기재된 것과 같은 아미노산 서열을 포함하는 USP1 단백질을 지칭한다:
USP1은 UAF1과의 복합체의 일부로서 작용하는 탈유비퀴틴 효소이다. USP1의 "탈유비퀴틴효소 활성"은 USP1-UAF1 복합체의 일부로서 탈유비퀴틴화하는 이의 능력을 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이 "PARP" 또는 "PARP 단백질"은 효소의 폴리 (ADP-리보스) 중합효소 패밀리의 하나 이상을 지칭한다. 패밀리는 표적 단백질에 대한 ADP-리보스의 이동(폴리 ADP-리보실화)을 촉매화하는 능력을 갖는 효소를 포함한다. 상이한 유전자에 의해 암호화되고, PARP-1, PARP-2 및 PARP-3을 포함하는 보존된 촉매 도메인에서 상동성을 공유하는 PARP 패밀리의 적어도 18개의 구성원이 있다.
용어 "특이적으로 결합한다"는 당해 분야에서 잘 이해되고, 이러한 특이적 결합을 결정하는 방법은 또한 당해 분야에서 잘 이해된다. 분자는 대안적인 단백질 또는 도메인보다 특정 단백질 또는 단백질의 도메인과 더 자주, 더 신속히, 더 긴 지속시간 및/또는 더 큰 친화도로 반응하거나 회합하는 경우 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타낸다고 말해진다. 제1 단백질 또는 도메인에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 분자가 제2 단백질 또는 도메인에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하거나 결합하지 않을 수 있다고 이해되어야 한다. 그러므로, "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"은 반드시 배타적 결합을 (이것이 포함할 수는 있지만) 필요로 하지 않는다. 일반적으로, 결합의 언급은 우선적 결합을 의미지만 반드시 그런 것은 아니다. 예를 들어, USP1, UAF1, 및/또는 USP1-UAF1 복합체에 특이적으로 결합하는 USP1 억제제는 다른 탈유비퀴틴효소, 다른 USP 단백질 또는 다른 UAF1 복합체(예를 들어, USP46-UAF1)에 결합하지 않을 수 있거나, USP1에 대한 결합과 비교하여 감소된 친화도로 다른 탈유비퀴틴효소, 다른 USP 단백질 또는 다른 UAF1 복합체(예를 들어, USP46-UAF1)에 결합할 수 있다.
용어 "감소" 또는 "감소시키다" 또는 "억제" 또는 "억제하다"는 임의의 표현형 특징의 감소 또는 중단 또는 그 특징의 발생, 정도 또는 가능성에서의 감소 또는 중단을 지칭한다. "감소시키다" 또는 "억제하다"는 것은 기준품과 비교하여 활성, 기능, 및/또는 양을 감소시키거나(decrease) 감소시키거나(reduce) 정지시키는 것이다. 일부 실시형태에서, "감소시키다" 또는 "억제하다"는 20% 이상의 전체 감소를 야기하는 능력을 의미한다. 일부 실시형태에서, "감소시키다" 또는 "억제하다"는 50% 이상의 전체 감소를 야기하는 능력을 의미한다. 일부 실시형태에서, "감소시키다" 또는 "억제하다"는 75%, 85%, 90%, 95% 이상의 전체 감소를 야기하는 능력을 의미한다. 일부 실시형태에서, 상기 언급된 양은 동일한 기간에 걸쳐 대조군에 비해 일정 기간 동안 억제되거나 감소된다.
일부 양태에서, USP1 단백질의 억제는 USP1 단백질의 하나 이상의 활성 또는 기능의 억제이다. 하나 이상의 USP1 단백질의 활성 또는 기능이 시험관내 또는 생체내에서 억제될 수 있다고 이해될 것이다. USP1의 활성 및 기능의 비제한적인 예는 탈유비퀴틴효소 활성 및 UAF1과의 복합체의 형성을 포함하고, 본원에 기재되어 있다. 하나 이상의 USP1 단백질의 활성의 억제의 예시적인 수준은 적어도 10% 억제, 적어도 20% 억제, 적어도 30% 억제, 적어도 40% 억제, 적어도 50% 억제, 적어도 60% 억제, 적어도 70% 억제, 적어도 80% 억제, 적어도 90% 억제, 및 100% 이하의 억제를 포함한다.
일부 양태에서, PARP 단백질의 억제는 PARP 단백질의 하나 이상의 활성 또는 기능의 억제이다. 하나 이상의 PARP 단백질의 활성 또는 기능이 시험관내 또는 생체내에서 유전될 수 있다고 이해되어야 한다. PARP의 활성 또는 기능의 비제한적인 예는 본원에 기재되어 있다. 하나 이상의 PARP 단백질의 활성의 억제의 예시적인 수준은 적어도 10% 억제, 적어도 20% 억제, 적어도 30% 억제, 적어도 40% 억제, 적어도 50% 억제, 적어도 60% 억제, 적어도 70% 억제, 적어도 80% 억제, 적어도 90% 억제, 및 100% 이하의 억제를 포함한다.
용어 "개체" 또는 "대상체"는 동물, 예를 들어 포유류, 예컨대 인간을 지칭하도록 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 일부 경우에, 비제한적인 예로서 인간, 설치류, 유인원, 고양이과, 개과, 말과, 소과, 돼지과, 양과, 염소과, 포유류 실험실 동물, 포유류 농장 동물, 포유류 스포츠 동물 및 포유류 애완동물을 포함하는 포유류를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 예에서, "개체" 또는 "대상체"는 질환 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 개체 또는 대상체를 지칭한다. 일부 경우에, 치료를 받는 대상체는 환자일 수 있고, 이는 대상체가 치료와의 관련성의 장애를 갖는 것으로 식별되거나, 장애에 걸릴 특정 위험에 있다는 사실을 확인한다.
본원에 사용된 것과 같이, 용어 "암" 및 "종양"은 세포의 집단이 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유류에서의 생리학적 병태를 지칭하거나 기재한다. 상기 용어는 고형 암 및 혈액학적/림프 암을 포함한다. 암의 예는 DNA 손상 복구 경로 결핍 암을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 암의 추가 예는 난소암, 유방암(삼중 음성 유방암을 포함), 비소세포 폐암(NSCLC) 및 골육종을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 암은 BRCA1 또는 BRCA2 야생형일 수 있다. 암은 또한 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이체일 수 있다. 암은 추가로 PARP 억제제 내성 또는 불응성 암, 또는 PARP 억제제 내성 또는 불응성 BRCA1 또는 BRCA2-돌연변이체 암일 수 있다.
본원에 사용된 것과 같이, 용어 "기능 소실" 돌연변이는 유전자의 부재, 감소된 유전자 발현, 또는 감소된 활성을 갖거나 활성을 갖지 않는 유전자 생성물(예를 들어, 단백질)의 생성을 발생시키는 돌연변이를 지칭한다. 기능 소실 돌연변이는 예를 들어 미스센스 돌연변이, 뉴클레오타이드 삽입, 뉴클레오타이드 결실 및 유전자 결실을 포함한다. 기능 소실 돌연변이는 또한 우성 음성 돌연변이를 포함한다. 이와 같이, p53을 암호화하는 유전자에서의 기능 소실 돌연변이를 갖는 암 세포는 p53을 암호화하는 유전자에서의 미스센스 돌연변이를 함유하는 암 세포뿐만 아니라 p53을 암호화하는 유전자가 결여된 암 세포를 포함한다.
USP1 억제제
일부 양태에서, 본 개시내용의 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1(USP1) 억제제는
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체를 포함한다.
화학식 I의 USP1 억제제에 대한 화학명은 미국 출원 제16/721,079호에 기재된 것과 같은 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘이다.
화학식 II의 USP1 억제제에 대한 화학명은 미국 출원 제16/721,079호에 기재된 것과 같은 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘이다.
미국 출원 제16/721,079호는 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1(USP1) 억제제는
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체를 포함한다.
화학식 III의 USP1 억제제에 대한 화학명은 미국 출원 제16/721,079호에 기재된 것과 같은 6-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘이다. 미국 출원 제16/721,079호는 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
다양한 양태에서, USP1 억제제는 USP1 단백질의 수준을 감소시키고/시키거나, USP1 단백질의 적어도 하나의 생물학적 활성을 억제하거나 감소시킨다.
일부 양태에서, USP1 억제제는 USP1 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 양태에서, USP1 억제제는 USP1-UAF1 복합체에서 USP1 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 양태에서, USP1 억제제는 USP1 mRNA에 특이적으로 결합한다. 일부 양태에서, USP1 억제제는 USP1 단백질(단독 또는 USP1-UAF1 복합체에서) 또는 USP1 mRNA에 특이적으로 결합한다. 일부 양태에서, USP1 억제제는 UAF1(단독 또는 USP1-UAF1 복합체에서)에 특이적으로 결합하고, USP1-UAF1 복합체의 형성 또는 활성을 억제하거나 감소시킨다.
일부 양태에서, USP1 억제제는 USP1-UAF1 복합체의 형성을 감소시킨다. 일부 양태에서, USP1 억제제는 USP1-UAF1 복합체의 활성을 감소시킨다. 일부 양태에서, USP1 억제제는 USP1의 탈유비퀴틴효소 활성을 감소시킨다. 일부 양태에서, USP1 억제제는 모노유비퀴틴화된 PCNA를 증가시킨다. 일부 양태에서, USP1 억제제는 모노유비퀴틴화된 FANCD2를 증가시킨다. 일부 양태에서, USP1 억제제는 모노유비퀴틴화된 FANCI를 증가시킨다.
일부 양태에서, USP1 억제제는 다른 탈유비퀴틴효소, 다른 USP 단백질 또는 다른 UAF1 복합체(예를 들어, USP46-UAF1)에 결합하지 않거나, USP1에 대한 친화도와 비교하여 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 또는 적어도 100배 감소된 친화도로 탈유비퀴틴효소, 다른 USP 단백질 또는 다른 UAF1 복합체(예를 들어, USP46-UAF1)에 결합한다(즉, 다른 탈유비퀴틴효소, 다른 USP 단백질 또는 다른 UAF1 복합체(예를 들어, USP46-UAF1)에 대한 USP1 억제제의 KD는 USP1에 대한 KD보다 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 또는 적어도 100배 높다).
일부 양태에서, USP1 억제제는 예를 들어 미국 특허 출원 제2017/0145012호에 개시된 검정을 사용하여 측정된 것과 같이 약 50 nM 미만, 약 50 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 2 pM, 또는 2 pM 초과의 IC50 또는 예를 들어 Liang et al., Nat Chem Biol 10: 289-304 (2014)에 개시된 검정을 사용하여 측정된 것과 같이 50 nM 내지 1000 nM의 IC50으로 USP1 탈유비퀴틴효소 활성을 억제한다. 일부 양태에서, USP1 억제제는 Chen, et al., Chem Biol., 18(11):1390-1400 (2011)에 개시된 검정을 사용하여 측정된 것과 같은 IC50으로 USP1 탈유비퀴틴효소 활성을 억제한다. 일부 양태에서, USP1 억제제는 다른 유비퀴틴효소, 다른 USP 단백질 또는 다른 UAF1 복합체(예를 들어, USP46-UAF1)의 활성을 억제하지 않거나, USP1 탈유비퀴틴효소 활성의 억제에 대한 IC50과 비교하여 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 또는 적어도 100배 더 높은 IC50으로 다른 탈유비퀴틴효소, 다른 USP 단백질 또는 다른 UAF1 복합체(예를 들어, USP46-UAF1)의 활성을 억제한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 USP1 억제제는 1 pM 내지 100 μM, 또는 1 pM 내지 1 μM, 또는 1 pM 내지 500 nM, 또는 1 pM 내지 100 nM의 범위의 친화도로 USP1 단백질에 결합한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 USP1 억제제는 약 1 pM 내지 약 100 μM, 약 1 nM 내지 약 100 μM, 약 1 μM 내지 약 100 μM, 약 1 μM 내지 약 50 μM, 약 1 μM 내지 약 40 μM, 약 1 μM 내지 약 30 μM, 약 1 μM 내지 약 20 μM, 또는 약 1 μM 내지 약 10 μM, 약 1 μM, 약 5 μM, 약 10 μM, 약 15 μM, 약 20 μM, 약 25 μM, 약 30 μM, 약 35 μM, 약 40 μM, 약 45 μM, 약 50 μM, 약 60 μM, 약 70 μM, 약 80 μM, 약 90 μM, 또는 약 100 μM의 친화도로 USP1 단백질에 결합한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 USP1 억제제는 약 100 nM 내지 약 1 μM, 약 100 nM 내지 약 900 nM, 약 100 nM 내지 약 800 nM, 약 100 nM 내지 약 700 nM, 약 100 nM 내지 약 600 nM, 약 100 nM 내지 약 500 nM, 약 100 nM 내지 약 400 nM, 약 100 nM 내지 약 300 nM, 약 100 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 1 μM, 약 300 nM 내지 약 1 μM, 약 400 nM 내지 약 1 μM, 약 500 nM 내지 약 1 μM, 약 600 nM 내지 약 1 μM, 약 700 nM 내지 약 1 μM, 약 800 nM 내지 약 1 μM, 약 900 nM 내지 약 1 μM, 약 100 nM, 약 200 nM, 약 300 nM, 약 400 nM, 약 500 nM, 약 600 nM, 약 700 nM, 약 800 nM, 또는 약 900 nM의 친화도로 USP1 단백질에 결합한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 USP1 억제제는 약 1 nM 내지 약 100 nM, 1 nM 내지 약 90 nM, 1 nM 내지 약 80 nM, 1 nM 내지 약 70 nM, 1 nM 내지 약 60 nM, 1 nM 내지 약 50 nM, 1 nM 내지 약 40 nM, 1 nM 내지 약 30 nM, 1 nM 내지 약 20 nM, 1 nM 내지 약 10 nM, 약 10 nM 내지 약 100 nM, 약 20 nM 내지 약 100 nM, 약 30 nM 내지 약 100 nM, 약 40 nM 내지 약 100 nM, 약 50 nM 내지 약 100 nM, 약 60 nM 내지 약 100 nM, 약 70 nM 내지 약 100 nM, 약 80 nM 내지 약 100 nM, 약 90 nM 내지 약 100 nM, 약 1 nM, 약 2 nM, 약 3 nM, 약 4 nM, 약 5 nM, 약 6 nM, 약 7 nM, 약 8 nM, 약 9 nM, 약 10 nM, 약 20 nM, 약 30 nM, 약 40 nM, 약 50 nM, 약 60 nM, 약 70 nM, 약 80 nM, 약 90 nM, 또는 약 100 nM의 친화도로 USP1 단백질에 결합한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 USP1 억제제는 1 μM 미만, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 10 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 친화도로 USP1 단백질에 결합한다. 일부 양태에서, USP1 억제제는 1 nM 미만의 친화도로 USP1 단백질에 결합한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 USP1 억제제는 1 pM 내지 100 μM, 또는 1 pM 내지 1 μM, 또는 1 pM 내지 500 nM, 또는 1 pM 내지 100 nM의 IC50으로 USP1 활성을 억제한다. 일부 양태에서, USP1 억제제는 약 1 pM 내지 약 100 μM, 약 1 nM 내지 약 100 μM, 약 1 μM 내지 약 100 μM, 약 1 μM 내지 약 50 μM, 약 1 μM 내지 약 40 μM, 약 1 μM 내지 약 30 μM, 약 1 μM 내지 약 20 μM, 또는 약 1 μM 내지 약 10 μM, 약 1 μM, 약 5 μM, 약 10 μM, 약 15 μM, 약 20 μM, 약 25 μM, 약 30 μM, 약 35 μM, 약 40 μM, 약 45 μM, 약 50 μM, 약 60 μM, 약 70 μM, 약 80 μM, 약 90 μM, 또는 약 100 μM의 IC50으로 USP1 활성을 억제한다. 일부 양태에서, USP1 억제제는 약 100 nM 내지 약 1 μM, 약 100 nM 내지 약 900 nM, 약 100 nM 내지 약 800 nM, 약 100 nM 내지 약 700 nM, 약 100 nM 내지 약 600 nM, 약 100 nM 내지 약 500 nM, 약 100 nM 내지 약 400 nM, 약 100 nM 내지 약 300 nM, 약 100 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 1 μM, 약 300 nM 내지 약 1 μM, 약 400 nM 내지 약 1 μM, 약 500 nM 내지 약 1 μM, 약 600 nM 내지 약 1 μM, 약 700 nM 내지 약 1 μM, 약 800 nM 내지 약 1 μM, 약 900 nM 내지 약 1 μM, 약 100 nM, 약 200 nM, 약 300 nM, 약 400 nM, 약 500 nM, 약 600 nM, 약 700 nM, 약 800 nM, 또는 약 900 nM의 IC50으로 USP1 활성을 억제한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 USP1 억제제는 약 1 nM 내지 약 100 nM, 1 nM 내지 약 90 nM, 1 nM 내지 약 80 nM, 1 nM 내지 약 70 nM, 1 nM 내지 약 60 nM, 1 nM 내지 약 50 nM, 1 nM 내지 약 40 nM, 1 nM 내지 약 30 nM, 1 nM 내지 약 20 nM, 1 nM 내지 약 10 nM, 약 10 nM 내지 약 100 nM, 약 20 nM 내지 약 100 nM, 약 30 nM 내지 약 100 nM, 약 40 nM 내지 약 100 nM, 약 50 nM 내지 약 100 nM, 약 60 nM 내지 약 100 nM, 약 70 nM 내지 약 100 nM, 약 80 nM 내지 약 100 nM, 약 90 nM 내지 약 100 nM, 약 1 nM, 약 2 nM, 약 3 nM, 약 4 nM, 약 5 nM, 약 6 nM, 약 7 nM, 약 8 nM, 약 9 nM, 약 10 nM, 약 20 nM, 약 30 nM, 약 40 nM, 약 50 nM, 약 60 nM, 약 70 nM, 약 80 nM, 약 90 nM, 또는 약 100 nM의 IC50으로 USP1 활성을 억제한다. 일부 양태에서, USP1 억제제는 1 μM 미만, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 10 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50으로 USP1 활성을 억제한다. 일부 양태에서, USP1 억제제는 1 nM 미만의 IC50으로 USP1 활성을 억제한다.
