CN1306532A - 新的吡咯并(3,4－b)喹啉衍生物,其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents

新的吡咯并(3,4－b)喹啉衍生物,其制备方法及其作为药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)的吡咯并[3,4－b]喹啉衍生物,其中X表示氧原子或硫原子。所述衍生物具有催眠或镇静作用。

Description

新的吡咯并(3,4-B)喹啉衍生物，其 制备方法及其作为药物的用途
本发明涉及通式Ⅰ的新的吡咯并[3,4-b]喹啉衍生物：
Figure A0080092000051
其中X表示氧原子或硫原子，表示下式的基团：或 R1表示含有1至3个碳原子的低级烷基、含有3至6个碳原子的低级环烷基，或者R1表示与R4连接的低级烷基，以形成含有0、1或2个不饱和度的6元环，R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢原子、含有1至3个碳原子的低级烷基、含有3至6个碳原子的低级环烷基或苯基，其相应的外消旋混合物及纯净的对映体或它们的各种比例的混合物及其可药用盐。
术语“低级烷基”是指直链或支链的C1-C3烷基，具体地讲，其选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基。
当衍生物含有至少一个不对称碳时，本发明涉及相应的外消旋混合物及其纯净的对映体或它们的各种比例的混合物。
本发明衍生物的治疗可接受的盐是本领域常见的有机或无机盐，例如盐酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐，以及通式Ⅰ化合物的溶剂化物如水合物或半水合物。
本发明尤其涉及其中X优选表示氧原子或硫原子的通式Ⅰ的衍生物。
优选R1有利地表示任选地与R4连接形成6元环的低级烷基，或者表示甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
在现有技术中记载了多种用作合成中间体的吡咯并喹啉衍生物：
I．Pendrak,R.Winttrock,W.D.Kingsbury，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.),Vol.60,No.9,1995,2912-2915页；T.Sugasowa,T.Toyoda,K.Saskura，《四面体通讯》(Tetrahedron.Lett),No.50,5109-5112页；J.M.D.Fortunak,A.R.Mastrocola,M.Mellinger,J.L.Wood,《四面体通讯》(Tetrahedron.Lett),Vol.35,No.32,5763-5764页；D.P.Curran,H.Liu,H.Josien,《四面体通讯》(Tetrahedron.Lett),Vol.52,No.35,11385-11404页；J.M.D.Fortunak,A.R.Mastrocola,M.Mellinger,N.J.Sisti,J.L.Wood,Z.P.Zhung,《四面体通讯》(Tetrahedron.Lett),Vol.37,No.32,5683-5686页；D.L.Comins,J.K.Saha,《有机化学杂志》(J.Org.Chem),Vol.61,No.26,9623-9624页；A.I.Meyers等，《有机化学杂志》(J.Org.Chem),Vol.38,No.8,1993；S.Danishefsky,R.Volkmann,S.B.Horwitz,《四面体通讯》(Tetrahedron.Lett),No.27,1973,2521,2524页；G.Stork,A.G.Schultz,《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc),Vol.93,No.16,1971；J.H.Rigby,D.M.Danca,《四面体通讯》(Tetrahedron.Lett),Vol.38,No.28,1997,4969,4972页；M.Kitajima,S.Mosomoto,H.Takayama,N.Aimi,《四面体通讯》(Tetrahedron.Lett),Vol.38,No.24,1997,4255-4258页；M.Boch,T.Korth,J.M.Nelke,D.Pike,H.Radunz,Chem.Ber,105,1992,2126-2142页；N.Naoko,S.Takumchi,K.Yoshinori,S.Tako,Synlett,1997,298-300页；J.M.D.Fortunak,A.R.Mastrocola,M.Mellinger,N.J.Sisti,J.L.Wood,Z.P.Zhung,《四面体通讯》(Tetrahedron.Lett),Vol.37 