UA71911C2 - B-carboline derivatives, methods for the preparation thereof and medicament based thereon - Google Patents
B-carboline derivatives, methods for the preparation thereof and medicament based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- UA71911C2 UA71911C2 UA2000105839A UA2000105839A UA71911C2 UA 71911 C2 UA71911 C2 UA 71911C2 UA 2000105839 A UA2000105839 A UA 2000105839A UA 2000105839 A UA2000105839 A UA 2000105839A UA 71911 C2 UA71911 C2 UA 71911C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methoxy
- radical
- group
- alkyl
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 38
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- -1 Ka - alkyl Chemical group 0.000 claims description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 20
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 14
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZIXWTPREILQLAC-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-8-ol Chemical compound C1=NC=C2C(O)=CC=CC2=C1 ZIXWTPREILQLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- ZUVKZCTUVRLOAQ-UHFFFAOYSA-N quinolizin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C=CC=C21 ZUVKZCTUVRLOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 13
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 12
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 9
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 9
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 7
- 230000002557 soporific effect Effects 0.000 description 7
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 6
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical group O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097276 5-methoxytryptamine Drugs 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N harmaline Chemical compound C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 2
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 2
- 230000008667 sleep stage Effects 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYXKFHKVREUMR-UHFFFAOYSA-N 4,9-dihydro-3h-pyrido[3,4-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NCC2 NTYXKFHKVREUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003776 Reny® Polymers 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605112 Scapanulus oweni Species 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000005421 acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108020002494 acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005128 aryl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- HMBHRMFLDKKSCT-UHFFFAOYSA-N chembl338115 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C1CCN=C2C HMBHRMFLDKKSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- MMDQDKPDWJZCKM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethyl]-2-phenylacetamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 MMDQDKPDWJZCKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004999 nitroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- LTHCSWBWNVGEFE-UHFFFAOYSA-N octanamide Chemical compound CCCCCCCC(N)=O LTHCSWBWNVGEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000062 pectoralis major Anatomy 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000004599 slow eye movement Effects 0.000 description 1
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових похідних В-карболіну, способу їх одержання і застосування як лікарських 2 засобів.
Мелатонін, М-ацетил-5-метокситриптамін, представляє гормон, що утворюється шишкоподібним тілом, виділений Лернером (І егпег) і інш. ().Ат.Спет.5ос, 80, 1958, 2587), їі складає предмет численних досліджень внаслідок своєї циркадної дії на періодичність сну, його впливів на вироблення тестостерону, дії на гіпоталамус і при психіатричних порушеннях. 70 Таким чином, досліджено застосування мелатоніну і його аналогів, особливо, для лікування депресії і психіатричних розладів, зокрема, стресу, тривоги, депресії, безсоння, шизофренії, психозів і епілепсії, а також для лікування порушень сну, пов'язаних з подорожуванням ("запізнення реакції" - "|еї Іад"), нейродегенеративних захворювань центральної нервової системи, таких як хвороба Паркінсона або хвороба
Альцгеймера, для лікування раку або, в інших випадках, застосування як контрацептиву або анальгетику. 19 Однак, безпосереднє застосування мелатоніну іп мімо не забезпечує задовільних результатів через те, що при першому проході через печінку екстрагується більше за 9095 активного початку, і не показано очевидної снотворної дії мелатоніну.
Описані різні аналоги мелатоніну, що демонструють два шляхи дослідження, які стосуються або замісників мелатоніну (МИО-А-89/01472, О5-А-5283343, О5-А-5093352 і ММО-А-93/11761), або ароматичного кільця при заміні індолільної групи нафтильною групою (ЕК-А-2658818, ЕК-А-2689124).
Автори показали, що мелатонін не виявляє снотворної дії, але є біопопередником ацетилованих метаболітів, які викликають сон.
Дана патентна заявка пропонує новий спосіб розробки нових похідних карболіну, які є аналогами ендогенних ацетилованих метаболітів мелатоніну. с
Даний винахід стосується нових похідних карболіну загальної формули | (ГІ і 173: Ге) в я
Ви ий по ей те т -«Д що, | пе - я і ту па т? Я - яв а т Ка к Ка ва "Й ко б в яких Х представляє бівалентний радикал формули -- з5Х або ї-
М-В5 «ВоСеСЕУ /
Ку, К», Кз і Ка кожний незалежно від інших представляє атом водню, гідроксильний радикал, нижчий алкіл, « нижчий циклоалкіл, нижчий алкокси, арилокси, нижчий аралкілокси, галоген або нітро-радикал, або ненасичений аліфатичний ланцюг, форміл, нижчий алкілкарбоніл, нижчий алкілкарбонілокси, галоген (нижчий) алкілкарбоніл, в) с галоген (нижчий) алкілкарбонілокси, галоген (нижчий) алкіл, галоген (нижчий) алкілокси, нижчий "» алкоксикарбоніл, карбоксил, необов'язково заміщений карбоксамід, причому два сусідніх радикали К 4, Ко, Кз " або К. можуть разом утворювати 2,3-дигідропіранільну групу, яка, можливо, несе оксогрупу; також К., К», Кз і Ба являють собою незалежно один від одного пергалоген (нижчий) алкіл, арил, аралкіл, нижчий циклоалкокси, полігалогеналкокси, тіол-радикал, нижчий алкілтіо, нижчий циклоалкілтіою, моно- або полігалогеналкілтіо, - арилтіо, аралкілтіо, форміат, нижчий циклоалкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, аралкілкарбонілокси, нижчий - диалкіламіноалкіл, аміноалкіл, нижчий алкіламінсалкіл, ариламіноалкіл, диариламіноалкіл, арилалкіламіноалкіл, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, ариламіно, диариламіно, аралкіламіно, диаралкіламіно, формамід, нижчий ісе) адкілкарбоніламіно, нижчий циклоалкілкарбоніламіно, галоген (нижчий) алкілкарбоніламшо, полігалоген (нижчий) --о3 20 алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, нижчий аралкілкарбоніламіно, нижчий циклоалкілкарбоніл, полігалоген (нижчий) алкілкарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, нижчий циклоалкоксикарбоніл, галогеналкоксикарбоніл, "-ь арилоксикарбоніл, аралкілоксикарбоніл, нижчий алкілсульфоніл, нижчий циклоалкілсульфоніл, галоген (нижчий) алкілсульфоніл, пергалоген (нижчий) алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аралкілсульфоніл, ціано-радикал.
Кь представляє атом водню, нижчий алкіл, циклоалкіл, арил, нижчий аралкіл, нижчий алкокси, нижчий 22 алкілкарбоніл, галоген (нижчий) алкілкарбоніл, нижчий алкілоксикарбоніл, аміно, алкіламіно, диалкіламіно,
Ф! алкілариламіно, диариламіно, галоген (нижчий) алкілсульфоніл, алкілсульфоніл або арилсульфоніл.
Кь також представляє галоген (нижчий) алкіл, пергалоген (нижчий) алкіл, гідроксильний радикал, нижчий о циклоалкокси, арилокси, аралкілокси, тіол-радикал, нижчий алкілтію0, нижчий циклоалкілтіо, арилтіо, аралкілтіо, диалкіламіноалкіл, ариламіно, аралкіламіно, диаралкіламіно, необов'язково заміщений карбоксамід, 60 формамід, форміл, нижчий циклоалкілкарбоніл, пергалоген (нижчий) алкілкарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, нижчий циклоалкоксикарбоніл, галогеналкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкілоксикарбоніл, нижчий циклоалкіл сульфоніл, пергалоген (нижчий) алкілсульфоніл, аралкілсуль фоніл, ціано-радикал.
Кв, К7, Ко, Ко, Кч2, Кіз, Кі4 і Кі5 являють собою незалежно один від одного атом водню, нижчий алкіл, бо нижчий циклоалкіл, галоген (нижчий) алкіл, пергалоген (нижчий) алкіл, арил, аралкіл, нижчий алкокси, нижчий циклоалкокси, моно-або полігалогеналкокси, арилокси, аралкілокси, гідроксиалкіл, алкілоксиалкіл, нижчий алкілтію), нижчий циклоалкілтіою, моно- або полігалогеналкілтіо, арилтіо, аралкілтіо, форміат, нижчий алкілкарбонілокси, нижчий циклоалкілкарбонілокси, галоген (нижчий) алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, аралкілкарбонілокси, диалкіламінсалкіл, диалкіламіно, диариламіно, диаралкіламіно, Необов'язково заміщений карбоксамід, формамід, нижчий алкілкарбоніламіно, нижчий циклоалкілкарбоніламіно, галоген (нижчий) алкілкарбоніламіно, пергалоген (нижчий) алкілкарбоніламіно, нижчий арилкарбоніламіно, нижчий аралкілкарбоніламіно, форміл, нижчий алкілкарбоніл, нижчий циклоалкілкарбоніл, галоген (нижчий) алкілкарбоніл, пергалоген (нижчий) алкілкарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, нижчий циклоалкоксикарбоніл, галогеналкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, 70 аралкілоксикарбоніл, нижчий алкілсульфоніл, нижчий циклоалкілсульфоніл, галоген (нижчий) алкілсульфоніл, пергалоген (нижчий) алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аралкілсульфоніл, галоген, ціано- або нітро-радикал.
Ка представляє нижчий алкіл, нижчий циклоалкіл, гідроксиалкіл, алкілоксиалкіл, галоген (нижчий) алкіл, пергалоген (нижчий) алкіл, арил, нижчий алкіларил, галогенарил, нижчий алкоксиарил, нітроарил, аміноарил, ди (нижчий) алкіламіносарил, піридил, аралкіл, нижчий алкокси, нижчий циклоалкокси, моно- або полігалогеналкокси, /5 арилокси, аралкілокси, нижчий алкілтіою, нижчий циклоалкілті»), моно- або полігалогеналкілтіо, арилтіо, аралкілтіо, нижчий алкілкарбонілокси, нижчий циклоалкілкарбонілокси, галоген (нижчий) алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, аралкілкарбонілокси, диалкіламіноалкіл, диалкіламіно, диариламіно, диаралкіламіно, необов'язково заміщений карбоксамід, формамід, нижчий алкілкарбоніламіно, нижчий циклоалкілкарбоніламіно, галоген (нижчий) алкілкарбоніламіно, полі галоген (нижчий) алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, нижчий 2о аралкілкарбоніламіно, форміл, нижчий алкілкарбоніл, нижчий циклоалкілкарбоніл, галоген (нижчий) алкілкарбоніл, пергалоген (нижчий) алкілкарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, нижчий циклоалкоксикарбоніл, галогеналкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкілоксикарбоніл, нижчий алкілсульфоніл, нижчий циклоалкілсульфоніл, галоген (нижчий) аякілсульфоніл, пергалоген (нижчий) алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аралкілсульфоніл, галоген, ціано- або нітро-радикал. сч
Кв, Ку, Кв, Ка, Кіо, Кі2, Кіз і Кі5 можуть представляти, але не одночасно Ка і Кв, Ка і Кур, Ку» і Кз, о гідроксиальний радикал, тіол-радикал, аміно, алкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, алкокси, нижчий циклоалкокси, моно- або полігалогеналкокси, арилокси, аралкілокси, нижчий алкілтіо, нижчий циклоалкілтіо, моно- або полігалогеналкілтіо, арилтіо, аралкілтіо, алкіламіно, ариламіно. Крім того,
Ми кран - с с с их мл ях й ке Що ву Аа | Віз сві б можуть також представляти карбонільну групу С-0О, тіокарбонільну групу С-5, радикал С-М-К.в6 або радикал «-
М у їч- стщш- с
М
Во «
К/1 представляє атом кисню або сірки; в с Кв представляє атом водню, нижчий алкіл, нижчий циклоалкіл, арил, аралкіл, гідроксильний радикал, нижчий алкокси, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, ариламіно, ;» диариламіно, аралкіламіно, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно.
К.7 і Кв представляють незалежно один від одного атом водню, нижчий алкіл, нижчий циклоалкіл, арил, аралкіл, нижчий алкокси, нижчий циклоалкокси, арилокси, аралкілокси, нижчий алкілтіо, арилтіо, аралкілтіо, -І нижчий алкілкарбонілокси, нижчий циклоалкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, аралкілкарбонілокси, диалкіламіно, арилалкіламіно, диариламіно, необов'язково заміщений карбоксамід, формамід, нижчий - алкілкарбоніламіно, нижчий циклоалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, форміл, нижчий алкілкарбоніл, нижчий со циклоалкілкарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, а ю аралкілоксикарбоніл, нижчий алкілсульфоніл, арилсульфоніл.
К.-Ко, Ко-Ка і Ка-К. можуть становити частину іншого ароматичного або неароматичного кільця, з ке гетероатомом або без такого, і необов'язково несучого карбонільну або тіокарбонільну групу.
Сполуки, відповідні даному винаходу, можуть містити від одного до трьох центрів асиметрії, такі сполуки будуть існувати у вигляді оптичних ізомерів (енантіомерів).
Даний винахід стосується рацемічних сумішей, чистих енантіомерів або сумішей таких речовин в будь-яких пропорціях, і їх терапевтично прийнятних солей.
Ф) Більш конкретно, атом вуглецю, несучий групу Ка, може представляти центр асиметрії, даний винахід ка включає всі такі енантіомери і суміші.
Вирази "нижчий алкіл", "нижчий алкокси" або "пергалоген (нижчий) алкіл" звичайно розуміють як такі, що бо стосуються радикалів, алкільний залишок яких включає від 1 до 6 атомів вуглецю.
