KR100673702B1 - 신규한 이소퀴놀린 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 이를 함유하는 약제에 관한 것이다:
상기 식에서,
◆ n은 1, 2 또는 3이고,
◆ A는 
, 
또는 
의 기를 나타내고,
◆ X는 N 또는 NR1을 나타내고,
◆ R2는 알콕시, 시클로알킬옥시 또는 시클로알킬알킬옥시기를 나타낸다.
Description
본 발명은 신규한 이소퀴놀린 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
혈관 확장제로서 유용하거나 (US 4 880 817, US 4 843 071, US 4 822 800), 티로신 포스파타아제 조절제로서 (WO 99 46268) 식물의 성장에 유용하거나 (Czasopismo Techniezne (Krakow), 1992, 89(1), 7-12), 또한 합성에 유용한 (Tetrahedron Letters, 2002, 43(19), 3557-3560; Heterocycles, 2000, 52(3), 1371-1383) 이소퀴놀린 화합물이 문헌에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 원래 구조를 고려할 때 신규하며, 멜라토닌성(melatoninergic) 수용체에 관하여 매우 흥미로운 약리적 특성을 지닌다.
지난 10년 간, 수많은 연구로부터 다수의 생리병리학 현상 및 일주기 리듬의 조절에서 멜라토닌 (N-아세틸-5-메톡시트립타민)의 주요한 역할이 입증되어 왔으나, 멜라토닌은 급속히 대사된다는 사실로 인하여 오히려 짧은 반감기를 지닌다. 따라서, 가장 큰 관심은 대사적으로 보다 안정하고, 작용 특성 또는 길항 특성을 지니며, 이의 치료 효과가 호르몬 자체의 효과보다 우수하다고 예상될 수 있는 임상적인 멜라토닌 동족체로서의 이용 가능성에 있다.
일주기 리듬 장애 (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) 및 수면 장애 (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226)에 관한 이로운 작용 외에도, 멜라토닌성 시스템의 리간드는 중추 신경 시스템에 관하여 유용한 약리적 효과를 갖고, 특히 불안완화 및 항정신병 특성 (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), 및 진통 특성 (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223)을 가지며, 또한 파킨슨병 (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) 및 알츠하이머병 (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174)의 치료에서 유용한 효과를 갖는다. 본 화합물은 또한 특정 암 (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), 배란 (Science 1987, 227, pp. 714-720), 당뇨병 (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364) 및 비만 (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446)의 치료와 관련하여 특성이 입증되었다.
이러한 다양한 효과는 특정 멜라토닌 수용체의 중개를 통해 발휘된다. 분자 생물학 연구로부터 호르몬에 결합할 수 있는 수많은 수용체 서브타입의 존재가 입증되었다 (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50; WO 97.04094). 이러한 몇몇 수용체는, 포유동물을 포함하여 상이한 종에 대하여 정위되어 특성을 나타낼 수 있었다. 이러한 수용체의 양호한 생리적 특성을 이해할 수 있도록, 이용할 수 있는 선택적인 리간드를 갖는 것이 매우 유리하다. 더욱이, 이러한 화합물은, 이들 수용체의 하나 또는 다른 하나와 선택적으로 상호작용함에 의해, 멜라토닌성 시스템과 관련된 병리학 (이들 중 몇몇은 상기에서 언급됨)의 치료에서 임상학자에게 우수한 약제로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 신규하다는 것 이외에, 멜라토닌 수용체에 매우 강력한 친화력 및/또는 멜라토닌성 수용체 서브타입의 하나 또는 다른 하나에 선택성을 나타낸다.
보다 특히, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 이의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이의 약제학적 허용 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
◆ n은 1, 2 또는 3이고,
◆ A는 
, 
또는 
의 기를 나타내고. 상기 식에서,
●Z는 황 원자 또는 산소 원자를 나타내고,
●R 및 R"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 선형이거나 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
●R'은 선형이거나 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형이거나 분지된 (C2-C6
)알케닐기, 선형이거나 분지된 (C2-C6)알키닐기, (C3-C8)시클로알킬기, 알킬 잔기가 선형이거나 분지된 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 잔기가 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알킬기, 헤테로아릴기 또는 알킬 잔기가 선형이거나 분지된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내고,
◆ X는 질소 원자 또는 N-R1의 기를 나타내고 (여기에서, R1은 수소 원자 또는 선형이거나 분지된 (C1-C6)알킬기, (C3-C8)시클로알킬기, 알킬 잔기가 선형이거나 분지된 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 아로일기, 알킬 잔기가 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아로일기 또는 알킬 잔기가 선형이거나 분지된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기를 나타낸다),
◆ R2는 선형이거나 분지된 (C1-C6)알콕시기, (C3-C8)시클로알킬옥시기 또는 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C6)알킬옥시기 (여기에서, 알킬옥시 잔기는 선형이거나 분지된다),
◆ 
표시는 원자의 원자가와 연관된다는 조건하에, 결합이 단일 결합 또는 이중 결합임을 나타내고,
- "아릴"은 페닐기 또는 나프틸기를 의미하는 것으로 이해되며, 상기 기는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, OH, COOH, 알콕시 잔기가 선형이거나 분지된 알콕시카르보닐, 포르밀, 니트로, 시아노, 히드록시메틸, 아미노 (1 또는 2개의 선형이거나 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다) 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 기로 비치환되거나 치환되고,
- "헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하고 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의의 모노- 또는 비시클릭기, 예컨대 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸린, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 인돌, 벤조티오펜 또는 벤조푸란기를 의미하는 것으로 이해되며, 상기 기는 부분적으로 수소화되거나, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1
-C6)알콕시, OH, COOH, 알콕시 잔기가 선형이거나 분지된 알콕시카르보닐, 포르밀, 니트로, 시아노, 아미노 (1 또는 2개의 선형이거나 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환 되거나 치환되지 않는다), 히드록시메틸 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 기로 비치환되거나 치환될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 중에서, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
바람직한 n의 값은 2 및 3이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같은 화학식(I)의 화합물들이다:
- n이 2이고, A가 -NHCOR'기, 보다 특히 R'이 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기 (예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 헥실) 또는 (C3-C8)시클로알킬기 (예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)인 -NHCOR'기를 나타내고,
- n이 3이고, A가 -CONHR'기, 보다 특히 R'이 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기 (예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 헥실) 또는 (C3-C8)시클로알킬기 (예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)인 -CONHR'기를 나타낸다.
바람직한 R2기는 알콕시기이고, 보다 특히 메톡시기이다.