No.32,5679-5682页；I.Pendrak,R.Winttrock,W.D.Kingsbury,《有机化学杂志》(J.Org.Chem.),Vol.60,No.9,1995,2912-2915页；J.Warneke,E.Winterfeldt,Chem.Ber,105,1972,2120-2125页。
T.Yaegashi等(CA.157128,960307)；S.Sawada等(EP 296612,881228)；B.R.Vishnuvajjala等(US 4943579,900724)；H.Akimoto等(EP556585,930825)；E.Bombardelli等(EP685481,951206)和E.Bombardelli,L.Verotta(PCT国际申请WO 97 43,290)公开了具有治疗活性的吡咯并喹啉衍生物，但这些活性既不是催眠活性也不是镇静活性。
本发明涉及以上所定义的通式Ⅰ的吡咯并[3,4-b]喹啉衍生物。
其中X表示氧原子的通式Ⅰ的衍生物可以直接通过将通式Ⅱ的化合物用氧在碱如氢化钠或叔丁醇钾存在下氧化或用高碘酸盐氧化制得：其中R1和A如上所定义。
通式Ⅰ的硫类似物(X=S)从相应的式Ⅰ的氧衍生物(X=O)通过与Lawesson试剂反应或与五硫化磷反应制得。
以下制备本发明衍生物的实施例说明本发明。
通式Ⅰ的衍生物的实例中：
A)X表示氧原子，并且
Figure A0080092000072
表示式
Figure A0080092000073
的基团
-当R4和R5均表示氢原子时，其实例如下表Ⅰ所示
                            表Ⅰ
Figure A0080092000081
-当R1和R4连接形成相当于式Ⅲ的环时，
Figure A0080092000082
其实例如下表Ⅱ所示：表Ⅱ
Figure A0080092000083
B)X表示氧或硫原子，并且表示式
Figure A0080092000085
的二价基团-当R3、R4和R5均表示氢原子并且R1表示甲基时，其实例如下表Ⅲ所示：表Ⅲ
实施例     X     -R2
    6     O     -H
    7     S     -H
    8     O     -CH3
-当R1和R4连接形成相当于式Ⅳ的环，R2表示氢原子并且X表示氧原子时，
Figure A0080092000091
其实例如下表Ⅳ所示：表Ⅳ
实施例     R3     -R5
    9     H   -CH2-CH3
    10   -CH2-CH3   -CH2-CH3
                   实施例1分子式：C15H14N2O3  M=270.28g.mol-1结构式：
Figure A0080092000092
2-乙酰基-7-甲氧基-3-亚甲基-9-氧代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉制备：
将NaH(1.5 eq；60％油悬浮液)加入到1-亚甲基-2-乙酰基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉(1g；3.9mmol)的DMF(5ml)溶液中。将混合物在氧气氛下搅拌过夜。然后减压蒸除DMF。将粗产物依次用乙酸乙酯、甲醇和乙醚洗涤。干燥后得到2-乙酰基-7-甲氧基-3-亚甲基-9-氧代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉。1H NMR:MeOH-d4:2.30(s,3H,CH3CO-Nb)；3.89(s,3H,CH3O)；4.87(s,2H,CH2-Nb)；5.69(s,1H，乙烯基H)；6.03(s,1H，乙烯基H)；7.14(dd,1H,J1=9Hz,J2=3Hz,H-6)；7.68(m,2H,H-5和H-8)；8.53(宽s,1H,NH)。质谱：m/z:270(M+),228(100),213,199,184,155
                      实施例2分子式：C17H18N2O3  M=298.34g.mol-1结构式：