다른 예시적인 USP1 억제제는 예를 들어 WO 2020/132269 및 미국 가출원 제62/857,986호에 개시되어 있고, 이의 각각은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
USP1의 억제에 대한 예시적인 검정
당해 분야에서 임의의 적합한 검정은 활성을 결정하기 위해, 결과 또는 효과를 검출하기 위해, 또는 효능을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 출원 제16/721,079호를 참조한다. 미국 출원 제16/721,079호는 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
일부 경우에, USP1 억제제 화합물이 USP1 탈유비퀴틴효소 활성을 억제하는지를 결정하는 방법은 탈유비퀴틴효소 결합의 디-유비퀴틴 절단 시 질량의 변화를 측정한다. 예를 들어, 유비퀴틴 알데하이드 및 유비퀴틴 비닐 설폰은 탈유비퀴틴효소에 대한 관찰 가능한 질량 변화를 생성시키는 탈유비퀴틴효소에 대한 공유 비가역적 연결을 형성한다. 유사하게, 디-유비퀴틴의 절단은 관찰 가능한 질량 변화를 생성시킨다.
일부 경우에, USP1 억제제 화합물이 USP1 탈유비퀴틴효소 활성을 억제하는지를 결정하는 방법은, 예를 들어 플레이트 판독기에서 모니터링될 수 있는, 절단 시 발광 또는 형광의 증가를 수반한다. 이러한 검정은 유비퀴틴-7-아미노-4-메틸쿠마린(Ub-AMC) 또는 유비퀴틴-로다민110과 같은 링커 연결을 통해 형광단에 연결된 유비퀴틴을 사용할 수 있다. 이러한 검정은 또한 이소펩타이드 연결을 함유하는 디-유비퀴틴을 사용할 수 있다. 예시적인 디-유비퀴틴은 형광이 증가하고 이후 디-유비퀴틴이 절단되도록 하나의 유비퀴틴에서 형광단 및 다른 유비퀴틴에서 켄쳐를 포함할 수 있다. 이러한 검정은 또한 효소-연결된 시스템을 사용할 수 있고, 여기서 유비퀴틴은 유비퀴틴으로부터 방출될 때 형광 효소 생성물을 생성하는 데 있어서 오직 활성인 효소에 커플링된다.
PARP 억제제
다양한 양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 하나 이상의 PARP 단백질의 수준을 감소시키고/시키거나, 하나 이상의 PARP 단백질의 적어도 하나의 생물학적 활성을 억제하거나 감소시킨다.
PARP 억제제는 예를 들어 올라파립(Lynparza®), 루카파립(Rubraca®), 니라파립(Zejula®) 및 탈라조파립(Talzenna®)을 포함한다.
일 양태에서, PARP 억제제는 니라파립 토실레이트 일수화물로 판매되는 니라파립(Zejula®)이다. 니라파립 토실레이트 일수화물에 대한 화학명은 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H인다졸 7-카복사미드 4-메틸벤젠설포네이트 수화물(1:1:1)이다. 니라파립 토실레이트의 분자식은 C26H30N4O5S이고, 이것은 492.6 g/mol의 분자량을 갖는다.
니라파립은 DNA 복구에서 역할을 하는 PARP-1 및 PARP-2인 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP) 효소의 억제제이다. 시험관내 연구는 니라파립-유도된 세포독성이, DNA 손상, 아폽토시스 및 세포사를 발생시키는, PARP 효소 활성의 억제 및 PARP-DNA 복합체의 증가된 형성을 수반할 수 있다는 것을 나타냈다. 증가된 니라파립-유도된 세포독성은 BRCA1/2에서의 결핍을 갖거나 결핍이 없는 종양 세포주에서 관찰되었다. 니라파립은 BRCA1/2에서 결핍을 갖는 인간 암 세포주의 마우스 이종이식 모델에서 및 돌연변이된 또는 야생형 BRCA1/2를 갖는 상동성 재조합 결핍을 갖는 인간 환자-유래된 이종이식 종양 모델에서 종양 성장을 감소시켰다.
다른 양태에서, PARP 억제제는 올라파립(Lynparza®)이다. 화학명은 4-[(3-{[4-(사이클로프로필카보닐)피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로페닐)-메틸]프탈라진-1(2H)-온이다. 분자식은 C24H23FN4O3이고, 분자량은 434.5 g/mol이다.
올라파립은 PARP1, PARP2 및 PARP3을 포함하는 폴리 (ADP-리보스) 중합효소(PARP) 효소의 억제제이다. 올라파립은 시험관내 선택 종양 세포주의 성장을 억제하고 단일요법으로서 또는 백금계 화학치료 후에 둘 모두로서 인간 암의 마우스 이종이식 모델에서 종양 성장을 감소시키는 것으로 나타났다. 올라파립에 의한 치료 후 증가된 세포독성 및 항종양 활성은 DNA 손상의 상동성 재조합 복구(HRR)에 수반된 BRCA 및 비-BRCA 단백질의 결핍을 갖는 세포주 및 마우스 종양 모델에서 주목되었고, 백금 반응과 상관되었다. 시험관내 연구는 올라파립-유도된 세포독성이, DNA 손상 및 암 세포사를 발생시키는, PARP 효소 활성의 억제 및 PARP-DNA 복합체의 증가된 형성을 수반할 수 있다는 것을 나타냈다.
일 양태에서, PARP 억제제는 본 개시내용의 USP1 억제제와 항암 조합 치료에서 사용된다. PARP 억제제 및 USP1 억제제 이외에, 다른 치료는 조합 치료 전에, 그 동안에 또는 그 후에 사용될 수 있다.
PARP의 억제에 대한 예시적인 검정
본 개시내용은 PARP의 활성을 억제하는 데 활성인 화합물을 제공한다. 당해 분야에서 임의의 적합한 검정은 활성을 결정하기 위해, 결과 또는 효과를 검출하기 위해, 또는 효능을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, Dillon, et al., JBS., 8(3), 347-352 (2003); 미국 특허 제9,566,276호를 참조한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 약 50 nM 미만, 약 50 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 2 pM, 또는 2 pM 초과의 IC50으로 PARP 활성을 억제한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 1 pM 내지 100 μM, 또는 1 pM 내지 1 μM, 또는 1 pM 내지 500 nM, 또는 1 pM 내지 100 nM의 범위의 친화도로 PARP 단백질에 결합한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 약 1 pM 내지 약 100 μM, 약 1 nM 내지 약 100 μM, 약 1 μM 내지 약 100 μM, 약 1 μM 내지 약 50 μM, 약 1 μM 내지 약 40 μM, 약 1 μM 내지 약 30 μM, 약 1 μM 내지 약 20 μM, 또는 약 1 μM 내지 약 10 μM, 약 1 μM, 약 5 μM, 약 10 μM, 약 15 μM, 약 20 μM, 약 25 μM, 약 30 μM, 약 35 μM, 약 40 μM, 약 45 μM, 약 50 μM, 약 60 μM, 약 70 μM, 약 80 μM, 약 90 μM, 또는 약 100 μM의 친화도로 PARP 단백질에 결합한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 약 100 nM 내지 약 1 μM, 약 100 nM 내지 약 900 nM, 약 100 nM 내지 약 800 nM, 약 100 nM 내지 약 700 nM, 약 100 nM 내지 약 600 nM, 약 100 nM 내지 약 500 nM, 약 100 nM 내지 약 400 nM, 약 100 nM 내지 약 300 nM, 약 100 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 1 μM, 약 300 nM 내지 약 1 μM, 약 400 nM 내지 약 1 μM, 약 500 nM 내지 약 1 μM, 약 600 nM 내지 약 1 μM, 약 700 nM 내지 약 1 μM, 약 800 nM 내지 약 1 μM, 약 900 nM 내지 약 1 μM, 약 100 nM, 약 200 nM, 약 300 nM, 약 400 nM, 약 500 nM, 약 600 nM, 약 700 nM, 약 800 nM, 또는 약 900 nM의 친화도로 PARP 단백질에 결합한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 약 1 nM 내지 약 100 nM, 1 nM 내지 약 90 nM, 1 nM 내지 약 80 nM, 1 nM 내지 약 70 nM, 1 nM 내지 약 60 nM, 1 nM 내지 약 50 nM, 1 nM 내지 약 40 nM, 1 nM 내지 약 30 nM, 1 nM 내지 약 20 nM, 1 nM 내지 약 10 nM, 약 10 nM 내지 약 100 nM, 약 20 nM 내지 약 100 nM, 약 30 nM 내지 약 100 nM, 약 40 nM 내지 약 100 nM, 약 50 nM 내지 약 100 nM, 약 60 nM 내지 약 100 nM, 약 70 nM 내지 약 100 nM, 약 80 nM 내지 약 100 nM, 약 90 nM 내지 약 100 nM, 약 1 nM, 약 2 nM, 약 3 nM, 약 4 nM, 약 5 nM, 약 6 nM, 약 7 nM, 약 8 nM, 약 9 nM, 약 10 nM, 약 20 nM, 약 30 nM, 약 40 nM, 약 50 nM, 약 60 nM, 약 70 nM, 약 80 nM, 약 90 nM, 또는 약 100 nM의 친화도로 PARP 단백질에 결합한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 1 μM 미만, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 10 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 친화도로 PARP 단백질에 결합한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 1 nM 미만의 친화도록 PARP 단백질에 결합한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 1 pM 내지 100 μM, 또는 1 pM 내지 1 μM, 또는 1 pM 내지 500 nM, 또는 1 pM 내지 100 nM의 IC50으로 PARP 활성을 억제한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 약 1 pM 내지 약 100 μM, 약 1 nM 내지 약 100 μM, 약 1 μM 내지 약 100 μM, 약 1 μM 내지 약 50 μM, 약 1 μM 내지 약 40 μM, 약 1 μM 내지 약 30 μM, 약 1 μM 내지 약 20 μM, 또는 약 1 μM 내지 약 10 μM, 약 1 μM, 약 5 μM, 약 10 μM, 약 15 μM, 약 20 μM, 약 25 μM, 약 30 μM, 약 35 μM, 약 40 μM, 약 45 μM, 약 50 μM, 약 60 μM, 약 70 μM, 약 80 μM, 약 90 μM, 또는 약 100 μM의 IC50으로 PARP 활성을 억제한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 약 100 nM 내지 약 1 μM, 약 100 nM 내지 약 900 nM, 약 100 nM 내지 약 800 nM, 약 100 nM 내지 약 700 nM, 약 100 nM 내지 약 600 nM, 약 100 nM 내지 약 500 nM, 약 100 nM 내지 약 400 nM, 약 100 nM 내지 약 300 nM, 약 100 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 1 μM, 약 300 nM 내지 약 1 μM, 약 400 nM 내지 약 1 μM, 약 500 nM 내지 약 1 μM, 약 600 nM 내지 약 1 μM, 약 700 nM 내지 약 1 μM, 약 800 nM 내지 약 1 μM, 약 900 nM 내지 약 1 μM, 약 100 nM, 약 200 nM, 약 300 nM, 약 400 nM, 약 500 nM, 약 600 nM, 약 700 nM, 약 800 nM, 또는 약 900 nM의 IC50으로 PARP 활성을 억제한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 약 1 nM 내지 약 100 nM, 1 nM 내지 약 90 nM, 1 nM 내지 약 80 nM, 1 nM 내지 약 70 nM, 1 nM 내지 약 60 nM, 1 nM 내지 약 50 nM, 1 nM 내지 약 40 nM, 1 nM 내지 약 30 nM, 1 nM 내지 약 20 nM, 1 nM 내지 약 10 nM, 약 10 nM 내지 약 100 nM, 약 20 nM 내지 약 100 nM, 약 30 nM 내지 약 100 nM, 약 40 nM 내지 약 100 nM, 약 50 nM 내지 약 100 nM, 약 60 nM 내지 약 100 nM, 약 70 nM 내지 약 100 nM, 약 80 nM 내지 약 100 nM, 약 90 nM 내지 약 100 nM, 약 1 nM, 약 2 nM, 약 3 nM, 약 4 nM, 약 5 nM, 약 6 nM, 약 7 nM, 약 8 nM, 약 9 nM, 약 10 nM, 약 20 nM, 약 30 nM, 약 40 nM, 약 50 nM, 약 60 nM, 약 70 nM, 약 80 nM, 약 90 nM, 또는 약 100 nM의 IC50으로 PARP 활성을 억제한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 1 μM 미만, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 10 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50으로 PARP 활성을 억제한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 1 nM 미만의 IC50으로 PARP 활성을 억제한다.