X는 질소 원자이거나, R1이 시클로알킬알킬기, 비치환되거나 치환된 페닐기, 또는 페닐 잔기가 치환되거나 치환되지 않은 벤질기를 나타내는 NR1기인 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
- N-[2-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)에틸]아세트아미드,
- N-[2-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)에틸]부탄아미드,
- N-[2-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)에틸]프로판아미드,
- N-[2-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)에틸]시클로프로판카르복사미드,
- 4-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)-N-메틸부탄아미드,
- N-[2-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐)에틸]아세트아미드,
- N-[2-(2-벤질-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐)에틸]아세트아미드,
- N-{2-[2-(시클로프로필메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐]에틸}아세트아미드.
본 발명의 바람직한 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이 본 발명의 불가분한 부분을 구성한다.
또한 본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 POCl3의 작용에 의해 하기 화학식(III)의 화합물을 수득하고, 이를 탄소상 팔라듐의 존재하에 위치시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하거나, 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 화학식(V)의 화합물을 화학식 G-R'1의 화합물 (여기에서, G는 할로겐 원자와 같은 이탈기이거나, 3차-부톡시카르보닐기이고, R'1은 R1의 기 중 수소 원자를 제외한 임의의 기를 의미할 수 있다)로 축합시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하는데, 상기 화학식(III) 내지 화학식(VI)의 화합물들은 하기 화학식(VII)의 화합물을 구성하는 것이며, 이를 화학식 HNRR'의 아민 (여기에서, R 및 R'는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다)으로 축합시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하거나, 화학식(VII)의 화합물을 유기 화학에서 통상적인 일련의 반응으로 반응시켜 하기 화학식(VIII)의 화합물을 수득하고,
- 염화아실 ClCOR' (여기에서, R'은 상기에서 정의된 바와 같다) 또는 혼합되거나 대칭의 상응하는 무수물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/b)의 화합물을 수득하고, 이어서 임의로 화학식 R'a-J의 화합물 (여기에서, R'a는 R'가 의미하는 기 중 임의의 기일 수 있고 J는 할로겐 원자 또는 토실기와 같은 이탈기를 나타낸다)의 작용에 의해 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/c)의 화합물을 수득하거나,
- 하기 화학식(IX)의 화합물을 작용시키고, 이어서 임의로 상기에서 정의된 화학식 R'a-J의 화합물을 작용시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/d)의 화합물을 수득하고, 화학식(I/a) 내지 (I/d)의 화합물을 티오니제이션(thionisation) 제제, 예컨대 로손(Lawesson's) 제제의 작용으로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/e)의 화합물을 수득하는데, 상기 화학식(I/a) 내지 (I/e)의 화합물들은 화학식(I)의 화합물의 전체를 구성하는 것이며, 상기 화합물들을 통상적인 분리 기술에 따라 정제할 수 있고, 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환하고, 임의로 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리시킴을 특징으로 하여, 상기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, R, R2, R', R", n, X, R'1, R'a 및 
표시는 상기에서 정의된 바와 같고,
Ra는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고.
B는 C(S)NRR', N(R)C(S)R' 또는 N(R)C(S)NR'R"기 (여기에서, R, R' 및 R"는 상기에서 정의된 바와 같다)를 나타낸다.
출발 화합물(II)은 시판되거나, 통상적인 화학 반응 또는 문헌에 기술된 화학 반응에 의해 당업자가 용이하게 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물은 멜라토닌성 시스템의 장애를 치료하는데 유용한 것으로 입증되었다.
본 발명의 화합물의 약리적 연구로부터, 이들이 비독성이고, 멜라토닌 수용체에 고도의 친화력을 가지며, 중추 신경계 및 미세순환과 관련하여 실질적인 활성을 갖는다는 사실이 입증되었고, 이는 본 발명의 생성물을 스트레스, 수면 장애, 불안, 심한 우울증(depression), 계절정동장애, 심장 병리학, 소화계의 병리학, 제트기 불면증 및 피로, 정신분열증, 공황병, 우울병(melancholia), 식욕 장애, 비만, 불면증, 통증, 정신병적 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인치매, 정상 또는 병리적 노화와 관련된 다양한 질환, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병 및 뇌순환 장애의 치료에 유용하게 할 수 있다. 또 다른 활성 분야로서, 본 발명의 생성물은 성기능 장애의 치료에 이용될 수 있고, 배란 억제 및 면역조절 특성을 가지며, 암의 치료에 이용될 수 있는 것으로 보인다.
본 화합물은, 심한 우울증, 계절정동장애, 수면 장애, 심장 병리학, 제트기 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에 이용되는 것이 바람직할 것이다.
예를 들어, 본 화합물은 계절정동장애 및 수면 장애의 치료에 이용될 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다
본 발명에 따른 약제 조성물 중에서, 경구, 비경구, 비강, 피부 관통 또는 경피, 직장, 설하, 안내 또는 호흡기 투여에 적절한 것들이 보다 특히 언급될 수 있고, 정제 또는 드라제, 설하 정제, 사쉐(sachets), 파케트(paquets), 젤라틴 캡슐, 글로세트(glossettes), 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부용 젤, 및 음용 또는 주사용 앰플이 특히 언급될 수 있다.
용량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료적 징후의 특성 또는 임의의 관련 치료에 따라 달라지며, 1회 이상의 투여로 24시간 당 0.01mg 내지 1g 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 어떠한 식으로든 이로 제한되지 않는다. 하기 조제물로부터 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 합성 중간체가 생성된다.
조제물 1: 에틸 4-(6-메톡시-3,4-디히드로-4-이소퀴놀리닐)부타노에이트 히드로클로라이드
단계 A: 에틸 5-시아노-5-(3-메톡시페닐)펜타노에이트
2g의 (3-메톡시페닐)아세토니트릴 및 1.5ml의 에틸 4-브로모부티레이트를 0℃에서 50ml의 디메틸포름아미드에 용해한다. 600mg의 60% 수소화나트륨 (600mg; 15mmol)을 상기 용액에 점진적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 100ml의 산성수 중에 용해하여 에테르로 추출한다. 이후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 수득된 오일을 컬럼 상에서 정제하여 (용리액: 에테르/시클로헥산 4/6) 황색 오일 형태의 표제 생성물을 수득한다.