Переважно це лінійні або розгалужені С--С, алкільні залишки, більш конкретно, вибрані з метальної, етильної, н-пропільної, ізопропільної, н-бутильної, ізобутильної і трет-бутильної груп. Вираз "ненасичений аліфатичний ланцюг" переважно розуміють як такий, що відноситься до ненасиченого С 5-Се вуглецевого ланцюга. 65 Термін "арил" звичайно означає ароматичні і гетероароматичні групи, зокрема, арили, вибрані з фенільної, тієнільної, фуранільної, піридильної і нафтильної груп. Арильні радикали також можуть бути заміщені однією групою або більше, зокрема, вибраною з атома водню, нижчого алкілу, нижчого циклоалкілу, галоген (нижчого) алкілу, пергалоген (нижчого) алкілу, арилу, аралкілу, гідроксильного радикала, нижчого алкокси, нижчого й циклоалкокси, моно- або полігалогеналкокси, арилокси, аралкілокси, тіолу, нижчого алкілтіо, нижчого цикдоалкілтіо, моно- або полігалогеналкілтіо, арилтіо, аралкілтіо, форміату, нижчого алкілкарбонілокси, нижчого циклоалкілкарбонілокси, галоген (нижчого) алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, аралкілкарбонілокси, диалкіламіноалкілу, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, ариламіно, диариламіно, аралкіламіно, диаралкіламіно, необов'язково заміщеного карбоксаміду, формаміду, нижчого алкілкарбоніламіно, нижчого циклоалкілкарбоніламіно, галоген (нижчого) алкілкарбоніламіно, пергалоген (нижчого) алкілкарбоніламіно, /0 нижчого арилкарбоніламіно, нижчого аралкілкарбоніламіно, формілу, нижчого алкілкарбонілу, нижчого циклоалкілкарбонілу, галоген (нижчого) алкілкарбонілу, пергалоген (нижчого) алкілкарбонілу, арилкарбонілу, аралкілкарбонілу, карбоксилу, нижчого алкоксикарбонілу, нижчого циклоалкоксикарбонілу, галогеналкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкілоксикарбонілу, нижчого алкілсульфонілу, нижчого циклоалкілсульфонілу, галоген (нижчого) алкілсульфонілу, пергалоген (нижчого) алкілсульфонілу, /5 арилсульфонілу, аралкілсульфонілу, галогену, ціано- або нітро-радикалів.
Вираз "нижчий аралкіл" будемо розуміти як такий, що відноситься до комбінації нижчого алкілу і арилу, визначених вище. Це переважно бензильний радикал, який необов'язково має заступник.
Галоген-радикали переважно вибирають з атомів фтору, хлору, брому і йоду. Пергалоген-радикали переважно є перфтор-радикалами.
Якщо К.-К»о, Ко-Кз і Кз-К. становлять частину іншого ароматичного кільця, з гетеро атомом або без такого, це інше ароматичне кільце переважно представляє необов'язково заміщене бензольне кільце або необов'язково заміщене піридильне кільце.
Якщо К.-Ко, Ко-Каз і К3-К. становлять частину іншого неароматичного кільця, вони переважно утворять разом бівалентний радикал формули -О-(СНо)мл-, де т дорівнює 2 або З, який необов'язково заміщений, або с бівалентний радикал формули -О-(СНо)р-О-, де Р дорівнює 1 або 2, який необов'язково заміщений. Якщо о похідні включають, щонайменше, один асиметричний вуглець, то даний винахід стосується відповідних рацемічних сумішей, а також їх чистих енантіомерів в будь-яких пропорціях.
Терапевтично прийнятні солі похідних, відповідних даному винаходу, є звичайними для даної області органічними або неорганічними солями, зокрема, гідрохлоридами, тозилатами, мезилатами і цитратами, атакож дн
Зо сольватами, такими як гідрати або напівгідрати сполук загальної формули І.
У порівнянні з похідними, описаними в УМО 96/08490, похідні, відповідні даному винаходу, відрізняються - тим, що містять групу Ка, яка істотним чином підвищує стабільність таких сполук в кислому середовищі шлунка і Ге! допускає оральне застосування.
Не прив'язуючись до будь-якої теорії, нині виявлено, що група, яка відповідальна за снотворну дію сполук --
Зз5 даного винаходу, представляє енамідну або дигідроенамідну групу. Ця енамідна або дигідроенамідна група є ї- групою, позначеною як Са.-М-Сь в формулі І.
Похідними, відповідними даному винаходу і що представляють особливий інтерес, є такі, в яких:
К.і1 переважно є атомом кисню або сірки,
Е» є гідроксильним або нижчим алкокси-радикалом, переважно Ко є метокси-радикалом, «
Кі4 є атомом водню або нижчою алкоксикарбонільною групою. в с Більш конкретно, даний винахід стосується похідних загальної формули Іа (Іа і Іа"): я. ти К и
Із» Ї і» Ї -
СЯ ве: Ки - 5 ва я я в. ж шо - Якщо Іа представляє Іа, то Ка представляє алкільний радикал, необов'язково заміщений алкілом, галогеном, со аміногрупою, алкоксигрупою, алкілоксикарбонілом; арильний радикал, необов'язково заміщений алкілом, 5ор Галогеном, нітрогрупою, диалкіламіногрупою, алкоксигрупою, алкілоксикарбонілом, алкіламіногрупою, при цьому - арильний радикал є, наприклад, фенільною групою, піридилом. шк Якщо Іа представляє Іа", і якщо К 5 є атомом водню, то Ка переважно представляє радикал етил, гексил, ізопропіл, феніл, фторфеніл, метоксифеніл, амінофеніл, диметиламінофеніл, нітрофеніл, толіл, етоксикарбоніл, піридил.
Якщо К.5 відрізняється від атома водню, то К в і Кв ідентичні їі представляють алкільні або арильні радикали, необов'язково заміщені алкілом, галогеном, аміногрупою, алкокси групою,
Ф) Х представляє бівалентний радикал формули: дк хаб -нСесв- м-н 60 / (К5-кб-Кк.-Н)
К.і1 переважно є атомом кисню або сірки.
Е» є гідроксильним або нижчим алкокси-радикалом, переважно метокси-радикалом. бе Ез є атомом водню або алкільним радикалом, переважно метильним радикалом.
Зокрема, даний винахід стосується похідних загальної формули Ір:
В ки в. к Ї у в в якій Ко, Кз, Ка, К.4 і Х визначені вище.
Похідну формули ІбБ можна отримати безпосередньо за реакцією сполуки загальної Формули Па: ; 70 | ви
МК
- Ма цу --
Що Кі й й й в якій Ко, Кз, Ка, К.4 і Х визначені вище, з карбоновою кислотою (такою як акрилова кислота) в присутності або у відсутність дифенілфосфорилазиду або з акрилонітрилом.
Для отримання похідних загальної формули Ма проводять реакцію Бішлера-Напіральські (Візспіег-Маріегаї!зКі) за допомогою взаємодії сполук загальної Формули Іа: го К як ча ша ч те о с в якій Ко, Кз, Ка, Ка і Х визначені вище, з пентоксидом фосфору (РоОБв) або з оксихлоридом п'ятивалентного г) фосфору (РОСІ») У відповідному розчиннику, наприклад, толуолі, ксилолі, дихлорметані.
Ці похідні Ма можна також отримати шляхом окислення перманганатом похідних загальної формули Ір:
Ех Ки чи:
МН ль пе - в Х -Ж-О- (22) не «- в якій Ко, Кз, Ка і К/4 визначені вище. ; . ! ! ! і -
Для отримання похідних загальної Формули р проводять реакцію Піктета-Спенглера (РісіензЗрепадієег) за допомогою взаємодії похідних загальної формули Пр:
Ез кад ть і я х Мн; о с й а для якої К 5, Кз, К.4 і Х визначені вище, із сполук Формули Ка-СН.-СНО або їх хімічними еквівалентами, "» такими як кеталь, простий ефір енолу, складний ефір енолу або нітрил формули К 8-СНО-СМ, у відновних умовах, при цьому Ка, такий, як визначено вище.
Похідні формули Ша можна отримати, проводячи ацилування за допомогою ацилуючого агента -і (хлорангідриду кислоти, ангідриду кислоти, складного ефіру) похідних формули ШБ, для якої К 5, Кз, К44 і Х - визначені вище.
Також, якщо ХАМК»5, то похідні формули Ша можна отримати за реакцією Фішера з відповідним заміщеним (се) фенілгідразином загальної Формули ІМ і зручним альдегідом або прихованим альдегідом, таким як кеталь, ши 20 загальної формули У: т ро ві кн, врктя
К; Ки о о М у о для яких Ко», Кз, Ка, К44 визначені вище, і К5 представляє водень або нижчий алкіл. У конкретному випадку похідних загальної формули Іс: бо й Кк о Іє КЕ
ВІ б5 ік для якої К 25, Кз, Кв, К44 і Х визначені вище, таку похідну Формули Іс можна отримати шляхом прямого каталітичного відновлення сполуки загальної формули Ір воднем в присутності паладію на вугіллі.
У конкретному випадку похідних загальної формули Іа:
АВ ви
СВ
Кк. 70 Р для якої К 25, Кз, Кв, К44 і Х визначені вище, такі похідні загальної формули ІА можна отримати шляхом безпосереднього впливу реагенту Лавесона (І аж'еззоп) або Р.З) на сполуки загальної формули ІБ.
У конкретному випадку похідних загальної формули Іе: к ку ї 5 іє
Ку Х
Й й - й шо для якої Ко, Кз, Ка, К.4 і Х визначені вище, такі похідні формули Іе можна отримати шляхом безпосереднього впливу реагенту Лавесона (І аугеззоп) або Роз, на сполуки загальної формули Іс. У конкретному випадку похідних загальної Формули г:
У в Ге 2 | о з ШІ Кк т --
Й й й й для якої Ко, Вз, Рв, В44 і Х визначені вище, таку похідну Формули Ії можна отримати шляхом безпосереднього (87 впливу окислювача (такого як О5 в лужному середовищі) на сполуки загальної формули 16 або ід. Ге!
Похідні, відповідні формулі Іа", в яких К 8 і Ко5 ідентичні, можна отримати, проводячи реакцію похідних 8 15 загальної формули ПІБ: -- ке че ть.
Мн. нь ті Х « дю із сполук Формули ЕЮ-СО-С (Ка) (К.5) -СОН або їх хімічними еквівалентами у відновних умовах. з
Похідні даного винаходу можна застосовувати як лікарські засоби для лікування захворювань, пов'язаних з с порушеннями активності мелатоніну. Похідні даного винаходу виявляють міорелаксуючі властивості, а також їх :з» можна застосовувати для лікування депресії і психіатричних розладів, зокрема, стресу, тривоги, депресії, безсоння, шизофренії, психозів і епілепсії, а також для лікування порушень сну, пов'язаних з подорожуванням 15 ("запізнення реакції" - "|е( Ід"), нейродегенеративних захворювань центральної нервової системи, таких як - хвороба Паркінсона або хвороба Альцгеймера, для лікування раку або, в інших випадках, застосування як контрацептиву або аналгетика. Вони надають снотворну і седативну дії. - Стабільність в кислому середовищі і фармакологічна активність со 1. Стабільність в кислому середовищі і біопридатність для гончих собак.
Для дослідження впливу групи Ка на стабільність циклу А при порівнянні сполук ПРИКЛАДУ А і ПРИКЛАДУ В с й - (Ка-:атом водню) з сполуками Прикладу 1, Прикладу 4, Прикладу 7, Прикладу 8 і Прикладу 11 розчиняють ЗОМл з кожної з цих сполук в 5мл буфера з рН-1, або рН-2, або рнН-З, або рн-7 (порівняння). Розчини перемішують протягом 15 хвилин при 37"С. Потім виконують визначення кількостей негідролізованих сполук, застосовуючи спосіб високоефективної рідинної хроматографії. а У - б НЕ і не ї
М о я М. и
М
(Ф, НА ТА де ПрикладА Приклад Б 60
Таблиця І
Стабільність у кислому середовищі і біопридатність для орального застосування для гончих собаках
Ступінь гідролізу (95) Абсолютна біопридатність оральн./внутрішньовен. Застосування на гончих собаках (в умовах 65 Приклад |рн-т рн-г2 рніз рн-т голодування) 1«рН шлунка«2
Мо порівняння
Сх орерюере| 51786
Свв ов
С отюрвовя 60001
РОМНИ ни НН ПОН СНИ НОНОСНННЯ ПО УНН ово то юю 60061111
Свою ю. 61016
ПОЕТИ НС С ПС ПОСТ ПОН З о
Результати, представлені в Таблиці І, подані у вигляді відсоткового вмісту гідролізованих сполук, при порівнянні з сполуками ПРИКЛАДУ А і ПРИКЛАДУ В, які повністю гідролізовані в діапазоні від РНА-1 до рН-3.
Сполуки МоМо1,4, 7, 8 і 11 стабільні при рН від 2 і вище, оскільки при рН»2 ці сполуки гідролізовані менше, ніж на 27 відсотків. т По тому, сполуки, в яких група К 8 (в загальній формулі І) відрізняється від атома водню, не зазнають повного гідролізу циклу А. Стабільність таких сполук як сполуки прикладів 1, 4, 8 в кислому середовищі шлунка допускає їх застосування оральним способом. Фармакокінетичні дослідження цих сполук (Таблиця І) проводили на гончих собаках; сполуки 1, 4, 8 демонструють абсолютну біопридатність орального способу застосування відносно внутрішньовенного, відповідно, вище за 3590 (сполука 1), 20965 (сполука 4) і рівну 10095 (сполука 8), при тому, що абсолютна біопридатність сполук ПРИКЛАДУ А і ПРИКЛАДУ В нижча за 195 (ПРИКЛАД А) і 5960 (ПРИКЛАД В).