민감성 암 및 민감성 암을 확인하는 방법
본원에 입증된 것과 같이, RAD51의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함하는 암은 USP1 억제제 및/또는 USP1 억제제와 PARP 억제제의 조합에 민감하다. RAD51의 상승된 수준은 상승된 RAD51 단백질 수준, 상승된 RAD51 단백질 병소 수준, 및/또는 상승된 RAD51 mRNA 수준일 수 있다.
USP1 억제제-민감성 암 및/또는 USP1 억제제와 PARP 억제제의 조합에 민감성인 암으로서 암을 확인하는 다양한 방법이 본원에 제공된다. 일부 경우에, 이러한 방법은 암 세포에서(예를 들어, 암으로부터 얻은 샘플을 사용하여) RAD51(예를 들어, RAD51 단백질, RAD51 단백질 병소, 및/또는 RAD51 mRNA) 수준을 검출하는 단계를 포함한다. RAD51 단백질 수준은 예를 들어 면역형광, 웨스턴 블롯, 형광-활성화 세포 분류(FACS), 및/또는 면역조직화학을 사용하여 검출될 수 있다. RAD51 mRNA 수준은 예를 들어 정량적 역전사효소(RT)-중합효소 연쇄 반응(PCR)을 사용하여 검출될 수 있다. RAD51 단백질 및/또는 mRNA의 상승된 수준은 암이 USP1 억제제 또는 USP1 억제제와 PARP 억제제의 조합에 민감하다는 것을 나타낸다.
RAD51 및 RAD51 단백질 병소를 검출하는 방법은 예를 들어 본원에 그 전체가 참고로 포함된 Castroviejo-Bermejo, Marta, et al., EMBO Molecular Medicine 10(12):e9172 (2018)에 제공된다. 예를 들어, 면역형광을 사용하여 RAD51을 검출할 수 있다. 예를 들어, 0.42 내지 1.15 μm 직경의 RAD51 병소는 5개 이상의 RAD51 핵 병소에 의해 S/G2-세포 주기 기(cycle phase)에서의 세포(예를 들어, 게미닌-양성 세포)의 백분율을 점수 매겨서 포르말린-고정된 파라핀 포매된(FFPE) 종양 샘플에서 정량화될 수 있다. 일부 양태에서, RAD51의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함하는 암은 세포 주기의 S/G2 기에 있는 세포(예를 들어, 게미닌-양성 세포)의 적어도 10%가 RAD51-양성인 암이다.
일부 양태에서, (선택적으로 PARP 억제제와 조합된) USP1 억제제에 의한 치료에 대해 암을 갖는 대상체를 선택하는 방법은 암이 RAD51의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함하는지를 결정하는 단계를 포함하고, 암이 RAD51의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함하면, 대상체는 선택적으로 PARP 억제제와 조합된 USP1 억제제에 의한 치료에 대해 선택된다.
RAD51의 상승된 수준을 갖는 암은 상동성-재조합 결핍 암일 수 있다. RAD51의 상승된 수준을 갖는 암은 BRCA1 돌연변이체 암일 수 있다. RAD51의 상승된 수준을 갖는 암은 BRCA2 돌연변이체 암일 수 있다. RAD51의 상승된 수준을 갖는 암은 BRCA1 돌연변이체 및 BRCA2 돌연변이체 암일 수 있다. RAD51의 상승된 수준을 갖는 암은 BRCA1 및 BRCA2 유전자에서의 해로운 또는 의심되는 해로운 돌연변이 및/또는 예를 들어 myChoice® CDx(Myriad®)를 사용하여 결정된 것과 같은 양성 게놈 불안정성 점수(Genomic Instability Score)를 갖는 암일 수 있다.
사용 방법
본 개시내용의 조합물이 USP1 단백질 및 PARP 단백질의 억제제이므로, 본 개시내용은 USP1 및/또는 PARP 단백질 또는 USP1 및/또는 PARP 단백질을 포함하는 조성물을 하나 이상의 본 개시내용의 조합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 USP1 단백질 및/또는 PARP 단백질을 억제하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 조합물이 USP1 및 PARP 단백질의 억제제이므로, USP1 및/또는 PARP 단백질에 의해 매개된 다수의 질환, 병태 또는 장애는 이들 화합물을 사용함으로써 치료될 수 있다. 본 개시내용은 이와 같이 일반적으로 장애를 겪거나 이를 겪을 위험에 있는 동물에서 USP1 및/또는 PARP 단백질의 억제에 반응성인 질환, 병태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 하나 이상의 본 개시내용의 조합물의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 치료를 필요로 하는 동물에서 USP1 및/또는 PARP 단백질을 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 개시내용의 조합물의 치료학적 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 조합은 USP1 및/또는 PARP 단백질의 활성을 억제하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, USP1 및/또는 PARP 단백질을 억제하는 방법은 USP1 및/또는 PARP 단백질을 본 개시내용의 조합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 접촉은 시험관내 또는 생체내 발생할 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물은 USP1 및/또는 PARP 단백질 매개된 장애를 치료하도록 사용될 수 있다. USP1 및/또는 PARP 단백질 매개된 장애는 USP1 및/또는 PARP 단백질이 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 병리학적 병태이다. 일부 양태에서, USP1 및/또는 PARP 매개된 장애는 암과 같은 증식성 질환이다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물은 종양의 명현(신속한 재성장)을 지연시키거나 감소시키거나 예방할 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물은 USP1 억제제 단독보다 유의미하게 더 독성이 아니다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물은 PARP 억제제 단독보다 유의미하게 더 독성이 아니다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물은 USP1 억제제 단독 또는 PARP 억제제 단독 중 어느 하나보다 유의미하게 더 독성이 아니다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물은 PARP 억제제 단독보다 덜 독성이다. 따라서, 일부 양태에서, 본 개시내용은 제1 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP) 억제제에 의한 치료를 이전에 받았던 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제(USP1) 억제제 및 제2 PARP 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 제1 PARP 억제제 및 제2 PARP 억제제는 동일한 또는 상이한 PARP 억제제이다. 제1 PARP 억제제에 의한 치료는 예를 들어 허용할 수 없는 독성 및/또는 허용할 수 없는 부작용의 결과로서 중단되거나 비연속적일 수 있다. 예시적인 독성 또는 부작용은 혈액학적 독성, 예컨대 혈소판 감소증, 빈혈 또는 호중구감소증, 폐렴, 호흡곤란, 열, 기침, 천명, 방사성 비정상, 고혈압, 골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병(MDS/AML), 구역질, 및/또는 피로증을 포함한다.
일부 양태에서, 제1 PARP 억제제에 의한 치료의 중단은 적어도 1주, 선택적으로 1주 내지 4주 동안이었다. 일부 양태에서, 중단은 적어도 2주, 선택적으로 2주 내지 4주 동안이었다. 일부 양태에서, 중단은 적어도 3주, 선택적으로 3주 내지 4주 동안이었다. 일부 양태에서, 중단은 적어도 4주 동안이었다. 일부 양태에서, 중단은 4주 이하 동안이다.
일부 양태에서, 제1 PARP 억제제의 용량은 감소되고, 예를 들어, 감소 전의 용량의 1/4, 1/3, 1/2, 2/3 또는 3/4로 감소된다. 제1 PARP 억제제는 올라파립일 수 있고, 감소 전 용량은 매일 2회 섭취된 400 mg일 수 있다. 이러한 용량은 예를 들어 1일 2회 섭취된 200 mg 또는 1일 2회 섭취된 100 mg으로 감소될 수 있다. 제1 PARP 억제제는 니라파립일 수 있고, 감소 전 용량은 매일 1회 섭취된 300 mg일 수 있다. 이러한 용량은 예를 들어 1일 1회 섭취된 200 mg 또는 1일 1회 섭취된 100 mg으로 감소될 수 있다. 제1 PARP 억제제는 탈라조파립일 수 있고, 감소 전 용량은 매일 1회 섭취된 1 mg일 수 있다. 이러한 용량은 예를 들어 1일 1회 섭취된 0.75 mg, 1일 1회 섭취된 0.5 mg, 또는 1일 1회 섭취된 0.25 mg으로 감소될 수 있다. 제1 PARP 억제제는 루카파립일 수 있고, 감소 전 용량은 매일 1회 섭취된 600 mg일 수 있다. 이러한 용량은 예를 들어 1일 2회 섭취된 500 mg, 1일 2회 섭취된 400 mg, 또는 1일 2회 섭취된 300 mg으로 감소될 수 있다.
본 개시내용의 조합물로 질환 및 장애를 치료하는 다양한 방법이 본원에 제공된다. 본 개시내용의 조합물로 치료될 수 있는 예시적인 질환 및 장애는 암을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물로 암을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 치료학적 유효량의 본 개시내용의 조합물을 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물로 치료되는 암은 혈액학적 암, 림프 암 및 DNA 손상 복구 경로 결핍 암으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물로 치료되는 암은 p53을 암호화하는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암이다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물로 치료되는 암은 p53을 암호화하는 유전자에서의 기능 소실 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암이다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물로 치료되는 암은 BRCA1을 암호화하는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암이다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물로 치료되는 암은 BRCA2를 암호화하는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암이다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물로 치료되는 암은 ATM을 암호화하는 유전자에서의 기능 소실 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암이다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물로 치료되는 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 골육종, 난소암 및 유방암으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 암은 자궁암이다. 일부 양태에서, 암은 복막암이다. 일부 양태에서, 암은 자궁내막암이다. 일부 양태에서, 암은 난소암 또는 유방암이다. 일부 양태에서, 암은 난소암이다. 일부 양태에서, 암은 유방암이다. 일부 양태에서, 암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 양태에서, 암은 난소암이다. 일부 양태에서, 난소암은 BRCA1 돌연변이체 암, BRCA2 돌연변이체 암 또는 p53 돌연변이체 암이다. 일부 양태에서, 난소암은 BRCA1 돌연변이체 암 및 p53 돌연변이체 암이다. 일부 양태에서, 난소암은 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이체 암이다. 일부 양태에서, 난소암은 BRCA2 돌연변이체 암이다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물로 치료되는 암은 RAD51의 상승된 수준을 갖는 암 세포를 포함하는 암이다. RAD51의 상승된 수준은 상승된 RAD51 단백질 수준, 상승된 RAD51 단백질 병소 수준, 및/또는 상승된 수준 RAD51 mRNA 수준일 수 있다. 일부 양태에서, RAD51의 상승된 수준을 갖는 암 세포를 포함하는 암은 암으로부터 얻은 샘플에서 세포 주기의 S/G2 기에 있는 세포(예를 들어, 게미닌-양성 세포)의 적어도 10%가 RAD51-양성(예를 들어, 5개 이상의 RAD51 핵 병소를 함유)인 암을 지칭한다.
RAD51의 상승된 수준을 갖는 암은 상동성-재조합 결핍 암일 수 있다. RAD51의 상승된 수준을 갖는 암은 BRCA1 돌연변이체 암, BRCA2 돌연변이체 암, 또는 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이체 암일 수 있다. RAD51의 상승된 수준을 갖는 암은 BRCA1 및 BRCA2 유전자에서의 해로운 또는 의심된 해로운 돌연변이 및/또는 예를 들어 myChoice® CDx(Myriad®)를 사용하여 결정된 것과 같은 양성 게놈 불안정성 점수를 갖는 암일 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물로 치료되는 암은 골육종 및 연골육종을 포함하는 골암; 신경교종, 교모세포종, 성상세포종, 수모세포종 및 뇌수막종을 포함하는 뇌암; 육종양 및 육종을 포함하는 연조직암; 신장암; 방광암; 흑색종을 포함하는 피부암; 및 비소세포 폐암을 포함하는 폐암; 결장암, 자궁암; 신경계암; 두경부암; 췌장암; 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합에 의해 치료되는 암은 자궁암, 복막암 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 조합물로 암을 치료하는 다양한 방법이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물의 치료학적 유효량은 암을 갖는 대상체에게 투여된다.
일부 양태에서, 이러한 방법은 (a) USP1 및/또는 PARP 억제제-민감성 암으로서 대상체에서 암을 확인하는 단계 및 이후 (b) 치료학적 유효량의 본 개시내용의 조합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 이러한 방법은 본 개시내용의 조합물의 치료학적 유효량을 삼중 음성 유방암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 암은 상동성-재조합 결핍 암이다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 암은 p53을 암호화하는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 암은 p53을 암호화하는 유전자에서의 기능 소실 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물은 상동성 재조합 경로에서 결함을 갖지 않는 암을 치료하기 위해 사용된다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 암은 BRCA1 돌연변이체 암이다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 암은 BRCA2 돌연변이체 암이다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 여기서 암은 BRCA1 돌연변이체 암 및 BRCA2 돌연변이체 암이다. 일부 양태에서, 암은 BRCA1 돌연변이체 암 또는 BRCA2 돌연변이체 암이 아니다. 일부 양태에서, 암은 BRCA1 결핍 암이다. 일부 양태에서, 암은 BRCA2 결핍 암이다. 일부 양태에서, 암은 BRCA1 결핍 암 및 BRCA2 돌연변이체 암이다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 조합은 암을 치료하기 위해 사용되고, 여기서 암은 ATM 돌연변이체 암이다. 일부 양태에서, 암은 ATM 돌연변이체 암이 아니다. 일부 양태에서, 암은 ATM 결핍 암이다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 암은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 암이다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 암은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 BRCA1-결핍 암이다.
일부 양태에서, 암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이체 암이고, 여기서 암은 RAD18의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함하고, 예를 들어 여기서 RAD18의 상승된 수준은 ES2 세포(ES2 세포는 예를 들어 미국 균주 협회(American Type Culture Collection)(ATCC; CRL-1978)로부터 공개적으로 이용 가능함)에서 RAD18 단백질 및/또는 mRNA 수준만큼 적어도 높거나, RAD18의 상승된 수준은 HEP3B217 세포(HEP3B217 세포는 예를 들어 ATCC(HB-8064)로부터 공개적으로 이용 가능함)에서 RAD18 단백질 및/또는 mRNA 수준보다 높다. 일부 양태에서, 삼중 음성 유방암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이체 암이다.
일부 양태에서, 암은 RAD51의 상승된 수준, 예를 들어 상승된 RAD51 단백질 수준, 상승된 RAD51 단백질 병소 수준, 및/또는 상승된 RAD51 mRNA 수준을 갖는 암 세포를 포함하는 것이다. 일부 양태에서, RAD51의 상승된 수준을 갖는 암 세포를 포함하는 암은 암으로부터 얻은 샘플에서 세포 주기의 S/G2 기에 있는 세포(예를 들어, 게미닌-양성 세포)의 적어도 10%가 RAD51-양성(예를 들어, 5개 이상의 RAD51 핵 포커스를 함유)인 암을 지칭한다.
일부 경우에, 암은 고형 암이다. 일부 경우에, 암은 혈액학적/림프 암이다. 일부 경우에, 암은 DNA 손상 복구 경로 결핍 암이다. 일부 경우에, 암은 상동성-재조합 결핍 암이다. 일부 경우에, 암은 p53을 암호화하는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함한다. 일부 경우에, 암은 p53을 암호화하는 유전자에서의 기능 소실 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함한다. 일부 경우에, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 골육종, 난소암 및 유방암(삼중 음성 유방암 포함)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 암은 난소암 또는 유방암(삼중 음성 유방암 포함)이다. 일부 경우에, 암은 난소암이다. 일부 경우에, 암은 유방암(삼중 음성 유방암 포함)이다. 일부 경우에, 암은 자궁암이다. 일부 경우에, 암은 복막암이다. 일부 경우에, 암은 자궁내막암이다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 조합물은 암을 치료하기 위해 하나 이상의 추가 치료제와 조합되어 사용된다.
