JP2002506867A - 催眠性β−カルボリン誘導体、その製造方法とその医薬品としての用途 - Google Patents
催眠性β−カルボリン誘導体、その製造方法とその医薬品としての用途Info
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Abstract
Description
ての用途に関する。
(Lerner et al.) (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587) により単離された、松
果体由来のホルモンであり、睡眠リズムにおけるそのサーカディアン (日周期)
作用、テストステロン産生に対するその効果、視床下部への及び精神医学的障害
におけるその作用により、多くの研究の主題となってきた。
、中でもストレス、不安、抑うつ症、不眠症、精神分裂病、精神病及びてんかん
の治療に、ならびに旅行に伴う睡眠障害 (時差ぼけ) やパーキンソン病もしくは
アルツハイマー病といった中枢神経系の神経退化 (変性) による病気の治療、ガ
ンの治療、あるいは避妊薬や鎮痛薬として、使用することが考えられてきた。
有効成分の90%以上が抽出されてしまうこと、およびメラトニンの催眠活性がは
っきり実証されたことがないことから、非常に満足できるものであると証明され
たことはない。
の置換基 (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 およびWO-A-93/11
761)、またはインドリル基をナフチル基で置換することによる芳香環 (FR-A-2 6
58 818, FR-A-2 689 124) に関係する2つの研究ルートを実証している。
代謝産物の生物学的前駆体であることを実証した。 本特許出願は、メラトニンの内因性アセチル化代謝産物の類似物である新規な
カルボリン誘導体の開発のための新規ルートを提案する。
関する:
キル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルキル
オキシ、ハロもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖、ホルミル、低級アルキル
カルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ハロ (低級) アルキルカルボニル
、ハロ (低級) アルキルカルボニルオキシ、ハロ (低級) アルキル、ハロ (低級
) アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、場合により置換
されたカルボキサミドを意味し、二つの隣接したR1、R2、R3またはR4基が一緒に
なって、場合によりオキソ基を有する2,3-ジヒドロピラニル基を形成することが
でき、R1、R2、R3およびR4はまた、互いに独立して、ペルハロ (低級) アルキル
、アリール、アラルキル、低級シクロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、チオー
ル基、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、モノもしくはポリハロアル
キルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ホルメート、低級シクロアルキルカ
ルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、低
級ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、
アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アリールアルキルアミノ
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジア
リールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ホルムアミド、低級ア
ルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ (低級)
アルキルカルボニルアミノ、ポリハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、アリ
ールカルボニルアミノ、低級アラルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキル
カルボニル、ポリハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラ
ルキルカルボニル、低級シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級アルキルス
ルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、ハロ (低級) アルキルスルホニル、
ペルハロ (低級) アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホ
ニル、シアノ基も意味する。
、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、ハロ (低級) アルキルカルボニル
、低級アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロ (低級) アルキルスルホニ
ル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基を意味し、 R5はまた、ハロ (低級) アルキル、ペルハロ (低級) アルキル、ヒドロキシ基
、低級シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、チオール基、低
級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ジ
アルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルア
ミノ、場合により置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、ホルミル、低級シ
クロアルキルカルボニル、ペルハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカル
ボニル、アラルキルカルボニル、低級シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低
級シクロアルキルスルホニル、ペルハロ (低級) アルキルスルホニル、アラルキ
ルスルホニル、シアノ基も意味する。
子、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロ (低級) アルキル、ペルハロ (低
級) アルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ
、モノもしくはポリハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヒド
ロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、低級アルキルチオ、低級シクロアル
キルチオ、モノもしくはポリハロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ
、ホルメート、低級アルキルカルボニルオキシ、低級シクロアルキルカルボニル
オキシ、ハロ (低級) アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、
アラルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、
ジアリールアミノ、ジアラルキルアミノ、場合により置換されたカルボキサミド
、ホルムアミド、低級アルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニ
ルアミノ、ハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、ペルハロ (低級) アルキル
カルボニルアミノ、低級アリールカルボニルアミノ、低級アラルキルカルボニル
アミノ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級シクロアルキルカルボニル、
ハロ (低級) アルキルカルボニル、ペルハロ (低級) アルキルカルボニル、アリ
ールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボキシル、低級アルコキシカルボ
ニル、低級シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低
級シクロアルキルスルホニル、ハロ (低級) アルキルスルホニル、ペルハロ (低
級) アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロ、
シアノ、またはニトロ基を意味する。
キシアルキル、ハロ (低級) アルキル、ペルハロ (低級) アルキル、アリール、
低級アルキルアリール、ハロアリール、低級アルコキシアリール、ニトロアリー
ル、アミノアリール、ジ (低級) アルキルアミノアリール、ピリジル、アラルキ
ル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、モノもしくはポリハロアルコキシ
、アリールオキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級シクロアルキル
チオ、モノもしくはポリハロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、低
級アルキルカルボニルオキシ、低級シクロアルキルカルボニルオキシ、ハロ (低
級) アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボ
ニルオキシ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ
、ジアラルキルアミノ、場合により置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、
低級アルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ (
低級) アルキルカルボニルアミノ、ポリハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ
、アリールカルボニルアミノ、低級アラルキルカルボニルアミノ、ホルミル、低
級アルキルカルボニル、低級シクロアルキルカルボニル、ハロ (低級) アルキル
カルボニル、ペルハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラ
ルキルカルボニル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級シクロアル
コキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
ラルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスル
ホニル、ハロ (低級) アルキルスルホニル、ペルハロ (低級) アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロ、シアノ、またはニトロ
基を意味する。
基、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ
、低級シクロアルコキシ、モノもしくはポリハロアルコキシ、アリールオキシ、
アラルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、モノもしくは
ポリハロゲノアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルアミノ、
アリールアミノを意味することもできるが、ただしR8とR15 、R9とR10 、R12 と
R13 は同時にこれを意味することができない。
式で示される基を意味することができる。
ル、ヒドロキシ基、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル
、アラルキルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリー
ルアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、
アリールカルボニルアミノを意味する。
ルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、アリ
ールオキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラルキル
チオ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級シクロアルキルカルボニルオキシ、
アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノ、
アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、場合により置換されたカルボキサ
ミド、ホルムアミド、低級アルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカル
ボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ホルミル、低級アルキルカルボニル
、低級シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル
、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラ
ルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニルを意味
する。
することができ、その環はヘテロ原子を有していてもよく、また場合によりカル
ボニルまたはチオカルボニル基を有していてもよい。
合物は光学異性体(鏡像異性体)として存在しよう。 本発明は、それら (上記化合物) のラセミ混合物、それらの純鏡像異性体、そ
れらのあらゆる比率での混合物、ならびにそれらの治療学的に許容される塩に関
する。
は全てのかかる鏡像異性体および混合物を包含する。 低級アルキル、低級アルコキシまたはペルハロ (低級) アルキルなる表現は、
そのアルキル残基が1〜6個の炭素原子を含む基を意味するものと一般に解され
る。
メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルおよびt-ブチル
基から選ばれたものである。不飽和脂肪族鎖なる表現は、好ましくは、不飽和C2 〜C6炭化水素鎖を意味すると解される。
ェニル、チエニル、フラニル、ピリジルおよびナフチル基から選ばれたアリール
を意味する。アリール基は、1または2以上の基で置換されていてもよく、特に
水素原子、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロ (低級) アルキル、ペルハ
ロ (低級) アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ基、低級アルコキシ、
低級シクロアルコキシ、モノもしくはポリハロアルコキシ、アリールオキシ、ア
ラルキルオキシ、チオール基、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、モ
ノもしくはポリハロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ホルメート
、低級アルキルカルボニルオキシ、低級シクロアルキルカルボニルオキシ、ハロ
(低級) アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカ
ルボニルオキシ、ジアルキルアミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラル
キルアミノ、場合により置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、低級アルキ
ルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ (低級) アル
キルカルボニルアミノ、ペルハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、低級アリ
ールカルボニルアミノ、低級アラルキルカルボニルアミノ、ホルミル、低級アル
キルカルボニル、低級シクロアルキルカルボニル、ハロ (低級) アルキルカルボ
ニル、ペルハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキル
カルボニル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級シクロアルコキシ
カルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキ
ルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルホニル
、ハロ (低級) アルキルスルホニル、ペルハロ (低級) アルキルスルホニル、ア
リールスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロ、シアノ、またはニトロ基から
選ばれた基で置換されうる。
意味すると理解されよう。これは好ましくはベンジル基であり、場合により置換
されていてもよい。
族環の一部を形成している場合、これは好ましくは場合により置換されていても
よい別のベンゼン環であるか、または場合により置換されていてもよいピリジル
環である。
、これらは一緒になって、式: -O-(CH2)m - (mは2または3に等しい) で示され
る、場合により置換されていてもよい2価基、または式: -O-(CH2)p -O- (pは1
または2に等しい) で示される、場合により置換されていてもよい2価基、を形
成していることが好ましい。
るラセミ混合物、ならびにその純鏡像異性体またはあらゆる比率でのそれらの混
合物に関する。
または無機塩であり、特に一般式Iで示される化合物の塩酸塩、トシル酸塩 (ト
シレート) 、メシル酸塩 (メシレート) 、およびクエン酸塩、ならびに該化合物
の水和物もしくはヘミ水和物のような溶媒和物である。
原子とは異なるR8基を含有することを特徴とし、このR8基が胃内の酸性媒質中で
のかかる化合物の安定性を著しく増大させ、経口投与の採用を可能にする。
与する基は、エン−アミド(ene-amido) またはジヒドロエン−アミド基であるこ
とがここに見出された。このエン−アミドまたはジヒドロキシエン−アミド基は
、一般式Iにおける Ca-N-Cb により構成される基である。
を意味する。
に関する。
てもよいアルキル基、アルキルオキシカルボニル、任意にアルキル、ハロゲン、
ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル、ア
ルキルアミノで置換されていてもよいアリール基を意味し、このアリール基は、
例えばフェニル基、ピリジル基でよい。
ロピル基、フェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、
ジメチルアミノフェニル、ニトロフェニル、トリル基、エトキシカルボニル基、
ピリジル基を意味する。
たはアリール基 (場合によりアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルオキシ基で
置換されていてもよい) を意味する。
味する。
ジフェニルホスホリルアジドの存在下または不存在下でカルボン酸 (アクリル酸
のような) と、またはアクリロニトリルと、反応させることにより直接得ること
ができる。
当な溶媒 (例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン) 中で五酸化リン(P2O 5 )またはオキシ塩化リン(POCl3) と反応させることにより、ビシュラー・ナピエ
ラルスキー(Bischler-Napieralski)反応を行う。
ン酸(塩)酸化により製造することもできる。 一般式IIb で示される誘導体を得るには、一般式IIIb
式:R8-CH2-CHOで示される化合物もしくはその化学的均等物、例えば、ケタール
、エノールエーテル、エノールエステル、または一般式:R8-CH2-CN で示される
ニトリル、と還元性条件下で反応させることにより、ピクテ・スペングラー(Pic
tet-Spengler) 反応を行う。なお、R8は上記と同じ意味である。
は上記と同じ意味) で示される誘導体について、アシル化剤 (酸塩化物、酸無水
物、エステル) によりアシル化を実施することにより得ることもできる。
適当な置換フェニルヒドラジンと、下記一般式Vで示される適当なアルデヒドも
しくはマスクしたアルデヒド (ケタールのような) とのフィッシャー反応により
得ることもできる。
れる誘導体は、一般式Ibで示される化合物を、炭素担持パラジウムを用いて水素
で接触還元することにより、直接得ることもできる。
れる誘導体は、一般式Ibで示される化合物に対し、ラウエッソン試薬(Lawesson'
s reagent)を反応させるか、またはP2S4を作用させることにより、直接得ること
もできる。
れる誘導体は、一般式Icで示される化合物に対し、ラウエッソン試薬を反応させ
るか、またはP2S4を作用させることにより、直接得ることもできる。
カリ性媒質中のO2のような) を反応させることにより直接得ることもできる。
たはその化学的均等物を用いて還元性条件下で反応を行うことにより得ることも
できる。
医薬製品として使用することができる。本発明に係る誘導体は、筋弛緩特性を与
え、これらは、抑うつおよび精神医学的障害、特にストレス、不安、抑うつ症、
不眠症、精神分裂病、精神病及びてんかんの治療、ならびに旅行に伴う睡眠障害
(時差ぼけ) 、パーキンソン病やアルツハイマー病といった中枢神経系の神経退