Сполука Мо1 (див. Таблицю ІІ), а також сполуки Мо4 і Мо7 (див. Таблицю ІІ) виявляють істотну снотворну дію при оральному введенні гончим собакам. 2. Снотворна дія на прикладі гончих собак: вплив на стани неспання/сну у гончих собак. сч 29 Гончих собак тримають в металевій клітці, з'єднаної за допомогою гнучкого кабеля з 2 Зспулагігег ЕО 24 Ге)
Роїудгари, з програмним забезпеченням ВРА.МІ АВ,
Досліджені і контрольні продукти, вводять оральним або внутрішньовенним способом за допомогою шлункових трубок. Реєстрацію проводятся з періодом 30 секунд для активного неспання, сонливості, повільного «-
УНУ (легкий сон ї- глибокий сон) і швидкого сну. Згідно Шелтону і інш. (ЗНЕСТОМ у), МІЗНІМО 5, МАШСНТ У,
ОЕМЕМТ МУ.С. і МІСМОТ Е. Сотрагаїйме епПесів ої тодіаїйпіЇ апа атрпебатіпе оп дауйте зіееріпезз апа сайїаріеху ж7 ої пагсоІеріїс додв. бЗівеер 19 (1); 29-38, 1996), ці критерії засновані на частоті і амплітуді діаграм: Фо кортикальної елекроенцефалограми (ЕЕС, лобово-фронтальна), електроміограми (ЕМО верхніх м'язів шиї) і
ЕОС (білатеральна). Протягом кожного періоду в 120 хвилин безперервно стежать за поведінкою тварин. «--
Попередня акліматизація собак триває 5 днів; і, імітуючи аналогічний стрес, викликаний введенням шлункових їч- трубок, разом з внутрішньовенною ін'єкцією вводять орально суміш води/поліетиленгліколю (РЕ) 450/50, об'єм/об'єм).
Неспання: включає всі епізоди з діаграмою при низькому напруженні і змішаній частоті, в якій ЕМО не інгібується. Під час неспання собаки стоять, сидять або лежать, і очі у них відкриті. « 20 Сонливість: стан дрімоти відмічають, якщо собаки тихо лежать із закритими очима (5095 або більш протягом з одного визначення), і кортикальна ЕЕС показує ряд відносно повільних хвиль (4-7ГЦ), не виявляючи сонних с веретен. Синхронні хвилі при 4-7Гц і 50-100МВ з'являються на фоні активності швидкого сну при низькому :з» напруженні.
ЕМО помірно знижена в порівнянні зі стадією неспання. 415 Легкий глибокий сон: повільний сон (5МУ5) (легкий сон ї- глибокий сон): собаки розслаблені в позі лежачи - ниць. Графіки ЕЕС мають більшу, ніж на попередній стадії, амплітуду і сонні веретена (10-14Гуц), і/або в легкому сні можуть бути присутнім К-комплекси, оскільки ЕОС показує повільні рухи очей або відсутність руху. -й Глибокий сон відмічають, якщо повільні дельта-хвилі («4Гц) становлять 20 відсотків або більше за період під о час глибокого сну.
КЕМ: сон з швидким рухом очей відмічають, якщо собаки лежать, очі закриті з явними переривистими - швидкими скороченнями м'язів. Діаграму ЕЕС при низькому напруженні і змішаній частоті спостерігають разом з ще швидкими рухами очей і зниженням ЕМО активності.
Розділення і тривалість станів неспання/сну визначають у сгончих собак після орального (і внутрішньовенного для сполуки ПРИКЛАДУ 1) введення Плацебо (наповнювач - 1Омл суміші етанол/РЕО 400/вода; 10/40/50; об./об./об6.), сполук Прикладу 1, Прикладу 4 і Прикладу 7.
Результати представлені в Таблицях ІІ і ПІ як Тривалість і Латентний стан кожної стадії. Сполуки (Ф) Прикладу 1, Прикладу 4 і Прикладу 7 демонструють сильну снотворну дію, викликаючи сон, відмінний високою
ГІ часткою повільного сну. Що стосується тривалості і латентних станів стадій неспання, дрімоти і повільного сну, ці З сполуки індукують істотний снотворний ефект. во
Стадії сну і латентні стани сну протягом 120-хвилинного періоду спостереження після орального і внутрішньовенного введення сполуки Прикладу 1 (тест) і носія самого по собі (Плацебо: 1Омл етанол/РЕсС/вода; 10/40/50; об./об./о06.) б5
Доза Спосіб Середня (х стандартне відхилення) тривалість стадій для Середні (5 стандартне відхилення) (цмоль/кКг) прийому )/8 собак(хвилин) латентні стани після введення (хвилин)
Неспання Сонливість Повільний Швидкий рух Сон |Сонливість |Повільний | Швидкий рух сон очей сон очей
Плацебо оральний | 110,1 АА 52 0,3(0,9) 99 862 94,6 116,2 (10,8)
А (12.3) | В(5.8) в(в2) С(12.3)) А (349) | А (32,9)
Сполука 2,5 М тА 14,9 23,9 3,8(3,9) 42,6 33,0 49,А 79,9 (25.4)
Прикладу 1 С(159)| А(8,6) | А (125) А (159) Сс(13,03 | С(18) 2,5 оральний | 81,1 12,2 23,6 3,3(34) |391 491 56,3 82,9 (32,8) 70 С(161)| А(Б3) | А (151) А (161) Сс(25,7) | С(25,0) 5 оральний ) 79,7 14,3 23,0 313,7) 404 41,0 51,3 79,3 (33,3)
С(184)| А(А6) | А (13) А (184) С(154) | С(188) оральний ) 84,0 14,8 18,8 2А(35) /|361 49,6 640 101,9 (27,3)
С(192)| А(89) | А (140) А (194) Сс(241) | С(305)
Тест Стьюдента - Мем/тап - Кеців: значення, позначені однаковими буквами (А, В чи С) відрізняються несуттєво.
Таблиця ПЇ
Стадії сну і латентні стани сну протягом 120-хвилинного періоду спостереження після орального введення сполуки Прикладу 4 (тест), сполуки
Прикладу 7 (тест) і носія самого по собі (Плацебо): їОмол етанол/РЕсС/вода; 10/40/50; об./о6б./о6.)
Доза Спосіб Середня (х стандартне відхилення) тривалість стадій для Середні (5 стандартне відхилення) латентні (ЕМіпр/кг) | прийому 8 собак(хвилин) стани після введення (хвилин)
Неспання Сонливість |Повільний | Швидкий рух | Сон | Сонливість | Повільний Швидкий рух с сон очей сон очей о
Плацебо оральний | 98,2 7,943) | 12,А (7,5) 1,4 (32) 21,8. | 66,0 (24,3) | 79,8 (22,2) | ..111,8 (17,7) (13,9) (13,9)
Сполука 10 оральний | 73,8 10,4 (3,9) |31,5(17,6))... 44 (АБ) 46,3 5ОА(19,8) 581 (27,0) 93,1 (26,3)
Прикладу 4 (21,3) (21,3) «-
Плацебо оральний | 98,2 7,943) | 12,А (7,5) 1,4 (32) 21,8. | 66,0 (24,3) | 79,8 (22,2) | ..111,8 (17,7) «- (13,9) (13,9)
Сполука 5, оральний | 83,7 13,0 (8,6) |18,9 (14.7)).. 44 (671) ЗБ | 580 (20,0) | 74,1 (26,3) 91,1 (281) б
Прикладу 7 (25,1) (25,8) «-- рої Ре0о1 не оброблений |р«0.01 ро -
З. Снотворні і седативні ефекти у курчат.
Гіпнотичні і седативні ефекти отриманих вище похідних, відповідних даному винаходу (результати дослідження яких приведені нижче в Таблиці ІМ), у 10-14-денних курчат (штам ЧА657) порівнювали з ефектами « трьох вказаних продуктів: діазепаму, пентобарбіталу натрію і мелатоніну, а також з ефектами двох сполук-психостимуляторів з галюциногенними властивостями: 10-метоксигармалану і гармаліну, які - с представляють 3,4-дигідро-В-карболіни. Тварин витримують в умовах освітленості, що чергується: 12 годин ч» темряви (з 20.00 до 8.00 години) і 12 годин світла (з 8.00 до 20.00 години). Кімнатна температура становить " 2570 протягом першого тижня утримання курчат і 22"С, починаючи з другого тижня і далі. Освітлення протягом дня забезпечує галогенна лампа (З00Вт), розміщена на висоті ЗОсм від підлоги віварію. Під час дослідження жива вага курчат складала від 85 до 120г. Дослідження проводять між 14.00 і 15.00 годинами. Курчат ділять на -і З групи і розміщують в однакових віваріях, ЗОсм х5ОсмхЗОсм. Продукти, що досліджуються вводять - внутрішньом'язово (1М) у великий грудний м'яз у вигляді розчину в суміші етанол/РЕС 400/вода -25/50/25(о06./о6./06.) в кількості О,2мл розчину на 100г живої ваги. Дози продуктів, що досліджуються (нових (се) сполук даного винаходу і порівняльних речовин), що водяться складають від 0,25 до 2 цмоль на 100г живої ваги. шу 20 Плацебо представляє 0,2мл суміші етанол/РЕС 400/вода --25/50/25(о6./о6./о6.).
Розчини продуктів, що досліджуються в суміші етанол/"РЕС 400/вода -25/50/25(о6./06./06.) готують під час "6 використання за допомогою послідовного розбавлення основного розчину, отриманого з 2,5-20Ммолей точно відваженого продукту, до якого послідовно додають 0,5мл чистого етанолу і потім їмл РЕС 400 при перемішуванні ультразвуком, а потім доводять об'єм розчину до 2мл, додаючи 0,5мл дистильованої води для ін'єкцій. У Таблиці ІМ приведені результати, отримані після внутрішньом'язового (1М) введення доз 0,25-2м»;м моля
Ге! продуктів, що досліджуються, розчинених в 0,2мл суміші етанол/ПЕсС 400/вода -25/50/25(о06./06./06.), на 100г живої ваги. Для кожного курчати об'єм, що вводиться регулюють в залежності від дійсної живої ваги до значення ко О,2мл на 100г живої ваги.
Параметрами, що спостерігаються є рухова активність і свідомий стан курчати протягом 2 годин, тобто 60 еквівалент 6 теоретичних циклів неспання/сну для курчати такого віку, їх реєструють відеокамерою протягом 90 хвилин, перші 30 хвилин є часом адаптації до приладу.
Нижче в Таблиці ІМ приведені снотворні і седативні ефекти продуктів, що досліджуються на денну активність 10-14-денних курчат, витриманих до дослідження в умовах безперервної освітленості з народження протягом 48 годин і потім в умовах освітленості, що чергується: 12 годин денного світла (8.00-20.00 години) і 12 годин б5 темряви (20.00-8.00 години). Дослідження проводять протягом дня між 14.00 і 15.00 годинами.
Для кожного продукту, що досліджується проводять декілька серій визначень на групах з З тварин, кожна вказана величина є середньою для кожної групи з З курчат. Якщо кількість груп більше або дорівнює 2, то вказані числа є середніми межами значень, що спостерігаються.
Таблиця ІМ
Доза (Ммоль/10Ог) Доза (мг/кг) | БРАТ (хв.) / ЗТ (хв.) | Тривалість седативної дії (хв.)
Фет 1000001 оз
Мелатонін 0,5 1,16 МА Не визначено 1 (5 груп) 2,32 МА 16-36 2 (5 груп) 4,64 МА 47-105
Пентобарбітал 0,5 (З групи) 1,24 МА (9) Не визначено 1 2,А8 13 36 Не визначено
Діазепам 0,5 (4 групи) 1,42 3-6 10-50 Не визначено 1 (10 груп) 2,85 2-71 24-Т0 17-20 2 (З групи) 5,69 2-5 81-100 14-15 нини зн 18 Е о нн нт и и С Я о
Приклад 1 0,25 0,74 10 16 15 0,50 1,48 9 18 17 1 (8 груп) 2,96 6-14 28-101 5-20
Приклад 4 0,25 0,86 10 9 17 0,50 1,72 12 11 8 1 (4 групи) ЗА 13-15 13-27 22-32
Пред 00010101 аж010080000910000000853 сч
Приклад 7 0,5 1,56 8 28 10 1 312 5 ЗБ зо (о)
Приклад 11 0,5 1,80 20 8 «- 1 3,60 25 2А
Приклад 13 -
Приклад 14 о
Приклад 17 - риклва ї-
Приклад 19
Позначення: - МА: непридатний, тварини залишалися в свідомості протягом періоду спостереження; « - ЕАТ: час засинання, рівний часу, який необхідний для переходу від стану активної свідомості до несвідомого стану; - 5Т: час сну, рівний тривалості періоду сну від засинання до пробудження; шщ с - тривалість седативної дії: після пробудження період неактивності, відповідний визначеній вище стадії 2. "з В умовах проведення дослідження (час введення в фазі, коли тварини знаходяться на світлі, між 14.00 і 15.00 годинами) мелатонін не надає снотворної дії.
Шляхом послідовного впливу на курчат безперервним освітленням або освітленням, що чергується автори - 45 експериментально показали, що мелатонін не надає прямої снотворної дії, що властиво його структурі. Його снотворна дія залежить від активності ферменту М-ацетилтрансферази (МАТ) в шишкоподібному тілі курчати під - час введення мелатоніну. МАТ є ферментом ацетилування. У присутності ферменту МАТ в шишкоподібному тілі со курчати внутрішньом'язове введення мелатоніну викликає снотворний ефект великої інтенсивності (час сну від 250 до 300 хвилин для дози, рівної "Ммоль мелатоніну на 100г живої ваги). Таким чином, мелатонін є - 70 попередником ацетилованих метаболітів з прямою снотворною дією. Сполуки даного винаходу представляють х аналоги снотворних ацетилованих метаболітів мелатоніну. 7" У протилежність мелатоніну, всі похідні даного винаходу, описані вище, надають пряму снотворну і седативну дію, яка не залежить від часу введення, тобто від рівня ферменту М-ацетилтрансферази в центральній нервовій системі. 25 Отримані для похідних данного винаходу результати показують, що їх снотворна дія сильніша, ніж дія
ГФ) порівняльних продуктів (пентобарбіталу, мелатоніну) і еквівалентна або навіть перевершує дію діазепаму. юю Таким чином, похідні, відповідні даному винаходу, особливо корисні для лікування порушень сну і захворювань, пов'язаних з порушеннями активності мелатоніну.