일부 양태에서, 약제로서 사용하기 위한 또는 예를 들어 암의 치료를 위한 약제를 제조하는 데 사용하기 위한 본 개시내용의 조합물이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, 암의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 본 개시내용의 조합물이 본원에 제공된다.
일부 양태에서, RAD51의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공된다. RAD51의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함하는 암은 본원에서 "고 RAD51 암(RAD51 high cancer)"이라 칭해질 수 있다. 이러한 방법은 치료학적 유효량의 USP1 억제제 또는 USP1 억제제와 PARP 억제제의 조합물을 고 RAD51 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, USP1 억제제 또는 USP1 억제제와 PARP 억제제의 조합물로 치료되는 고 RAD51 암은 혈액학적 암, 림프 암, 및 DNA 손상 복구 경로 결핍 암으로부터 선택된다. 일부 양태에서, USP1 억제제 또는 USP1 억제제와 PARP 억제제의 조합로 치료되는 고 RAD51 암은 상동성-재조합 결핍 암이다.
일부 양태에서, USP1 억제제 또는 USP1 억제제와 PARP 억제제의 조합물로 치료되는 고 RAD51 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 골육종, 난소암 및 유방암으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 암은 자궁암이다. 일부 양태에서, 고 RAD51 암은 복막암이다. 일부 양태에서, 고 RAD51 암은 자궁내막암이다. 일부 양태에서, 고 RAD51 암은 난소암 또는 유방암이다. 일부 양태에서, 고 RAD51 암은 난소암이다. 일부 양태에서, 고 RAD51 암은 유방암이다. 일부 양태에서, 고 RAD51 암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 양태에서, 고 RAD51 암은 난소암이다.
일부 양태에서, USP1 억제제 또는 USP1 억제제와 PARP 억제제의 조합물로 치료되는 고 RAD51 암은 골육종 및 연골육종을 포함하는 골암; 신경교종, 교모세포종, 성상세포종, 수모세포종 및 뇌수막종을 포함하는 뇌암; 육종양 및 육종을 포함하는 연조직암; 신장암; 방광암; 흑색종을 포함하는 피부암; 및 비소세포 폐암을 포함하는 폐암; 결장암, 자궁암; 신경계암; 두경부암; 췌장암; 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, USP1 억제제 또는 USP1 억제제와 PARP 억제제의 조합물로 치료되는 고 RAD51 암은 자궁암, 복막암 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 조합에 의해 RAD51 고 암을 치료하는 다양한 방법이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 조합의 치료학적 유효량은 RAD51 고 암을 갖는 대상체에게 투여된다.
일부 양태에서, 이러한 방법은 (a) 암 세포(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 샘플)에서 RAD51(예를 들어, RAD51 단백질 및/또는 RAD51 mRNA)의 수준을 검출하는 단계 및 그 이후 (b) RAD51의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함하는 암을 갖는 대상체에게 USP1 억제제의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 이러한 방법은 (a) 암 세포(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 샘플)에서 RAD51(예를 들어, RAD51 단백질 및/또는 RAD51 mRNA)의 수준을 검출하는 단계 및 그 이후 (b) RAD51의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함하는 암을 갖는 대상체에게 PARP 억제제와 조합하여 USP1 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
약제학적 조합 조성물
본 개시내용의 조합물은 존재하는 임의의 다른 구성요소 없이 원료 화학물질의 형태로 포유류에게 투여될 수 있거나, 본 개시내용의 조합물은 또한 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 일부로서 포유류에게 투여될 수 있다(예를 들어, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000) 참조). 이러한 담체는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 비히클"은 임의의 표준 약제학적 담체, 용매, 계면활성제 또는 비히클을 포함한다. 표준 약제학적 담체 및 이의 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995에 기재되어 있다.
본 개시내용의 약제학적 조합 조성물은 액체, 예컨대 오일, 물, 알코올, 및 이의 조합물을 사용하여 액체 현탁액 또는 용액으로서 제조될 수 있다.
생체내 투여에 사용되는 약제학적 조합 조성물은 멸균일 수 있다. 이는 예를 들어 멸균 여과 막을 통해 여과에 의해 용이하게 달성된다.
본 개시내용의 범위 내의 약제학적 조합 조성물은 본 개시내용의 USP1 억제제 및 PARP 억제제가 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합된 모든 조성물을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 USP1 억제제 및 PARP 억제제는 이의 의도된 치료학적 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 조성물에 존재한다.
본 개시내용의 약제학적 조합 조성물은 본 개시내용의 조합물의 이로운 영향을 경험할 수 있는 임의의 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 환자 중에서 포유류, 예를 들어 인간 및 반려 동물이 가장 앞이지만, 본 개시내용은 그렇게 제한되도록 의도되지 않는다. 일 양태에서, 환자는 인간이다. 다른 양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조합 조성물은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 암을 갖는 환자에게 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조합 조성물은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 BRCA1-결핍 암을 갖는 환자에게 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조합 조성물은 상승된 수준의 RAD51, 예를 들어 상승된 RAD51 단백질 수준, 상승된 RAD51 단백질 병소 수준, 및/또는 상승된 RAD51 mRNA 수준을 갖는 암 세포를 포함하는 암을 갖는 환자에게 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조합 조성물은 암으로부터 얻은 샘플에서 세포 주기의 S/G2 기에 있는 세포(예를 들어, 게미닌-양성 세포)의 적어도 10%가 RAD51-양성(예를 들어, 5개 이상의 RAD51 핵 병소를 함유)인 암을 갖는 환자에게 투여될 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 방법을 실행하기 위한 이의 사용을 수월하게 하는 방식으로 패키징된 본 개시내용의 조합물을 포함하는 키트를 제공한다. 일 실시형태에서, 키트는 용기에 부착되거나 본 개시내용의 방법을 실행하기 위해 화합물의 사용을 기술하는 키트에 포함된 라벨에 의해 밀봉 병 또는 통과 같은 용기에 패키징된 본 개시내용의 USP1 억제제 및 PARP 억제제를 포함한다. 일 실시형태에서, 조합 조성물은 단위 투여량 형태로 패키징된다. 키트는 의도된 투여 경로에 따라 조합 조성물을 투여하기에 적합한 장치를 추가로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 USP1 억제제 및 PARP 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 암을 갖는 환자에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 USP1 억제제 및 PARP 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조합 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 USP1 억제제 및 PARP 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조합 조성물을 제공하고, 여기서 조합물은 USP1 유전자 및/또는 PARP 유전자에 의해 암호화된 단백질에 결합한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 USP1 억제제 및 PARP 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조합 조성물을 제공하고, 여기서 약제학적 조성물은 암을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 USP1 억제제 및 PARP 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조합 조성물을 제공하고, 여기서 약제학적 조성물은 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 것이다.
실시예
실시예 1:
시험관내
검정
콜로니 형성 검정
다양한 세포주에서 콜로니 형성 단위(CFU) 검정을 수행하여 시험관내 실험을 수행하였다. CFU 검정은 세포 플레이팅 밀도가 대략 14일 동안 성장하게 둘 때 6웰 플레이트에서 명확히 산재된 콜로니의 발생이 가능하게 하는 것을 처음에 확립하는 것을 수반하였다. 이 밀도가 확인되면, 세포를 -1일차 및 0일차에 플레이팅하고, 웰을 DMSO 또는 증가하는 농도의 USP1 억제제 또는 니라파립(3nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM 및 300 nM), 또는 증가하는 농도의 USP1 억제제 또는 올라파립(3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM 및 300 nM)으로 처리하였다. 적절한 농도의 DMSO, USP1 억제제, 니라파립 또는 올라파립을 함유하는 배지를 8일차에 바꿨다. 명확히 산재된 콜로니가 DMSO 처리된 웰에서 가시적일 때 14일차에 또는 그 주위에, 세포를 고정하고, 실온에서 20분 동안 10% 에탄올 중에 0.1% 결정 바이올렛을 사용하여 염색하였다. 플레이트를 영상화화고, 이후 결정 바이올렛을 10% 아세트산 및 565 nm에서 측정된 흡광도로 추출함으로써 각각의 웰에서 결정 바이올렛 염색의 양을 정량화하였다. CFU 결과는 표 1 및 표 2에 기재되어 있다.
표 1.
표 2.
도 1, 도 2 및 도 3은 화학식 II의 USP1 억제제를 사용한 콜로니 형성 검정으로부터의 대표적인 결과를 보여준다. 도 1은 화학식 II의 USP1 억제제 및 니라파립을 조합하는 것의 상승 효과를 보여준다. 도 1에 도시된 JHOS2 세포주에서, USP1 억제제 및 니라파립은 300 nM 이하로 단일 제제로서 적은 활성을 갖거나 갖지 않지만; 제제 둘 모두의 조합은 세포 성장에 대한 상승 효과로 이어졌다. 추가적으로, 각각의 제제의 100 nM의 조합은 니라파립 단독의 300 nM보다 큰 효과를 가졌다. 도 2에 도시된 COV362 세포주에서, 화학식 II의 USP1 억제제 및 니라파립은 단일 제제로서 보통의 활성을 갖지만; 조합물에서, USP1 억제제 및 니라파립은 세포 성장에 대한 상승 효과를 가졌다. 추가적으로, 각각의 제제의 100 nM의 조합은 니라파립 단독의 300 nM보다 큰 효과를 나타냈다. 도 3은 BRCA1 돌연변이체 난소 세포주인 UWB1.289에 관찰된 상승 활성을 도시한다. UWB1.289가 단일 제제로서 USP1 억제제 및 니라파립 둘 모두에 민감하지만, 각각의 제제의 30 nM의 조합이 300 nM 니라파립 단독과 동등한 성장 효과를 가졌다.
표 1에서의 결과는 상승작용이 BRCA1 기능 소실 돌연변이 또는 가능한 기능 소실 돌연변이에 대한 풍부도를 갖는 세포주에서 검출된다는 것을 보여주었고, 이는 이러한 돌연변이를 갖는 환자가 USP1 억제제 및 PARP 억제제의 조합 치료부터 이익일 수 있다는 것을 제시한다. 예를 들어, CFU 검정에서 실행된 BRCA1 돌연변이체 세포주의 총 수 중에서, 9개의 세포주 중 8개는 6의 컷오프 점수 초과의 상승작용을 나타냈다.
도 14는 HCT116 난소암 세포에서 화학식 I의 USP1 억제제를 사용한 콜로니 형성 검정으로부터의 대표적인 결과를 보여준다. 표 2에서의 결과는 상승작용이 난소암, 유방암, 폐암 및 결장암 세포에서 검출된다는 것을 보여주었다.
IC
50
값 및 상승작용 점수의 결정
2-매개변수 힐 방정식(hill equation)을 용량-반응 측정에 피팅함으로써 IC50 값을 계산하였다. 측정된 용량 반응에 모델 피팅의 제곱 오류를 최소화하는 매개변수 값을 발견하기 위해 비선형-최소-제곱을 사용하였다. minpack.lm R 패키지, 버전 1.2-1을 사용하여 비선형-최소-제곱 예측을 수행하였다. 블리스 상승 점수는 synergyfinder R 패키지 버전 1.6.1을 사용하여 계산되었다.
돌연변이 상태의 결정
인하우스 파이프라인(in-house pipeline)을 사용하여 ATM, BRCA1 및 BRCA2에서의 돌연변이를 결정하였다. CCLE RNA-seq 데이터는 변이체를 확인하기 위해 GATK 도구 MuTect2 버전 3.7-0-g56f2c1a에 의해 분석되었고, 이후 GATK 도구 Funcotator 버전 3.7-0-g56f2c1a를 사용하여 분류되었다. Funcotator는 변이체 콜을 "침묵", "미스센스", "스플라이스-부위", "논센스(non-sense)" 또는 "프레임쉬프트" 중 하나로서 분류하였다. 스플라이스-부위, 논센스 또는 프레임쉬프트 돌연변이로 분류된 자동 돌연변이가 매뉴얼로 검토되었다. 돌연변이가 동형접합성인지, 및 콜이 시퀀싱 또는 변이체-콜링 인공물, 예컨대 동종중합체 서열에 위치한 저 시퀀싱 깊이 또는 삽입-결실에 기인하는지 평가하였고, 다수의 사건이 단일 유전자에 대해 호출될 때 유전자에 대한 영향을 요약하였다. 매뉴얼 돌연변이 검토의 출력은 "기능-소실", "기능-소실-가능성" 또는 "야생형" 중 하나로 유전자 기능에 대한 영향의 분류였다. depmap.org.로부터 다운로딩된 CCLE_mutations.csv 파일로부터 TP53에 대한 돌연변이 콜을 추출하였다.
실시예 2: PDX 모델 선택
이용가능성에 기초하여 그리고 다양한 BRCA 및 HRD 돌연변이 서명에 의해 5명의 환자-유래 이종이식 모델이 선택되었다. PARP 억제제(PARPi) 활성은 병력학적 임상 데이터에 기초하여 그리고 XenTech SAS로부터의 내부-생성된 데이터로부터 선택된 모델에서 알려져 있다. 이 병력학적 데이터에 기초하여, PARPi 반응성 및 비반응성 모델의 범위가 선택되었다. 표 3은 화학식 I의 화합물에 의한 단일 제제 활성, 및 올라파립 및 화학식 I의 화합물에 의한 조합물 활성을 시험하기 위해 선택된 모델의 요약을 보여준다.
표 3.
실시예 3: MDA-MB-436 BRCA1 돌연변이체 인간 유방 종양 모델에서 화학식 I 유리 염기의 항종양 활성
올라파립과 니라파립을 비교하여 화학식 I 유리 염기의 USP1 억제제의 항종양 활성은 MDA-MB-436 피하 인간 유방 종양 모델을 사용하여 마우스에서 평가되었다. Beijing Anikeeper Biotech Co. Ltd로부터의 7주령 내지 9주령 암컷 NOD SCID 마우스를 10x106개의 MDA-MB-436 종양 세포에 의해 피하로 주사하였다. 종양이 대략 200 mm3의 용적에 도달할 때, 마우스를 10개의 그룹으로 무작위화하고, 28일 동안 매일 1회 30, 100 또는 300 mg/kg 또는 매일 2회 30 mg/kg BID로 대조군, 니라파립(50 mg/kg), 올라파립(75mg/kg) 또는 화학식 I의 USP1 억제제에 의해 경구 위관영양을 통해 투여하였다. 주마다 2회 체중 및 종양 용적을 측정하였다. 각각의 치료 그룹에 대한 평균 및 평균의 표준 오차로서 종양 용적을 계산하였다. 백분율 종양 성장 억제(TGI)는 28일 내지 0일에서의 치료 그룹으로부터의 평균 종양 용적/28일차 내지 0일차에서의 대조군 치료된 그룹으로부터의 평균 종양 용적을 사용하여 계산되었으며, 여기서, 0일차는 치료의 첫 번째날이다.
도 4a에 도시된 것과 같이, >90%의 종양 성장 억제는 더 높은 용량 qd 및 BID에서 관찰되었다. 도 4b에 도시된 것과 같이, 300 mg/kg 이하의 용량은 종양-보유 마우스에서 내약성이 우수하였다.