Figure A0080092000101
2-丁酰基-7-甲氧基-3-亚甲基-9-氧代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉制备：
将NaH(1.5 eq；60％油悬浮液)加入到1-亚甲基-2-丁酰基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉(160mg；0.6mmol)的DMF(3ml)溶液中。将混合物在氧气氛下搅拌6小时。减压蒸除DMF。将粗产物用乙酸乙酯洗涤数次。过滤并干燥后得到2-丁酰基-7-甲氧基-3-亚甲基-9-氧代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉(收率=40％)。1H NMR:MeOH-d4:0.9和1.0(2t,3H,J=7.2Hz,CH3)；1.6和1.8(2q,2H,J=7.2Hz,CH2CH3)；2.1和2.5(2t,2H,J=7.2Hz,COCH2CH2)；3.89(s,3H,OCH3)；4.87(s,2H,H-1)；5.68(s,1H,乙烯基H)；6.07(s,1H,乙烯基H)；7.14(dd,1H,J1=9Hz,J2=3Hz,H-6)；7.42(d,1H,J=3Hz,H-8)；7.68(d,J=9Hz,H-5)；8.52(宽s,1H,NH)。质谱：m/z:298(M+),228(100),213,199,184
                        实施例3分子式：C17H16N2O3    M=296.32g.mol-1结构式：
Figure A0080092000111
2-环丙基羰基-7-甲氧基-3-亚甲基-9-氧代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉制备：
将NaH(1.2eq；60％油悬浮液)加入到1-亚甲基-2-环丙基羰基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉(500mg；1.7mmol)的DMF(5ml)溶液中。将混合物在氧气氛下搅拌48小时，补加NaH(1.1eq)并继续搅拌过夜。减压蒸除DMF。将粗产物加入水中然后过滤。向水相中加入饱和氯化铵溶液。将混合物搅拌30分钟。滤出沉淀然后依次用水、MeOH/CH2Cl2混合物(10/90)、丙酮和乙酸乙酯洗涤。干燥后得到2-环丙基羰基-7-甲氧基-3-亚甲基-9-氧代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉(收率=38％)。1H NMR:CDCl3:0.97(m,2H，环丙基CH2)；1.1(m,2H，环丙基CH2)；1.91(m,H，环丙基CH)；3.90(s,3H,OCH3)；5.03(s,2H,H-1)；5.43(s,1H，乙烯基H)；6.19(s,1H，乙烯基H)；7.30(d,J=9Hz,H-8)；7.50(dd,J1=9Hz,J2=3Hz,H-7)；7.67(d,J=3Hz,H-5)。质谱：m/z:296(M+),228(100),213,199,184
                          实施例4分子式：C18H18N2O3    M=310.35g.mol-1结构式：
Figure A0080092000112
1-乙基-9-甲氧基-2,3,4,6,7,12-六氢中氮茚并[1,2-b]喹啉-4,7-二酮制备：
将9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(500mg；1.7mmol)在100ml圆底烧瓶中溶于二甲基甲酰胺(DMF)(45ml)然后加入叔丁醇钾(700mg；6.2mmol)。将混合物在氧气氛下室温搅拌48小时。然后在搅拌下依次加入水(55ml)和浓盐酸(15ml)。在用乙醇/氯仿混合物重结晶后析出产物1-乙基-9-甲氧基-2,3,4,6,7,12-六氢中氮茚并[1,2-b]喹啉-4,7-二酮的沉淀(140mg；收率=26％)。1H NMR:(CDCl3/CD3OD-70/30):1.23(t,3H,CH3)；2.66(m,4H,2CH2)；2.84(q,4H,CH2),3.97(s,3H,CH3O)；4.85(s,2H,CH2)；7.47(d,1H,ArH)；7.67(s,1H,ArH),8.17(d,1H,ArH)质谱：m/z:310(M+100),295,281,267