Приклади 60 Приклад 1: ЕТСАРВО7
Формула: С8НгоМ2О»
М-296,36г. моль"
Структура: б5 с
І) н 9-метокси-1-етил-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндолої|2,3-а|-хінолізин-4-он
Отримання:
Параметоксифенілгідразин сульфонат (5г - 20,7ммоль) і М-(4,4-диетоксибутил) бутанамід (4,8г - 20,7ммоль) 70 змішують в комерційному ТГФ (8Бмл) в колбі на 50О0мл. Потім середовище нагрівають до кипіння ТГФ із зворотним холодильником і додають по краплі оцтову кислоту (2595, З5мл). Прозору жовту суміш перемішують протягом 6 годин при температурі в інтервалі від 80 до 85"7С. Після охолоджування реакційну суміш переносять в колбу Ерленмейера на 2/л і підлужують, додаючи насичений розчин карбонату натрію («100Омл), рН»7. Органічну фазу декантують, а водну фазу двічі екстрагують етилацетатом (2х10Омл). Органічні фази об'єднують, 19 послідовно промивають насиченим розчином карбонату натрію (7Омл) і водою (7Омл), отриману органічну фазу сушать над МозоО, і випаровують розчинник при зниженому тиску до появи кристалів (75мл етилацетату). Після розбавлення диетиловим ефіром (5Омл) цей розчин залишають на ніч в холодильнику. Кристали отримують фільтруванням, промивають диетиловим ефіром і сушать у вакуумі Потім отримують
М1-(2-(5-метокси-1Н-3-індоліл)етил)бутанамід (3,Зг - К-6190).
Реакція Бішлера-Напіральські (ВізспіІег-Маріегаівкі) на М1-(2-(5-метокси-1Н-3-індоліл) етил) бутанаміді приводить до отримання 1-пропіл-б6-метокси-3,4-дигідро-2-карболіну
Спосіб 1.
Акрилову кислоту (0,71мл, 1,1екв.) додають до розчину 1-пропіл-б-метокси-3,4-дигідро-2-карболіну (2,34г) в диметилформаміді (ДМФ) (2О0мл). Потім додають по краплі дифенілфосфорилазид (2,1мл, 1,Обекв.), с розчинений в ДМФ (Змл), а потім триетиламін (2,85мл, 2,1екв.). Після перекристалізації з етилацетату Го) отримують 9-метокси-1-етил-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он (1,6бг, 5690).
Спосіб 2.
Акрилову кислоту (Текв.), розчинену в ксилолі, додають до розчину 1-пропіл-б-метокси-3,4-дигідро-2-карболшу в ксилолі. Реакційну колбу забезпечують пасткою для води і -- нагрівають середовище до кипіння ксилолу із зворотним холодильником протягом 24 годин. Потім ксилол «-- відганяють при зниженому тиску. Продукт чистять, як описано вище.
ЯМР "Н (СОСІв): 1,29 (т, ЗН); 2,44 і 2,54 (2м, 6Н); 2,86 (т, 2Н); 3,86 (с, ЗН); 4,08 (т, 2Н); 6,87 (дд Ф 2,418,7ГЦ, 1Н); 6,95 (д 2,4Гц, 1Н); 7,27 (д 8,7Гц, 1Н); 8,04 (широкий с, 1Н). ч
Мас-спектр: пп/2 296 (М к.), 281 (100)
Точна маса: розраховано 296,1524 знайдено 296,1545 -
Температура плавлення: 22370
Приклад 2: НЕСАКВО7
Формула: Со2НовМ2О»; «
М-352,47г.моль 7 70 Структура: не с о
Й ще О "» о -І 9-метокси-1-гексил-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло (2,3-а)хінолізин-4-он - Отримання: о Реакція Бішлера-Напіральські (ВізспІег-Маріегаі!вКі) на М1-(2-(5-метокси-1Н-3З-індоліл) етил) октанаміді приводить до отримання 1-гептил-б6-метокси-3,4-дигідро-2-карболіну. - Акрилову кислоту (Текв.), розчинену в ксилолі, додають до розчину ке 1-гептил-б6-метокси-3,4-дигідро-2-карболіну в ксилолі. Реакційну колбу забезпечують пасткою для води і нагрівають реакційне середовище до кипіння ксилолу із зворотним холодильником протягом 48 годин. Потім ксилол відганяють при зниженому тиску. Продукт перекристалізовують з етил-ацетату.
ЯМР "Н (СОСІв): 0,92 (т, ЗН); 1,42 (м, 8Н); 2,40 (т, 2Н); 2,50 (м, 4Н); 2,56 (т, 2Н); 3,86 (с, ЗН); 4,08 (т, 2Н); 6,87 (дд, 24 і 8,7Гц, Н); 6,94 (д, 2,4Гц, 1Н); 7,23 (д, 8,7Гц, 1Н); 8,04 (широкий с, 1Н). іФ) Мас-спектр: п/2 352 (Мк.), 281 (100) ко Температура плавлення: 1407
Приклад З: ІРСАКВО7 во Формула: С49Но2М2О»;
М-310,39г.моль 7"
Структура: б5 с (6) й и 9-метокси-1-ізопропіл-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а| -хінолізин-4-он
Отримання:
Реакція Бішлера-Напіральські (Візспіег-Маріегаї»5кКі) на 70... Мм1-(2-(5-метокси-1Н-3-індоліл)етил)-3-метилбутанаміді приводить до отримання 1-ізобутил-б6-метокси-3,4-дигідро-2-карболіну.
Акрилову кислоту (Текв.), розчинену в ксилолі, додають до розчину 1-ізобутил-б6-метокси-3,4-дигідро-2-карболіну в ксилолі. Реакційну колбу забезпечують пасткою для води і нагрівають реакційну середовище до кипіння ксилолу із зворотним холодильником протягом 48 годин. Потім 75 ксилол відганяють при зниженому тиску. Продукт перекристалізовують з етилацетату.
ЯМР "Н (СОСІв): 1,20 (д, 6Н); 2,35 і 2,47 (2м, 4Н); 2,87 (т, 2Н); 3,38 (м, 1Н); 3,86 (с, ЗН); 4,06 (т, 2Н); 6,87 (дд, 2,4 і 9ГЦ, 1Н); 6,95 (д, 2,4Гц, 1Н); 7,32 (д, 9Гц, 1Н).
Мас-спектр: п/2 310 (Мк.), 295 (100)
Температура плавлення: 251-25276
Приклад 4: РНСАКВО7
Формула: СооНооМоО
М-344 41г.моль 7
Структура:
Кеди й (б) 20 о но
О - , , , , , 9-метокси-1-феніл-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он -
Отримання: Фо
Реакція Бішлера-Напіральські (Візспіег-Маріегаї»5кКі) на
М1-(2-(5-метокси-1Н-3-індоліл)етил)-2-фенілацетаміді приводить до отримання «-- 1-бензил-б-метокси-3,4-дигідро-2-карболіну. їм
Акрилову кислоту (0,75мл, 1,Текв.) додають до розчину 1-бензил-б-метокси-3,4-дигідро-2-карболіну (2,8г) в
ДМФ (20мл). Потім додають по краплі дифенілфосфорилазид (2,1мл, 1,0бекв.), розчинений в ДМФ (Змл), а після цього триетиламін (2,85мл, 2,1екв.). Після розподілу на силікагелі (елюент хлороформ/метанол) отримують 9-метокси-1-феніл-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло (2,3-а)хінолізин-4-он (1,6бг, 56905). «
ЯМР "Н (СОСІ8): 2,71 (м, 4Н); 2,91 (т, 2Н); 3,83 (с, ЗН); 4,20 (т, 2Н); 6,76 (дд, 2,4 і 8,7Ггц, 1Н); 6,84 в с (д, 8,7Гц, 1Н); 6,90 (д, 2,4Гц, 1Н); 6,93 /широкий с, 1Н); 7,42 і 7,50 (м, 5Н). . Мас-спектр: пп/2 344 (М к.) (100), 253 и?» Температура плавлення: 23570
Приклад 5: СО2ФЕТСАКВО7
Формула: С49НгоМ2Од -І М-340,37г.моль 7
Структура: - о що Що (8) о шу 20 І Н : -х Ще 1-карбетокси-9-метокси-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он
Отримання:
Реакція Бішлера-Напіральскі (Візспіег-Маріегаї»5кКі) на о 3-(2-(5-метокси-1Н-3-індоліл)етил)аміно)-3-оксопропаноаті веде до отримання відповідного карболіну. іме) До розчину отриманого карболіну (80Омг) в бензолі (1Омл) додають розчин гідроксиду натрію (ІМ, Змл) а потім гідросульфат тетрабутиламонію (0,1екв.). Після цього додають акрилоїлхлорид (0,27мл) при 0"С і суміші 60 дають нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Продукт ділять на силікагелі (хлороформ/метанол) і отримують, таким чином, 1-карбетокси-9-метокси-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло-|2,3-а)хінолізин-4-он.
ЯМР НН (СОСІВ): 1,42 (т, ЗН); 2,60 (т, 2); 2,85 (т, 2Н); 2,97 (т, 2Н); 3,89 (с, ЗН); 4,30 (т, 2Н); 4,35 (квартет, 2Н); 6,96 (д, 2,1Гу, 1Н); 7,01 (дд, 2,1 і 7,5Гц, 1Н); 7,35 (д, 7,5ГцЦ, 1Н).
Мас-спектр: п/2 340 (М к.), 294 (100) 65 Температура плавлення: 174-17570
Приклад 6: БЕТЕТСАКВО7
Формула: СооНодМ2О»
М-324 42г.моль 7
Структура: о; нн 9-метокси-1,10-диетил-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндолої|2,3-а|-хінолізин-4-он Отримання:
Реакція Бішлера-Напіральські (ВізспіІег-Маріегаівкі) на /М1-(2-(5-метокси-б-етил-1Н-3-індоліл)етил) бутанаміді веде до отримання 7-етил-1-пропіл-б6-метокси-3,4-дигідро-2-карболіну.
До розчину 7-етил-1-пропіл-б6-метокси-3,4-дигідро-2-карболіну (7б64мг) в ДМФ (20мл) додають акрилову 75 кислоту (0,22мл, 1,Текв.). Потім додають по краплі дифенілфосфорилазид (1,0бекв.), розчинений в ДМФ (Змл), і після триетиламін (2,Текв.). Після розподілу на силікагелі (елюент хлороформ/метанол) отримують 9-метокси-1,10-диетил-2,3,4,6,-7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он(28905).
ЯМР 'Н (СОСІщ): 1,26 (м, 6Н); 2,41 і 2,58 (2м, 6Н); 2,70 (квартет, 2Н); 2,87 (т, 2Н); 3,87 (с, ЗН); 4,07 (т, 2Н); 6,88 (Іс, 1Н); 7,19 (с, 1Н); 8,33 (широкий с, 1Н). 20 Мас-спектр: п/2 324 (М 'к.), 309 (100)
Температура плавлення: 2047
Приклад 7: ЕТСАКВО75
Формула: С8НооМоО5
М-312,42г.моль 7 с 25 Структура: о
О
ОО и ее З ні -- 30 «- 9-метокси-1-етил-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндолої|2,3-а)хінолізин-4-тіон Ге)
Отримання: «-
Реагент Лавесона (Іажевзвоп) (0,бммоль) додають порціями при 1107С7 до розчину 35 З9-метокси-1-етил-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло (2,3-аЇхінолізин-4-ону (З0Омг, 1,01ммоль) в безводному толуолі - (15мл). Після кип'ятіння із зворотним холодильником протягом ЗО хвилин і випаровування толуолу продукт хроматографують на силікагелі (елюент хлороформ/метанол -99/1) і отримують, таким чином, 9-метокси-1-етил-2,3,4,6,-7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-тіон (вихід 6О9б). «
ЯМР 'Н (СОСІВЗ): 1,32 (т, ЗН); 2,32 (т, 2Н); 2,65 (квартет, 2Н); 2,98 (т, 2Н); 3,08 (т, 2Н); 3,89 (с, 40 ЗН); 4,80 (т, 2Н); 6,91 (дд, 2,4 і 8,7Гц, 1Н); 6,98 (д, 2,4Гц, 1Н); 7,34 (д, 8,7Гц, 1Н); 8,11 (широкий с, 1Н). о) с Мас-спектр: т/2 312 (Му..) (100), 297 "» Температура плавлення: 1187 " Приклад 8: ЕТОНСАКВО7
Формула: Сі8Ног2М2О»
М-298,38г.моль " ш- Структура: - що ее, о - 50 ' Н - 9-метокси-1-етил-1,2,3,4,6.7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а|-хінолізин-4-он
Отримання: 59 До розчину 9-метокси-1-етил-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)|хінолізин-4-ону (50Омг) в етанолі
ГФ) послідовно додають бікарбонат натрію (50Омг) і паладій на вугіллі і суміш перемішують протягом ночі в 7 атмосфері водню. Після фільтрування і випаровування розчинника сирий продукт перекристалізовують з етил-ацетату. Таким чином, отримують 9-метокси-1-етил-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он(7690). бо ЯМР "Н (СОСІв8): 0,79 (т, ЗН); 1,13 (2м, 2Н); 1,95 (м, 2Н); 2,20 (м, 1Н); 2,45 (м, 2Н); 2,77 (м, 2Н); 3,87 (с, ЗН); 4,88 (с, 1Н); 5,09 (м, 1Н); 6,78 (дд, 2,4 їі 8,7ГЦ, 1); 6,92 (д, 2,4Гц, 1Н); 7,25 (д, 8,7Гц, 1Н); 8,77 (широкий с, 1Н).