실시예 4: MDA-MB-436 BRCA1 돌연변이체 인간 유방 종양 모델에서 화학식 I 공결정의 항종양 활성
올라파립과 니라파립을 비교하여 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성은 MDA-MB-436 피하 인간 유방 종양 모델을 사용하여 마우스에서 평가되었다. Beijing Anikeeper Biotech Co. Ltd로부터의 7주령 내지 9주령 암컷 NOD SCID 마우스를 10x106개의 MDA-MB-436 종양 세포에 의해 피하로 주사하였다. 종양이 대략 200 mm3의 용적에 도달할 때, 마우스를 10개의 그룹으로 무작위화하고, 28일 동안 10, 30, 100 또는 300 mg/kg 중 어느 하나에서의 매일 1회 경구 위관영양을 통해 대조군, 니라파립(50 mg/kg), 올라파립(100 mg/kg) 또는 화학식 I의 USP1 억제제를 투여하였다. 주마다 2회 체중 및 종양 용적을 측정하였다. 각각의 치료 그룹에 대한 평균 및 평균의 표준 오차로서 종양 용적을 계산하였다. 백분율 종양 성장 억제(TGI)는 28일차 내지 0일차에서의 치료 그룹으로부터의 평균 종양 용적/28일 내지 0일에서의 대조군 치료된 그룹으로부터의 평균 종양 용적을 사용하여 계산되었으며, 여기서, 0일차는 치료의 첫 번째날이다.
도 5a에 도시된 것과 같이, >90%의 종양 성장 억제는 더 높은 용량 qd에서 관찰되었다. 화학식 I 공결정의 300 mg/kg 이하의 용량은 도 5b에 도시된 것과 같이 종양 보유 마우스에서 내약성이 우수하였다
실시예 5: MDA-MB-436 인간 유방 종양 마우스 이종이식 모델에서 PARP 억제제, 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 항종양 활성
올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성은 MDA-MB-436 피하 인간 유방 종양 모델을 사용하여 마우스에서 평가되었다. Beijing Anikeeper Biotech Co. Ltd로부터의 7주령 내지 9주령 암컷 NOD SCID 마우스를 10x106개의 MDA-MB-436 종양 세포에 의해 피하로 주사하였다. 종양이 대략 200 mm3의 용적에 도달할 때, 마우스를 대조군, 화학식 I(100 mg/kg) 단독 및 화학식 I(30 mg/kg) 단독에 대해 10개; 또는 올라파립(50 mg/kg) 단독, 화학식 I(100 mg/kg) 및 올라파립(50 mg/kg) 조합 그룹 및 화학식 I(30 mg/kg) 및 올라파립(50 mg/kg) 조합 그룹에 대해 5마리의 마우스의 그룹으로 무작위화하였다. 마우스에 28일 동안 매일 1회 경구 위관영양을 통해 관련 치료를 투여하였다.
주마다 2회 체중 및 종양 용적을 측정하였다. 각각의 치료 그룹에 대한 평균 및 평균의 표준 오차로서 종양 용적을 계산하였다. 백분율 종양 성장 억제(TGI)는 28일차 내지 0일차에서의 치료 그룹으로부터의 평균 종양 용적/28일차 내지 0일차에서의 대조군 치료된 그룹으로부터의 평균 종양 용적을 사용하여 계산되었으며, 여기서, 0일차는 치료의 첫 번째날이다.
도 6a 및 도 6b에서의 데이터는 화학식 I 또는 올라파립의 단일 제제의 동등한 용량과 비교하여 조합 치료 그룹이 MDA-MB-436 피하 마우스 모델에서 향상된 항종양 활성을 갖는다는 것을 보여준다. 올라파립(50 mg/kg) 및 화학식 I(100 mg/kg) 조합 연구에 대해, 관용성은 도 6c에 도시된 것과 같이 체중을 모니터링하고 치료 시작 일(0일차)에 체중으로부터의 퍼센트(%)로서 체중 변화를 계산함으로써 평가되었다.
MDA-MB=436 피하 인간 유방 종양 모델을 사용하여 마우스에서 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성을 평가하는 반복 연구. Beijing Anikeeper Biotech Co. Ltd로부터의 7주령 내지 9주령 암컷 NOD SCID 마우스를 10x106개의 MDA-MB-436 종양 세포에 의해 피하로 주사하였다. 종양이 대략 200 mm3의 용적에 도달할 때, 마우스를 10개의 그룹으로 무작위화하고, 대조군, 화학식 I(100 mg/kg) 단독, 화학식 I (300 mg/kg) 단독, 올라파립(50 mg/kg) 단독, 올라파립(100 mg/kg) 단독 또는 화학식 I(100 mg/kg) 및 올라파립(50 mg/kg), 화학식 I(100 mg/kg) 및 올라파립(100 mg/kg), 화학식 I(300 mg/kg) 및 올라파립(50 mg/kg)의 조합 그룹에 대해 매일(qd) 투여하거나; 6마리의 마우스를 화학식 I(100 mg/kg BID) 단독, 화학식 I(100 mg/kg BID) 및 올라파립(50 mg/kg) 조합 그룹에 대해 매일 2회(BID) 투여하였다. 마우스에 28일 동안 상기에 강조된 것처럼 매일 1회 또는 매일 2회(BID) 경구 위관영양을 통해 관련 치료를 투여하였다.
주마다 2회 체중 및 종양 용적을 측정하였다. 각각의 치료 그룹에 대한 평균 및 평균의 표준 오차로서 종양 용적을 계산하였다. 백분율 종양 성장 억제(TGI)는 27일차 내지 0일차에서의 치료 그룹으로부터의 평균 종양 용적/27일차 내지 0일차에서의 대조군 치료된 그룹으로부터의 평균 종양 용적을 사용하여 계산되었으며, 여기서, 0일차는 치료의 첫 번째 날이다.
10마리의 마우스를 함유하는 모든 그룹에서, 투여의 28일차에 그룹마다 6마리의 마우스를 생체외 샘플 분석을 위해 안락사시켰다. 그룹당 남은 4마리의 마우스는 투여 종결 후 반응에 대해 모니터링되었다.
도 6d 및 도 6e에서의 데이터는 화학식 I 또는 올라파립의 단일 제제의 동등한 용량과 비교하여 조합 치료 그룹이 MDA-MB-436 피하 마우스 모델에서 향상된 항종양 활성을 갖는다는 것을 보여준다. 게다가, 모든 조합 그룹은 올라파립의 가장 높은 용량(100 mg/kg)과 비교하여 향상된 항종양 활성을 가졌다. 모든 조합 그룹에 대해, 내약성은 도 6f에 도시된 것과 같이 체중을 모니터링하고 치료 시작 일(0일차)에 체중으로부터의 퍼센트(%)로서 체중 변화를 계산함으로써 평가되었다. 모든 화학식 I 및 올라파립 조합물은 내약성이 우수하였고, 이는 모든 올라파립 조합 요법이 내약성이 우수하지 않았으므로 놀라운 일이다. 예를 들어, Samol, J., et al., Invest. New Drugs, 30:1493-500 (2012)를 참조한다("조합에서 올라파립 및 토포테칸의 추가의 개발은 용량-제한 혈액학적 AE 및 생성된 준치료학적 MTD로 인해 탐구되지 않았다.").
실시예 6: 누드 마우스에서 환자-유래 유방 이종이식 모델에서 PARP 억제제, 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 항종양 활성
올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성은 도 7a 내지 도 7e에 도시된 것과 같이 누드 마우스에서 다양한 환자-유래 유방 이종이식 모델을 사용하여 마우스에서 평가되었다. Envigo의 6주령 내지 9주령 암컷 무흉선 누드 마우스를 마취시키고, 20 mm3 종양 단편을 옆구리에서 절개를 통해 피하에 두었다. 종양이 60 내지 320 mm3의 범위의 종양 용적으로 확립될 때, 마우스를 3개의 그룹으로 무작위화하고, 하기 그룹으로 배정하였다: 대조군, 화학식 I(30 mg/kg), 올라파립(50 mg/kg) 또는 화학식 I(30 mg/kg) 및 올라파립(50 mg/kg) 조합물. 종양 모델의 성장 동역학에 따라 42일 이하 동안 매일 1회 경구 위관영양을 통해 화합물을 투여하였다. 주마다 2회 체중 및 종양 용적을 측정하였다. 각각의 치료 그룹에 대한 평균 및 평균의 표준 오차로서 종양 부피를 계산하였다.
도 7d에서의 데이터는 화학식 I 또는 올라파립의 단일 제제의 동등한 용량과 비교하여 조합 치료 그룹이 HBCx-14 환자-유래 피하 마우스 모델에서 향상된 항종양 활성을 나타냈다는 것을 보여준다. 도 7a에서의 데이터는 HBCx11 환자-유래 피하 마우스 모델에서 가능한 조합 이점을 보여준다.
실시예 7: HBCx-11 BRCA1 돌연변이체 고 HRD 인간 유방 PDX 모델에서 PARP 억제제, 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 항종양 활성
올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 USP1 억제제의 항종양 활성은 도 8a 내지 도 8e에 도시된 것과 같이 HBCx-11 BRCA1 돌연변이체 고 HRD 인간 유방 PDX 모델에서 평가되었다. HBCx-11 모델은 고 RAD51 모델이고, 고 HRD는 Myriad HRD 바이오마커를 지칭한다(BRCA1 및 BRCA2 유전자에서의 해로운 또는 의심되는 해로운 돌연변이 및/또는 양성 게놈 불안정성 점수(GIS)로서 정의되며; GIS는 포르말린-고정된 파라핀 포매된(FFPE) 종양 조직 시편으로부터 단리된 DNA를 사용하여 이종접합성 소실(LOH), 텔로머 대립유전자 불균형(TAI) 및 대규모 상태 이행(LST)의 알고리즘 측정이고; myriad.com/products-services/precision-medicine/mychoice-cdx/를 참조한다). Envigo로부터의 6주령 내지 9주령 암컷 무흉선 누드 마우스를 마취시키고, 20 mm3 종양 단편을 옆구리에서 절개를 통해 피하에 두었다. 종양이 60 내지 200 mm3의 범위의 종양 용적으로 확립될 때, 마우스를 10개의 그룹으로 무작위화하고, 하기 그룹으로 배정하였다: 대조군; 화학식 I(300 mg/kg), 화학식 I(100 mg/kg), 올라파립(50 mg/kg), 올라파립(100 mg/kg) 또는 화학식 I(100 mg/kg) 및 올라파립(50 mg/kg) 조합물. 49일(0일차 내지 48일차) 이하 동안 매일 1회 경구 위관영양을 통해 화합물을 투여하였다. 주마다 2회 체중 및 종양 용적을 측정하였다. 각각의 치료 그룹에 대한 평균 및 평균의 표준 오차로서 종양 용적을 계산하였다.
도 8a 및 도 8d에서의 데이터는 화학식 I 또는 올라파립의 단일 제제의 동등한 용량과 비교하여 조합 치료 그룹이 HBCx-11 BRCA1 돌연변이체 고 HRD 인간 유방 PDX 모델에서 향상된 항종양 활성을 나타냈다는 것을 보여준다. 게다가, 조합 치료는 올라파립의 가장 높은 용량(100 mg/kg)과 비교하여 향상된 항종양 활성을 가졌다. 도 8e에서의 체중 데이터는 조합물의 내약성이 우수하다는 것을 보여준다.
실시예 8: 누드 마우스에서 HBCx-14 환자-유래 유방 이종이식 모델에서 PARP 억제제, 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 항종양 활성
올라파립과 조합된 USP1 억제제, 화학식 I 공결정의 항종양 활성은 도 9a 내지 도 9d에 도시된 것과 같이 누드 마우스에서 다양한 환자-유래 유방 이종이식 모델을 사용하여 마우스에서 평가되었다. Envigo로부터의 6주령 내지 9주령 암컷 무흉선 누드 마우스를 마취시키고, 20 mm3 종양 단편을 옆구리에서 절개를 통해 피하에 두었다. 종양이 60 내지 130 mm3의 범위의 종양 용적으로 확립될 때, 마우스를 10개의 그룹으로 무작위화하고, 하기 그룹으로 배정하였다: 대조군, 올라파립(50 mg/kg), 또는 화학식 I(100 mg/kg) 및 올라파립(50 mg/kg) 조합물. 42일(1일차 내지 42일차) 동안 매일 1회 경구 위관영양을 통해 화합물을 투여하였다. 주마다 2회 체중 및 종양 용적을 측정하였다. 각각의 치료 그룹에 대한 평균 및 평균의 표준 오차로서 종양 용적을 계산하였다. 종양 회귀(REG)는 투여의 첫 번째 날과 비교하여 연구의 마지막 날의 더 적은 용적을 갖는 종양으로서 정의되고, 완전한 회귀(CR)는 연구의 종료 시 감지할 수 있는 종양이 없음으로 정의되었다.
도 9a 내지 도 9c에서의 데이터는 단일 제제 올라파립의 동등한 용량과 비교하여 조합 치료 그룹이 HBCx-14 환자-유래 피하 마우스 모델에서 향상된 항종양 활성을 나타냈다는 것을 보여준다. 도 9d에서의 체중 데이터는 조합물의 내약성이 우수하다는 것을 보여준다.
실시예 9. 누드 마우스에서 OV0589 환자-유래 난소 이종이식 모델에서 PARP 억제제, 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 항종양 활성
올라파립과 조합된 USP1 억제제, 화학식 I 공결정의 항종양 활성은 도 10a 내지 도 10h에 도시된 것과 같이 누드 마우스에서 3명의 환자-유래 난소 이종이식 모델을 사용하여 마우스에서 평가되었다. Beijing Anikeeper Biotech Co., Ltd로부터의 6주령 내지 8주령 암컷 BALB/c 누드 마우스를 마취시키고, 2-3 mm 직경 종양 단편을 옆구리에서 절개를 통해 피하에 두었다. 종양이 대략 90 내지 200 mm3의 범위의 종양 용적으로 확립될 때, 마우스를 3개의 그룹으로 무작위화하고, 하기 그룹으로 배정하였다: 대조군, 화학식 I(100 mg/kg), 화학식 I(300 mg/kg), 올라파립(50 mg/kg), 올라파립(100 mg/kg) 또는 화학식 I(100 mg/kg) 및 올라파립(50 mg/kg) 조합물. 35일(0일차 내지 34일차) 동안 매일 1회 경구 위관영양을 통해 화합물을 투여하였다. 주마다 2회 체중 및 종양 용적을 측정하였다. 각각의 치료 그룹에 대한 평균 및 평균의 표준 오차로서 종양 용적을 계산하였다. 종양 회귀(REG)는 투여의 첫 번째날과 비교하여 연구의 마지막 날에 더 적은 용적을 갖는 종양으로서 정의되고, 완전한 회귀(CR)는 연구의 종료 시 감지할 수 있는 종양이 없음으로 정의되었다.
도 10a 내지 도 10g에서의 데이터는 화학식 I 또는 올라파립의 단일 제제의 동등한 용량과 비교하여 조합 치료 그룹이 OV0589 환자-유래 난소 피하 마우스 모델에서 향상된 항종양 활성을 나타냈다는 것을 보여준다. 게다가, 조합 치료는 올라파립의 효과적인 가장 높은 용량(100 mg/kg)이었다. 화학식 I 치료는 또한 용량 둘 모두에서 항종양 활성 단독을 나타냈다. 체중 측정은 모든 치료의 내약성이 우수하다는 것을 나타낸다(도 10h).