                            实施例5分子式：C23H19NO3    M=357.40g.mol-1结构式：
Figure A0080092000121
9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氢中氮茚并[1,2-b]喹啉-4,7-二酮制备：
将叔丁醇钾(1.75g；15mmol)加入到9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(1,45g；40mmol)的DMF(100ml)溶液中。将混合物在氧气氛下搅拌过夜。蒸发并在硅胶柱上纯化(洗脱剂：95/5氯仿/甲醇)，干燥后得到9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氢中氮茚并[1,2-b]喹啉-4,7-二酮(200mg；13％)。1H NMR:CDCl3-MeOH:2.70(d,J=7.1Hz,2H)；2.85(s,1H),3.81(s,3HH,CH3O)；4.77(s,2H)；6.70(d,J=9Hz；1H),7.08(d,J=8.7Hz),7.41(m,6H)。质谱：m/z：358(M+)(100),329,253
                          实施例6分子式：C15H16N2O3    M=272.30g.mol-1结构式：
Figure A0080092000131
2-乙酰基-7-甲氧基-3-甲基-9-氧代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉制备：
将NaH(1.2eq；60％油悬浮液)加入到1-甲基-2-乙酰基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉(1.56g；6.0mmol)的DMF(20ml)溶液中。将混合物在氧气氛下搅拌48小时，补加NaH(1.1eq)并继续搅拌过夜。然后减压蒸除DMF。将粗产物加入水中然后过滤。向水相中加入饱和氯化铵溶液。将混合物搅拌30分钟。滤出沉淀然后依次用水、MeOH/CH2Cl2混合物(10/90)、丙酮和乙酸乙酯洗涤。干燥后得到2-乙酰基-7-甲氧基-3-甲基-9-氧代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉(收率=45％)。1H NMR:CDCl3/MeOH-d4(9/1):1.54(d,3H,J=6.3Hz,CH3)；2.17(s,3H,CH3CO-Nb)；3.90(s,3H,CH3O)；4.73(s,2H,CH2-Nb)；5.20(q,1H,J=6.4Hz,H-3)；7.24(dd,1H,J1=9Hz,J2=3Hz,H-6)；7.36(d,1H,J=9Hz,H-5)；7.70(d,1H,J=3Hz,H-8)质谱：m/z:272(M+),229(100),215,199
                              实施例7分子式：C15H16N2OS2    M=304.42g.mol-1结构式：
Figure A0080092000141
7-甲氧基-3-甲基-2-硫代乙酰基-9-硫代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉制备：
将2-乙酰基-7-甲氧基-3-甲基-9-氧代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉(实施例7)(100mg；0.4mmol)溶于甲苯(15ml)，然后加入Lawesson’s试剂(180mg；0.44mmol)并将混合物在甲苯的回流温度下加热过夜。蒸除甲苯然后在硅胶板上纯化(98.5/1.5氯仿/甲醇)得到7-甲氧基-3-甲基-2-硫代乙酰基-9-硫代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉(20mg；收率=18％)。1H NMR:(CDCl3/CD3OD-95/5):1.70(d,3H,CH3)；2.69(s,3H,CH3CS)；3.94(s,3H,CH3O),4.82(dd,2H,CH2)；5.75(q,1H,CH)；7.29(dd,1H,ArH),7.42(d,1H,ArH),8.23(d,1H,ArH)质谱：m/z:314(M+,100),271,245