단계 B: 에틸 6-아미노-5-(3-메톡시페닐)헥사노에이트 히드로클로라이드
150ml의 에탄올에 미리 용해된 단계 A에서 수득된 화합물 (11.2g; 43mmol)을 오토클레이브에 붓고, 레이니(Raney) 니켈 (10 중량%)을 첨가한다. 이후 혼합물을 수소압 (10 바아) 하에 놓고 50℃에서 48시간 동안 교반하며 가열한다. 여과에 의해 레이니 니켈을 제거한 후, 유기상을 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 에테르 중에 용해하고, HCl(g)을 용액으로 버블링하고, 이후 침전될 때까지 교반한다. 수득된 침전물을 흡입 여과하고, 톨루엔으로부터 재결정화하여, 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득한다.
융점: 104-106℃
단계 C: 에틸 6-(포르밀아미노)-5-(3-메톡시페닐)헥사노에이트
염기 형태로 단계 B에서 수득된 아민 (6.4g; 27mmol)을 60ml의 에틸 포르메이트에 용해한다. 반응 혼합물을 교반하에 환류에서 6시간 동안 가열한 다음 감압 하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 에테르 중에 용해한다. 이후 유기상을 산성수 (1N HCl), 물 및 10% 탄산수소 용액으로 연속하여 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 황색 오일 형태의 표제 생성물을 수득한다.
단계 D: 에틸 4-(6-메톡시-3,4-디히드로-4-이소퀴놀리닐)부타노에이트 히드로클로라이드
단계 C에서 수득된 포름알데히드(6.8g; 23mmol)를 100ml의 아세토니트릴에 용해하고, 반응 혼합물을 약 60℃로 가열한다. 옥시염화인(7ml)을 상기 용액에 첨가하고, 교반하며 환류에서 6시간 동안 가열한 다음 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 에탄올 중에 2회 용해하고, 감압하에 증발시킨 다음 물 중에 용해한다. 수성상을 디클로로메탄으로 세척하고, 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 알칼리성이 되게 하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 수득된 오일을 HCl(g)로 포화된 에테르 중에 용해하고, 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 가열된 상태로 톨루엔 중에 용해하고, 침전될 때까지 교반한다. 이후 수득된 침전물을 흡입 여과하고, 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득한다.
융점: 97-99℃
조제물 2: 3차-부틸 4-(2-아미노에틸)-6-메톡시-3,4-디히드로-2(1
H
)-이소퀴놀린카르복실레이트
단계 A: 메틸 시아노(3-메톡시페닐)아세테이트
25g의 (3-메톡시페닐)아세토니트릴을 얼메이어(Erlermeyer) 둥근목 플라스크에서 200ml의 무수 THF에 용해한다. 60% 수소화나트륨 (8.88g; 0.37mol)을 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하며 환류에서 30분 동안 가열한다. 이후 디메틸 카르보네이트 (58ml; 0.6814mol)를 30분 동안 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 교반하며 환류에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 찬 약산성수에 붓는다. 수성상을 에테르로 추출하고, 에테르성 상을 물로 세척하고 증발시킨다. 탄산칼륨 용액 (47.15g; 0.34mol)을 상기에서 수득된 오일에 첨가한다. 교반 후, 혼합물을 에테르로 세척한다. 수득된 에테르성 상을 탄산칼륨의 용액 (12.02g; 0.08mol)으로 다시 세척한다. 두개의 수성상이 합쳐진 직후 산성화되고, 에테르로 추출된다. 이렇게 수득된 유기상을 10% 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜, 오렌지-황색 오일 형태의 표제 생성물을 수득한다.
단계 B: 메틸 3-아미노-2-(3-메톡시페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드
단계 A에서 수득된 화합물 (34.32g; 0.1672mol)을 150ml의 메탄올에 용해한다. 이 용액을 오토클레이브에 붓고, 50ml의 클로로포름 및 산화백금 (10 중량%)을 상기 용액에 첨가한다. 오토클레이브를 수소압 (60 바아) 하에 주위 온도에 위치시키고, 24시간 동안 자기적으로 교반한다. 여과에 의한 촉매 제거 후, 용액을 감압하에 증발시킨다. 수득된 오일을 에테르 중에 용해한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 아세토니트릴로부터 재결정화하여 백색 고형물 형태의 표제 생성물을 수득한다.
융점: 170-172℃
단계 C: 메틸 3-(포르밀아미노)-2-(3-메톡시페닐)프로파노에이트
염기 형태로 단계 B에서 수득된 화합물 (20.25g; 0.08mol)을 130ml의 에틸 포르메이트 (1.81mol)에 용해한다. 반응 혼합물을 환류에서 6시간 동안 가열한 다음 감압하에 증발시킨다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해한다. 유기상을 염기성수 (NaHCO3)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일 형태의 표제 생성물을 수득한다.
단계 D: 메틸 6-메톡시-3,4-디히드로-4-이소퀴놀린카르복실레이트 히드로클로라이드
단계 C에서 수득된 화합물 (8.03g; 0.03mol)을 100ml의 아세토니트릴에 용해하고, 반응 혼합물을 약 60℃로 가열한다. 옥시염화인 (16ml; 0.17mol)을 상기 용액에 첨가하고, 교반하며 환류에서 6시간 동안 가열한 다음 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 메탄올 중에 2회 용해하고 감압하에 증발시킨 다음 최소의 아세톤 중에 용해한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하여 백색 고형물 형태의 표제 생성물을 수득한다.
융점: 212-215℃
단계 E: 메틸 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀린카르복실레이트 히드로클로라이드
염기 형태로 단계 D에서 수득된 화합물 (9.21g)을 150ml의 메탄올에 용해하고, 상기 용액에 탄소상 팔라듐 (900mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 수소 하에 4시간 동안 교반한다. 여과에 의해 탄소상 팔라듐을 제거한 후, 유기상을 감압하에 증발시킨다. 수득된 오일을 HCl로 포화된 에테르 중에 용해한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 백색 고형물 형태의 표제 생성물을 수득한다.
융점: 191-193℃
단계 F: 3차-부틸-4-메틸 6-메톡시-3,4-디히드로-2,4(1H)-이소퀴놀린-디카르복실레이트
단계 E에서 수득된 화합물 (4.02g; 15mmol)을 100ml의 디클로로메탄에 현탁하고, 트리에틸아민 (6.6ml)을 첨가한다. 용해가 완료되면, 디-3차-부틸 디카르보네이트 (4g; 18mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한다. 용액을 100ml의 물에 붓고 과량의 트리에틸아민을 산성수 (0.1N HCl)로 중화한다. 분리 후, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 표제 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한다.
무색 오일.