실시예 10. 누드 마우스에서 ST416 환자-유래 난소 이종이식 모델에서 PARP 억제제, 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 항종양 활성
올라파립과 조합된 USP1 억제제, 화학식 I 공결정의 항종양 활성은 도 11a 및 도 11b에 도시된 것과 같이 누드 마우스에서 3명의 환자-유래 난소 이종이식 모델을 사용하여 마우스에서 평가되었다. Jackson Laboratory로부터의 6주령 내지 8주령 암컷 무흉선 누드 마우스를 마취시키고, 70 mm3 종양 단편을 옆구리에서 절개를 통해 피하에 두었다. 종양이 대략 65 내지 130 mm3의 범위의 종양 용적으로 확립될 때, 마우스를 3개의 그룹으로 무작위화하고, 하기 그룹으로 배정하였다: 대조군, 화학식 I(100 mg/kg), 화학식 I(300 mg/kg), 올라파립(50 mg/kg), 올라파립(100 mg/kg) 또는 화학식 I(100 mg/kg) 및 올라파립(50 mg/kg) 조합물. 19일(0일차 내지 18일차) 동안 매일 1회 경구 위관영양을 통해 화합물을 투여하였다. 주마다 2회 체중 및 종양 용적을 측정하였다. 각각의 치료 그룹에 대한 평균 및 평균의 표준 오차로서 종양 용적을 계산하였다. 종양 회귀(REG)는 투여의 첫 번째날과 비교하여 연구의 마지막 날에 더 적은 용적을 갖는 종양으로서 정의되고, 완전한 회귀(CR)는 연구의 종료 시 감지할 수 있는 종양이 없음으로 정의되었다.
도 11a에서의 데이터는 ST416 환자-유래 난소 피하 마우스 모델에서 임의의 치료 그룹에서 항종양 활성이 없음을 보여준다. 체중 측정은 모든 치료의 내약성이 우수하다는 것을 나타낸다(도 11b).
실시예 11. 누드 마우스에서 CTG-0253 환자-유래 난소 이종이식 모델에서 PARP 억제제, 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 항종양 활성
올라파립과 조합된 USP1 억제제, 화학식 I 공결정의 항종양 활성은 누드 마우스에서 3명의 환자-유래 난소 이종이식 모델을 사용하여 마우스에서 평가된다. Engivo로부터의 6주령 내지 8주령 암컷 무흉선 누드 마우스를 마취시키고, 125 mm3 종양 단편을 옆구리에서 절개를 통해 피하에 두었다. 종양이 대략 130 내지 240 mm3의 범위의 종양 용적으로 확립될 때, 마우스를 3개의 그룹으로 무작위화하고, 하기 그룹으로 배정하였다: 대조군, 화학식 I(100 mg/kg), 화학식 I(300 mg/kg), 올라파립(50 mg/kg), 올라파립(100 mg/kg) 또는 화학식 I(100 mg/kg) 및 올라파립(50 mg/kg) 조합물. 20일 동안 매일 1회 경구 위관영양을 통해 화합물을 투여한다. 주마다 2회 체중 및 종양 용적을 측정한다. 각각의 치료 그룹에 대한 평균 및 평균의 표준 오차로서 종양 용적을 계산한다. 종양 회귀(REG)는 투여의 첫 번째날과 비교하여 연구의 마지막 날에 더 적은 용적을 갖는 종양으로서 정의되고, 완전한 회귀(CR)는 연구의 종료 시 감지할 수 있는 종양이 없음으로 정의된다.
실시예 12. 누드 마우스에서 CTG-0253 환자-유래 난소 이종이식 모델에서 PARP 억제제, 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 항종양 활성
올라파립과 조합된 USP1 억제제, 화학식 I 공결정의 항종양 활성은 누드 마우스에서 3명의 환자-유래 난소 이종이식 모델을 사용하여 마우스에서 평가되었다. Engivo로부터의 6주령 내지 8주령 암컷 무흉선 누드 마우스를 마취시키고, 60 mm3 종양 단편을 옆구리에서 절개를 통해 피하에 두었다. 종양이 대략 100 내지 180 mm3의 범위의 종양 용적에 도달할 때, 마우스를 3마리 내지 4마리의 마우스의 그룹으로 무작위화하고, 하기 그룹으로 배정하였다: 대조군(비히클), 화학식 I(100 mg/kg), 화학식 I(300 mg/kg), 올라파립(100 mg/kg) 또는 화학식 I(100 mg/kg) 및 올라파립(100 mg/kg) 조합물. 18일(0일차 내지 17일차) 동안 매일 1회 경구 위관영양을 통해 화합물을 투여하였다. 주마다 2회 체중 및 종양 용적을 측정하였다. 치료 시작 일(0일차)에 체중으로부터의 퍼센트(%)로서 체중 변화를 계산함으로써 내약성을 평가하였다. 각각의 치료 그룹에 대한 평균 및 평균의 표준 오차로서 종양 용적을 계산하였다. 종양 회귀(REG)는 투여의 첫 번째날과 비교하여 연구의 마지막 날에 더 적은 용적을 갖는 종양으로서 정의되고, 완전한 회귀(CR)는 연구의 종료 시 감지할 수 있는 종양이 없음으로 정의되었다.
도 15a 내지 도 15f에서의 데이터는 CTG-0253 환자-유래 난소 이종이식 마우스 모델에서 임의의 치료 그룹에서 항종양 활성이 없음을 보여준다. 도 15g에서의 체중 데이터는 조합물의 내약성이 우수하다는 것을 보여준다.
실시예 13. MDA-MB-436 인간 유방 종양 마우스 이종이식 모델에서 PARP 억제제, 니라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 항종양 활성
니라파립과 조합된 USP1 억제제, 화학식 I 공결정의 항종양 활성은 MDA-MB-436 피하 인간 유방 종양 모델을 사용하여 마우스에서 평가되었다. Beijing Anikeeper Biotech Co. Ltd로부터의 7주령 내지 9주령 암컷 NOD SCID 마우스를 10x106개의 MDA-MB-436 종양 세포에 의해 피하로 주사하였다. 종양이 대략 319 mm3의 용적에 도달할 때, 마우스를 5개의 그룹으로 무작위화하고, 대조군, 니라파립(20 mg/kg) 단독, 니라파립(50 mg/kg) 단독 또는 화학식 I(100 mg/kg) 및 니라파립(20 mg/kg)의 조합 그룹에 대해 매일(qd) 투여하였다. 마우스에 28일 동안 상기에 강조된 것처럼 매일 1회 경구 위관영양을 통해 관련 치료를 투여하였다.
주마다 적어도 2회 체중 및 종양 용적을 측정한다. 각각의 치료 그룹에 대한 평균 및 평균의 표준 오차로서 종양 용적을 계산하였다.
도 12a 내지 도 12c에서의 데이터는 나라파립의 단일 제제의 동등한 용량과 비교하여 조합 치료 그룹이 MDA-MB-436 피하 마우스 모델에서 향상된 항종양 활성을 갖는다는 것을 보여준다. 게다가, 조합 그룹은 니라파립의 가장 높은 용량(50 mg/kg)과 비교하여 향상된 항종양 활성을 가졌다. 조합 그룹에 대해, 내약성은 도 12d에 도시된 것과 같이 체중을 모니터링하고 치료 시작 일(0일차)에 체중으로부터의 퍼센트(%)로서 체중 변화를 계산함으로써 평가되었다. 체중 측정은 조합 치료의 내약성이 우수하다는 것을 나타낸다(도 12e).
실시예 14. 비-종양 보유 NOD SCID 암컷 마우스에서 PARP 억제제, 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 DDI
올라파립과 조합된 USP1 억제제 화학식 I 공결정의 약물-약물 상호작용(DDI)은 시간에 걸친 혈장 전신 노출을 평가함으로써 마우스에서 평가되었다. Beijing Anikeeper Biotech Co. Ltd로부터의 6주령 내지 8주령 암컷 NOD SCID 마우스를 4개의 그룹으로 무작위화하고, 화학식 I(100 mg/kg) 단독, 올라파립(50 mg/kg) 단독, 또는 조합물로서 화학식 I(100 mg/kg) 및 올라파립(50 mg/kg)으로 5일 동안 1일 1회 경구 위관영양을 통해 투여하였다.
올라파립(50 mg/kg) 단독에 대해 또는 화학식 I(100 mg/kg)에 대해 조합으로, 1일차 후 하기 시점에 및 5일차 용량으로 혈액 샘플을 각각의 마우스로부터 수집하였다: 투여전, 0.5시간, 1시간, 2시간, 6시간, 12시간, 24시간. 화학식 I 단독(100 mg/kg) 또는 올라파립(50 mg/kg)에 대한 조합으로, 1일차 후 하기 시점에 및 5일차에 혈액 샘플을 각각의 마우스로부터 수집하였다: 투여전, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간.
도 13a 내지 도 13d에서의 데이터는 화학식 I 및 올라파립의 공동투여가 화학식 I 노출을 증가시키지 않고(도 13a 및 도 13b), 올라파립 노출(도 13c 및 도 13d)을 증가시키지 않는다는 것을 보여준다. 이와 같이, 조합 활성은 화학식 I 노출 또는 올라파립 노출의 증가로 인하지 않는다.
실시예 15. 스프라그-다울리 래트 및 시아노몰거스 원숭이에서의 화학식 I 공결정의 10일 탐색적 독성 연구
A. 스프라그-다울리 래트에서의 화학식 I 공결정의 10일 경구 투여 탐색적 독성 연구
화학식 I 공결정의 독성 및 독성동태를 평가하기 위해, 화학식 I 공결정은 경구 위관영양을 통해 10일 동안 수컷 스프라그-다울리 래트에 투여되었다. (Envigo RMS, Inc., 인디애나주 인디애나폴리스)로부터의 25마리의 7주령 내지 8주령 수컷 래트(라투스 노르베기쿠스(Rattus norvegicus))(5마리의 마우스/그룹)에 10일 동안 표 4에 기재된 것과 같은 매일(SID) 또는 매일 2회(BID) 경구 용량으로 비히클 또는 시험 물품을 투여하였다. 시험 물품 노출의 결정 동안 래트의 말초 정맥으로부터 대략 0.5 mL의 전체 정맥 혈액 샘플을 수집하였다. 1일차 및 10일차에 샘플을 수집하지 않았다: 투여 전(오직 10일) 및 시험 물품 투여 후 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간 및 24시간. 마지막 용량 후 대략 24시간에 사후 실험에 대해 모든 동물을 안락사시켰다.
투여 경로에 기초한 비구획 접근법을 사용하여 Phoenix WinNonlin 소프트웨어(버전 8.1 이상)를 사용하여 독성동태학 분석을 수행하였다.
표 4. 스프라그-다울리 래트에서의 화학식 I 공결정의 독성동태학 연구에 대한 투여 스케줄
B. 시아노몰거스 원숭이에서의 화학식 I 공결정의 10일 탐색적 독성 연구
화학식 I 공결정의 독성 및 독성동태를 평가하기 위해, 화학식 I 공결정은 10일 동안 수컷 시아노몰거스 원숭이에 매일 투여되었다. Orient BioResource(텍사스주 앨리스)로부터의 15마리의 2년령 내지 3년령 수컷 시아노몰거스 원숭이(마카카 파시쿨라리스)(3마리의 동물/그룹)에 표 5에 기재된 것과 같이 10일 동안 경구 위관영양을 통해 비히클 또는 시험 물품을 투여하였다. 살아 있는 동안, 동물의 독성의 임상 징후, 체중 변화 및 음식 섭취를 관찰하였다. 전신 시험 물품 노출을 평가하기 위해 혈장 농도 분석을 위해 연속 혈액 샘플을 수집하였다. 마지막 투여 후 대략 24시간(BID 아암에 대한 마지막 투여 후 12시간)에 사후 실험에 대해 모든 동물을 안락사시켰다.
투여 경로에 기초한 비구획 접근법을 사용하여 Phoenix WinNonlin 소프트웨어(버전 8.1 이상)를 사용하여 독성동태학 분석을 수행하였다.
표 5. 시아노몰거스 원숭이에서의 화학식 I 공결정의 독성동태학 연구에 대한 투여 스케줄
C. 스프라그-다울리 래트 및 시아노몰거스 원숭이에서의 화학식 I 공결정의 독성 결과
다양한 PARP 억제제와 비교하여 스프라그-다울리 래트 및 시아노몰거스 원숭이에서의 화학식 I 공결정의 독성 및 독성동태학 연구의 요약은 표 6에 기재되어 있다. 용량 제한 독성이 조혈학적 독성(골수억제 및 범혈구감소증)인 다양한 PARP 억제제와 비교하여, 화학식 I 공결정에 대한 용량 제한 독성은 GI 독성이고, 이와 같이 PARP 억제제에 의해 비중첩 용량 제한 독성을 갖는다. 표 6은 조혈학적 독성이 모든 인정된 PARP 억제제에 대한 용량 제한이라는 것을 추가로 보여준다. PARP 억제제의 임상 용량 중단, 감소 및 불연속은, 내약성이 우수하고 효과적인 PARP 억제제 조합 요법의 필요가 있으므로, PARP 억제제가 투여될 때 부작용을 경험하는 환자로 인해 흔하다. 이와 같이, 중첩 독성 없이 감소된 용량에서 PARP 억제제의 효능을 추가로 향상시킨 조합 USP1 억제제 및 PARP 억제제 치료에 대한 기회가 존재한다.
표 6. 화학식 I 공결정과 다양한 PARP 억제제 간의 용량 제한 독성 비교
실시예 16: 누드 마우스에서 유방 HBCx-8 환자-유래 유방 이종이식 모델에서 PARP 억제제, 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 항종양 활성
올라파립과 조합된 USP1 억제제, 화학식 I 공결정의 항종양 활성은 삼중 음성 유방암 BRCA1 돌연변이체, TP53 돌연변이체, 고 HRD 및 고 RAD51 HBCx-8 모델을 포함하는 다양한 환자-유래 이종이식 모델을 사용하여 마우스에서 평가되었다. Envigo로부터의 6주령 내지 9주령 암컷 무흉선 누드 마우스를 마취시키고, 20 mm3 종양 단편을 옆구리에서 절개를 통해 피하에 두었다. 종양이 대략 60 내지 130 mm3의 범위의 종양 용적에 도달할 때, 마우스를 3마리의 마우스의 그룹으로 무작위화하고, 하기 그룹으로 배정하였다: 대조군(비히클), 화학식 I(100 mg/kg), 올라파립(100 mg/kg), 또는 화학식 I(100 mg/kg) 및 올라파립(100 mg/kg) 조합물. 42일(0일차 내지 41일차) 동안 매일 1회 경구 위관영양을 통해 화합물을 투여하였다. 주마다 2회 체중 및 종양 용적을 측정하였다. 치료 시작 일(0일차)에 체중으로부터의 퍼센트(%)로서 체중 변화를 계산함으로써 내약성을 평가하였다. 각각의 치료 그룹에 대한 평균 및 평균의 표준 오차로서 종양 용적을 계산하였다. 종양 회귀(REG)는 투여의 첫 번째날과 비교하여 연구의 마지막 날의 더 적은 용적을 갖는 종양으로서 정의되고, 완전한 회귀(CR)는 연구의 종료 시 감지할 수 있는 종양이 없음으로 정의되었다.
도 16a 내지 도 16e에서의 데이터는 화학식 I 또는 올라파립의 단일 제제의 동등한 용량과 비교하여 조합 치료 그룹이 HBCx-8 삼중 음성 유방암 BRCA1 돌연변이체, TP53 돌연변이체, 고 HRD 및 고 RAD51 고 환자-유래 이종이식 마우스 모델에서 향상된 항종양 활성을 나타냈다는 것을 보여준다. 도 16f에서의 체중 데이터는 조합물의 내약성이 우수하다는 것을 보여준다.