                            实施例8分子式：C16H18N2O3    M=286.33g.mol-1结构式：2-乙酰基-3,3-二甲基-7-甲氧基-9-氧代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉制备：
将叔丁醇钾(269mg；2.39mmol)加入到2-乙酰基-1,1-二甲基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉(164mg；0.60mmol)的DMF(15ml)溶液中。将混合物在氧气氛下搅拌过夜。然后加入1/1乙酸乙酯/甲醇混合物(10ml)。蒸除溶剂并洗涤固体后得到2-乙酰基-3,3-二甲基-7-甲氧基-9-氧代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉(38mg；22％)。1H NMR:CDCl3/MeOH-d4(9/1):1.87(s,6H)；2.19(s,3H)；3.93(s,3H)；7.34(dd,1H)；7.59(d,1H)；7.70(d,1B)质谱：m/z:286(M+),271,243,229(100),213
                          实施例9分子式：C18H20N2O3    M=312.36g.mol-1结构式：
Figure A0080092000151
1-乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢中氮茚并[1,2-b]喹啉-4,7-二硫酮制备：
将叔丁醇钾(1.4g；12.4mmol)加入到9-甲氧基-1-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(1.0g；3.35mmol)的DMF(90ml)溶液中。将混合物在氧气氛下搅拌过夜。然后加入1/1乙酸乙酯/甲醇混合物(10ml)。蒸发并用硅胶柱纯化(洗脱剂：95/5氯仿/甲醇)后得到1-乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢中氮茚并[1,2-b]喹啉-4,7-二硫酮(360mg；34％)。1H NMR:CDCl3/MeOH-d4(9/1):0.89(t,3H,J=7.4Hz)；1.10(q,2H,J=7.4Hz),2.07(m,2H)；2.44(m,3H),3.90(s,3H,CH3O)；4.45(d,1H,J=14.8Hz)；4.90(d,1H,J=14.8Hz)；4.99(s,1H),7.26(dd,1H,J1= 9Hz,J2= 2.7Hz)；7.49(d,1H,J=9Hz,H-5)；7.69(d,1H,J=2.7Hz)质谱：m/z:312(M+)(100),283,214,199,171
                          实施例10分子式：C20H24N2O3    M=340.43g.mol-1结构式：
Figure A0080092000161
1,1-二乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢中氮茚并[1,2-b]喹啉-4,7-二硫酮制备：
将叔丁醇钾(113mg；1.0mmol)加入到9-甲氧基-1,1-二乙基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(80mg；0.24mmol)的DMF(7ml)溶液中。将混合物在氧气氛下搅拌过夜。然后加入1/1乙酸乙酯/甲醇混合物(10ml)。蒸发并用硅胶柱纯化(洗脱剂：97.5/4.5氯仿/甲醇)后得到1,1-二乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢中氮茚并[1,2-b]喹啉-4,7-二硫酮(31mg；37％)。1H NMR:CDCl3/MeOH-d4(9/1)质谱：m/z:340(M+)309；214(100),199,171
                          药理学活性1．在短腿小猎兔犬体内的催眠活性(清醒和睡眠状态的测量)
在每次试验过程中，将狗关入记录室并在该室中将狗通过柔软的电线与由用于Windows的Brainlab驱动的Schwarzer ED 24多种波动描记器连接。然后将狗置于0.70×1×0.8m的金属笼内并将狗在其中关150分钟。