단계 G: 3차-부틸 4-(히드록시메틸)-6-메톡시-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린-카르복실레이트
수소화알루미늄리튬 (5.62g; 148mmol)을 50ml의 무수 테트라히드로푸란에 현 탁한다. 이후, 50ml의 무수 테트라히드로푸란에 미리 용해된 단계 F에서 수득된 화합물 (11.9g; 37mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 수산화리튬 및 수산화알루미늄의 침전물을 형성하기 위해, 기체 방출이 끝날 때까지 최소의 수산화나트륨 용액 (2N NaOH)을 반응 혼합물에 첨가한다. 이어서, 침전물을 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세척한다. 유기상을 감압하에 증발시킨다. 표제 화합물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한다.
투명한 황색 오일.
단계 H; 3차-부틸 6-메톡시-4-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-3,4-디히드로-2-(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트
단계 G에서 수득된 화합물 (10.5g; 36mmol)을 150ml의 디클로로메탄에 용해하고, 트리에틸아민 (8.5ml)을 첨가한다. 용액을 0℃까지 냉각하고, 염화 메탄술포닐 (4.8ml; 62mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 150ml의 물에 붓는다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감암하에 증발시킨다. 표제 화합물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한다.
황색 오일.
단계 I: 3차-부틸 4-(시아노메틸)-6-메톡시-3,4-디히드로-2-(1H)-이소퀴놀린-카르복실레이트
시안화칼륨 (5.52g; 85mmol)을 50ml의 DMSO에 현탁하고, 용액을 80℃까지 가열한다. 50ml의 DMSO에 미리 용해된 단계 H에서 수득된 화합물 (6.3g; 17mmol)을 선행 용액에 점진적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 다시 가열한다. 용액을 150ml의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 이후 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시킨다. 수득된 진한 적색 오일을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하고 (용리액: 시클로헥산에 에틸 아세테이트를 점진적으로 첨가하여 비율이 8/2에 이르게 함), 수득된 고형물을 시클로헥산으로부터 재결정화하여 백색 고형물 형태의 표제 생성물을 수득한다.
융점: 75-77℃
단계 J: 3차-부틸 4-(2-아미노에틸)-6-메톡시-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린-카르복실레이트
단계 I에서 수득된 화합물 (6.3g; 21mmol)을 NH3(g)로 포화된 150ml의 메탄올에 용해한다. 용액을 오토클레이브에 붓고, 레이니 니켈 (600mg)을 첨가한다. 이후 반응 혼합물을 60℃에서 50 바아의 수소압 하에 6시간 동안 교반한다. 여과에 의한 촉매의 제거 후, 용액을 감압하에 증발시키고, 표제 화합물을 무색 오일의 형태로 수득한다.
조제물 3: (6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)아세토니트릴 히드로클로라이드
단계 A: 메틸 6-메톡시-4-이소퀴놀린카르복실레이트 히드로클로라이드
염기 형태로 조제물 2의 단계 D에서 수득된 화합물 (1.56g; 0.006mol)을 10ml의 데카히드로나프탈렌에 용해하고, 활성화된 탄소상 팔라듐 (10 중량%)을 첨가한다. 반응 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 교반하며 가열한다. 촉매를 가열 상태에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 감압하에서 증발시킨 후, 수득된 오일을 HCl(g)로 포화된 에테르성 용액 중에 용해한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 백색 고형물 형태의 표제 생성물을 수득한다.
융점: 178-180℃
단계 B: (6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)메탄올 히드로클로라이드
염기 형태로 단계 A에서 수득된 화합물 (0.395g, 0.0015mol)을 200ml의 에테르에 용해한다. 이후, 얼음에서 플라스크를 냉각하며, 수소화알루미늄리튬 (0.14g; 0.004mol)을 점진적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1주일 동안 교반한다. 최소의 30% 수산화나트륨 용액 (몇 방울)을 반응 혼합물에 첨가하여 수산화리튬 및 수산화알루미늄의 침전물을 형성한다. 이후, 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 수득된 오일을 HCl(g)로 포화된 에테르 중에 용해한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 백색 고형물 형태의 표제 생성물을 수득한다.
융점: 250-252℃
단계 C: 4-(클로로메틸)-6-메톡시이소퀴놀린
단계 B에서 수득된 화합물의 히드로클로라이드 (1.09g; 0.005mol)를 50ml의 클로로포름에 현탁한다. 염화티오닐(2.80ml; 0.04mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하여 가열한다. 감압하에 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 에틸 에테르 중에 용해한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 백색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득한다.
융점: 256-257℃
단계 D: (6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)아세토니트릴 히드로클로라이드
단계 C에서 수득된 화합물의 히드로클로라이드 (0.60g; 0.0024mol)을 10ml의 포화된 탄산칼륨 수용액 및 40ml의 디클로로메탄에 용해한다. 브롬화 테트라부틸암모늄 (2g; 0.006mol) 및 시안화칼륨 (0.80g, 0.012mol)을 선행 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시킨다. 수득된 오일을 아세톤 및 HCl(g)로 포화된 에테르 중에 용해한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 5/5의 톨루엔/시클로헥산으로부터 재결정화하여, 황색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득한다.
융점: 114-115℃
조제물 4: 3차-부틸-4-(아미노메틸)-6-메톡시-3,4-디히드로-2(1
H
)-이소퀴놀린카르복실레이트
단계 A: 3차-부틸 6-메톡시-4-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트
이 공정은 조제물 2의 단계 A 내지 H에서 기술된 바와 같다.
단계 B: 3차-부틸 4-(아지도메틸)-6-메톡시-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트
아지드화나트륨 (1.12g)을 40ml의 DMF에 현탁하고, 용액을 80℃까지 가열한다. 10ml의 DMF에 미리 용해된 단계 A에서 수득된 화합물 (1.6g)을 선행 용액에 점진적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2 내지 3시간 동안 다시 가열한다.
용액을 150ml의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 이후 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시킨다. 수득된 진한 적색 오일을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액: 시클로헥산에 에틸 아세테이트를 점진적으로 첨가하여 비율이 5/5에 이르게 함), 무색 오일 형태의 표제 생성물을 수득한다.
단계 C: 3차-부틸 4-(아미노메틸)-6-메톡시-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린-카르복실레이트
단계 B에서 수득된 화합물 (1.14g)을 100ml의 메탄올에 용해하고, 탄소상 팔라듐 (120mg)을 상기 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 수소 하에 3시간 동안 교반한다.