실시예 17: 누드 마우스에서 유방 HBCx-17 환자-유래 유방 이종이식 모델에서 PARP 억제제, 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 항종양 활성
올라파립과 조합된 USP1 억제제, 화학식 I 공결정의 항종양 활성은 삼중 음성 유방암 HBCx-17 모델을 포함하는 다양한 환자-유래 이종이식 모델을 사용하여 마우스에서 평가되었다. Envigo로부터의 6주령 내지 9주령 암컷 무흉선 누드 마우스를 마취시키고, 20 mm3 종양 단편을 옆구리에서 절개를 통해 피하에 두었다. 종양이 대략 60 내지 200 mm3의 범위의 종양 용적에 도달할 때, 마우스를 8마리 내지 10마리의 마우스의 그룹으로 무작위화하고, 하기 그룹으로 배정하였다: 대조군(비히클), 화학식 I(100 mg/kg), 화학식 I(300 mg/kg), 올라파립(50 mg/kg), 올라파립(100 mg/kg), 화학식 I(100 mg/kg) 및 올라파립(50 mg/kg) 조합, 또는 화학식 I(100 mg/kg) 및 올라파립(100 mg/kg) 조합물. 43일(0일차 내지 42일차) 동안 매일 1회 경구 위관영양을 통해 화합물을 투여하였다. 주마다 2회 체중 및 종양 용적을 측정하였다. 치료 시작 일(0일차)에 체중으로부터의 퍼센트(%)로서 체중 변화를 계산함으로써 내약성을 평가하였다. 각각의 치료 그룹에 대한 평균 및 평균의 표준 오차로서 종양 용적을 계산하였다. 종양 회귀(REG)는 투여의 첫 번째날과 비교하여 연구의 마지막 날의 더 적은 용적을 갖는 종양으로서 정의되고, 완전한 회귀(CR)는 연구의 종료 시 감지할 수 있는 종양이 없음으로 정의되었다.
도 17a 및 도 17c 내지 도 17l에서의 데이터는 단일 제제 화학식 I 및 올라파립의 동등한 용량과 비교하여 조합 치료 그룹 둘 모두가 HBCx-17 환자-유래 이종이식 마우스 모델에서 향상된 항종양 활성을 나타냈다는 것을 보여준다. 도 17b에서의 체중 데이터는 조합물의 내약성이 우수하다는 것을 보여준다.
실시예 18: 누드 마우스에서 난소 CTG-0703 환자-유래 이종이식 모델에서 PARP 억제제, 올라파립과 조합된 화학식 I 공결정의 항종양 활성
올라파립과 조합된 USP1 억제제, 화학식 I 공결정의 항종양 활성은 장액성 난소 암종 모델 CTG-0703을 포함하는 다양한 환자-유래 이종이식 모델을 사용하여 마우스에서 평가되었다. Envigo로부터의 6주령 내지 8주령 암컷 무흉선 누드 마우스를 마취시키고, 60 mm3 종양 단편을 옆구리에서 절개를 통해 피하에 두었다. 종양이 대략 110 내지 230 mm3의 범위의 종양 용적에 도달할 때, 마우스를 3마리의 마우스의 그룹으로 무작위화하고, 하기 그룹으로 배정하였다: 대조군(비히클), 화학식 I(100 mg/kg), 화학식 I(300 mg/kg), 올라파립(50 mg/kg), 올라파립(100 mg/kg), 화학식 I(100 mg/kg) 및 올라파립(50 mg/kg) 조합물, 또는 화학식 I(100 mg/kg) 및 올라파립(100 mg/kg) 조합물. 60일(0일차 내지 59일차) 동안 매일 1회 경구 위관영양을 통해 화합물을 투여하였다. 주마다 2회 체중 및 종양 용적을 측정하였다. 치료 시작 일(0일차)에 체중으로부터의 퍼센트(%)로서 체중 변화를 계산함으로써 내약성을 평가하였다. 각각의 치료 그룹에 대한 평균 및 평균의 표준 오차로서 종양 용적을 계산하였다. 종양 회귀(REG)는 투여의 첫 번째날과 비교하여 연구의 마지막 날의 더 적은 용적을 갖는 종양으로서 정의되고, 완전한 회귀(CR)는 연구의 종료 시 감지할 수 있는 종양이 없음으로 정의되었다.
도 18a 및 도 18c 내지 도 18l에서의 데이터는 단일 제제 화학식 I 및 올라파립의 동등한 용량과 비교하여 조합 치료 그룹 둘 모두가 CTG-0703 환자-유래 이종이식 마우스 모델에서 향상된 항종양 활성을 나타냈다는 것을 보여준다. 도 18b에서의 체중 데이터는 조합물의 내약성이 우수하다는 것을 보여준다.
3개의 추가 환자-유래 난소 암종 이종이식 모델, OV5308, OV5392 및 OV0243에 대한 조합 연구를 상기 실시예와 유사하게 수행하였다. OV5308, OV5392 및 OV0243 모델에서 조합 활성이 관찰되지 않았다.
실시예 19: CRISPR 감작 스크리닝
CRISPR-Cas9 내성 스크리닝을 수행하기 위해, USP1 억제 및/또는 PARP1 억제제에 민감한 것으로 공지된 유방암 및 난소암 세포주는 Cas9를 발현하도록 조작되었고, 후속하여 DNA 손상 반응 및 DNA 복구에 수반된 1500개의 유전자(유전자당 20개의 sgRNA)를 표적화하는 가이드 RNA를 발현하는 렌티바이러스에 의해 감염되었다. 감염된 세포를 10일 동안 확장시키고, 상이한 화합물 치료 아암으로 나눴다: DMSO(음성 대조군), 300 nM 화학식 I 공결정, 300 nM 올라파립, 및 150 nM 화학식 I 공결정과 150 nM 올라파립의 조합물. 약물의 존재 하에서 14일간의 배양 후, 세포를 수확하고, 게놈 DNA를 추출하고, 가이드 표시를 결정하도록 Illumina Sequencing을 사용하였다. 동요의 효과를 결정하기 위해, 각각의 sgRNA의 풍부도는 플라스미드 라이브러리 및 기준으로서 화합물 치료 개시 직전의 시점 둘 모두를 사용하여 기준 샘플과 비교되었다. 라이브러리에서의 각각의 가이드에 대해, 그 가이드와 연관된 리드의 수가 계수되었고, logFC = log((샘플 계수치 + 1)/(기준 계수치 + 1))로서 정의된 log-배수-변화(logFC)가 계산되었다. 효과의 규모가 실험 조건 사이에 필적한다는 것을 보장하기 위해, 각각의 가이드와 연관된 점수는 각각의 가이드로부터 각각의 샘플에 대해 중앙치 logFC를 공제하고, 중앙치 절대 편차에 의해 나누어서, 각각의 가이드에 대해 Z-점수를 생성함으로써 정규화되었다. 가이드-수준 점수를 유전자-수준으로 합계하기 위해, 유전자당 "드랍아웃 점수(dropout score)"는 그 유전자를 표적화하는 모든 가이드의 중앙치 Z-점수를 취함으로써 라이브러리에 의해 표적화된 각각의 유전자에 대해 계산되었다. 유전자 기능의 CRISPR 유도된 소실이 DMSO 치료와 비교하여 약물의 존재 하의 세포의 적합성을 증가시키는 차등적 의존성은 약물 저항의 메커니즘을 확인하도록 사용되었다. 각각의 유전자에 대해 Fisher 정확 시험은 약물 치료와 회수된 클론의 수 사이의 연관을 시험하기 위해 사용되었고, 허위 발견은 Benjamini Hochberg p-값 조정을 사용하여 제어되었다. 스크리닝 품질을 평가하기 위해, 비절단 중성 대조군 가이드뿐만 아니라 게놈에서 수천개의 위치를 표적화하고 세포사를 튼튼하게 유도하는 양성 대조군이 포함되었다. 대조군 가이드는 유방암 세포주 MDA-MB-436의 스크리닝에서 예상된 것처럼 거동하여서, 모든 샘플에 걸쳐 양성 대조군 가이드와 중성 대조군 가이드 사이에 분리를 나타내고, 가이드의 대부분은 적합도에 효과를 갖지 않는다(도 19). 중요하게는, 이전에 기재된 내성 매개체, 예컨대 RAD18 및 UBE2A의 유전자 넉아웃은 MDA-MB-436에서 화학식 I 공결정 처리 후 상위 농후화 유전자 중에 있었다(도 20). 이들 공지된 내성 메커니즘 이외에, 다수의 새로운 유전자가 화학식 I 공결정의 내성 매개체로서 등장하였는데, 이는 PARP1 억제제 올라파립에 의한 처리 후의 내성 히트와 다르다. 마찬가지로, 넉아웃이 화학식 I 공결정 단독에 대한 내성으로 이어지는 동일한 유전자는 더 이상 올라파립과 조합되어 내성을 유발하지 않으며, 이는 중첩되지 않는 내성 프로파일을 나타낸다.
본 발명이 이제 완전히 기재되면서, 본 발명이 본 발명 또는 임의의 이의 실시형태의 범위에 영향을 미치지 않으면서 조건, 제형 및 다른 매개변수의 폭 및 균등 범위 내에 수행될 수 있다고 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 발명의 다른 양태는 명세서의 고려사항 및 본원에 개시된 발명의 실행으로부터 당업자에게 명확할 것이다. 명세서 및 실시예가 오직 예시적인 것으로 간주되도록 의도되고, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 하기 청구항에 의해 표시된다.
본원에 인용된 모든 특허 및 공보는 본원에 그 전체가 완전히 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> KSQ THERAPEUTICS, INC.
WYLIE, ANDREW ALISTAIR
SHENKER, SOLOMON MARTIN
SULLIVAN, PAMELA JEAN
STEGMEIER, FRANK
CADZOW, ANNE LOUISE
LIU, HANLAN
SINKEVICIUS, KERSTIN WOLF
<120> THERAPEUTIC COMBINATIONS COMPRISING UBIQUITIN-SPECIFIC-PROCESSING
PROTEASE 1 (USP1) INHIBITORS AND POLY (ADP-RIBOSE) POLYMERASE
(PARP) INHIBITORS
<130> 4195.012PC03
<150> US 63/146,937
<151> 2021-02-08
<150> US 63/032,245
<151> 2020-05-29
<150> US 62/976,864
<151> 2020-02-14
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 785
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HUMAN USP1 PROTEIN
<400> 1
Met Pro Gly Val Ile Pro Ser Glu Ser Asn Gly Leu Ser Arg Gly Ser
1 5 10 15
Pro Ser Lys Lys Asn Arg Leu Ser Leu Lys Phe Phe Gln Lys Lys Glu
20 25 30
Thr Lys Arg Ala Leu Asp Phe Thr Asp Ser Gln Glu Asn Glu Glu Lys
35 40 45
Ala Ser Glu Tyr Arg Ala Ser Glu Ile Asp Gln Val Val Pro Ala Ala
50 55 60
Gln Ser Ser Pro Ile Asn Cys Glu Lys Arg Glu Asn Leu Leu Pro Phe
65 70 75 80
Val Gly Leu Asn Asn Leu Gly Asn Thr Cys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu
85 90 95
Gln Val Leu Tyr Phe Cys Pro Gly Phe Lys Ser Gly Val Lys His Leu
100 105 110
Phe Asn Ile Ile Ser Arg Lys Lys Glu Ala Leu Lys Asp Glu Ala Asn
115 120 125
Gln Lys Asp Lys Gly Asn Cys Lys Glu Asp Ser Leu Ala Ser Tyr Glu
130 135 140
Leu Ile Cys Ser Leu Gln Ser Leu Ile Ile Ser Val Glu Gln Leu Gln
145 150 155 160
Ala Ser Phe Leu Leu Asn Pro Glu Lys Tyr Thr Asp Glu Leu Ala Thr
165 170 175
Gln Pro Arg Arg Leu Leu Asn Thr Leu Arg Glu Leu Asn Pro Met Tyr
180 185 190
Glu Gly Tyr Leu Gln His Asp Ala Gln Glu Val Leu Gln Cys Ile Leu
195 200 205
Gly Asn Ile Gln Glu Thr Cys Gln Leu Leu Lys Lys Glu Glu Val Lys
210 215 220
Asn Val Ala Glu Leu Pro Thr Lys Val Glu Glu Ile Pro His Pro Lys
225 230 235 240
Glu Glu Met Asn Gly Ile Asn Ser Ile Glu Met Asp Ser Met Arg His
245 250 255
Ser Glu Asp Phe Lys Glu Lys Leu Pro Lys Gly Asn Gly Lys Arg Lys
260 265 270
Ser Asp Thr Glu Phe Gly Asn Met Lys Lys Lys Val Lys Leu Ser Lys
275 280 285
Glu His Gln Ser Leu Glu Glu Asn Gln Arg Gln Thr Arg Ser Lys Arg
290 295 300
Lys Ala Thr Ser Asp Thr Leu Glu Ser Pro Pro Lys Ile Ile Pro Lys
305 310 315 320
Tyr Ile Ser Glu Asn Glu Ser Pro Arg Pro Ser Gln Lys Lys Ser Arg
325 330 335
Val Lys Ile Asn Trp Leu Lys Ser Ala Thr Lys Gln Pro Ser Ile Leu
340 345 350
Ser Lys Phe Cys Ser Leu Gly Lys Ile Thr Thr Asn Gln Gly Val Lys
355 360 365
Gly Gln Ser Lys Glu Asn Glu Cys Asp Pro Glu Glu Asp Leu Gly Lys
370 375 380
Cys Glu Ser Asp Asn Thr Thr Asn Gly Cys Gly Leu Glu Ser Pro Gly
385 390 395 400
Asn Thr Val Thr Pro Val Asn Val Asn Glu Val Lys Pro Ile Asn Lys
405 410 415
Gly Glu Glu Gln Ile Gly Phe Glu Leu Val Glu Lys Leu Phe Gln Gly
420 425 430
Gln Leu Val Leu Arg Thr Arg Cys Leu Glu Cys Glu Ser Leu Thr Glu
435 440 445
Arg Arg Glu Asp Phe Gln Asp Ile Ser Val Pro Val Gln Glu Asp Glu
450 455 460
Leu Ser Lys Val Glu Glu Ser Ser Glu Ile Ser Pro Glu Pro Lys Thr
465 470 475 480
Glu Met Lys Thr Leu Arg Trp Ala Ile Ser Gln Phe Ala Ser Val Glu
485 490 495
Arg Ile Val Gly Glu Asp Lys Tyr Phe Cys Glu Asn Cys His His Tyr
500 505 510
Thr Glu Ala Glu Arg Ser Leu Leu Phe Asp Lys Met Pro Glu Val Ile
515 520 525
Thr Ile His Leu Lys Cys Phe Ala Ala Ser Gly Leu Glu Phe Asp Cys
530 535 540
Tyr Gly Gly Gly Leu Ser Lys Ile Asn Thr Pro Leu Leu Thr Pro Leu
545 550 555 560
Lys Leu Ser Leu Glu Glu Trp Ser Thr Lys Pro Thr Asn Asp Ser Tyr
565 570 575
Gly Leu Phe Ala Val Val Met His Ser Gly Ile Thr Ile Ser Ser Gly
580 585 590
His Tyr Thr Ala Ser Val Lys Val Thr Asp Leu Asn Ser Leu Glu Leu
595 600 605
Asp Lys Gly Asn Phe Val Val Asp Gln Met Cys Glu Ile Gly Lys Pro
610 615 620
Glu Pro Leu Asn Glu Glu Glu Ala Arg Gly Val Val Glu Asn Tyr Asn
625 630 635 640
Asp Glu Glu Val Ser Ile Arg Val Gly Gly Asn Thr Gln Pro Ser Lys
645 650 655
Val Leu Asn Lys Lys Asn Val Glu Ala Ile Gly Leu Leu Gly Gly Gln
660 665 670
Lys Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Leu Tyr Asn Lys Ala Ser Asn Pro Asp
675 680 685
Lys Val Ala Ser Thr Ala Phe Ala Glu Asn Arg Asn Ser Glu Thr Ser
690 695 700
Asp Thr Thr Gly Thr His Glu Ser Asp Arg Asn Lys Glu Ser Ser Asp
705 710 715 720
Gln Thr Gly Ile Asn Ile Ser Gly Phe Glu Asn Lys Ile Ser Tyr Val
725 730 735
Val Gln Ser Leu Lys Glu Tyr Glu Gly Lys Trp Leu Leu Phe Asp Asp
740 745 750
Ser Glu Val Lys Val Thr Glu Glu Lys Asp Phe Leu Asn Ser Leu Ser
755 760 765
Pro Ser Thr Ser Pro Thr Ser Thr Pro Tyr Leu Leu Phe Tyr Lys Lys
770 775 780
Leu
785
Claims (119)
- 제1 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP: poly ADP-ribose polymerase) 억제제에 의한 치료를 이전에 받았던 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제(USP1: ubiquitin-specific-processing protease) 억제제 및 제2 PARP 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 PARP 억제제 및 제2 PARP 억제제는 동일하거나 또는 상이한 PARP 억제제인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 USP1 억제제를 사용한 치료를 받지 않았던, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 PARP 억제제를 사용한 상기 치료는 중단되거나 비연속적이었던, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 중단은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 또는 적어도 4주 동안인, 방법
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 제1 PARP 억제제로 치료하는 동안 허용할 수 없는 독성 및/또는 허용할 수 없는 부작용을 경험하였던, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 허용할 수 없는 독성 또는 부작용은 혈액학적 독성, 예컨대 혈소판 감소증, 빈혈 또는 호중구감소증, 폐렴, 호흡곤란, 열, 기침, 천명, 방사성 이상증(radiological abnormality), 고혈압, 골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병(MDS/AML), 구역질, 및/또는 피로증이었던, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 PARP 억제제로 치료하는 동안, 제1 PARP 억제제의 용량이 감소하였던, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 제1 PARP 억제제의 용량은 감소 전의 용량의 1/4, 1/3, 1/2, 2/3 또는 3/4로 감소하였던, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 제1 PARP 억제제는 올라파립이었고, 감소 전 용량은 매일 2회 섭취된(taken) 400 mg이었던, 방법.