将试验产物和安慰剂以单次快速浓注的方式静脉内给药到前臂正中静脉内。按照Shelton等所定义的5种醒觉状态：·清醒，·半睡眠，·轻度慢波睡眠，·深度慢波睡眠，和·反常睡眠，通过检测2个脑电图(前额)、眼电流描记图(两侧的)和肌电图(颈部肌肉)的振幅和频率在30秒内进行如下记录：·清醒：狗可以站立、坐着或躺倒，或者在这些体位之间变化。它们的眼睛睁开。该状态包括所有伴有肌肉活动的多电压和频率事件。·半睡眠：狗躺倒，大部分时间内眼睛闭着。脑电图显示慢波循环(5-7Hz)，无梭形波。在迅速活动的背景下出现与慢波(4-7Hz)同步的大振幅。与清醒状态相比，肌电图趋于减弱。·轻度睡眠(SL1或S1)：狗以伸展的腹位躺倒或更常见地躺成半环状。完全放松。脑电图的特征为K复合波和/或纺锤形波。振幅增加。·深度睡眠(SL2或S2)：狗躺倒并且肌肉放松。对中度的刺激(声音刺激)无反应。在30秒的时间内，振幅至少为70μV的慢δ波(＜4Hz)占至少20％。·反常睡眠(PS)：狗躺倒，眼睛闭合，偶尔出现眼睑的迅速收缩和/或肌阵挛，特别是唇伸肌的阵挛。脑电图显示低电压并且频率改变。眼电流描记图显示迅速的收缩。除了短时间的阵挛外，肌电图为低振幅。只有当其前一个时期为睡眠期时，才将该时期确定为反常睡眠。通过出现K复合波或纺锤形波或出现肌电图活动来确定反常睡眠期的结束。
将试验化合物用由50/50(V/V)PEG-400/注射用水组成的载体以10ml/12kg活畜重量通过单次快速浓注的方式静脉内给药。
安慰剂包括将载体以10ml/12kg活畜重量通过单次快速浓注的方式单独进行静脉内给药，所述载体的组成为50/50(V/V)PEG-400/注射用水。
在清醒和睡眠各阶段的观察时间的分布以及各种类型睡眠的第一阶段开始的潜伏期如表Ⅰ所示。
实施例4和5的化合物具有显著的催眠活性。它们可以诱导高慢波比例的睡眠。这两种化合物均可使清醒的持续期缩短，无知觉期延长。半睡眠、轻度慢波睡眠和深度慢波睡眠开始的潜伏期也缩短。
                            表Ⅰ在静脉内给药试验产物(实施例4和5)或单独给药载体(安慰剂：10mL 50/50(V/V)PEG-400/水混合物)后在7只短腿小猎兔犬体内观察到的醒觉阶段持续时间和潜伏期(分钟)
    醒觉阶段持续时间平均值(±标准偏差)(分钟) 醒觉阶段的潜伏期平均值(±标准偏差)(分钟)
    剂量(μmol/kg) 途径 清醒 半睡眠 慢波睡眠S1+S2 反常睡眠 完全睡眠 半睡眠 慢波睡眠S1     P.S.
安慰剂      - 静脉注射     134.7(16.5)     11.3(12.8)     4.0(4.3)     0.0(0.0)     15.3(16.5)     88.8(37.8)     111.0(47.1.9)     117.3(29.7)
实施例4     1.5 静脉注射     115.4(12.9)     15.9(9.0)     16.3(11.8)     2.4(4.1)     34.6(12.9)     63.8(28.8)     84.8(46.2)     114.8(35.1)
实施例5     1 静脉注射     108.1(22.9)     15.8(6.9)     23.4(17.4)     2.6(3.6)     41.9(22.9)     51.7(16.8)     69.0(24.2)     110.7(40.2)
2．在小鸡体内的催眠和镇静活性
在10至14日龄的chair label JA657品系的小鸡体内将以上制备的本发明衍生物的催眠和镇静作用(试验结果如下表Ⅱ所示)与3种参照物安定、戊巴比妥钠和褪黑激素以及具有引起幻觉特性的2种精神刺激化合物：10-甲氧基哈梅蓝和哈马林(它们是3,4-二氢-β-咔啉类化合物)进行比较。对动物进行12小时黑暗(8.00pm至8.00am)和12小时光照(8.00am至8.00pm)的交替照明程序。在饲养小鸡的第一周内，室温为25℃，从第2周以后为22℃。白天，用置于饲养笼地面上方30cm处的卤灯(300W)照明。在试验过程中，小鸡的活畜重量在85g至120g之间。在2.00pm至3.00pm之间进行试验。将小鸡用3个相同的30cm×50cm×30cm的饲养笼分成3组。将试验产物以在乙醇/PEG-400/蒸馏水混合物(25/50/25,V/V/V)中的溶液形式以0.2ml溶液/100g活畜重量肌内(IM)给药到胸大肌内。试验产物(本发明的新化合物和参照物)的给药剂量为0.5μmol至2μmol/100g活畜重量。安慰剂为0.2ml乙醇/PEG-400/蒸馏水混合物(25/50/25，V/V/V)/100g活畜重量。由于使用乙醇作为溶剂，事先对它的功效与生理盐水(0.9％NaCl溶液)或蒸馏水进行了比较。