여과에 의해 탄소상 팔라듐을 제거한 후, 유기상을 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액: 시클로헥산에 에틸 아세테이트를 점진적으로 첨가하여 비율이 5/5에 이르게 함), 무색 오일 형태의 표제 생성물을 수득한다.
실시예 1: 4-(6-메톡시-3,4-디히드로-4-이소퀴놀리닐)-
N
-메틸부탄아미드
염기 형태로 조제물 1에서 수득된 화합물 (41mmol)을 10ml의 에탄올에 용해한다. 60ml의 수성 메틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한다. 감압하에 증발시킨 후, 여과물을 50ml의 물 중에 용해하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 표제 생성물을 수득한다.
황색 오일.
실시예 2: 4-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐)-
N
-메틸부탄아미드
염기 형태로 실시예 1에서 수득된 화합물 (54mmol)을 50ml의 메탄올에 용해하고, 탄소상 팔라듐 (150mg)을 상기 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 수소 하에 4시간 동안 교반한다. 여과에 의해 탄소상 팔라듐을 제거한 후, 유기상을 감압하에 증발시킨다. 수득된 오일을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 오일 형태의 표제 생성물을 수득한다.
실시예 3: 4-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)-
N
-메틸부탄아미드
단계 A: 에틸 4-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)부타노에이트 히드로클로라이드
조제물 1에서 수득된 화합물 (1.6g; 5mmol)을 트리에틸아민 (0.9ml) 및 순수한 에탄올 (2ml)을 함유하는 20ml의 톨루엔에 가열을 적용하며 용해시킨다. 탄소상 팔라듐 (300mg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 환류에서 24시간 동안 교반하며 가열한다. 여과에 의해 탄소상 팔라듐을 제거한 후, 유기상을 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한다 (용리액: 디클로로메탄에 메탄올을 점진적으로 첨가함). 수득된 오일을 히드로클로라이드 형태로 전환하고, 형성된 침전물을 아세토니트릴로부터 재결정화한다.
융점: 190-192℃
단계 B: 4-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)-N-메틸부탄아미드
단계 A에서 수득된 화합물 (2.2g; 7mmol)을 30ml의 메틸아민 (물 중의 40%)에 용해하고, 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반하며 가열한다. 반응 혼합물을 50ml의 물 중에 용해하고, 에테르로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 수득된 오일을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한다 (용리액: 디클로로메탄에 메탄올을 점진적으로 첨가함). 수득된 오일을 감압하에 증발시키고, 이렇게 형성된 침전물을 톨루엔으로부터 재결정화하여, 백색 고형물 형태의 표제 생성물을 수득한다.
융점: 117-119℃
원소 미량 분석:
C% H% N%
계산치 69.74 7.02 10.84
실측치 69.64 7.22 10.83
실시예 4:
N
-[2-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐)에틸]아세트아미드 히드로클로라이드
조제물 2의 단계 I에서 수득된 화합물 (6g; 20mmol)을 100ml의 무수 아세트 산에 용해하고, 용액을 오토클레이브에 붓는다. 이후 레이니 니켈 (600mg)을 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 50 바아의 수소압 하에 6시간 동안 교반한다. 여과에 의한 촉매의 제거 후, 용액을 감압하에 증발시킨다. 수득된 오렌지색 잔류물을 10% 수산화나트륨 용액 중에 용해하고, 15분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출한다 (3회). 유기상을 물로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 수득된 오일을 50ml의 메탄올 중에 용해한다. 염화수소 기체를 상기 용액으로 버블링하고, CaCl2 가드(guard)로 24시간 동안 교반한다. 용액을 감압하에 증발시키고, 이렇게 수득된 침전물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 백색 고형물 형태의 표제 생성물을 수득한다.
융점: 182-184℃
실시예 5:
N
-[2-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐)에틸]프로판아미드 히드로클로라이드
조제물 2에서 수득된 화합물 및 2 당량의 탄산칼륨을 3/2의 에틸 아세테이트/물의 혼합물에 용해한다. 염화 프로파노일 (2 당량)을 상기 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 상 분리 후, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 수득된 오일을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한다 (용리액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 5/5). 수득된 오일을 메탄올 중에 용해한다. 염화수소 기체를 상기 용액으로 버블링하고, CaCl2 가드로 24시간 동안 교반한다. 용액을 감압 하에 증발시키고, 백색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득한다.
융점: 161-163℃
실시예 6:
N
-[2-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐)에틸]부탄아미드 히드로클로라이드
염화 프로파노일을 염화 부타노일로 교체하여, 실시예 5와 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 수득한다.
매우 흡습성의 백색 고형물.
실시예 7:
N
-[2-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐)에틸]시클로프로판카르복사미드 히드로클로라이드
염화 프로파노일을 시클로프로필카르복실산 클로라이드로 교체하여, 실시예 5와 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 수득한다.
백색 고형물.
융점: 215-217℃
실시예 8:
N
-[2-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐)에틸]시클로부탄카르복사미드 히드로클로라이드
염화 프로파노일을 시클로부틸카르복실산 클로라이드로 교체하여, 실시예 5와 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 수득한다.
백색 고형물.
융점: 130-132℃
실시예 9:
N
-[2-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)에틸]아세트아미드 히드로클로라 이드
10ml의 무수 아세트산에 미리 용해된, 염기 형태로 조제물 3에서 수득된 화합물 (0.30g; 0.0015mol)을 오토클레이브에 붓고, 레이니 니켈 (10 중량%)을 첨가한다. 이후, 혼합물을 수소압 (60 바아) 하에 놓고, 60℃에서 6시간 동안 교반하며 가열한다. 여과에 의해 레이니 니켈을 제거한 후, 유기상을 주위 온도에서 10% 수산화나트륨 용액 중에 용해하고, 15분 동안 자기적으로 교반한다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 수득된 오일을 컬럼 상에서 정제한다 (용리액: 디클로로메탄에 메탄올을 점진적으로 첨가하여 비율이 9/1에 이르게 함). 정제된 오일을 HCl(g)로 포화된 에테르 중에 용해한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 에탄올로부터 재결정화하여, 백색 고형물 형태의 표제 생성물을 수득한다.