Температура плавлення: 2077С 65 Приклад 9: ЕТМАРН7
Формула: СооН231МО»
М-307,39г.моль
Структура: ()
Ї
АКА що то 11-етил-3-метокси-5,8,9,10-тетрагідро-6Н-бензо|Ппіридої2,1-а|ізохінолін-8-он
Отримання:
До киплячого із зворотним холодильником розчину М (2-(7-метокси-нафт-1-ил) етил) бутанаміду (2,27г, 11,ммоль) в толуолі (ВОмл) додають РОСІ» (4,бмл). Через З години толуол видаляють при зниженому тиску.
Залишок переносять в розчин КОН (4095). Цю суміш потім екстрагують ЕЮАс (Х3). Після сушки органічної фази то над МазО, видаляють розчинник. Сирий продукт реакції розчиняють в ДМФ (5мл) і додають акриловую кислоту (0,94мл, 1,2екв.). Потім додають по краплі дифенілфосфорилазид (2,7мл, 1,1екв.), розчинений в ДМФ (Змл), а потім триетиламін (3,б/мл, 2,бекв.). Перекристалізацією з суміші ЕАс/Р.Е.-20/80 отримують 11-етил-3З-метокси-5,8,9,10-тетрагідро-6Н-бензо|Ппіридої2,1-а)-ізохінолін-в-он.:- (329мгГ).
ЯМР 'Н (СОСІ): 1,17 (т, ЗН); 2,38 (м, 4Н); 2,58 (т, 2Н); 3,16 (т, 2Н); 3,82 (т, 2Н); 3,95 (с, ЗН); 7,17 (дд, 1Н); 7/29 (д, 1Н); 7,33 (д, 1Н); 7,66 (д, 1Н); 7,76 (д, 1Н).
Температура плавлення: 1005-1077
Приклад 10: РНМАРН7
Формула: С24Н»3 МО» с
М-355,4Зг.моль 7
Структура: о о і
Є КІ «- оо «- в Ф
З-метокси-11-феніл-5,8,9,10-тетрагідро-6Н-бензої|піридо-І2,1-а)|ізохінолін-8-он --
Отримання: їм-
До киплячого із зворотним холодильником розчину М (2-(7-метокси-нафт-1-ил) етил) фенілацетаміду (бООмг) в толуолі (М0Омл) додають РОСІз (1,4мл). Через З години толуол видаляють при зниженому тиску. Залишок переносять в розчин КОН (4095). Цю суміш екстрагують Е(ОАс (х3). Після сушки органічної фази над Ма5оО у видаляють розчинник. Сирий продукт реакції розчиняють в ДМФ (4,5мл) і додають акрилову кислоту (0,15мл, «
Лекв.). Потім додають по краплі дифенілфосфорилазид (0,45мл), розчинений в ДМФ (мл), а потім триетиламін У с (О,5б5мл, 2,1екв.). Отримують З-метокси-11-феніл-5,8,9,10-тетрагідро-6Н-бензо|Цпіридо (2,1-а|ізохінолін-8-он . (17Омг, вихід 25960). "» ЯМР "Н (СОСІв): 2,70 (м, 4Н); 3,32 (т, 2Н); 3,88 (т, 2Н); 3,94 (с, ЗН); 6,74-7,60 (10Н).
Температура плавлення: 152-15476
Приклад 11: РНСАКВО75 -І Формула: СогНооМО5 з М-360,47г.моль 7
Структура: (Се) -9 с Ф Ї прю с м є й СА 9-метокси-1-феніл-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло (2,3-а) (бета) хінолізин-4-тіон оо Отримання: о Реагент Лавесона |(Іауевзвзоп) (18О0мг, 0,47ммоль) додають порціями при 1107С7 до розчину 9-метокси-1-феніл-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)Їхінолізин-4-ону (164мг, 0,47ммоль) в безводному толуолі ю (1Омл). Після кип'ятіння із зворотним холодильником протягом ЗО хвилин і випаровування толуолу продукт хроматографують на силікагелі (елюент хлороформ) і отримують, таким чином, 60 9-метокси-1-феніл-2,3,4,-6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-тіон (13Омг, вихід 7695).
ЯМР 'Н (СОСІВЗ): 1,32 (т, ЗН); 2,32 (т, 2Н); 2,65 (квартет, 2Н); 2,98 (т, 2Н); 3,08 (т, 2Н); 3,89 (с,
ЗН); 4,80 (т, 2Н); 6,91 (дд, 2,4 і 8,7ГЦ, 1Н); 6,98 (д, 2,4Гц, 1Н); 7,34 (д, 8,7Гц, 1Н); 8,11 (широкий с, 1Н).
Температура плавлення: 1807С
Приклад 12: ОБЕТСАКВО75 бо Формула: Сі8НівіМ2О5
М-310,41г.моль 7
Структура: си Го
З І і 70 9-метокси-1-етил-2,3,4,12-тетрагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-тіон
Отримання:
До розчину 9-метокси-1-етил-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-тіону (500мг, 1,бммоль) в ДМФ (42мл) додають третбутоксид калію (бб5мг, 5,0ммоль). Після приготування реакційної суміші у вакуумі її перемішують протягом ночі при нормальному кисневому тиску. Потім послідовно додають воду (15мл) і 75 концентровану соляну кислоту (Змл). Цей розчин зберігають в холодильнику протягом 4 годин. Після фільтрування отримують 9-метокси-1-етил-2,3,4,12-тетрагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-тіон (15Омг, вихід 3090).
ЯМР "Н (СОСІв): 1,38 (т, ЗН); 2,93 (квартет, 2Н); 3,06 (т, 2Н); 3,90 (с, ЗН); 5,06 (т, 2Н); 7,03 (джкс, 2Н); 7,19 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н); 7,62 (д, 1Н); 8,43 (широкий с, 1Н).
Мас-спектр: т/2 310 (Мк.), 295, 155
Температура плавлення: 2127С
Приклад 13: ЕРНСАКВО7
Формула: Со2НіоМ2Оо
М-362,40г.моль 7
Структура: с а о пе С в) "
Фе й «- 9-метокси-1-(пара-фторфеніл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло-|2,3-а)хінолізин-4-он (22)
Отримання: «-
Реакція Бішлера-Напіральські (Візспіег-Маріегаївкі") на
М-(2(5-метокси-1Н-3-індоліл)|(етил|-2-(пара-фторфеніл)ацетаміді (1,15г, З,Бммоль) дає ї- 1-«(пара-фторбензил)-6б-мітокси-3,4-дигідро-2-карболін (1,06г), який розчиняють безпосередньо в безводному диметилформаміді (ДМФ) (1Омл).
Цю суміш охолоджують до 0"С і додають послідовно акрилову кислоту (0,24мл, 3З,5мМмМоль), по краплі « дифенілфосфорилазид ((РПО)2Р(О)Ма5) (0,74мл, З,бммоль) в розчині в ДМФ (2мл) і триетиламін (мл, 7,вммоль). Після розподілу на силікагелі (хлороформ) отримують - с 9-метокси-1-(пара-фторфеніл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндолої|2, З-а)хінолізин-4-он. "» ЯМР НН (СОС): 2,71 (м, 4Н); 2,89 (т, 2Н); 3,82 (с, ЗН); 4,19 (т, 2Н); 6,77 (дд, 9Гц і ЗГЦ, 1); " 6,9-7,20 і 7,38 (Зм, 7Н).
Мас-спектр: т/2 362 (М.к.), 319, 253
Температура плавлення: 1912 ш- Приклад 14: АМСАБВО7 - Формула: СозНогМ2О»
М-374,4Зг.моль ік Структура: - 50 ре ни ово
Кк Й «Ж
ГФ) о ка 9-метокси-1-(пара-метоксифеніл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он
Отримання: во Реакція Бішлера-Напіральські (Візспіег-Маріегаї»5кКі) на
ІМ-(2'(5-метокси-1Н-3-індоліл)|(етил|-2-(пара-метоксифеніл) ацетаміді (80Омг, 2,ммоль) дає 1-«(пара-метоксибензил)-6-метокси-3,4-дигідро-2-карболін (1,06г), який розчиняють безпосередньо в безводному диметилформаміді (ДМФ) (1Омл).
Цю суміш охолоджують до 0"С і додають послідовно акрилову кислоту (0,15мл, 2,2мМммМоль), по краплі 65 дифенілфосфорилазид ((РПИО)ОР(О)Ма3) (0,45мл, 2ммоль) в розчині в ДМФ (2мл) і триетиламін (0,5З3мл, 4мМмоль). Після розподілу на силікагелі (хлороформ) отримують
9-метокси-1-(пара-метоксифеніл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он (21Змг, вихід 2790).
ЯМР "Н (СОСІв8): 2,67 (м, 4Н); 2,90 (т, бГц, 2Н); 3,83 (с, ЗН); 3,91 (с, ЗН); 4,20 (т, бГц, 2Н); 6,77, 6,88, 7,04 і 7,33 (м, 7Н).
Мас-спектр: пт/2 374 (М'к.100), 359, 253, 187
Температура плавлення: 154-15575
Приклад 15: ОМАСАКВО7
Формула: СодНо5Ма30»
М-387,48г.моль 7 70 Структура: дож о но нас» Фф
СН. 9-метокси-1-(пара-диметиламінофеніл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он
Отримання:
Реакція Бішлера-Напіральські (Візспіег-Маріегаї»5кКі) на
ІМ-(2'(5-метокси-1Н-3-індоліл)|(етил|-2-(пара-диметиламінофеніл)-ацетаміді дає 1-«(пара-диметиламінобензил)-6б-метокси-3,4-дигідро-2-карболін (1,0бг), який розчиняють безпосередньо в безводному диметилформаміді (ДМФ).
Цю суміш охолоджують до 0"С і додають послідовно акрилову кислоту, по краплі дифенілфосфорилазид су (РИО)2Р(О)М3) в розчині в ДМФ і триетиламін. Після розподілу на силікагелі (хлороформ) отримують 9-метокси-1-(пара-диметиламінофеніл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он. о
ЯМР 'Н (СОСІЗ): 2,69 (м, 4Н); 2,89 (т, 2Н); 3,04 (с, 6Н); 3,82 (с, ЗН); 4,20 (т, 2); 6,80 (м, ЗН); 6,89 (м, 2Н); 7,25 (д, 2Н); 7,29 (широкий с, 1Н).
Мас-спектр: пт/:2 387 (М к.), 194, 142, 134 (100) --
Приклад 16: РУКСАКВО7 -
Формула: С24Ні19М3О0»
М-345,40г.моль 7" б
Структура: - жк не Г | | і й і - « 9-метокси-1-(пірид-2'"-ил)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он
Отримання: З с Реакція Біпілера-Напіральські (Візспіег-Маріегаї»5кКі) на М1-(2- "» (5-метокси-1Н-3-індоліл)етил)-2-(пірид-2'-ил)-ацетаміді (1,2г, З, 9ммоль) дає " 1--2-піридилметил)-6-метокси-3,4-дигідро-2-карболін. До розчину 1--2-піридилметил)-6-метокси-3,4-дигідро-2-карболіну (7бОмг, 2,бммоль) в ДМФ (9мл) додають акрилову кислоту (0,18мл). Потім додають по краплі дифенілфосфорилазид (0,55мл) в розчині в ДМФ (Змл), а потім триетиламін ш- (0,75бмл). Після розподілу на силікагелі (хлороформ/метанол) отримують 9-метокси-1-(пірид-2'-илу) - -2,3,-4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он (23Омг, вихід 17,590).
ЯМР "Н (СОСІв): 2,73 (м, 2Н); 2,85 (м, 2Н); 2,94 (т, 2Н); 3,18 (с, ЗН); 4,24 (т, 2Н); 6,85 (дд, 2,4 і ї-о 9Гц, 1Н); 6,93 (д, 2,4Гц, 1Н); 7,10 (д, 9Гц, 1Н); 7,30 (дд, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,80 (дд, 1Н); 8,75 (д, 1Н). - 70 Мас-спектр: т/2 345 (М.к., 100), 330, 316, 302 ах Температура плавлення: 22607 " Приклад 17: МРЕРНСАКВО7
Формула: СозНіоМ3О4
М-389,41г.моль 7 25 Структура: (Ф) мо юю "І: 6о ф і 02 9-метокси-1-(пара-нітрофеніл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло-|2,3-а)хінолізин-4-он
Отримання: 65 Реакція Бішлера-Напіральські (Візспіег-МаріегаїзкКі) на
М1-(2-(5-метокси-1Н-3-індоліл)етил)-2-(пара-нітрофеніл)-ацетаміді (З3бОмг, ммоль) дає
1-(паранітробензил)-б-метокси-3,4-дигідро-2-карболін. До розчину 1-(пара-нітробензил)-6-метокси-3,4-дигідро-2-карболіну в ДМФ (1Омл) додають акрилову кислоту (0,07мл). Потім додають по краплі дифенілфосфорилазид (0,21мл), а потім триетиламін (0,2бмл). Після розподілу на силікагелі (елюент АсОБІШЕР-50/50), отримують 9-метокси-1-(пара-нітрофеніл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он (16Змг, вихід 4190).
ЯМР "Н (СОСІ8): 2,75 (м, 4Н); 2,92 (т, 2Н); 3,82 (с, ЗН); 4,17 (т, 2Н); 6,80 (дд, З і 9Гц, 1Н); 6,90 (д, ЗГЦ, 1Н); 6,92 (д, 9ГЦ, 1Н); 7,59 (д, 9Гц, 1Н); 8,32 (, 9ГЦ, 1Н).