试验产物的溶液在临用时通过在从5至20μmol精确称重的产物制备的储备液中系列稀释配制，向其中加入0.5ml纯净的乙醇和1mlPEG-400，然后用0.5ml注射用蒸馏水加至2ml。表Ⅱ给出了在IM给药0.5至2μmol溶于0.2ml乙醇/PEG-400/蒸馏水混合物(25/50/25，V/V/V)的试验产物/100g活畜重量后得到的结果。将每只小鸡的注射体积根据实际的活畜重量调整至0.2ml/100g活畜重量。
观察的参数为小鸡在2个小时内的运动活力和醒觉状态，该时间相当于此日龄小鸡6次理论上的清醒/睡眠循环的时间。将它们用摄像机拍摄90分钟，最初30分钟为对设备的适应时间。
共定义5个醒觉阶段：-阶段1：活动清醒；-阶段2：动物躺倒，昂头、紧张，眼睛睁开；-阶段3：轻度睡眠，动物半睡眠：眼睛闭合，间歇睁开，固定的姿势不会因刺激而改变；-阶段4：深度卧眠：颈部放松，特征的姿势为头部在翅膀下或向后垂下；-阶段5：站立睡眠：眼睛闭合，不动，头部下垂(紧张症)。
这5个阶段基本相当于该动物的脑电图检查中所定义的醒觉和睡眠阶段。其对应关系如下：·深度卧眠：阶段4=“慢波睡眠”(SWS)·站立睡眠=“睡眠样状态Ⅰ”(SLSI)。
半睡眠阶段3相当于反常睡眠期，例如，伴有头部摇动。
在动物清醒后，由受过训练的观察者通过连续的摄像机监测对小鸡观察至少1小时。
用两种刺激来以规则的间隔来证实对小鸡行为的观察结果：-通过在饲养笼的玻璃上轻敲塑料物体发出类似于小鸡啄玻璃的声响，其相当于中等刺激。该刺激在各观察期内进行(即，每隔5分钟)；和-将装满普通食物的金属食槽在饲养笼内放置2分钟。这是唤起视觉、听觉和嗅觉的强烈刺激。该刺激每15分钟进行1次，即，在每次试验中进行至少6次。
清醒通过出现有意识地寻找和进食食物与排泄的行为来确定。
睡眠时间(ST)是指轻度睡眠期(阶段3)、深度睡眠期(阶段4)和站立睡眠期(阶段5)的持续时间总和。清醒后的镇静期相当于阶段2。
入睡时间(FAT)等于(近1分钟)从活动清醒状态(阶段1)变为非醒觉状态(阶段3、4和5)所需的时间。
下表Ⅱ给出了试验产物对10至14日龄的小鸡每日活动所产生的催眠与镇静功效，所述小鸡在出生后接受程控连续光照48小时，然后接受程控交替光照12小时(8.00am-8.00pm)和12小时黑暗(8.00pm-8.00am)直至试验当天为止。试验在每天2.00pm和3.00pm之间进行。
对于每一试验产物，以3只动物一组进行多个系列的测量，每一数值表示的是每组3只小鸡的平均值。当组数大于2时，所给出的数字为所观察到的平均限制值。
    表Ⅱ 剂量(μmol/100g) 剂量(mg/kg)     TA     TS 镇静时间
安慰剂    (24组)  NA     0     10-35
褪黑激素     0.51(5组)2(5组)     1.162.324.64     NANANA     000     ND16-3647-105
戊巴比妥     0.5(3组)1     1.242.48     NA13     036      NDND
安定     0.5(4组)1(10组)2(3组)     1.422.855.69     3-62-72-5  10-5024-7081-100     ND17-2014-15
 10-甲氧基哈梅蓝     1.4     3     NA     0     0
哈马林     1.4     3     NA     0     0
实施例6     2     5.44     15     33     27
实施例1     2     5.40     10.5     30     35
实施例4     1     2.98     13     30     47
实施例9     1     3.12     7     36     44
实施例5     0.87     3.12     10     36     44
-NA：不适用，动物在整个观察期内保持醒觉-FAT：入睡时间=从活动清醒状态变为非醒觉状态所需的时间-ST：睡眠时间=从入睡到清醒的睡眠持续时间-镇静时间：清醒后，无活动的时间=以上定义的阶段2-ND：未测定
不希望受到任何理论的约束，进行以下讨论。
在进行试验的条件下(在动物光照期的2.00pm至3.00pm之间给药)，褪黑激素无催眠活性。