융점: 212-214℃
실시예 10:
N
-[2-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)에틸]프로판아미드 히드로클로라이드
실시예 5의 화합물을 열을 적용하여 최소의 메탄올에 용해하고, 톨루엔으로 희석한다. 1.5 당량의 트리에틸아민을 상기 용액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 환류에서 탄소상 팔라듐 (10 중량%)의 존재하에 3시간 동안 가열한다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 용액을 감압하에 증발시킨다. 수득된 오일을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 9/1). 정제된 오일을 HCl(g)로 포화된 에테르 중에 용해하고, 침전물이 수득될 때까지 교반한다. 이렇게 형성된 침전물은 흡입 여과하고, 진공하에 데시케이터에 놓는다. 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득한다.
융점: 233-235℃
실시예 11:
N
-[2-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)에틸]부탄아미드 히드로클로라이드
실시예 6에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 10과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
융점: 195-197℃
실시예 12:
N
-[2-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)에틸]시클로프로판카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 7에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 10과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
융점: 226-228℃
실시예 13:
N
-[2-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐)에틸]아세트아미드 히드로클로라이드
염기 형태로 실시예 4에서 수득된 화합물 (460mg; 1.8mmol)을 30ml의 디클로로메탄에 현탁한다. 트리페닐비스무트 (900mg; 2mmol) 및 아세트산 구리 Cu(OAc)2 (190mg; 0.95mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 놓고, 18시간 동안 주 위 온도에서 자기적으로 교반한다. 혼합물을 여과하고, 물 중에 용해하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한다 (용리액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 2/8). 정제된 오일을 HCl(g)로 포화된 에테르 중에 용해하고, 침전물이 수득될 때까지 교반하고, 침전물을 흡입 여과하고, 진공 하에 데시케이터에 놓아서, 백색 고형물 형태의 표제 생성물을 수득한다.
융점: 83-85℃
실시예 14:
N
-[2-(2-벤질-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐)에틸]아세트아미드
실시예 4에서 수득된 화합물 (740mg; 2.5mmol) 및 탄산칼륨 (720mg; 5mmol)을 20ml의 DMF에 현탁하고, 브롬화 벤질 (0.37ml; 3mmol)을 상기 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 125℃에서 4시간 동안 교반하며 가열한다. 용액을 50ml의 물에 붓고, 6N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 이후, 탄산칼륨을 이용하여 수성상이 알칼리성이 되게 하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 이렇게 수득된 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한다 (용리액: 디클로로메탄에 메탄올을 점진적으로 첨가하여 비율이 9/1에 이르게 함). 정제된 오일을 침전시킨다. 이렇게 형성된 침전물을 7/3의 톨루엔/시클로헥산 혼합물로부터 재결정화하여, 백색 고형물 형태의 표제 생성물을 수득한다.
융점: 123-125℃
실시예 15:
N
-{2-[2-(3-포르밀페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐]에틸}아세트아미드
아세트산 구리 Cu(OAc)2 (960mg; 5mmol) 및 트리에틸아민 (1.5ml; 10.5mmol)을 60ml의 디클로로메탄에 현탁한다. 실시예 4의 화합물 (1g; 3.5mmol), 3-포르밀페닐붕산 (1.05g; 7mmol) 및 분자체를 연속하여 점진적으로 상기 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액: 디클로로메탄에 메탄올을 점진적으로 첨가하여 비율이 9/1에 이르게 함), 황색 오일 형태의 표제 생성물을 수득한다.
실시예 16:
N
-[2-(6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐]에틸}아세트아미드 히드로클로라이드
포름산 (0.55ml) 및 37% 포름알데히드 (0.6ml)를, 염기 형태로 실시예 4에서 수득된 화합물 (1.8g; 7.2mmol)에 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하며 가열한다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각한 후, 10ml의 6N HCl을 첨가한다. 이후, 혼합물을 에테르로 세척하고, 2N NaOH를 이용하여 알칼리성이 되게 하고, 에테르로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 이렇게 수득된 황색 오일을 실리카겔 상의 크로마토그 래피에 의해 정제한다 (용리액: 디클로로메탄에 메탄올을 점진적으로 첨가하여 비율이 9/1에 이르게 함). 정제된 오일을 HCl(g)로 포화된 에테르 중에 용해하고, 침전물이 수득될 때까지 교반하고, 침전물을 흡입 여과하고, 진공 하에 데시케이터에 놓아서, 매우 흡습성의 백색 고형물 형태의 표제 생성물을 수득한다.
융점: 59-61℃
실시예 17:
N
-{2-[2-(시클로프로필메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐]에틸}아세트아미드 히드로클로라이드
실시예 4에서 수득된 화합물 (1.03g) 및 탄산칼륨 (1.25g)을 50ml의 아세톤에 현탁한다. 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, 브롬화 메틸시클로프로판 (0.36ml)을 상기 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한다.
탄산칼륨을 여과하고, 회수된 용액을 증발시킨다. 잔류물을 물 중에 용해하고, 수성상을 에테르로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 이렇게 수득된 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한다 (용리액: 디클로로메탄에 메탄올을 점진적으로 첨가하여 비율이 9/1에 이르게 함).
정제된 오일을 HCl(g)로 포화된 에테르 중에 용해하고, 침전물이 수득될 때까지 교반하고, 침전물을 흡입 여과하고, 진공 하에 데시케이터에 놓아서, 흡습성의 백색 고형물 형태의 표제 생성물을 수득한다.
융점: <50℃
실시예 18:
N
-[(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐)메틸]아세트아미드 히드로클로라이드
조제물 4에서 수득된 화합물 (0.77g) 및 탄산칼륨 (1.8g)을 50ml의 1/1 디클로로메탄/물의 혼합물에 용해한다. 염화아세틸 (0.47ml)을 상기 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다.
상 분리 후, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다.
수득된 오일을 메탄올 중에 용해한다. 염화수소 기체를 상기 용액으로 버블링하고, CaCl2 가드로 24시간의 탈보호 시간 동안 교반한다. 용액을 감압하에 증발시키고, 수득된 침전물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 백색 고형물 형태의 표제 생성물을 수득한다.
융점: 246-248℃
약리적 연구
실시예 A: 급성 독성 시험
8 마리의 마우스 (26 ±2g)를 포함하는 각 그룹에 경구 투여 후 급성 독성을 평가하였다. 첫째날의 경과 동안 규칙적인 간격으로 동물을 관찰하고, 치료 이후 2주 동안 매일 관찰하였다. LD50 (동물의 50% 치사를 초래하는 용량)을 평가하여 본 발명의 화합물의 낮은 독성을 입증하였다.
실시예 B: 강제 수영 시험
본 발명의 화합물을 행동 모델인, 강제 수영 시험에 의해 검사한다.