Температура плавлення: 138-140" 70 Приклад 18: ТОЇ САКВО7
Формула: СозНогМ2О»
М-358,43г.моль 7"
Структура: то о
Не 9-метокси-1-(пара-толіл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он
Отримання:
Реакція Бішлера-Напіральські (Візспіег-Маріегаї»5кКі) на
М1-(2-(5-метокси-1Н-3-індоліл)етил)-2-(пара-толіл)-ацетаміді (2,12ми1, 6,6 Моль) дає 1-«(пара-метилбензил)-6-метокси-3,4-дигідро-2-карболін. До розчину с 1-(пара-метилбензил)-б-метокси-3,4-дигідро-2-карболіну в ДМФ (15мл) додають акрилову кислоту (0,4бмл). (У
Потім додають по краплі дифенілфосфорилазид (1,4мл), а потім триетиламін (1,75мл). Після розподілу на силікагелі (елюент хлороформ/метанол) отримують 9-метокси-і1- (пара-толіл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а|-хінолізин-4-он.
ЯМР 'Н (СОСІЗ): 2,46 (с, ЗН); 2,73 (м, 4Н); 2,88 (т, 2Н); 3,82 (с, ЗН); 4,20 (т, 2Н); 6,75 (дд, 2 і --
ГЦ, 1Н); 6,84 (д, 9Гц, 1Н); 6,88 (д, 2ГЦ, 1Н); 7,03 (великий с, 1Н); 7,30 (м, 4Н). ч
Температура плавлення: 1987
Приклад 19: РНОНСАКВО7 Ф
Формула: Со»Ног»Н2О» «-
Мезабдагмоль м труктура: що
МН о « - с 8 . ,» 9-метокси-1-феніл-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроїндоло|2,3-а|-хінолізин-4-он
Отримання:
До розчину 9-метокси-1-феніл-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-ону (2,45) в суміші -і етилацетат/етанол-1/1 (160мл) послідовно додають бікарбонат натрію (90Омг) і паладій на вугіллі і суміш - перемішують протягом ночі в атмосфері водню. Після фільтрування і випаровування розчинника сирий продукт перекристалізовують Кк! етилацетату. Таким чином, отримують (се) 9-метокси-1-феніл-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроїндоло|2,3-а)хінолізин-4-он (2,3г, вихід 959605). шу 70 ЯМР "Н (СОСІЗ): 2,05 (м, 1Н); 2,28 (м, 1Н); 2,47 (м, 2Н); 2,74 (м, 1); 2,97 (м, 2Н); 3,81 (мс, 4Н); 5,18 (м, 2Н); 6,71 (дд, 2,4Гц і 9Гц, 1Н); 6,89 (д, 2,4Гц, 1Н); 6,93 (д, 9Гц, 1Н); 7,25 (м, 5Н); 7,5 (широкий с, 1Н). "6 Мас-спектр: т/2 346 (М к.), 242, 200
Температура плавлення: 1627С
Приклад 20: ЕРНОНСАКВО7 оо Формула: Со2НооМоБО» о Мезваятгмоль " ю труктура: не 60 Ме 65 9-метокси-1-(пара-фторфеніл)-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідрондолої|2,3-а)хінолізин-4-он
Отримання:
До розчину /9-метокси-1-(пара-фторфеніл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а|хінолізин-4-ону (б4мг) в етилацетаті послідовно додають бікарбонат натрію (5Омг) і паладій на вугіллі і суміш перемішують протягом ночі в атмосфері водню. Після фільтрування і випаровування розчинника сирий продукт перекристалізовують з етилацетату. Таким чином, отримують 9-метокси-1-(пара-фторфеніл)-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он (21мг, вихід 3390).
ЯМР "Н (СОСІ8): 2,05 (м, 1Н); 2,40 (м, ЗН); 2,74 (м, 1Н); 2,90 (м, 2Н); 3,80 (Існім, 4Н); 5,19 (м, 2Н); 6,71 (дд, 2,4 і 9Гц, 1Н); 6,92 (м, ЗН); 6,97 (д, 8,7Гц, 1Н); 7,18 (м, 2Н); 7,52 (широкий с, 1Н).
Мас-спектр: т/2 346 (М к.), 242, 200 70 Температура плавлення: 162-1667С
Приклад 21: РНОНМАРН7
Формула: СоАНозМО»
М-357,45г.моль 7
Структура:
Ї
Шо) м я о)
З-метокси-11-феніл-5,8,9,10,11,11а-гексагідро-6Н-бензої|-піридо|2,1-а|ізохінолін-8-он
Отримання:
До розчину /З-метокси-11-феніл-5,8,9,10-тетрагідро-6Н-бензо|ОпіридоїЇ2,1-а|ізохінолін-д-ону / (ЗОмг) в сч етилацетаті (15мл) послідовно додають бікарбонат натрію (2Омг) і паладій на вугіллі їі суміш перемішують протягом ночі в атмосфері водню. Після фільтрування і випаровування розчинника сирий продукт (о) перекристалізовують Кк! етилацетату. Таким чином, отримують
З-метокси-11-феніл-5,8,9,10,11,11а-гексагідро-6Н-бензої|піридо|2,1-а|ізохінолін-8-он (25мг, вихід 83905).
ЯМР 'Н (СОСІв): 2,14 (м, 1Н); 2,48-3,16 (м, 5Н); 313 (д, 15,6Гц, 71Н); 3,94 (мес, 4Н); 5,16 (ддд, «- зо 12,8Гц, 5ИГц і 2,1Гу, 1Н); 5,28 (д, 4,4Гц, 1Н); 6,89-7,13 (м, 8Н); 7,55 (д, 8,5Гц, 1Н); 7,62 (д, 9,6Гц, 1Н).
Мас-спектр: пт/2 357 (М'к.), 329, 253, 211 -
Температура плавлення: 1757 Ге!
Приклад 22: ЕТОНМАРН7
Формула: СооНозіМО» --
М-309,40г.моль 7" ча
Структура: в 5 зве? 2 - "7099 ;» " 11-етил-З-метокси-5,8,9,10,11,11а-гексагідро-6Н-бензо|П-піридо|2,1-а|ізохінолін-8-он
Отримання:
До розчину 11-етил-3З-метокси-5,8,9,10-тетрагідро-6Н-бензо|піридої|2,1-а|ізохінолін-8-ону (74мг) в ш- етилацетаті (25мл) послідовно додають бікарбонат натрію (ЗОмг) і паладій на вугіллі їі суміш перемішують - протягом ночі в атмосфері водню. Після фільтрування і випаровування розчинника сирий продукт перекристалізовують Кк! етилацетату. Таким чином, отримують се) З-метокси-11-етил-5,8,9,10,11,11а-гексагідро-6Н-бензо|Дпіридої2,1-а|ізохінолін-8-он (5Омг, вихід 6795). -к 70 ЯМР 'Н (СОСІВ8): 0,73 (т, 6,8Гц, ЗН); 1,08 (м, 2Н); 2,05 (м, 2Н); 2,30-3,05 (м, 5Н); 3,16 (д, 16,0Гц, ах 1Н); 3,96 (с, ЗН); 5,02 (широкий с, 1Н); 5,17 (ддд, 12,4Гц, 44Гц і 16Гц, 1Н); 7,12-7,21 (м, ЗН); 7,67 (д, 7" 8,6ГЦ, 1Н); 7,73 (д, 8,6Гц, 1Н).
Мас-спектр: пт/2 309 (Мк.), 253, 225, 211
Температура плавлення: 2067С
Приклад 23: АМІОНСАВВО?7
ГФ) Формула: Со2НозМ3О0» юю мЗв БМ моль труктура: бо То Фф Ї 9)
МН й с
9-метокси-1-(пара-амінофеніл)-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідро-індоло|2,3-а)хінолізин-4-он
Отримання:
До розчину /9-метокси-1-(пара-нітрофеніл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-ону (91мг) в етилацетаті послідовно додають бікарбонат натрію (5Омг) і паладій на вугіллі і суміш перемішують протягом ночі в атмосфері водню. Після фільтрування і випаровування розчинника сирий продукт перекристалізовують з етилацетату. Таким чином, отримують 9-метокси-1-(пара-амінофеніл)-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндолої|2,3-а)хінолізин-4-он (З7мг, вихід 44905).
ЯМР "Н (СОСІів): 1,95 (м, 1Н); 2,28 (м, 1Н); 2,40 (м, 2Н); 2,90 (м, 2Н); 3,70 (м, 1Н); 3,80 (м, ЗН); 4,20 70 (широкий с, 2Н); 5,20 (м, 2Н); 6,49 (д, 8,3ГЦ, 1К); 6,65 (дд, 8,7Гц, 2,4Гц, 1Н); 6,83 (д, 2,4Гц, 1Н); 6,90 (д, 8,4Гц, 1Н);6,95 (д, 8,7Гц, 1Н).
Мас-спектр: пт/2 361 (Му.), 242, 200,181
Температура плавлення: 165-1667С
Приклад 24: РНОНСАКВО75
Формула: С22Н22М2О2
М-362,48г.моль
Структура: (3 ев 720 Ми 5 с 9-метокси-1-феніл-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроїндолої|2,3-а|-хінолізин-4-тіон
Отримання: і9)
До розчину 9-метокси-1-феніл-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-ону (52Омг) в безводному толуолі (Хомл) додають невеликими порціями при 1107"С реагент Лавесона (І амеззоп) (640мгГ).
Після кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 30 хвилин і випаровування толуолу виділяють продукт «ч- способом колоночної хроматографії на 5О» (елюент хлороформ/метанол, 99/1), і отримують 9-метокси-1-феніл-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроїндолої|2,3-а)хінолізин-4-тіон (1бОмг, вихід 3090). --
ЯМР "Н (СОСІв): 1,95 (м, 1Н); 2,20 (м, 1Н); 2,72 (дд, 12Гц і 2,8Гц, 1Н); 2,97 (м, ЗН); 3,41 (м, 1); Ф 3,80 (мес, 4Н); 5,33 (д, 4Гц, 1Н); 5,93 (дд, 51Гц і 1,93Гц, 1Н);6,71 (дд, 8,7ИГц і 2,4Гуц, 1Н); 6,83 (д, 24Гц, - 1Н); 6,94 (д, 8,7ГцЦ, 1Н); 7,20 (м, 5Н).
Температура плавлення: 242-244" ї-
Приклад 25: ЕТМАРН75
Формула: СооНо-МО5
М-323,45г.моль 7 «
Структура: с - с Ї Ї жа ; ; Ко ся У "ОО -І - 11-етил-3-метокси-5,8,9,10-тетрагідро-6Н-бензо|Дпіридо Г(2,1-а|ізохінолін-8-тіон
Отримання: (Се) До /11-етил-З-метокси-5,8,9,10-хехрагілро-6Н-бензо|Ппіридої|2,1-а|ізохінолін-д-ону (45мг) в безводному ши 20 толуолі (МОмл) додають невеликими порціями при 110" реагент Лавесона (І аужеззоп) (/Оммоль). Після кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 30 хвилин і випаровування толуолу виділяють продукт -. й способом колонОчНоЇї хроматографії на ОО» (елюент дихлорметан), отримують 11-етил-3-метокси-5,8,9,10-тетрагідро-6Н-бензо|Ппіридої2,1-а|ізохінолін-8-тіон (32мг, вихід 7095),
ЯМР "НН (СОСІв): 1,14 (т, 7,3Гц, ЗН); 2,35 (м, 4Н); 3,13 (т, 7,7Гц, 2Н); 3,25 (т, бГц, 2Н); 3,99 (с, 25 ЗН); 4,27 (т, 6ГЦ, 2Н); 7,19 (дд, 8,5 і 2,4Гц, 1Н); 7,28 (м, 2Н); 7,67 (д, 8,5Гц, 1Н); 7,76 (д, 8,9Гц, 1Н).
Ге! Температура плавлення: 164-166 7
Приклад 26: РНМАРН75 ко Формула: СН МОЗ
М-371,49г.моль 7 60 Структура: б5 с "ВО
З-метокси-11-феніл-5,8,9,10-тетрагідро-6Н-бензої|піридо-(2,1-а|ізохінолін-8-тіон 70 Отримання:
До / З-метокси-11-феніл-5,8,9,10-тетрагідро-6Н-бензо|Ппіридої|2,1-а|ізохінолін-д-ону (5Омг) в безводному толуолі (1Омл) додають при 1107С невеликими порціями реагент Лавесона (І ам/"еззоп) (6ббмг). Після кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 30 хвилин і випаровування толуолу виділяють продукт способом колоночної хроматографії на ІО» (дихлорметан), отримують
З-метокси-11-феніл-5,8,9,10-тетрагідро-6Н-бензо|Ппіридої|2,1-а)|ізохінолін-8-тіон (37мг, вихід 7490).
ЯМР "Н (СОСІВ): 2,71 (т, 7,8ГцЦ, 1Н); 3,36 (м, 4Н); 3,97 (с, ЗН); 4,36 (т, 6,2Гц, 1Н); 6,68 (д, 8,5Гц, 1Н); 7,18 (м, 8Н); 7,63 (д, 8,7ГцЦ, 1Н).
Температура плавлення: 1367С
Приклад 27: ЕТОНСАКВО75
Формула: Сі8НогМ2О5
М-314 44г.моль 7
Структура: тої | й сч
М (8) «- 1-етил-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а|-хінолізин-4-тіон
Отримання: --
До 1-етил-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а|-хінолізин-4-ону (262мГг) в безводному Фо толуолі (2О0мл) додають невеликими порціями при 110"С реагент Лавесона (І ам'еззоп) (208мг). Після кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 30 хвилин і випаровування толуолу виділяють продукт способом колоночної ж хроматографії на ІО» (елюент хлороформ/метанол, 99/1), отримують м 1-етил-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-тіон (ЗОмг, вихід 11,5905).
ЯМР 'Н (СОСІЗ): 0,81 (т, ЗН); 1,06 (м, 2Н); 1,90 (м, 2Н); 2,30 (м, 1Н); 2,80 (м, 5Н); 3,85 (с, ЗН); 4,94 (с, 1Н); 6,08 (м, 1Н); 6,87 (дд, 2,4 і 8,7ГЦ, 1Н); 6,96 (д, 2,4Гц, 1Н); 7,26 (д, 8,7ГЦ, 1Н); 7,82 (великий с, 1Н).