化 (変性) による病気の治療、ガンの治療のため、あるいは代わりに避妊薬もし
くは鎮痛薬として、使用することもできる。これらは催眠および鎮静効果を与え
る。
施例7、実施例8および実施例11の化合物と比較した場合の、環Aの安定性に及
ぼすR8基の影響を検討するために、これらの各化合物30μM をpH=1またはpH=
2またはpH=3またはpH=7 (参照) の緩衝液5mlに溶解した。溶液を37℃で15
分間攪拌した。その後、加水分解していない化合物量の測定値を、高性能液体ク
ロマトグラフィー法を用いて測定した。
=1とpH=3との間で完全に加水分解された例Aおよび例Bの化合物に比べて、
番号1、4、7、8および11の化合物は、pH≧2ではそれらの化合物の27%以下
しか加水分解せず、pH=2からは極めて安定である。
な加水分解を受けない。実施例1、4、8のような化合物の酸性胃内媒質中での
安定性は、それらの経口経路による投与を可能にする。これらの化合物の薬物動
力学的検討 (表1) をビーグル犬で行った;化合物1、4、8はそれぞれ、35%
超 (化合物1) 、20%超 (化合物4) および100 %に等しい (化合物8) 、静脈
内経路に対する経口経路の絶対的生物学的利用能(absolute bioavailability)を
示し、一方、例Aおよび例Bの絶対的生物学的利用能は1%未満 (例A) および
5%未満 (例B) にすぎない。
は、経口投与した場合にビーグル犬において著しい催眠効果を示す。 2. ビーグル犬での催眠活性:ビーグル犬での覚醒/睡眠状態に及ぼす影響 ビーグル犬を金属ケージ内で飼育し、BRAINLABRTソフトウェアを備えた2台の
Schwartzer ED 24ポリグラフに柔軟なケーブルを介して接続する。
記録は、活発な覚醒、嗜眠(うとうと状態)、遅い波の睡眠 (浅い睡眠+深い睡
眠) 、およびレム(REM) 睡眠について30秒の区切り (エポック) で評価する。こ
れらの基準は、EEG 皮質描線(fronto-frontal)、EMG(上頸筋) およびEOG(両眼)
の周波数と振幅のパターンに基づき、シェルトンら (SHELTON J., NISHINO S.,
VAUGHT J., DEMENT W.C. and MIGNOT E.「ナルコレプシー(睡眠発作)犬の日中
の眠気と脱力発作に及ぼすモダフィニルとアンフェタミンの影響の比較」Sleep
19(1):29-38, 1996 所載) に準拠する。挙動も120 分の各観察期間中、連続的に
監視する。事前の犬の環境馴化に5日間をとり、胃チューブ取付けにより生ずる
同様のストレスを模すために、水/PEGの混合液(50/50; V/V)を静脈内ボーラスと
一緒に経口投与した。
包含する。覚醒時、犬は立つか、座るか、横になり、目は開いている。 ・眠気:嗜眠状態と評価するのは、犬が目を閉じて静かに横たわり (1エポッ
ク当たり50%以上) 、皮質EEG が睡眠紡錘波を発生せず比較的遅い波(4〜7 Hz)
の列を示す場合である。低電圧ファスト波(fast-wave) 活動のバックグラウンド
に 4〜7 Hzおよび50〜100 μV の同期波が現われる。EMG は覚醒状態に比べてや
や低下している。
の姿勢で弛緩している。EEG パターンは、その前の段階より振幅が大きく、睡眠
紡錘波 (10〜14 Hz)を示す および/または、浅い睡眠では、EOG が遅い眼球運動を示すか、眼球運動を示
さず、K複合波が存在しなければならない。深い睡眠と評価するのは、遅いデル
タ波 (<4 Hz) が深い睡眠中の1エポックの20%以上を占める場合である。
いるが、筋肉がときどき明らかにすばやく攣縮する場合である。低電圧混合周波
数EEG 描線が、急速眼球運動およびEMG 活動度の低下とともに観察される。
=エタノール/PEG400/水; 10/40/50; V/V/V の混合液10 ml)、実施例1、実施例
4 および実施例7 の化合物の経口 (および実施例1の化合物については静脈内経
路) 投与後に測定した。
す。 実施例1、実施例4および実施例7の化合物は、遅い波の睡眠(SWS) の割合が
高いことを特徴とする、睡眠を誘導する強力な催眠活性を示す。覚醒、嗜眠およ
びSWS の各段階の持続時間および潜伏時間に関して、これらの3種類の化合物は
顕著な催眠効果を誘導する。
4に示す) を、ジアゼパム、ペントバルビタールナトリウム、およびメラトニン
という3種類の参照製品、ならびにいずれも 3,4−ジヒドロ−β−カルボリン化
合物である 10-メトキシハルマランおよびハルマリンという、幻覚誘発性のある
2種類の精神刺激薬化合物の同じ効果と、チェアーラベル(chair label) JA657
系の10〜14日齢のヒヨコ(chick) において比較した。試験動物は、暗12時間(20.
00〜8.00時) および明12時間 (8:00〜20.00 時) からなる交互照明プログラムを
受けさせる。室温は、ヒヨコの飼育第1週中は25℃とし、第2週以降はからは22
℃とする。日中は、飼育器の床から30 cm の高さに置いたハロゲンランプ (300
W) により照明を行う。試験期間中のヒヨコの生体重は85〜120 g の範囲であっ
た。試験は 14.00〜15.00 時の間に行う。
飼育する。試験物質を、エタノール/PEG400/水の25/50/25 (V/V/V)混合液中の溶
液として、生体重100 g 当たり溶液0.2 mlの割合で、試験動物の大胸筋に筋肉内
(IM)投与する。試験物質 (本発明の新規化合物と参照物質) の投与量は、生体重
100g当たり0.25μmol から2μmol の範囲内であった。プラシーボ (偽薬) は
、エタノール/PEG400/水の25/50/25 (V/V/V)混合液0.2 mlに相当する。
に秤量した 2.5〜20μmol の試験物質に順に純エタノール0.5 mlと次にPEG 400
1mlとを加えて超音波で攪拌してから、注射液調製用蒸留水0.5 mlを加えて2ml
に調整することにより得た原液を、使用時に連続希釈することにより調製した。
生体重 100g当たり、エタノール/PEG400/蒸留水の25/50/25 (V/V/V)混合液0.2
ml中に溶解させた試験物質を0.25〜2μmol の範囲内の用量で筋肉内投与した後
に得られた結果を、表4に示す。各ヒヨコについて、注射液の量は、実際の生体
重に応じて、生体重 100g当たり0.2 mlの割合となるように調整する。
理論的な目覚め/睡眠サイクルに相当する) にわたる、ヒヨコの運動の活発さと
意識の状態である。ヒヨコはビデオカメラにより90分間の撮影 (記録) を行う。
最初の30分は器具に順応させるための時間である。
00〜20.00 時) および暗12時間(20.00〜8.00時) の交互照明のプログラムを受け
させた、10〜14日齢のヒヨコの日中の活動に対する試験物質の催眠および鎮静効
果を次の表4に示す。試験は 14.00〜15.00 時の間の日中に行う。
の測定を行った。表に示した各値は、3羽のヒヨコからなる各バッチの平均値で
ある。バッチ数が2以上である場合には、表示した数値は測定された平均限界値
である。
に要した時間に等しい; −ST:睡眠時間−眠りに落ちた時点から目覚めた時点までの睡眠の持続時間
に等しい; −鎮静時間:目覚めた後の、上記の段階2に相当する不活発な期間。
時ないし15:00 時の間である) では、メラトニンは催眠活性を示さない。 ヒヨコに交互および常時照明のプログラムを続けて受けさせることにより、メ
ラトニンがその構造に固有の直接的な催眠活性を示さないことを、我々は実験に
より確かめた。メラトニンの催眠活性は、メラトニンの投与時におけるヒヨコの
松果体中のN-アセチルトランスフェラーゼ(NAT) 酵素の活性に依存している。こ
のNAT 酵素はアセチル化酵素である。ヒヨコの松果体中にNAT 酵素が存在すると
、メラトニンのIM投与は強い効力での催眠効果を誘発する (生体重 100g当たり
メラトニン1μmol に等しい用量で、睡眠時間が 250〜300 分) 。従って、メラ
トニンは、直接的な催眠活性を持つアセチル化代謝産物の前駆物質である。本発
明の化合物は、催眠性のあるメラトニンアセチル化代謝産物の類似物である。
よび鎮静活性を有し、これらの活性は、投与時間、即ち、CNS 中のN-アセチルト
ランスフェラーゼの濃度、に無関係である。
ルビタール、メラトニン) より高く、ジアゼパムと同等であるか、それよりさら
に優れていることを示している。
睡眠障害および疾患の治療に特に有利である。
20.7 mmol)とN-(4,4-ジエトキシブチル) ブタンアミド(4.8 g, 20.7 mmol)とを 市販THF (85 ml) 中で混合する。媒質を次にTHF 還流温度に加熱し、酢酸 (25%)
を滴下する(35 ml) 。この澄んだ黄色の混合物を80〜85℃の温度で6時間攪拌す
る。冷却後、反応媒質を2リットルの三角フラスコに移し、飽和炭酸ナトリウム
溶液を添加して (約100 ml) pH>7に塩基性化する。有機相をデカンテーション
し、水相を酢酸エチルで2回抽出する(2×100 ml) 。有機相を合わせ、飽和炭酸
ナトリウム溶液(70 ml) および水(70 ml) で順に洗浄する。得られた有機相を、
MgSO4 で乾燥し、結晶が現れるまで (酢酸エチル量約5ml) 溶媒を減圧蒸発させ
る。ジエチルエーテル(50 ml) で希釈した後、この溶液を冷蔵庫内で一晩放置す
る。結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥する。N1-(2-(5-メト キシ-1H-3-インドリル) エチル) ブタンアミド(3.3 g, R=61%)がこうして得られ
る。
溶解したジフェニルホスホリルアジド(2.1 ml, 1.06 当量) を滴下し、続いてト
リエチルアミン(2.85 ml, 2.1 当量) を添加する。酢酸エチルから再結晶すると
、9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジ ン-4-オンが回収される(1.6 g, 56%)。
ドロ-2-カルボリンのキシレン溶液に添加する。反応フラスコに水分離器を取り 付け、媒質をキシレンの還流温度に24時間加熱する。次にキシレンを減圧下で留
去する。生成物を上記のように精製する。
H); 4.08(t,2H); 6.87(dd 2.4 and 8.7Hz,1H); 6.95(d 2.4Hz,1H); 7.27(d 8.7H
z,1H); 8.04(broad s,1H) 質量スペクトル: m/z: 296 (M+・), 281(100) 精密質量: 計算値 296.1524 実測値 296.1545 融点: 223 ℃。
-2-カルボリンが生成する。
ドロ-2-カルボリンのキシレン溶液に添加する。反応フラスコに水分離器を取り 付け、媒質をキシレンの還流温度に48時間加熱する。次にキシレンを減圧下で留
去する。生成物を酢酸エチルから再結晶する。
,2H); 3.86(s,3H); 4.08(t,2H); 6.87(dd 2.4 and 8.7Hz,H); 6.94(d 2.4Hz,1H)
; 7.23(d 8.7Hz,1H); 8.04(broad s,1H) 質量スペクトル: m/z: 352 (M+・), 281(100) 融点: 140 ℃。
ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