通过对小鸡依次进行交替和连续光照，我们实验证实了褪黑激素没有直接的催眠活性，这是其结构所固有的。其催眠活性依赖于褪黑激素给药时小鸡松果体内N-乙酰转移酶(NAT)的活性。NAT酶是一种乙酰化酶。在小鸡松果体内NAT酶存在下，肌内给药褪黑激素可以引起强烈的催眠作用(在1μm褪黑激素/100g活畜重量的剂量下，睡眠时间为250至300分钟)。因此，褪黑激素是具有直接催眠活性的乙酰化代谢物的前体。本发明所描述的化合物是褪黑激素具有催眠活性的乙酰化代谢物的类似物。
与褪黑激素不同，以上所述的本发明衍生物具有直接的催眠或镇静活性，这些活性与给药时间、即CMS中N-乙酰转移酶的水平无关。
所得到的结果表明，本发明衍生物的催眠作用高于参照物(戊巴比妥、褪黑激素)，等于或高于安定。
因此，本发明的衍生物是特别适用于治疗与褪黑激素活性紊乱有关的病症的药物。这些衍生物尤其可用作催眠或镇静药品。

Claims (9)

1．通式Ⅰ的吡咯并[3,4-b]喹啉衍生物：
Figure A0080092000021
其中
X表示氧原子或硫原子，
Figure A0080092000022
表示下式的二价基团：
或
Figure A0080092000024
R1表示含有1至3个碳原子的低级烷基、含有3至6个碳原子的低级环烷基，或者R1表示与R4连接的低级烷基，以形成含有0、1或2个不饱和度的6元环，
R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢原子、含有1至3个碳原子的低级烷基、含有3至6个碳原子的低级环烷基或苯基，
其相应的外消旋混合物及纯净的对映体或它们的各种比例的混合物及其可药用盐。
2．权利要求1的衍生物，其中R1表示甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基。
3．权利要求1或2的衍生物，其特征在于该衍生物选自如下化合物：-2-乙酰基-7-甲氧基-3-亚甲基-9-氧代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉，-2-丁酰基-7-甲氧基-3-亚甲基-9-氧代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉，-2-环丙基羰基-7-甲氧基-3-亚甲基-9-氧代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉，-1-乙基-9-甲氧基-2,3,4,6,7,12-六氢中氮茚并[1,2-b]喹啉-4,7-二酮，-9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氢中氮茚并[1,2-b]喹啉-4,7-二酮，-2-乙酰基-7-甲氧基-3-甲基-9-氧代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉，-7-甲氧基-3-甲基-2-硫代乙酰基-9-硫代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉，-2-乙酰基-3,3-二甲基-7-甲氧基-9-氧代-1,3,4,9-四氢吡咯并[3,4-b]喹啉，-1-乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢中氮茚并[1,2-b]喹啉-4,7-二硫酮，-1,1-二乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢中氮茚并[1,2-b]喹啉-4,7-二硫酮。
4．权利要求1至3中任一项的通式Ⅰ衍生物的制备方法，其中X表示氧原子，该方法包括，将通式Ⅱ的化合物：其中R1和A如权利要求1所定义，用氧在碱如氢化钠或叔丁醇钾存在下氧化或用高碘酸盐氧化。
5．权利要求1至3中任一项的通式Ⅰ衍生物的制备方法，其中X表示硫原子(X=S)，该方法包括，将相应的式Ⅰ的氧衍生物(X=O)与Lawesson试剂或五硫化磷反应。
6．权利要求1至3中任一项的或通过权利要求4或5的制备方法制得的衍生物作为药品的用途。
7．权利要求6的衍生物作为用于治疗与褪黑激素活性紊乱有关的病症的药品的用途。
8．权利要求6或7的衍生物作为催眠药品的用途。
9．权利要求6或7的衍生物作为镇静药品的用途。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20041229

Termination date: 20110427