Температура плавлення: 1247 «
Приклад 28: СО2ФЕТОНСАКВО?7 в с Формула: С19Ног М20,
Й М-342,39г.моль 7 и?» Структура: ро я йо, -і щ- м аз Н се) - о - 1-карбетокси-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло-(|2,3-а)Їхінолізин-4-он шк 2- Отримання:
До розчину 1-карбетокси-9-метокси-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-ону (5Омг) в етилацетаті послідовно додають бікарбонат натрію (1Омг) і паладій на вугіллі і суміш перемішують протягом дв Ночі в атмосфері водню. Після фільтрування і випаровування розчинника сирий продукт перекристалізовують з етилацетату. Таким чином, отримують (Ф) 1-карбетокси-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он (ЗОмг, вихід 6090). іме) ЯМР 'Н (СОСІЗ): 1,02 (т, ЗН); 2,15 (м, 2Н); 2,85 (м, 8Н); 3,35 (м, 1Н); 3,85 (с, ЗН); 4,05 (т, 2Н); 5,08 (м, 2Н); 6,82 (дд, 8,7 і 2,4ГЦц, 1Н); 6,92 (д, 2,4ГЦ, 1Н); 7,21 (д, 8,7Гц, 1Н); 8,24 (широкий с, 1Н). во Мас-спектр: т/2 342 (М.), 286,269,240,199
Температура плавлення: 21376.
Приклад 29: ТОЇ ОНСАКВО7
Формула: СозНодМ2О»
М-360,46г.моль 7 65 Структура:
ще 9-метокси-1-(пара-толіл)-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло-|2,3-а)хінолізин-4-он 70 Отримання:
До розчину 9-метокси-1-(пара-толіл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-ону (55мг) в етилацетаті послідовно додають бікарбонат натрію (5Омг) і паладій на вугіллі і суміш перемішують протягом ночі в атмосфері водню. Після фільтрування і випаровування розчинника сирий продукт перекристалізовують з етилацетату. Таким чином, отримують 9-метокси-1-(паратоліл)-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он (З2мг, вихід 5890).
ЯМР "Н (СОСІв8): 2,04 (м, 1Н); 2,23 (м, 1Н); 2,29 (с, ЗН); 2,46 (м, 2Н); 2,74 (м, 1Н); 2,94 (м, 2Н); 3,70 (м, 1); 3,80 (с, ЗН); 5,20 (м, 1Н); 5,24 (д, 1Н); 6,71 (дд, 24Гц ії 8,7Гц, 1); 6,87 (д, 2,4Гц, 1); 6,93 (д, 8,7Гц, 1Н); 7,08 (д, 8,0Гц, 2Н); 7,16 (д, 8,0Гц, 2Н); 7,2 (1Н, МН).
Приклад 30: АМОНСАКВО7
Формула: СозНодМ2Оз
М-376,46г.моль 7"
Структура: що Ї сч о не. «- 9-метокси-1-(пара-анізил)-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он
Отримання: --
До розчину 9-метокси-1-(пара-анізил)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-ону (4Змг) в етилацетаті послідовно додають бікарбонат натрію (5Омг) і паладій на вугіллі і суміш перемішують протягом ночі в атмосфері водню. Після фільтрування і випаровування розчинника сирий продукт перекристалізовують з «-- з5 еЄтилацетату. Таким чином, отримують м, 9-метокси-1-(пара-анізил)-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он (24мг, вихід 5690).
ЯМР "Н (СОСІ8): 2,05 (м, 1Н); 2,25 (м, 1Н); 2,46 (м, 2); 2,74 (д, 1Н); 2,54 (м, 2Н); 3,68 (м, 1Н); 3,75 (с, ЗН); 3,80 (с, ЗН); 5,14 (м, 1); 523 (д, 5,5Гц, 1); 6,72 (дд, 2,4 і 8,7Гц, 1Н); 6,82 (д, 8,7Гц, 2Н); 6,87 (д, 2,4Гц, 1Н); 6,96 (д, 8,7ГЦ, 1Н); 7,17 (д, 8,7Гц, 2Н). «
Температура плавлення: 2427С з с Приклад 31: ОІЕТСАКВО7 . Формула: СооНовбМ2О» "» М-326,43г.моль 7
Структура: -І це 0; - Ми се) - 50 ще 1,1-диетил-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он
Отримання: 5-метокситриптамін (494мг, 2,59ммоль) і етил (4-етил-4-форміл) капроат (522мг, 2,61ммоль) змішують в комерційному толуолі (27мл) в колбі на 5Омл. Потім реакційне середовище нагрівають до кипіння толуолу із 59 зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолоджування толуол випаровують при зниженому тиску і
ГФ) додають оцтову кислоту (1мл). 7 Потім реакційну середовище нагрівають до кипіння оцтової кислоти із зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолоджування додають воду (25мл), Її випадає в осад тверда речовина. Цю тверду речовину розбавляють етилацетатом і промивають водою. Отриману органічну фазу сушать над сульфатом магнію і бо випаровують розчинник при зниженому тиску.
Після розподілу на силікагелі (елюент хлороформ/метанол - 97,5/2,5) отримують 1,1-диетил-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он (200Омг, вихід 23905).
ЯМР ОН (СОСІ5): 0,73 (т, 7,5ГЦ, ЗН); 1,02 (квартет 7,5ГЦ, 1Н); 1,18 (т, 7,5Гц, ЗН); 1,50 (квартет бе 7,5ГцЦ, 1Н); 1,60 (м, 1Н); 1,80 (м, 4Н); 2,49 (м, 1); 2,76 (м, ЗН); 3,85 (с, ЗН); 4,83 (с, 1Н); 5,17 (м, 1); 6,84 (дд, 2,3 і 8,7ГЦ, 1Н); 6,85 (д, 2,3ГЦ, 1Н); 7,24 (д, 8,7Гц, 1Н); 7,77 (широкий с, 1Н).
Температура плавлення: 22970
Приклад 32: ЕТСАКВО7ТІ.
Формула: С24НодМ2Од
М-368,43г.моль 7"
Структура: ра пад» вс | но юю МН Ї (65)-6-карбетокси-9-метокси-1-етил-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он
Отримання: т Реакція Бішлера-Напіральські (ВізспІег-МаріегаІ!вКкі) на М1-(бутирил)-5-метокси-(І) -триптофанетиловому ефірі (2153 дає (35)-1-пропіл-3-карбетокси-б-метокси-3,4-дигідро-2-карболін (1,5г). До розчину (35)-1-проділ-3-карбетокси-6-метокси-3,4-дигідро-2-карболіну (1,5г) в ДМФ (20мл) додають послідовно по краплі акрилову кислоту (0,35мл), дифенілфосфорилазид (мл) і триетиламін (2мл). Після розподілу на силікагелі (елюент етилацетат/петролейний ефір 30/70) отримують (65)-6-карбетокси-9-метокси-1-етил-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он (40Омг, вихід 17905).
ЯМР "Н (СОСІв): 1,1 (т, ЗН); 1,25 (т, ЗН); 2,3 (м, 1Н); 2,62 (м, 5Н); 3,08 (дд, б і 16Гц, 1); 3,53 (д, 16Гц, 1н); 3,85 (с, ЗН); 4,03 (м, 2Н); 6,00 (д, бГц, 1Н); 6,85 (дд, 2,3 і 8,7Гц, 1Н); 6,94 (д, 2,93ГЦц, 1Н); 7,24 (д, 8,7Гц, 1Н); 8,13 (широкий с, 1Н). сч
Температура плавлення: 19270 (о)
Claims (16)
- Формула винаходу зо 1. Похідні загальної формули Іа" --Е. т та ; ч-- Ф в - де Е» - метоксирадикал, « Ез - атом водню або етильний радикал, Ка - оаалкіл, алкілоксикарбоніл, феніл, необов'язково заміщені алкілом, галогеном, нітрогрупою, - с діалкіламіногрупою, алкілоксигрупою, алкілоксикарбонілом, алкіламіногрупою; піридильна група; ц Х переважно бівалентний радикал формули: "» т або -НС-сН-я , ч-Нн це. Ку44 - атом кисню або сірки; - Ку4 - атом водню або етилоксикарбонільний радикал.
- 2. Похідні за п. 1, де Ка - етил, гексил, ізопропіл, феніл, фторфеніл, метоксифеніл, амінофеніл, і, диметиламінофеніл, нітрофеніл, пара-метилфеніл, етоксикарбоніл, піридил. -оУу 70 3. Похідні за пп. 1 або 2, вибрані з групи: 1) 9-метоксі-1-етил-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, "-ь 2) 9-метокси-1-гексил -2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, З) 9-метоксі-1-ізопропіл-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндолої|2,3-а)хінолізин-4-он, 4) 9-метокси-1-феніл-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, 5) 1-карбетокси-9-метокси-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, ГФ) 6) 9-метокси-1,10-діетил-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, 7) 9-метоксі-1-етил-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-тіон, ді 9) 11-етил-3-метокси-5, 8, 9,10-тетрагідро-6Н-бензо|піридо|2,1-а|ізохінолін-8-он, 10) З-метокси-11-феніл-5,8,9,10-тетрагідро-6Н-бензо|Опіридої2,1-а|ізохінолін-8-он, 60 11). 9-метокси-1-феніл-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндолої|2,3-а|-Ібета)хінолізин-4-тіон, 12) 9-метоксі-1-етил-2,3,4,12-тетрагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-тіон, 13) 9-метокси-1-(пара-фторфеніл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, 14) 9-метокси-1-(пара-метоксифеніл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, 15) 9-метокси-1--(пара-диметиламінофеніл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, бо 16) 9-метокси-1-(пірид-2"-іл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он,
- 17) 9-метокси-1-(пара-нітрофеніл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, 18) 9-метокси-1-(пара-толіл)-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, 25) 11-етил-3-метокси-5,8,9,10-тетрагідро-6Н-бензо|Опіридої2,1-а)|ізохінолін-8-тіон, 26) З-метокси-11-феніл-5,8,9,10-тетрагідро-6Н-бензо|Дпіридої2,1-а)|ізохінолін-8-тіон, 32) (65)-6-карбетокси-9-метоксі-1-етил-2,3,4,6,7,12-гексагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он.
- 4. Похідні за будь-яким з пп. 1, 2 або З, їх рацемічні суміші, чисті енантіомери, їх суміші у всіх пропорціях і їх терапевтично прийнятні солі.
- 5. Похідні загальної формули Іа": у Ре тт Ко в м ам аеєти Кі Ге де Е» - метоксирадикал, Ез - атом водню, Ка - оаалкіл, алкілоксикарбоніл, феніл, необов'язково заміщені алкілом, галогеном, нітрогрупою, діалкіламіногрупою, алкілоксигрупою, алкілоксикарбонілом, алкіламіногрупою, Х переважно бівалентний радикал формули: у або - -нНо-сСнН-- , ч-Нн / сч В41 - атом кисню або сірки, о Ка - атом водню, Кв - атом водню або етильний радикал.
- б. Похідні за п. 5, де Ка - етил, гексил, ізопропіл, феніл, фторфеніл, метоксифеніл, амінофеніл, диметиламінофеніл, нітрофеніл, пара-метилфеніл, етоксикарбоніл. --
- 7. Похідні за пп. 5 або 6, вибрані з групи: «- 8) 9-метоксі-1-етил-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, 19) 9-метокси-1-феніл-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, (22) 20) 9-метокси-1-(пара-фторфеніл)-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, «-21). З-метокси-11-феніл-5,8,9,10,11,11а-гексагідро-6Н-бензо|Ппіридої2,1-а|ізохінолін-8-он, Зо 22). 11-етил-3-метокси-5,8,9,10,11,11а-гексагідро-6Н-бензої|піридо|2,1-а|ізохінолін-8-он, в. 23) 9-метокси-1-(пара-амінофеніл)-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, 24) 9-метокси-1-феніл-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-тіон, 27) 1-етил-9-метоксі-1,2,3,4,6,7,12,12р0-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-тіон, « 28) 1-карбетокси-9-метоксі-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, 29) 9-метокси-1-(пара-толіл)-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, о) с 30) 9-метокси-1-(пара-анізил)-1,2,3,4,6,7,12,12р-октагідроіндоло|2,3-а)хінолізин-4-он, "» 31) 1,1-діетил-9-метоксі-1,2,3,4, 6,7,12,12р-октагідроіндолої|2,3-а)хінолізин-4-он."
- 8. Похідні за будь-яким пп. 5, б або 7, їх рацемічні суміші, чисті енантіомери, їх суміші у всіх пропорціях і їх терапевтично прийнятні солі.
- 9. Спосіб одержання похідних загальної формули Ір: - і в. т,1. - й (Се) Р х - 50 Ре -М де Ко - метоксирадикал, Ез - атом водню або етильний радикал, Ка - оаалкіл, алкілоксикарбоніл, феніл, необов'язково заміщені алкілом, галогеном, нітрогрупою, діалкіламіногрупою, алкілоксигрупою, алкілоксикарбонілом, алкіламіногрупою; піридильна група; ГФ) Ку4 - атом водню або етилоксикарбонільний радикал, Х переважно бівалентний радикал формули: іме) - у або - -нНо-сСнН-- , во АН який включає пряму взаємодію сполуки загальної формули Іа б5 я ша Кі с М РУ х Не де Е» - метоксирадикал, Ез - атом водню або етильний радикал, Ка - оаалкіл, алкілоксикарбоніл, феніл, необов'язково заміщені алкілом, галогеном, нітрогрупою, діалкіламіногрупою, алкілоксигрупою, алкілоксикарбонілом, алкіламіногрупою; піридильна група; Ку4 - атом водню або етилоксикарбонільний радикал; Х переважно бівалентний радикал формули: або - - но сн -- - , АН з карбоновою кислотою в присутності або за відсутності дифенілфосфорилазиду або з акрилонітрилом.