ヒドロ-2-カルボリンのキシレン溶液に添加する。反応フラスコに水分離器を取 り付け、媒質をキシレンの還流温度に48時間加熱する。次にキシレンを減圧下で
留去する。生成物を酢酸エチルから再結晶する。
H); 3.86(s,3H); 4.06(t,2H); 6.87(dd 2.4 and 9Hz,1H); 6.95(d 2.4Hz,1H); 7
.32(d 9Hz,1H); 質量スペクトル: m/z: 310 (M+・), 295(100) 融点: 251〜252 ℃。
ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
溶解したジフェニルホスホリルアジド(2.1 ml, 1.06 当量) を滴下し、続いてト
リエチルアミン(2.85 ml, 2.1 当量) を添加する。シリカゲルにより分離 (溶離
剤:クロロホルム/メタノール) した後に、9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,
12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(1.6 g, 56%)
。
d 2.4 and 8.7Hz,1H); 6.84(d 8.7Hz,1H); 6.90(d 2.4Hz,1H); 6.93(broad s,1H
); 7.42 and 7.50(m,5H) 質量スペクトル: m/z: 344 (M+・)(100), 253 融点: 235 ℃。
ン化合物が生成する。
リウム溶液(1N, 3 ml)と、次に硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.1当量) を
加える。その後、0℃で塩化アクリロイル(0.27 ml) を添加し、混合物を一晩放
置して室温に戻す。生成物をシリカゲルで分離 (クロロホルム/メタノール) す
ると、1-カルベトキシ-9-メトキシ-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a]
キノリジン-4-オンが得られる。
,3H); 4.30(t,2H); 4.35(q,2H); 6.96(d 2.1Hz,1H); 7.01(dd 2.1 and 7.5Hz,1H
); 7.35(d 7.5Hz,1H); 質量スペクトル: m/z: 340 (M+・), 294(100) 融点: 174〜175 ℃。
リジン-4-オン。 製造: N1-(2-(5-メトキシ-6-エチル-1H-3-インドリル) エチル) ブタンアミドに対し
てビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、7-エチル-1-プロピル-6-メトキ
シ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(764 mg)の溶液に添加する。次に、DMF
(3 ml)に溶解したジフェニルホスホリルアジド(1.06 当量) を滴下し、続いてト
リエチルアミン(2.1当量) を添加する。シリカゲルで分離 (溶離剤:クロロホル
ム/メタノール) すると、9-メトキシ-1,10-ジエチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒド
ロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(28%) 。
H); 3.87(s,3H); 4.07(t,2H); 6.88(1s,1H); 7.19(s,1H); 8.33(broad s,1H). 質量スペクトル: m/z: 324 (M+・), 309(100) 融点: 204 ℃。
せた後、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理 (溶離剤:99/1 クロロ
ホルム/メタノール) すると、9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒド ロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオンが回収される (収率60%)。
,2H); 3.89(s,3H); 4.80(t,2H); 6.91(dd 2.4 and 8.7Hz,1H); 6.98(d 2.4Hz,1H
); 7.34(d 8.7Hz,1H); 8.11(broad s,1H) 質量スペクトル: m/z: 312 (M+・)(100), 297 融点: 118 ℃。
濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶する。こうし
て9-メトキシ-1-エチル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キ ノリジン-4-オンが回収される(76%) 。
m,2H); 2.77(m,2H); 3.87(s,3H); 4.88(s,1H); 5.09(m,1H); 6.78(dd 2.4 and 8
.7Hz,1H); 6.92(d 2.4Hz,1H); 7.25(d 8.7Hz,1H); 8.77(broad s,1H) 融点: 207 ℃。
イソキノリン-8-オン。 製造: トルエン(80 ml) 中のN(2-(7-メトキシナフト-1-イル) エチル) ブタンアミド
(2.27g, 11.1 mmol)の還流溶液に、POCl3 (4.6 ml)を添加する。3時間後、トル
エンを減圧除去する。残渣をKOH 溶液(40%) にとる。この混合物を次に、EtOAc
(×3)で抽出する。有機相をMgSO4 で乾燥した後、溶媒を除去する。得られた粗 製反応生成物をDMF (5 ml)に溶解した後、アクリル酸(0.94 ml, 1.2 当量) を加
える。次に、DMF (3 ml)に溶解したジフェニルホスホリルアジド(2.7 ml, 1.1当
量) を滴下し、続いてトリエチルアミン(3.67 ml, 2.6 当量) を添加する。20/
80 EtOAc/P.E.混合溶媒からの再結晶により、11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-
テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン(329 mg)が得 られる。
,2H); 3.95(s,3H); 7.17(dd,1H); 7.29(d,1H); 7.33(d,1H); 7.66(d,1H); 7.76(
d,1H) 融点: 105〜107 ℃。
イソキノリン-8-オン。 製造: トルエン(100 ml)中のN(2-(7-メトキシナフト-1-イル) エチル) フェニルアセ
トアミド(600 mg)の還流溶液に、POCl3(1.4 ml) を添加する。3時間後、トルエ
ンを減圧除去する。残渣をKOH 溶液(40%) にとる。この混合物を次いで、EtOAc
(×3)で抽出する。有機相をMgSO4 で乾燥した後、溶媒を除去する。得られた粗 製反応生成物をDMF (4.5 ml)に溶解した後、アクリル酸(0.15 ml, 1.1 当量) を
添加する。次に、DMF (1 ml)に溶解したジフェニルホスホリルアジド(0.45 ml,
1.1 当量) を滴下し、続いてトリエチルアミン(0.55 ml, 2.1 当量) を添加する
。3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a
] イソキノリン-8-オンが回収される (170 mg, 収率=25%)。
7.60(10H) 融点: 152〜154 ℃。
エンを蒸発させた後、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理 (溶離剤:
クロロホルム) すると、9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロイ ンドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオンが回収される (130 mg, 収率76%)。
,2H); 3.89(s,3H); 4.80(t,2H); 6.91(dd 2.4 and 8.7Hz,1H); 6.98(d 2.4Hz,1H
); 7.34(d 8.7Hz,1H); 8.11(broad s,1H) 融点: 180 ℃。
チオン。 製造: 9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジ ン-4-チオン(500 mg, 1.6 mmol)のDMF (42 ml) 溶液に、カリウムtert−ブトキ シド(665 mg, 5.9 mmol)を添加する。反応系を減圧下に置いた後、混合物を酸素
常圧下で一晩攪拌する。その後、水(15 ml) および濃塩酸(3 ml)を順に添加する
。溶液を冷蔵庫に4時間放置する。濾過後、9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,12-テ トラヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオンが得られる (150 mg, 収率=3
0%)。
,2H); 7.03(d+s,2H); 7.19(d,1H); 7.38(d,1H);7.62(d,1H); 8.43(broad s,1H) 質量スペクトル: m/z: 310 (M+・), 295, 155 融点: 212 ℃。
3-a] キノリジン-4-オン。 製造: N-[2'-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル]-2-(p-フルオロフェニル) アセ
トアミド(1.15 g, 3.5 mmol)に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行う
と、1-(パラフルオロベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(1.06 g
)が生成する。これをそのまま無水ジメチルホルムアミド(DMF)(10 ml)に溶解す る。
液状態のジフェニルホスホリルアジド[(PhO)2P(O)N3] (0.74 ml, 3.5 mmol) (滴
下) 、およびトリエチルアミン(1 ml, 7.8 mmol)を、順に添加する。シリカゲル
で分離 (クロロホルム) すると、9-メトキシ-1-(p-フルオロフェニル)-2,3,4,6,
7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される (750 mg,
収率=58%)。
(dd,9Hz and 3Hz,1H); 6.9-7.20 and 7.38(3m,7H) 質量スペクトル: m/z: 362 (M+・), 319, 253 融点: 191 ℃。
3-a] キノリジン-4-オン。 製造: N-[2'-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル]-2-(p-メトキシフェニル) アセ
トアミド(800 mg, 2.1 mmol)に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行う