이 장치는 물로 채워진 플렉시글라스 실린더(Plexiglas cylinder)이다. 동물을 개별적으로 6분의 기간 동안 시험한다. 각 시험의 시작에서, 동물을 실린더의 중앙에 놓는다. 부동 기간을 기록한다. 각 동물이 몸부림을 중단하고 수면 상에서 부동을 유지하여 단지 머리를 물 밖으로 유지할 수 있을 정도로만 움직일 때 부동인 것으로 판단된다.
본 발명의 화합물을 시험 시작 40분 전에 투여한 후에, 부동 기간을 현저히 감소시키며, 이는 본 발명의 화합물의 항-진정 활성을 입증하는 것이다. 특히, 경구에 의해 2.5mg/kg으로 투여된 실시예 9의 화합물이 부동 지속 시간을 102초 (대조군)에서 57초로 감소시킨다. 경구에 의해 25mg/kg으로 투여된 실시예 3의 화합물이 부동 지속 시간을 129초 (대조군)에서 60초로 감소시킨다.
실시예 C: 멜라토닌 수용체 MT1 및 MT2와의 결합 연구
참조 방사리간드로서 2-[125I]-요오도멜라토닌을 이용하여 MT1 또는 MT2 수용체의 결합 실험을 수행한다. 액체 섬광 계수기를 이용하여 유지된 방사능을 측정한다.
이후, 다양한 시험 화합물을 이용하여 경쟁적인 결합 실험을 3중으로 수행한다. 각 화합물에 대하여 상이한 농도 범위로 시험된다. 이 결과로부터, 시험된 화합물의 결합 친화력 (Ki)을 결정할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물에 대해 얻어진 Ki 값은 하나 또는 기타 수용체 서브타입 MT1 및 MT2에 대한 결합을 나타내며, 이들 값은 ≤10μM이다.
특히, 실시예 9의 화합물은 9.12 x 10-9M의 Ki(MT1) 및 2.16 x 10-9
M의 Ki(MT2)을 갖고; 실시예 3의 화합물은 3.8 x 10-9M의 Ki(MT1) 및 2.6 x 10-9
M의 Ki(MT2)을 갖고; 실시예 10의 화합물은 4.26 x 10-9M의 Ki(MT1) 및 1.14 x 10-9
M의 Ki(MT2)을 갖는다.
실시예 D: 랫트의 이동 활성의 일주기 리듬에 대한 본 발명의 화합물의 작용
주/야 교대에 의한 생리적, 생화학적 및 행동적 일주기 리듬의 대다수에 영향을 미치는 멜라토닌은 연구를 위한 약리학적 모델을 멜라토닌성 리간드로 수립할 수 있음을 내포한다.
화합물의 효과를 다수의 파라미터, 특히, 내생성 일주기 시계의 활성에 대한 확실한 지표인 이동 활성의 일주기 리듬과 관련하여 시험한다.
이 연구에서, 특정 실험 모델, 즉 일시적으로 고립된 랫트 (지속적인 암(darkness) 상태)에 대한 상기 화합물의 효과를 측정한다.
실험 프로토콜
1개월령 수컷 랫트가 실험실에 도착하는 대로, 이들을 24시간 당 12시간 빛의 광 주기에 놓는다 (LD 12:12).
2 내지 3주의 적응 후, 이들을, 이동 활성의 위상을 탐지하기 위한 기록 시스템에 연결된 쳇바퀴가 구비된 우리에 넣고, 야간(LD) 또는 일주기(DD) 리듬을 모니터링한다.
기록된 리듬이 광 주기 LD 12 : 12에서 안정한 패턴을 나타내는 대로, 랫트를 지속적인 암 (DD) 상태에 놓는다.
2 내지 3주 후, 자유 경과 (내생성 시계를 반영하는 리듬)가 확실히 수립되면, 랫트에게 시험하려는 화합물을 매일 투여한다.
리듬 활성의 시각화에 의해 관찰이 이루어진다:
- 리듬 활성에 대한 광 리듬의 영향,
- 지속적인 암 상태에서 리듬에 대한 영향의 소실,
- 화합물의 매일 투여에 의한 효과; 일시적이거나 영속적인 효과.
소프트웨어 패키지에 의해,
- 활성의 지속 시간 및 강도, 자유 경과 및 치료 동안 동물의 리듬 기간을 측정하고,
- 존재하는 일주기 및 비일주기 (예를 들어, 하루이내) 성분들의 존재를 스펙트럼 분석에 의해 입증하는 것이 가능하다.
결과
본 발명의 화합물은 멜라토닌성 시스템을 통해 일주기 리듬에 대한 강력한 작용을 나타내는 것으로 뚜렷이 나타났다.
실시예 E: 광/암 우리 시험
본 발명의 화합물의 불안 완화 활성을 입증할 수 있는 행동 모델로서 광/암 우리 시험으로 본 발명의 화합물을 시험한다.
장치는 플렉시글라스로 덮힌 두개의 폴리비닐 상자를 포함한다. 하나의 상자는 암 환경이다. 다른 상자 위에는 램프를 달아 상자의 중앙에 대략 4000 lux 강도의 빛을 제공한다. 불투명한 플라스틱 터널이 암 상자로부터 광 상자를 분리한다. 동물을 5분의 기간 동안 개별적으로 시험한다. 각 상자의 바닥은 각 기간 사이에 청소한다. 각 시험의 시작에서, 마우스를 터널에 위치시켜 암 상자를 향하게 한다. 암 상자로의 첫번째 입장 후, 조명이 제공된 상자 내 마우스에 의해 소비된 시간 및 터널을 통과하는 통로의 수를 기록한다.
시험 시작 30분 전에 화합물을 투여한 경우, 본 발명의 화합물은 조명이 제공된 우리에서 소비되는 시간 및 터널을 통과하는 통로의 수를 현저히 증가시키며, 이는 본 발명의 화합물의 불안 완화 활성을 입증하는 것이다.
실시예 F: 랫트의 꼬리 동맥에 대한 본 발명의 화합물의 활성
본 발명의 화합물을 랫트의 꼬리 동맥에 대하여 시험관내 시험하였다. 상기 혈관에 멜라토닌성 수용체가 존재하므로, 멜라토닌성 리간드 활성 연구에 대한 적절한 약리적 모델을 제공한다. 수용체의 자극은 연구되는 동맥 부분에 따라 혈관 수축 또는 팽창을 유도할 수 있다.
프로토콜
1개월령 랫트를 2 내지 3주의 기간 동안 12시간/12시간의 광/암 주기에 적응시킨다.