- 제7항 또는 제9항에 있어서, 상기 제1 PARP 억제제는 올라파립이었고, 감소 후 용량은 매일 2회 섭취된 200 mg 또는 매일 2회 섭취된 100 mg이었던, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 제1 PARP 억제제는 니라파립이었고, 감소 전 용량은 매일 1회 섭취된 300 mg이었던, 방법.
- 제7항 또는 제11항에 있어서, 상기 제1 PARP 억제제는 니라파립이었고, 감소 후 용량은 매일 1회 섭취된 200 mg 또는 매일 1회 섭취된 100 mg이었던, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 제1 PARP 억제제는 탈라조파립이었고, 감소 전 용량은 매일 1회 섭취된 1 mg이었던, 방법.
- 제7항 또는 제13항에 있어서, 상기 제1 PARP 억제제는 탈라조파립이었고, 감소 후 용량은 매일 1회 섭취된 0.75 mg, 매일 1회 섭취된 0.5 mg, 또는 매일 1회 섭취된 0.25 mg이었던, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 제1 PARP 억제제는 루카파립이었고, 감소 후 용량은 매일 2회 섭취된 600 mg이었던, 방법.
- 제7항 또는 제15항에 있어서, 상기 제1 PARP 억제제는 루카파립이었고, 감소 후 용량은 매일 2회 섭취된 500 mg, 매일 2회 섭취된 400 mg, 또는 매일 2회 섭취된 300 mg이었던, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 PARP 억제제는 올라파립, 니라파립, 탈라조파립 또는 루카파립인, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 PARP 억제제는 올라파립, 니라파립, 탈라조파립 또는 루카파립인, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 PARP 억제제 및 제2 PARP 억제제는 동일한 PARP 억제제인, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 PARP 억제제 및 제2 PARP 억제제는 상이한 PARP 억제제인, 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 PARP 억제제의 용량은 제1 PARP 억제제의 용량과 비교하여 감소되는, 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제는
(a) 화학식 I:
(b) 화학식 II:
(c) 화학식 III:
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체인, 방법. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제 및 제2 PARP 억제제는 내약성이 우수한, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제는 제2 PARP 억제제에 대한 대상체의 노출을 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제 및 제2 PARP 억제제는 암의 명현(rebounding) 및/또는 재성장을 억제하는, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제 및 제2 PARP 억제제는 순차적으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제 및 제2 PARP 억제제는 동시에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 뇌암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer), 결장암, 방광암, 골육종, 난소암, 피부암, 자궁암, 복막암, 및 자궁내막암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 암은 유방암인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 유방암은 삼중 음성 유방암(TNBC: triple negative breast cancer)인, 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 BRCA1 돌연변이체 암, BRCA2 돌연변이체 암, 또는 BRCA1 돌연변이체 및 BRCA2 돌연변이체 암인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 암은 난소암인, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 난소암은 BRCA1 돌연변이체 암, BRCA2 돌연변이체 암 또는 p53 돌연변이체 암인, 방법.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 난소암은 BRCA1 돌연변이체 암 및 p53 돌연변이체 암인, 방법.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 난소암은 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이체 암인, 방법.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 난소암은 BRCA2 돌연변이체 암인, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 혈액학적 암 및 림프 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 RAD51의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함하는, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 RAD51의 상승된 수준은 상승된 RAD51 단백질 수준인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 RAD51의 상승된 수준은 상승된 RAD51 단백질 병소 수준인, 방법.
- 제39항에 있어서, 암으로부터 얻은 샘플에서 세포 주기의 S/G2 기에 있는 세포의 적어도 10%는 RAD51-양성인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 RAD51의 상승된 수준은 상승된 RAD51 mRNA 수준인, 방법.
- 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAD51의 상승된 수준은 투여 전에 검출되는, 방법.
- 제44항에 있어서, 투여 전에 대상체로부터 얻은 암 샘플에서 RAD51 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 DNA 손상 복구 경로 결핍 암, 상동성-재조합 결핍 암, p53을 암호화하는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암, p53을 암호화하는 유전자에서의 기능 소실 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암, 및 ATM을 암호화하는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 세포를 포함하는 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 암인, 방법.
- USP1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 암은 RAD51의 상승된 수준을 갖는 암 세포를 포함하는, 방법.
- 제48항에 있어서, 상기 RAD51의 상승된 수준은 투여 전에 검출되는, 방법.
- 제49항에 있어서, 대상체로부터 얻은 암 샘플에서 RAD51 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 USP1 억제제와 조합하여 PARP 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 PARP 억제제는 올라파립, 니라파립, 탈라조파립 또는 루카파립인, 방법.
- USP1 억제제에 의한 치료를 위해 암을 갖는 대상체를 선택하는 방법으로서, 암이 RAD51의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함하는지를 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 암이 RAD51의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함하는 경우, 대상체는 USP1 억제제에 의한 치료에 대해 선택되는, 방법.
- USP1 억제제에 의한 치료에 반응성인 암을 갖는 대상체를 확인하기 위한 시험관내 방법으로서, 대상체로부터 얻은 암 샘플에서 RAD51 수준을 검출하는 단계를 포함하고, 여기서 암 샘플에서의 RAD51의 상승된 수준은 USP1 억제제에 의한 치료에 반응성인 환자를 나타내는, 방법.
- USP1 억제제에 의한 치료에 반응성인 암을 갖는 대상체를 확인하기 위한, RAD51을 특이적으로 검출할 수 있는 적어도 하나의 제제(agent)의 시험관내 용도.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, USP1 억제제에 의한 상기 치료는 USP1 억제제와 조합된 PARP 억제제에 의한 치료를 추가로 포함하는, 방법 또는 용도.
- 제56항에 있어서, 상기 PARP 억제제는 올라파립, 니라파립, 탈라조파립 또는 루카파립인, 방법 또는 용도.
- 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제는
(a) 화학식 I:
(b) 화학식 II:
(c) 화학식 III:
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체인, 방법 또는 용도. - 제48항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법 또는 용도.
- 제48항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 뇌암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 결장암, 방광암, 골육종, 난소암, 피부암, 자궁암, 복막암, 및 자궁내막암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
- 제60항에 있어서, 상기 암은 유방암인, 방법.
- 제61항에 있어서, 상기 유방암은 삼중 음성 유방암(TNBC)인, 방법.
- 제48항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 BRCA1 돌연변이체 암, BRCA2 돌연변이체 암, 또는 BRCA1 돌연변이체 및 BRCA2 돌연변이체 암인, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 암은 난소암인, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 난소암은 BRCA1 돌연변이체 암, BRCA2 돌연변이체 암 또는 p53 돌연변이체 암인, 방법.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 난소암은 BRCA1 돌연변이체 암 및 p53 돌연변이체 암인, 방법.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 난소암은 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이체 암인, 방법.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 난소암은 BRCA2 돌연변이체 암인, 방법.
- (i) 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1(USP1) 억제제 및 (ii) 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP) 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 종양의 명현을 지연시키거나 감소시키거나 또는 예방하는 방법으로서,
상기 USP1 억제제는
(a) 화학식 I:
(b) 화학식 II:
(c) 화학식 III:
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체인, 방법. - (i) 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1(USP1) 억제제 및 (ii) 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP) 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
상기 USP1 억제제는
(a) 화학식 I:
(b) 화학식 II:
(c) 화학식 III:
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체인, 방법. - 제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 PARP 억제제는 니라파립, 올라파립 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 PARP 억제제는 니라파립 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체인, 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 PARP 억제제는 올라파립 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체인, 방법.
- 제69항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체인, 방법.
- 제69항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체인, 방법.
- 제69항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체인, 방법.
- 제69항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 상기 PARP 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체의 투여는 상승 효과를 제공하는, 방법.
- 제70항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 상기 PARP 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체가 (i) 종양 크기의 감소, (ii) 종양 회귀 속도의 증가, 및 (iii) 종양 성장의 감소 또는 억제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료 효과를 생성하기에 충분한 치료학적 유효량으로 투여되는, 방법.
- 제69항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 상기 PARP 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체가 단일요법으로서 투여된 PARP 억제제의 독성 효과를 감소시키기에 효과적인 양으로 투여되는, 방법.
- 제70항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 상기 PARP 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체는 종양의 명현을 지연시키거나 감소시키거나 또는 예방하는, 방법.
- 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 상기 PARP 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체는 순차적으로 투여되는, 방법.
- 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체, 및 상기 PARP 억제제, 또는 상기 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체는 동시에 투여되는, 방법.
- 제69항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제 및/또는 PARP 억제제는 단일 제제로서 효과적이지 않은 용량으로 투여되는, 방법.
- 제69항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유류이고, 선택적으로, 포유류는 인간인, 방법.
- (i) 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 1(USP1) 억제제 및 (ii) 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP) 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체를 포함하는 조합 조성물로서,
상기 USP1 억제제는
(a) 화학식 I:
(b) 화학식 II:
(c) 화학식 III:
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체인, 조합 조성물. - 제85항에 있어서, 상기 PARP 억제제는 니라파립, 올라파립 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
- 제86항에 있어서, 상기 PARP 억제제는 니라파립 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체인, 조성물.
- 제86항에 있어서, 상기 PARP 억제제는 올라파립 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체인, 조성물.
- 제85항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체인, 조성물.
- 제85항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체인, 조성물.
- 제85항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 USP1 억제제는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 비결정성 고체 또는 다형체인, 조성물.
- 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제85항 내지 제91항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
- 제85항 내지 제91항 중 어느 한 항의 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제93항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 제85항 내지 제91항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제93항 또는 제94항의 약제학적 조성물, 및 암을 갖는 대상체에게 조합물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
- 제69항 내지 제84항, 제92항, 제94항 및 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 혈액학적 암, 림프 암, DNA 손상 복구 경로 결핍 암, 상동성-재조합 결핍 암, p53을 암호화하는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암, 및 p53을 암호화하는 유전자에서의 기능 소실 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제69항 내지 제84항, 제92항, 제94항, 제95항 또는 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 뇌암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 결장암, 방광암, 골육종, 난소암, 피부암, 자궁암, 복막암, 및 자궁내막암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제69항 내지 제84항, 제92항, 제94항, 제95항 또는 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 난소암 또는 유방암인, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제69항 내지 제84항, 제92항, 제94항, 제95항 또는 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 난소암인, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제69항 내지 제84항, 제92항, 제94항, 제95항 또는 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 유방암인, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제69항 내지 제84항, 제92항, 제94항, 제95항 또는 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 삼중 음성 유방암인, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제69항 내지 제84항, 제92항, 제94항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 DNA 손상 복구 경로 결핍 암인, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제102항에 있어서, 상기 암은 상동성-재조합 결핍 암인, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제69항 내지 제84항, 제92항, 제94항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 BRCA1 돌연변이체 암인, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제69항 내지 제84항, 제92항, 제94항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 BRCA2 돌연변이체 암인, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제69항 내지 제84항, 제92항, 제94항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 BRCA1 돌연변이체 암 및 BRCA2 돌연변이체 암인, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제69항 내지 제84항, 제92항, 제94항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 암인, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제69항 내지 제84항, 제92항, 제94항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 ATM을 암호화하는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제69항 내지 제84항, 제92항, 제94항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 RAD51의 상승된 수준을 갖는 세포를 포함하는, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제109항에 있어서, 상기 RAD51의 상승된 수준은 상승된 RAD51 단백질 수준인, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제109항에 있어서, 상기 RAD51의 상승된 수준은 상승된 RAD51 단백질 병소 수준인, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제109항에 있어서, 암으로부터 얻은 샘플에서의 세포 주기의 S/G2 기에 있는 세포의 적어도 10%는 RAD51-양성인, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제109항에 있어서, 상기 RAD51의 상승된 수준은 상승된 RAD51 mRNA 수준인, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제109항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, RAD51의 상승된 수준은 투여 또는 치료 전에 검출되는, 방법, 용도, 약제학적 조성물 또는 키트.
- 제114항에 있어서, 투여 또는 치료 전에 대상체로부터 얻은 암 샘플에서 RAD51 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법 또는 용도.
- USP1 단백질 매개된 장애 및/또는 PARP 단백질 매개된 장애를 치료하는 방법으로서, USP1 단백질 매개된 장애 및/또는 PARP 단백질 매개된 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 제85항 내지 제91항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제93항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- USP1 단백질 및/또는 PARP 단백질을 억제하는 방법으로서, USP1 단백질 및/또는 PARP 단백질을 제85항 내지 제91항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제93항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제117항에 있어서, 상기 접촉은 시험관내 발생하는, 방법.
- 제117항에 있어서, 상기 접촉은 생체내 발생하는, 방법.
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