と、1-(パラメトキシベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成 する。これをそのまま無水ジメチルホルムアミド(DMF)(10 ml)に溶解する。
液状態のジフェニルホスホリルアジド[(PhO)2P(O)N3] (0.45 ml, 2 mmol) (滴下
) 、およびトリエチルアミン(0.53 ml, 4 mmol) を、順に添加する。シリカゲル
で分離 (クロロホルム) すると、9-メトキシ-1-(p-メトキシフェニル)-2,3,4,6,
7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される (213 mg,
収率=27%)。
20(t,6Hz,2H); 6.77, 6.88, 7.04 and 7.33(m,7H) 質量スペクトル: m/z: 337 (M+・100), 359, 253, 187 融点: 154〜155 ℃。
) アセトアミドに対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-(パラ ジメチルアミノベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成 する ので、これをそのまま無水ジメチルホルムアミド(DMF) に溶解する。
ルアジド[(PhO)2P(O)N3] (滴下) 、およびトリエチルアミンを順に添加する。シ
リカゲルで分離 (クロロホルム) すると、9-メトキシ-1-(p-ジメチルアミノフェ
ニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収さ
れる。
,2H); 6.80(m,3H); 6.89(m,2H); 7.25(d,2H); 7.29(broad s,1H) 質量スペクトル: m/z: 387 (M+・), 194, 142, 134 (100)。
キノリジン-4-オン。 製造: N1-[2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル]-2-(ピリド-2'-イル) アセトア
ミド(1.2 g, 3.9 mmol) に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、
1-(p-ピリジルメチル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
ェニルホスホリルアジド(0.55 ml) をDMF (3 ml)中の溶液状態で滴下し、その後
トリエチルアミン(0.75 ml) を添加する。
ド-2'-イル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(2
30 mg, 17.5%) が回収される。
,2H); 6.85(dd 2.4 and 9Hz,1H); 6.93(d 2.4Hz,1H); 7.10(d 9Hz,1H); 7.30(dd
,1H); 7.45(d,1H); 7.80(dd,1H); 8.75(d,1H) 質量スペクトル: m/z: 345 (M+・, 100), 330, 316, 302 融点: >260 ℃。
キノリジン-4-オン。 製造: N1-[2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル]-2-p-ニトロフェニル-アセトア
ミド(360 mg, 1 mmol)に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-
(パラニトロベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
ルアジド(0.21 ml) を滴下し、その後トリエチルアミン(0.26 ml) を添加する。
シリカゲルでの分離 (溶離剤:EtOAc/EP-50/50) 後に、9-メトキシ-1-p-ニトロ フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(163
mg, 41%) が回収される。
d 3 and 9Hz,1H); 6.90(d 3Hz,1H); 6.92(d 9Hz,1H); 7.59(d,9Hz,1H); 8.32(d,
9Hz,1H). 融点: 138〜140 ℃。
2 mg, 6.6 mmol) に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-(パ ラメチルベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
ルアジド(1.4 ml)を滴下し、その後トリエチルアミン(1.75 ml) を添加する。シ
リカゲルでの分離 (溶離剤:クロロホルム/メタノール) 後に、9-メトキシ-1-p
-トリル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収
される。
,2H); 6.75(dd 2 and 9Hz,1H); 6.84(d 9Hz,1H); 6.88(d,2Hz,1H); 7.03(s larg
e ,1H); 7.30(m,4H) 融点: 198 ℃。
、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。
して9-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a]
キノリジン-4-オンが回収される(2.3 g, 収率=95%)。
,2H); 3.81(m+s,4H); 5.18(m,2H); 6.71(dd,2.4Hz and 9Hz,1H); 6.89(d,2.4Hz,
1H); 6.93(d,9Hz,1H); 7.25(m,5H); 7.5(broad s,1H). 質量スペクトル: m/z: 346 (M+・), 242, 200 融点: 162 ℃。
2,3-a] キノリジン-4-オン(64 mg) の酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム(50
mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に
一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結
晶する。こうして9-メトキシ-1-(パラフルオロフェニル)-1,2,3,4,6,7,12,12b- オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(21 mg, 収率=3
3%)。
s+1m,4H); 5.19(m,2H); 6.71(dd,2.4 and 9Hz,1H); 6.92(m,3H); 6.97(d,8.7Hz,
1H); 7.18(m,2H); 7.52(broad s,1H). 質量スペクトル: m/z: 364 (M+・), 242, 200 融点: 162〜166 ℃。
-a] イソキノリン-8-オン(30 mg) の酢酸エチル(15 ml) 溶液に、重炭酸ナトリ ウム(20 mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰
囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチル
から再結晶する。こうして3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10,11,11a-ヘキサヒ ドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オンが回収される(25 mg, 収率=83%)。
(m+s,4H); 5.16(ddd,12.8Hz,5.1Hz and 2.1Hz,1H); 5.28(d,4.4Hz,1H); 6.89 -
7.13(m,8H); 7.55(d,8.5Hz,1H); 7.62(d,9.6Hz,1H). 質量スペクトル: m/z: 357 (M+・), 329, 253, 211 融点: 175 ℃。
2,1-a] イソキノリン-8-オン。 製造: 11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a
] イソキノリン-8-オン(74 mg) の酢酸エチル(25 ml) 溶液に、重炭酸ナトリウ ム(30 mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲
気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルか
ら再結晶する。こうして11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10,11,11a-ヘキサヒドロ-
6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オンが回収される(50 mg, 収率=
67%)。
m,5H); 3.16(d,16.0Hz,1H); 3.96(s,3H); 5.02(broad s,1H); 5.17(ddd,12.4Hz,
4.4Hz and 16Hz,1H); 7.12 - 7.21(m,3H); 7.67(d,8.6Hz,1H); 7.73(d,8.6Hz,1H
). 質量スペクトル: m/z: 309 (M+・), 253, 225, 211 融点: 206 ℃。
a] キノリジン-4-オン(91 mg) の酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム(50 mg)
および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩
攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶す
る。こうして9-メトキシ-1-パラアミノフェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒ ドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(37 mg, 収率=44%)。
,1H); 3.80(m,3H); 4.20(broad s,2H); 5.20(m,2H); 6.49(d,8.3Hz,1H); 6.65(d
d,8.7Hz,2.4Hz,1H); 6.83(d,2.4Hz,1H); 6.90(d,8.4Hz,1H); 6.95(d,8.7Hz,1H). 質量スペクトル: m/z: 361 (M+・), 242, 200, 181 融点: 165〜166 ℃。
生成物をSiO2でのカラムクロマトグラフィー (溶離剤:クロロホルム/メタノー
ル、99/1) により単離すると、9-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オ クタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオンが得られる (160 mg, 収率30%
)。
(m,3H); 3.41(m,1H); 3.80(m+s,4H); 5.33(d,j=4Hz,1H); 5.93(dd,5.1Hz and 1.