치사 후, 꼬리 동맥을 분리하여 고도로 산화된 매질에 보존한다. 이후, 동맥을 양 끝에서 삽관하여, 적합한 매질 중의 기관 쳄버에 수직으로 현탁하고, 이들의 인접한 끝을 통해 관류시킨다. 관류 흐름에서의 압력 변화가 화합물의 혈관 수축 및 혈관 확장 효과를 평가할 수 있게 해준다.
화합물의 활성은 페닐에프린 (1μM)에 의해 미리-수축된 부분에 대하여 평가된다. 미리-수축된 부분에 대한 시험 화합물의 농도 증가에 의해 비점증적으로 농도/반응 곡선을 그린다. 관찰되는 효과가 평형에 도달했을 때, 매질을 교환하고, 동일한 농도의 페닐에프린 및 추가 농도의 시험 화합물을 첨가하기에 앞서 조제물을 20분 동안 방치하였다.
결과
본 발명은 화합물은 페닐에프린에 의해 미리-수축된 꼬리 동맥의 직경을 현저하게 변경시켰다.
실시예 G: 약제학적 조성물 : 정제
각각 5mg 용량의 N-[2-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)-에틸]아세트아미드 히드로클로라이드 (실시예 9)를 함유하는 1000개의 정제--------------------------5g
밀 전분----------------------------------------------------------20g
옥수수 전분------------------------------------------------------20g
락토오스---------------------------------------------------------30g
마그네슘 스테아레이트---------------------------------------------2g
실리카------------------------------------------------------------1g
히드록시프로필 셀룰로오스-----------------------------------------2g
본 발명에 따른 화합물은 멜라토닌 수용체에 매우 강력한 친화력 및/또는 멜라토닌성 수용체 서브타입의 하나 또는 다른 하나에 선택성을 나타냄에 의해, 멜라토닌성 시스템과 관련된 병리학 치료에서 우수한 약제로서 제공될 수 있다.
Claims (18)
- 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기와의 부가염:
상기 식에서,n은 1, 2 또는 3이고,A는또는
의 기를 나타내고, 상기 식에서,
Z는 산소 원자를 나타내고,R은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내며,R'은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C8)시클로알킬기를 나타내고,X는 질소 원자 또는 N-R1의 기를 나타내고, 여기에서, R1은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, (C3-C8)시클로알킬기, 알킬 잔기가 선형 또는 분지형인 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 또는 알킬 잔기가 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내며,R2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, (C3-C8)시클로알킬옥시기 또는 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C6)알킬옥시기를 나타내고, 여기에서, 알킬옥시 잔기는 선형 또는 분지형이며,표시는 원자의 원자가와 연관된다는 조건하에, 결합이 단일 결합 또는 이중 결합임을 나타내고,
"아릴"은 페닐기 또는 나프틸기를 의미하며, 상기 기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, OH, COOH, 알콕시 잔기가 선형 또는 분지형인 알콕시카르보닐, 포르밀, 니트로, 시아노, 히드록시메틸, 아미노 (1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다) 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 비치환된다. - 제 1항에 있어서, n이 2이고, A가 -NHCOR'기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1항에 있어서, n이 3이고, A가 -CONHR'기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1항에 있어서, R2가 메톡시기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1항에 있어서, X가 질소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1항에 있어서, X가 NPh 또는 NBz기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1항에 있어서, N-[2-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)에틸]아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산과의 부가염.
- 제 1항에 있어서, N-[2-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)에틸]부탄아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산과의 부가염.
- 제 1항에 있어서, N-[2-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)에틸]프로판아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산과의 부가염.
- 제 1항에 있어서, N-[2-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)에틸]시클로프로판카르복사미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산과의 부가염.
- 제 1항에 있어서, 4-(6-메톡시-4-이소퀴놀리닐)-N-메틸부탄아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산과의 부가염.
- 제 1항에 있어서, N-[2-(6-메톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐)에틸]아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산과의 부가염.
- 제 1항에 있어서, N-[2-(2-벤질-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐)에틸]아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산과의 부가염.
- 제 1항에 있어서, N-{2-[2-(시클로프로필메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-이소퀴놀리닐]에틸}아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산과의 부가염.
- 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 POCl3의 작용에 의해 하기 화학식(III)의 화합물을 수득하고, 이를 탄소상 팔라듐의 존재하에 위치시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하거나, 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 화학식(V)의 화합물을 화학식 G-R'1의 화합물 (여기에서, G는 이탈기이고, R'1은 제 1항의 R1의 기 중 수소 원자를 제외한 임의의 기를 의미할 수 있다)와 축합시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하며, 여기에서 상기 화학식(III) 내지 화학식(VI)의 화합물들은 하기 화학식(VII)의 화합물을 구성하는 것이고, 이를 화학식 HNRR'의 아민 (여기에서, R 및 R'는 제 1항에서 정의된 바와 같다)으로 축합시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하거나, 화학식(VII)의 화합물을 유기 화학에서 통상적인 일련의 반응을 거치게 하여 하기 화학식(VIII)의 화합물을 수득하고,이 화합물을 염화아실 ClCOR' (여기에서, R'은 상기에서 정의된 바와 같다) 또는 혼합되거나 대칭의 상응하는 무수물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/b)의 화합물을 수득하고, 이어서 임의로 화학식 R'a-J의 화합물 (여기에서, R'a는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, J는 할로겐 원자 또는 토실기와 같은 이탈기를 나타낸다)의 작용에 의해 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/c)의 화합물을 수득하며,상기 화학식(I/a) 내지 (I/c)의 화합물들은 화학식(I)의 화합물의 전체를 구성하는 것이며, 상기 화합물들을 통상적인 분리 기술에 따라 정제할 수 있고, 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환하고, 임의로 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리시킴을 특징으로 하여, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서, R, R2, R', n, X 및표시는 제 1항에서 정의된 바와 같고,
R'1 및 R'a는 상기에서 정의된 바와 같고,Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다. - 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기와의 부가염을 활성성분으로서 하나 이상의 약제학적 허용 부형제와 함께 포함하는, 수면 장애, 스트레스, 불안, 계절정동장애 또는 심한 우울증(depression), 심장 병변, 소화계의 병변, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열증, 공황병, 우울병(melancholia), 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신병적 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상 또는 병리적 노화와 관련된 다양한 질환, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 뇌순환 장애, 및 성기능 장애 치료, 배란 억제제, 면역조절제 및 암 치료를 위한 약제 조성물.
- 삭제
- 삭제
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