- 10. Спосіб одержання похідних загальної формули Іс ге и й РУ х с що о де Е» - метоксирадикал, Ез - атом водню, -- Ка - оаалкіл, алкілоксикарбоніл, феніл, необов'язково заміщені алкілом, галогеном, нітрогрупою, «-- діалкіламіногрупою, алкілоксигрупою, алкілоксикарбонілом, алкіламіногрупою, Ка - атом водню, іа Х переважно бівалентний радикал формули: «- у або - -НнНО -сСН- , к АН який включає каталітичне відновлення воднем у присутності паладію на вугіллі сполуки загальної формули Ір «в. ІКАО | - с 9 . т кі а де -І Е» - метоксирадикал, з Ез - атом водню, Ка - оаалкіл, алкілоксикарбоніл, феніл, необов'язково заміщені алкілом, галогеном, нітрогрупою, (Се) діалкіламіногрупою, алкілоксигрупою, алкілоксикарбонілом, алкіламіногрупою, цу Ка - атом водню, Х переважно бівалентний радикал формули: -М у або - -Но -сН- ж 5-«. АН 59
- 11. Спосіб одержання похідних загальної формули Ід Ф) Не А т а Р х бо де Е» - метоксирадикал, бе Ез - атом водню або етильний радикал, Ка - оаалкіл, алкілоксикарбоніл, феніл, необов'язково заміщені алкілом, галогеном, нітрогрупою,діалкіламіногрупою, алкілоксигрупою, алкілоксикарбонілом, алкіламіногрупою; піридильна група; Ку4 - атом водню або етилоксикарбонільний радикал, Х переважно бівалентний радикал формули: у або - -нНо-сСнН-- , АН який включає реакцію реагенту Лавессона або Роз, зі сполуками загальної формули Ір в. ІКАО о ке х де Е» - метоксирадикал, Ез - атом водню або етильний радикал, Ка - оаалкіл, алкілоксикарбоніл, феніл, необов'язково заміщені алкілом, галогеном, нітрогрупою, діалкіламіногрупою, алкілоксигрупою, алкілоксикарбонілом, алкіламіногрупою; піридильна група, Ка - атом водню або етилоксикарбонільний радикал, Х переважно бівалентний радикал формули: у або - -Нос-сН-. М-Н й с І о
- 12. Спосіб одержання похідних загальної формули Їе а щи ' МІ З в х тб «- Е Е (о) де В» - метоксирадикал, -- Ез - атом водню, ї- Ка - оаалкіл, алкілоксикарбоніл, феніл, необов'язково заміщені алкілом, галогеном, нітрогрупою, діалкіламіногрупою, алкілоксигрупою, алкілоксикарбонілом, алкіламіногрупою, Ка - атом водню, « Х переважно бівалентний радикал формули: 0 х або - -н 620 -С6--3 А, -о с ен . и? - Я Я . який включає реакцію реагенту Лавессона або Роз, зі сполуками загальної формули Іс в. ІКАО -І а - й х се) Ре - 70 де Е» - метоксирадикал, -З Ез - атом водню, Ка - оаалкіл, алкілоксикарбоніл, феніл, необов'язково заміщені алкілом, галогеном, нітрогрупою, діалкіламіногрупою, алкілоксигрупою, алкілоксикарбонілом, алкіламіногрупою, 99 Ва - атом водню, ГФ) Х переважно бівалентний радикал формули: або - -Нос-сН-. о х АН 60 й й .
- 13. Спосіб одержання похідних загальної формули Ії б5 ке - Ко І Ку РУ х Ра де Е» - метоксирадикал, Ез - атом водню або етильний радикал, Ка - аалкіл, алкілоксикарбоніл, феніл, необов'язково заміщені алкілом, галогеном, нітрогрупою, діалкіламіногрупою, алкілоксигрупою, алкілоксикарбонілом, алкіламіногрупою; піридильна група, Х переважно бівалентний радикал формули: у або - -нНо-сСнН-- , 5 МАН Ку44 - атом кисню або сірки; Ку4 - атом водню або етилоксикарбонільний радикал, який включає реакцію окислювача (такого як О5о у лужному середовищі) зі сполукою загальної формули ІБ в. ІКАО о ке х с щі ге (6) де Е» - метоксирадикал, Ез - атом водню або етильний радикал, «- Ка - оаалкіл, алкілоксикарбоніл, феніл, необов'язково заміщені алкілом, галогеном, нітрогрупою, діалкіламіногрупою, алкілоксигрупою, алкілоксикарбонілом, алкіламіногрупою; піридильна група, -- Х переважно бівалентний радикал формули: Фо у або - -нНо-сСнН-- , Мен - і - Ку4 - атом водню або етилоксикарбонільний радикал, або Ід Ка Р « в - с Ро т . п » щ де Е» - метоксирадикал, -І 2 Ез - атом водню або етильний радикал, - Ка - оаалкіл, алкілоксикарбоніл, феніл, необов'язково заміщені алкілом, галогеном, нітрогрупою, со діалкіламіногрупою, алкілоксигрупою, алкілоксикарбонілом, алкіламіногрупою; піридильна група, Х переважно бівалентний радикал формули: у або -НС-сН-я , щ АН Ку4 - атом водню або етилоксикарбонільний радикал.
- 14. Спосіб одержання похідних загальної формули Іа" 00" я: ВН ко а АМОВаєти ке х во Кі де Е» - метоксирадикал, Ез - атом водню, 65 Ка - етильний радикал, Х переважно бівалентний радикал формули:у або - - но сн -- - , М-Н / Кв - етильний радикал, що включає взаємодію похідних загальної формули ШЬ я зр , Т Ї шк мн, т Ра х де Е» - метоксирадикал, Ез - атом водню, Ка - атом водню, Х переважно бівалентний радикал формули: у або - -НнНО -сСН- , М-Н / зі сполукою формули ЕО-СО-С(К вХК:5)-СОН, де Ка - етильний радикал та К.5 - етильний радикал, або її хімічним еквівалентом у відновних умовах.
- 15. Лікарський засіб, що містить як активний агент похідну за одним із пп. 1-8. сч
- 16. Лікарський засіб за п.15, що має щонайменше одну активність, вибрану з міорелаксуючої (розслаблюючої), гіпнотичної, снотворної, контрацептивної і знеболюючої дії, активності для лікування (о) захворювань, пов'язаних з порушеннями активності мелатоніну, для лікування депресії і психіатричних розладів, зокрема стресу, тривоги, депресії, безсоння, шизофренії, психозів і епілепсії, для лікування порушень сну, пов'язаних з подорожуванням, нейродегенеративних захворювань центральної нервової системи, для лікування «- зо раку. «- Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Фо мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «-- і - -с . и? -І - се) - 70 - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/042,990 US6048868A (en) | 1994-09-14 | 1998-03-17 | Melatonin-antagonist β-carboline derivatives and analogues thereof containing naphthalenic structure, process for their preparation and their use as medicinal products |
| PCT/IB1999/000494 WO1999047521A1 (en) | 1998-03-17 | 1999-03-17 | HYPNOTIC β-CARBOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71911C2 true UA71911C2 (en) | 2005-01-17 |
Family
ID=21924862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000105839A UA71911C2 (en) | 1998-03-17 | 1999-03-17 | B-carboline derivatives, methods for the preparation thereof and medicament based thereon |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1064284B1 (uk) |
| JP (1) | JP4333036B2 (uk) |
| CN (1) | CN1115342C (uk) |
| AR (1) | AR018767A1 (uk) |
| AT (1) | ATE215087T1 (uk) |
| AU (1) | AU752364B2 (uk) |
| BG (1) | BG63973B1 (uk) |
| BR (1) | BR9908833A (uk) |
| CA (1) | CA2324270A1 (uk) |
| DE (1) | DE69901098T2 (uk) |
| DK (1) | DK1064284T3 (uk) |
| ES (1) | ES2174632T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0101234A3 (uk) |
| IL (1) | IL138442A (uk) |
| IS (1) | IS2199B (uk) |
| NO (1) | NO317296B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ506913A (uk) |
| PL (1) | PL193450B1 (uk) |
| PT (1) | PT1064284E (uk) |
| RU (1) | RU2210571C2 (uk) |
| SK (1) | SK284387B6 (uk) |
| TR (1) | TR200003596T2 (uk) |
| UA (1) | UA71911C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999047521A1 (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2824829B1 (fr) | 2001-05-16 | 2005-06-03 | Macef | Nouveaux derives de dihydroimidazo [5,1-a]-beta-carboline, leur procede de preparation et leur application a titre de medicament |
| FR2904973A1 (fr) * | 2006-08-18 | 2008-02-22 | Fourtillan Snc | Derives de 1-methylidene-pyrido[3,4-b]indole et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2916200A1 (fr) * | 2007-05-18 | 2008-11-21 | Fourtillan Snc | Nouveaux derives des 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indoles, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
| EP2240481A1 (en) | 2008-01-11 | 2010-10-20 | Albany Molecular Research, Inc. | (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists |
| US9073925B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-07-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| WO2011003007A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| JP2012532144A (ja) | 2009-07-01 | 2012-12-13 | アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド | アジノン置換アゼピノ［ｂ］インドールおよびピリド−ピロロ−アゼピンｍｃｈ−１拮抗薬、ならびにその作製方法および使用 |
| US8618299B2 (en) | 2009-07-01 | 2013-12-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| US8993765B2 (en) | 2010-12-21 | 2015-03-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
| WO2012088038A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
| FI130627B (en) * | 2021-03-31 | 2023-12-18 | Equinorm Ltd | NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5283343A (en) * | 1987-08-17 | 1994-02-01 | Whitby Research, Inc. | 2-aryl substituted N-acetyltryptamines and process of preparing such |
| FR2724384B1 (fr) * | 1994-09-14 | 1999-04-16 | Cemaf | Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament |
-
1999
- 1999-03-17 CN CN99805687A patent/CN1115342C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 PL PL99342929A patent/PL193450B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 PT PT99939844T patent/PT1064284E/pt unknown
- 1999-03-17 DE DE69901098T patent/DE69901098T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 JP JP2000536716A patent/JP4333036B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 IL IL138442A patent/IL138442A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 DK DK99939844T patent/DK1064284T3/da active
- 1999-03-17 SK SK1385-2000A patent/SK284387B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 HU HU0101234A patent/HUP0101234A3/hu unknown
- 1999-03-17 UA UA2000105839A patent/UA71911C2/uk unknown
- 1999-03-17 AU AU32707/99A patent/AU752364B2/en not_active Ceased
- 1999-03-17 AR ARP990101166A patent/AR018767A1/es active IP Right Grant
- 1999-03-17 BR BR9908833-9A patent/BR9908833A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-17 EP EP99939844A patent/EP1064284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 AT AT99939844T patent/ATE215087T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 CA CA002324270A patent/CA2324270A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-17 WO PCT/IB1999/000494 patent/WO1999047521A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-17 ES ES99939844T patent/ES2174632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 NZ NZ506913A patent/NZ506913A/en unknown
- 1999-03-17 RU RU2000126288/04A patent/RU2210571C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 TR TR2000/03596T patent/TR200003596T2/xx unknown
-
2000
- 2000-09-12 IS IS5627A patent/IS2199B/is unknown
- 2000-09-14 BG BG104768A patent/BG63973B1/bg unknown
- 2000-09-15 NO NO20004638A patent/NO317296B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2764655C2 (ru) | ПРОИЗВОДНОЕ ГЕТЕРОАРИЛ[4,3-с]ПИРИМИДИН-5-АМИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО МЕДИЦИНСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| JP4051712B2 (ja) | 新規メラトニン作用性のβ−カルボリン誘導体とナフタレン構造を含むその類似物、それらの製造方法および医薬品としての用途 | |
| UA71911C2 (en) | B-carboline derivatives, methods for the preparation thereof and medicament based thereon | |
| WO2015017335A1 (en) | Azaindole compounds as modulators of rorc | |
| CA2953798A1 (en) | Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors | |
| JP2010523725A (ja) | 皮膚疾患処置用ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのトリアゾロピリジン | |
| JPS62198683A (ja) | 置換チエノイミダゾ−ル誘導体およびその製法 | |
| JP6561984B2 (ja) | ３環性化合物及びｊａｋ阻害剤 | |
| JP2014515368A (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環化合物 | |
| CN111320624B (zh) | 三唑并吡啶类和咪唑并吡啶类化合物及其制备方法和医药用途 | |
| WO2023056951A1 (zh) | 芳基取代并杂环化合物 | |
| JP7041141B2 (ja) | 置換された二環式ヘテロアリール系ニコチン性アセチルコリン受容体アロステリック調節剤 | |
| JP3269084B2 (ja) | 貧血治療のためのピラゾロピリジン化合物 | |
| JP7096559B2 (ja) | トリプトリド誘導体およびその製造方法と使用 | |
| JP2021522322A (ja) | ミオシン２アイソフォームを選択的に阻害する医薬的に有効な化合物 | |
| WO1988009792A1 (en) | Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and their medicinal use | |
| US3780047A (en) | Derivatives of pyrazolo(3',4'-2,3)pyrido(4,5-e)b-benzo-1,5-diazepines | |
| JPS62181278A (ja) | ５，６，７，８―テトラヒドロ―β―カルボリン誘導体及びその製法 | |
| WO2023138637A1 (zh) | 膦酸类化合物及其前药、它们的制备方法及用途 | |
| TW202218661A (zh) | 作為ｅｇｆｒ抑制劑的三環化合物 | |
| MXPA00009139A (en) | HYPNOTIC&bgr;-CARBOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS | |
| CN117980293A (zh) | 具有enpp1抑制活性的异羟基肟酸类化合物及其用途 | |
| JP2024504824A (ja) | 芳香族複素環化合物及びその製造方法と用途 | |
| WO2003024964A1 (en) | Tricyclic pyridin-2-one analogues as gaba-a receptor ligands | |
| KR20240089748A (ko) | 방법 |