3Hz,1H); 6.71(dd,8.7Hz and 2.4Hz,1H); 6.83(d,2.4Hz,1H); 6.94(d,8.7Hz,1H)
; 7.20(m,5H). 融点: 242〜244 ℃。
イソキノリン-8-チオン。 製造: 無水トルエン(10 ml) 中の11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-
ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン(45 mg) に、110 ℃でラウエッ ソン試薬(70 mmol) を少しずつ添加する。30分間還流し、トルエンを蒸発させた
後、生成物をSiO2でのカラムクロマトグラフィー (溶離剤:ジクロロメタン) に
より単離すると、11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f]
ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-チオンが得られる(32 mg, 収率70%)。
,6Hz,2H); 3.99(s,3H); 4.27(t,6Hz,2H); 7.19(dd,8.5 and 2.4Hz,1H); 7.28(m,
2H); 7.67(d,8.5Hz,1H); 7.76(d,8.9Hz,1H). 融点: 164〜166 ℃。
] イソキノリン-8-チオン。 製造: 無水トルエン(10 ml) 中の3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6
H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン(50 mg) に、110 ℃でラウエ ッソン試薬(66 mg) を少しずつ添加する。30分間還流し、トルエンを蒸発させた
後、生成物をSiO2でのカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン) により単離
すると、3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド
[2,1-a] イソキノリン-8-チオンが得られる(37 mg, 収率74%)。
,1H); 6.68(d,8.5Hz,1H); 7.18(m,8H); 7.63(d,8.7Hz,1H). 融点: 136 ℃。
成物をSiO2でのカラムクロマトグラフィー (溶離剤:クロロホルム/メタノール
、99/1) により単離すると、1-エチル-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタ ヒドロインドロ[2,3-a]キノリジン-4-チオンが得られる(30 mg, 収率11.5%)。
,5H); 3.85(s,3H); 4.94(s,1H); 6.08(m,1H); 6.87(dd,2.4 and 8.7Hz,1H); 6.9
6(d,2.4Hz,1H); 7.26(d,8.7Hz,1H); 7.82(s large,1H). 融点: 124 ℃。
a] キノリジン-4-オン。 製造: 1-カルベトキシ-9-メトキシ-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キ ノリジン-4-オン(50 mg) の酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム(10 mg) およ び炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌
する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶する。
こうして1-カルベトキシ-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインド ロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(30 mg, 収率=60%)。
,3H); 4.05(t,2H); 5.08(m,2H); 6.82(dd,8.7 and 2.4Hz,1H); 6.92(d,2.4Hz,1H
); 7.21(d,8.7Hz,1H); 8.24(broad s,1H). 質量スペクトル: m/z: 342 (M+・), 286, 269, 240, 199 融点: 213 ℃。
キノリジン-4-オン。 製造: 9-メトキシ-1-パラトリル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノ リジン-4-オン(55 mg) の酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム(50 mg) および 炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌す
る。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶すると、
こうして9-メトキシ-1-パラトリル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[
2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(32 mg, 収率58%)。
,1H); 2.94(m,2H); 3.70(m,1H); 3.80(s,3H); 5.20(m,1H); 5.24(d,1H); 6.71(d
d,2.4Hz and 8.7Hz,1H); 6.87(d,2.4Hz,1H); 6.93(d,8.7Hz,1H); 7.08(d,8.0Hz,
2H); 7.16(d,8.0Hz,2H); 7.2(1H,NH) 。
a] キノリジン-4-オン。 製造: 9-メトキシ-1-パラアニシル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キ ノリジン-4-オン(43 mg) の酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム(50 mg) およ び炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌
する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶すると
、こうして9-メトキシ-1-パラアニシル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロイン ドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(24 mg, 収率56%)。
,2H); 3.68(m,1H); 3.75(s,3H); 3.80(s,3H); 5.14(m,1H); 5.23(d,5.5Hz,1H);
6.72(dd,2.4 and 8.7Hz,1H); 6.82(d,8.7Hz,2H); 6.87(d,2.4Hz,1H); 6.96(d,8.
7Hz,1H); 7.17(d,8.7Hz,2H). 融点: 242 ℃。
キノリジン-4-オン。 製造: 50 ml のフラスコ内で、5-メトキシトリプタミン(494 mg, 2.59 mmol) とエチ
ル(-4-エチル-4-ホルミル) カプロエート(522 mg, 2.61 mmol) とを市販トルエ ン(27 mL) 中で混合する。
させ、酢酸(1 mL)を加える。その後、媒質を酢酸還流温度に2時間加熱する。冷
却後、水(25 mL) を加えると、固体が析出する。この固体を酢酸エチルで希釈し
、水洗する。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸発させ
る。
1,1-ジエチル-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが得られる (200 mg, 収率23%)。
1.50(q,7.5Hz,1H); 1.60(m,1H); 1.80(m,4H); 2.49(m,1H); 2.76(m,3H); 3.85(s
,3H); 4.83(s,1H); 5.17(m,1H); 6.84(dd,2.3 and 8.7Hz,1H); 6.85(d,2.3Hz,1H
); 7.24(d,8.7Hz,1H); 7.77(broad s,1H). 融点: 229 ℃。
トキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(1.5 g) が生成する。DMF (20 m
l) 中の(3S)-1-プロピル-3-カルベトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリ
ン(1.5 g) の溶液に、アクリル酸(0.35 ml) 、ジフェニルホスホリルアジド(1 m
l)、およびトリエチルアミン(2 ml)を順に滴下する。シリカゲルでの分離 (溶離
剤:酢酸エチル/石油エーテル 30/70) 後に、(6S)-6-カルベトキシ-9-メトキシ
-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回
収される (400 mg, 17%)。
6 and 16Hz,1H); 3.53(d,16Hz,1H); 3.85(s,3H); 4.03(m,2H); 6.00(d,6Hz,1H);
6.85(dd,2.3 and 8.7Hz,1H); 6.94(d,2.3Hz,1H); 7.24(d,8.7Hz,1H); 8.13(s b
road,1H) 融点: 192 ℃。
意味し、 R3は、水素原子またはアルキル基、好ましくはメチル基を意味し、 R8は、任意にアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルオキシ基で置換されてい
てもよいアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、任意にアルキル、ハロゲン
、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル、
アルキルアミノで置換されていてもよいアリール基であり、このアリール基は、
例えばフェニル基、ピリジル基でよく、 Xは好ましくは次式で示される2価基を意味し、
C6) シクロアルキル、ハロ (C1〜C6) アルキル、ペルハロ (C1〜C6) アルキル、
アリール、アラルキル、 (C1〜C6) アルコキシ、 (C3〜C6) シクロアルコキシ、
モノもしくはポリハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヒドロ
キシアルキル、アルキルオキシアルキル、 (C1〜C6) アルキルチオ、 (C3〜C6)
シクロアルキルチオ、モノもしくはポリハロアルキルチオ、アリールチオ、アラ
ルキルチオ、ホルメート、 (C1〜C6) アルキルカルボニルオキシ、 (C3〜C6) シ
クロアルキルカルボニルオキシ、ハロ (C1〜C3) アルキルカルボニルオキシ、ア
リールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノアル
キル、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアラルキルアミノ、場合により
置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、 (C1〜C6) アルキルカルボニルアミ
ノ、 (C3〜C6) シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ (C1〜C6) アルキルカル
ボニルアミノ、ペルハロ (C1〜C6) アルキルカルボニルアミノ、 (C3〜C6) アリ
ールカルボニルアミノ、 (C1〜C6) アラルキルカルボニルアミノ、ホルミル、 (
C1〜C6) アルキルカルボニル、 (C3〜C6) シクロアルキルカルボニル、ハロ (C1 〜C6) アルキルカルボニル、ペルハロ (C1〜C6) アルキルカルボニル、アリール
カルボニル、アラルキルカルボニル、カルボキシル、 (C1〜C6) アルコキシカル
ボニル、 (C3〜C6) シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、 (C1〜C6) アルキル
スルホニル、 (C3〜C6) シクロアルキルスルホニル、ハロ (C1〜C6) アルキルス
ルホニル、ペルハロ (C1〜C6) アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラ
ルキルスルホニル、シアノ、またはニトロ基を意味する。
ルボン酸と、またはアクリロニトリルと直接反応させることによる方法。
ン(POCl3) を用いてビシュラー・ナピエラルスキー反応を実施することによる方
法。
もしくはその化学的均等物を用いて、ピクテ・スペングラー反応を実施すること
による方法。
方法。
させることによる方法。
させることによる方法。
ることによる方法。
たはその化学的均等物を用いて還元性条件下で反応を行うことによる方法。
Claims (18)
- 【請求項1】 下記一般式I (I'およびI") で示される誘導体: 【化1】 式中、Xは次式で示される2価基を意味し、 【化2】 R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、低級アル
キル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルキル
オキシ、ハロもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖、ホルミル、低級アルキル
カルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ハロ (低級) アルキルカルボニル
、ハロ (低級) アルキルカルボニルオキシ、ハロ (低級) アルキル、ハロ (低級
) アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、場合により置換
されたカルボキサミドを意味し、二つの隣接したR1、R2、R3またはR4基が一緒に
なって、場合によりオキソ基を有する2,3-ジヒドロピラニル基を形成することが
でき、R1、R2、R3およびR4はまた、互いに独立して、ペルハロ (低級) アルキル
、アリール、アラルキル、低級シクロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、チオー
ル基、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、モノもしくはポリハロアル
キルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ホルメート、低級シクロアルキルカ
ルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、低
級ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、
アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アリールアルキルアミノ
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジア
リールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ホルムアミド、低級ア
ルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ (低級)
アルキルカルボニルアミノ、ポリハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、アリ
ールカルボニルアミノ、低級アラルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキル
カルボニル、ポリハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラ
ルキルカルボニル、低級シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級アルキルス
ルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、ハロ (低級) アルキルスルホニル、
ペルハロ (低級) アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホ
ニル、シアノ基も意味する。 R5は、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アラルキル
、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、ハロ (低級) アルキルカルボニル
、低級アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロ (低級) アルキルスルホニ
ル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基を意味し、 R5はまた、ハロ (低級) アルキル、ペルハロ (低級) アルキル、ヒドロキシ基
、低級シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、チオール基、低
級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ジ
アルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルア
ミノ、場合により置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、ホルミル、低級シ
クロアルキルカルボニル、ペルハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカル
ボニル、アラルキルカルボニル、低級シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低
級シクロアルキルスルホニル、ペルハロ (低級) アルキルスルホニル、アラルキ
ルスルホニル、シアノ基も意味する。 R6、R7、R9、R10 、R12 、R13 、R14 およびR15 は、互いに独立して、水素原
子、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロ (低級) アルキル、ペルハロ (低
級) アルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ
、モノもしくはポリハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヒド
ロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、低級アルキルチオ、低級シクロアル
キルチオ、モノもしくはポリハロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ
、ホルメート、低級アルキルカルボニルオキシ、低級シクロアルキルカルボニル
オキシ、ハロ (低級) アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、
アラルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、
ジアリールアミノ、ジアラルキルアミノ、場合により置換されたカルボキサミド
、ホルムアミド、低級アルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニ
ルアミノ、ハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、ペルハロ (低級) アルキル
カルボニルアミノ、低級アリールカルボニルアミノ、低級アラルキルカルボニル
アミノ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級シクロアルキルカルボニル、
ハロ (低級) アルキルカルボニル、ペルハロ (低級) アルキルカルボニル、アリ
ールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボキシル、低級アルコキシカルボ
ニル、低級シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低
級シクロアルキルスルホニル、ハロ (低級) アルキルスルホニル、ペルハロ (低
級) アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロ、
シアノ、またはニトロ基を意味する。 R8は、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオ
キシアルキル、ハロ (低級) アルキル、ペルハロ (低級) アルキル、アリール、
低級アルキルアリール、ハロアリール、低級アルコキシアリール、ニトロアリー
ル、アミノアリール、ジ (低級) アルキルアミノアリール、ピリジル、アラルキ
ル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、モノもしくはポリハロアルコキシ
、アリールオキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級シクロアルキル
チオ、モノもしくはポリハロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、低
級アルキルカルボニルオキシ、低級シクロアルキルカルボニルオキシ、ハロ (低
級) アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボ
ニルオキシ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ
、ジアラルキルアミノ、場合により置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、
低級アルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ (
低級) アルキルカルボニルアミノ、ポリハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ
、アリールカルボニルアミノ、低級アラルキルカルボニルアミノ、ホルミル、低
級アルキルカルボニル、低級シクロアルキルカルボニル、ハロ (低級) アルキル
カルボニル、ペルハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラ
ルキルカルボニル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級シクロアル
コキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
ラルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスル
ホニル、ハロ (低級) アルキルスルホニル、ペルハロ (低級) アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロ、シアノ、またはニトロ
基を意味する。 R6、R7、R8、R9、R10 、R12 、R13 およびR15 は、ヒドロキシル基、チオール
基、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ
、低級シクロアルコキシ、モノもしくはポリハロアルコキシ、アリールオキシ、
アラルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、モノもしくは
ポリハロゲノアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルアミノ、
アリールアミノを意味することもできるが、ただしR8とR15 、R9とR10 、R12 と
R13 は同時にこれを意味することができない。 さらに、 【化3】 は、カルボニル基C=O、チオカルボニル基C=S、C=N−R16 基、または次
式で示される基を意味することができる。 【化4】 R11 は酸素原子または硫黄原子を意味し、 R16 は、水素原子、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリール、アラルキ
ル、ヒドロキシ基、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル
、アラルキルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリー
ルアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、
アリールカルボニルアミノを意味する。 R17 およびR18 は、互いに独立して、水素原子、低級アルキル、低級シクロア
ルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、アリ
ールオキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラルキル
チオ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級シクロアルキルカルボニルオキシ、
アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノ、
アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、場合により置換されたカルボキサ
ミド、ホルムアミド、低級アルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカル
ボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ホルミル、低級アルキルカルボニル
、低級シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル
、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラ
ルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニルを意味
する。 - 【請求項2】 下記一般式Ia (Ia' およびIa")で示される請求項1記載の誘
導体: 【化5】 R8は、任意にアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルオキシ基で置換されてい
てもよいアルキル基、アルキルオキシカルボニル、任意にアルキル、ハロゲン、
ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル、ア
ルキルアミノで置換されていてもよいアリール基であり、このアリール基は、例
えばフェニル基、ピリジル基でよく、 Xは好ましくは次式で示される2価基を意味し、 【化6】 (R5=R6=R7=H) R11 は好ましくは酸素原子または硫黄原子を意味する。 R2はヒドロキシルまたは低級アルコキシ基、そして好ましくはメトキシ基を意
味する。 R3は水素原子またはアルキル基、そして好ましくはメチル基を意味する。 - 【請求項3】 R8がエチル、ヘキシル、イソプロピル基、フェニル、フルオ
ロフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、ニ
トロフェニル、p-メチルフェニル基、エトキシカルボニル基、ピリジン基である
、請求項2記載の誘導体。 - 【請求項4】 下記一般式Ia (Ia' およびIa")で示される請求項1記載の誘
導体: 【化7】 R15 は水素原子であり、R8は好ましくはエチル、ヘキシル、イソプロピル基、
フェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、ジメチルア
ミノフェニル、ニトロフェニル、トリル基、エトキシカルボニル基、ピリジル基
を意味する。 または、R8とR15 が同一で、低級アルキル基または任意にアルキル、ハロゲン
、アミノ、アルキルオキシ基で置換されていてもよいアリール基を意味する。 Xは好ましくは次式で示される2価基を意味し、 【化8】 (R5=R6=R7=H) R11 は好ましくは酸素原子または硫黄原子を意味する。 R2はヒドロキシルまたは低級アルコキシ基、そして好ましくはメトキシ基を意
味する。 R3は水素原子またはアルキル基、そして好ましくはメチル基を意味する。 - 【請求項5】 下記誘導体から選ばれる、前記請求項の何れかに記載の誘導
体: 1. 9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノ リジン-4-オン、 2. 9-メトキシ-1-ヘキシル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キ ノリジン-4-オン、 3. 9-メトキシ-1-イソプロピル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a]
キノリジン-4-オン、 4. 9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キ ノリジン-4-オン、 5. 1-カルベトキシ-9-メトキシ-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a]
キノリジン-4-オン、 6. 9-メトキシ-1,10-ジエチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a]
キノリジン-4-オン、 7. 9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノ リジン-4-チオン、 8. 9-メトキシ-1-エチル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a]
キノリジン-4-オン、 9. 11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1
-a] イソキノリン-8-オン、 10. 3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2
,1-a] イソキノリン-8-オン、 11. 9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a][β]
キノリジン-4-チオン、 12. 9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,12-テトラヒドロインドロ[2,3-a] キノリジ ン-4-チオン、 13. 9-メトキシ-1-(p-フルオロフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインド ロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、 14. 9-メトキシ-1-(p-メトキシフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインド ロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、 15. 9-メトキシ-1-(p-ジメチルアミノフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロ インドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、 16. 9-メトキシ-1-(ピリド-2'-イル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,
3-a] キノリジン-4-オン、 17. 9-メトキシ-1-p-ニトロフェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,
3-a] キノリジン-4-オン、 18. 9-メトキシ-1-p-トリル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キ ノリジン-4-オン、 19. 9-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-
a] キノリジン-4-オン、 20. 9-メトキシ-1-(パラフルオロフェニル)-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒド ロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、 21. 3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10,11,11a-ヘキサヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン、 22. 11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10,11,11a-ヘキサヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピ リド[2,1-a] イソキノリン-8-オン、 23. 9-メトキシ-1-パラアミノフェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロイ ンドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、 24. 9-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-
a] キノリジン-4-チオン、 25. 11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1
-a] イソキノリン-8-チオン、 26. 3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2
,1-a] イソキノリン-8-チオン、 27. 1-エチル-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a]
キノリジン-4-チオン、 28. 1-カルベトキシ-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[
2,3-a] キノリジン-4-オン、 29. 9-メトキシ-1-パラトリル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,
3-a] キノリジン-4-オン、 30. 9-メトキシ-1-パラアニシル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[
2,3-a] キノリジン-4-オン、 31. 1,1-ジエチル-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,
3-a] キノリジン-4-オン、 32. (6S)-6-カルベトキシ-9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロ インドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。 - 【請求項6】 前記請求項の何れかに記載の誘導体、それらのラセミ混合物
、それらの純鏡像異性体、それらのあらゆる比率での混合物、ならびにそれらの
治療学的に許容される塩。 - 【請求項7】 前記請求項の何れかに記載の誘導体の製造方法。
- 【請求項8】 下記一般式 【化9】 で示される誘導体の製造のための請求項7記載の方法であって、一般式IIa 【化10】 で示される化合物を、ジフェニルホスホリルアジドの存在下または不存在下でカ
ルボン酸と、またはアクリロニトリルと直接反応させることによる方法。 - 【請求項9】 中間体の一般式IIa で示される誘導体の製造方法であって、
一般式IIIa 【化11】 で示される化合物に対し、適当な溶媒中で五酸化リン(P2O5)またはオキシ塩化リ
ン(POCl3) を用いてビシュラー・ナピエラルスキー反応を実施することによる方
法。 - 【請求項10】 一般式IIa で示される誘導体の製造方法であって、一般式 IIb 【化12】 で示される誘導体の過マンガン酸(塩)酸化による方法。
- 【請求項11】 一般式IIb で示される誘導体の製造方法であって、一般式 IIIb 【化13】 で示される誘導体に対し、還元性条件下で一般式:R8-CH2-CHOで示される化合物
もしくはその化学的均等物を用いて、ピクテ・スペングラー反応を実施すること
による方法。 - 【請求項12】 一般式Ic 【化14】 で示される誘導体の製造のための請求項7記載の方法であって、一般式Ib 【化15】 で示される化合物を炭素担持パラジウムを用いて水素で接触還元することによる
方法。 - 【請求項13】 一般式Id 【化16】 で示される誘導体の製造のための請求項7記載の方法であって、一般式Ib 【化17】 で示される化合物に対し、ラウエッソン試薬を反応させるか、またはP2S4を作用
させることによる方法。 - 【請求項14】 一般式Ie 【化18】 で示される誘導体の製造のための請求項7記載の方法であって、一般式Ic 【化19】 で示される化合物に対し、ラウエッソン試薬を反応させるか、またはP2S4を作用
させることによる方法。 - 【請求項15】 一般式If 【化20】 で示される誘導体の製造のための請求項7記載の方法であって、一般式Ib 【化21】 またはId 【化22】 で示される化合物に対し、酸化剤 (アルカリ性媒質中のO2のような) を反応させ
ることによる方法。 - 【請求項16】 R8とR15 とが同一である一般式Iaで示される誘導体の製造
方法であって、一般式IIIb 【化23】 で示される誘導体に対し、一般式:EtO-CO-C(R8) (R15)-COHで示される化合物ま
たはその化学的均等物を用いて還元性条件下で反応を行うことによる方法。 - 【請求項17】 請求項1ないし6の何れかに係るか、または請求項7ない
し16の何れかに係る方法で得られた誘導体を含有することを特徴とする、医薬製
品。 - 【請求項18】 下記から選ばれた少なくとも1つの活性を有する、請求項
17記載の医薬製品:筋弛緩 (脱収縮) 、催眠、鎮静、避妊および鎮痛活性;メラ
トニン活性の障害に付随する疾患の治療、抑うつおよび精神医学的障害、特にス
トレス、不安、抑うつ症、不眠症、精神分裂病、精神病及びてんかんの治療、旅
行に伴う睡眠障害 (時差ぼけ) 、中枢神経系の神経退化 (変性) による病気の治
療、ガンの治療、に対する活性。
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