DK154429B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazooe1,2-aaapyridinderivater eller syreadditionssalte heraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazooe1,2-aaapyridinderivater eller syreadditionssalte heraf Download PDF

Info

Publication number
DK154429B
DK154429B DK465181A DK465181A DK154429B DK 154429 B DK154429 B DK 154429B DK 465181 A DK465181 A DK 465181A DK 465181 A DK465181 A DK 465181A DK 154429 B DK154429 B DK 154429B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
alkyl
methyl
derivatives
compounds
Prior art date
Application number
DK465181A
Other languages
English (en)
Other versions
DK154429C (da
DK465181A (da
Inventor
Jean Pierre Kaplan
Pascal George
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9247171&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK154429(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of DK465181A publication Critical patent/DK465181A/da
Publication of DK154429B publication Critical patent/DK154429B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK154429C publication Critical patent/DK154429C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Description

DK 154429 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte imidazo[1,2-a]pyridin-de-rivater med den almene formel (I) fi^Y=Ny/~\_x1 Y-1¾. N- ^ch2-conr1r2 10 hvori betegner halogen, methyl eller methylthio, Y betegner hydrogen, halogen eller methyl, betegner hydrogen, C^_^-alkyl eller hydroxy-C^_^-al-kyl, og R2 betegner C^_^-alkyl eller hydroxy-C^_^-alkyl, 15 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
Foretrukne forbindelser blandt de omhandlede opnås ved udføreis es former for fremgangsmåden ifølge 20 opfindelsen som angivet i krav 2-5.
Ifølge opfindelsen foretrukne forbindelser er således forbindelser med formlen (I), hvori R^ og R2 begge er C^_^-alkyl. Blandt disse foretrækkes forbindelser, hvori Y er halogen, specielt chlor, eller methyl.
25 Blandt disse sidste kan specielt fremhæves de forbindelser, hvori er halogen eller methyl.
Imidazo[1,2-a]pyridiner er allerede blevet beskrevet i litteraturen, f.eks. i beskrivelserne til de engelske patentskrifter nr. 991 589 og 1 076 089 samt 30 i forskellige andre publikationer. Fra engelsk patentskrift nr. 1 076 089 samt fra J. Med. Chem., Vol. 12, 1969, side 122-126, kendes således en med de her ariiandlede forbindelser nært beslægtet forbindelse, nemlig 2—(4— chlor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamid. Denne 35 kendte forbindelse har lige som de her omhandlede forbindelser bl.a. anticonvulsiv virkning og hypnotisk virkning. Som det vil fremgå af nedenstående forsøgsdata 1 i 2
DK 154429 B
(Tabel 2), har de her omhandlede forbindelser imidlertid generelt en højere anticonvulsiv virkning, men desuden har de overraskende, hvad der er mere væsentligt, en betydningsfuld virkning på centralnervesystemet, hvilken 5 virkning ikke findes hos den nævnte kendte forbindelse, jf. Tabel 2.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan gengives ved følgende reaktionsskema.
^ N Z N Z
frj —»
Y_L N-Il ^ Y_k N-IL
^CH.CN \CHpCONH
(II) 2 (III) „ rr rr y v L Å_il Y—L N-U CH2CONR1R2 (IV) ^CH2COOH (I) hvori Z betegner gruppen 20
Reaktionen til omdannelse af nitrilet (II) til det primære amid gennemføres i overensstemmelse 25 med en af de velkendte fremgangsmåder, f.eks. ved hjælp af en syre, såsom tør gasformig hydrogenchlorid, i et opløsningsmiddel, såsom myresyre, ved en temperatur i området fra 15-50°C.
Hydrolyse af det primære amid (III) til syren (IV) 30 kan gennemføres i ethanolisk kaliumhydroxid ved tilbagesvalingstemperatur .
Omdannelsen af syren (IV) til amidet med formlen (I) kan gennemføres ved hjælp af enhver af de dertil egnede velkendte fremgangsmåder, f.eks. ved omsætning 35 af syren (IV) med en amin med formlen HNR-^R,,, hvor R^ og R2 har den før angivne betydning, i nærværelse af carbonyldiimidazol eller ved omsætning af chloridet af syren (IV) med aminen HNR^R2.
3
DK 154429 B
Den almindelige fremgangsmåde til fremstilling af de som udgangsmaterialer anvendte nitriler (II) er beskrevet i litteraturen, specielt i beskrivelsen til engelsk patent nr. 1 076 089.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler. Analyserne og IR- og NMR-spektrene bekræfter forbindelsernes struktur.
Eksempel 1 N,N-dimethyl-6-chlor-2-(4-chlor-phenyl)-imidazo[1,2-a]-10 pyridin-3-acetamid.
[y = Cl, ΧΊ = Cl, R1 = R2 = CH3J
1. 22 g (0,0788 mol) 6-chlor-2-(4-chlor-phenyl)-15 imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetonitril sættes til 85 ml 99%'s myresyre, og opløsningen behandles med en strøm af tør gasformig hydrogenchlorid i 3-4 timer. Når nitrilen er omdannet, opvarmes opløsningen lidt med henblik på afgasning, hvorpå den afkølede opløsning 20 hældes i 1 liter vand. Der omrøres i 10 minutter, hvorefter der gøres alkalisk med 200 ml koncentreret ammoniakvand. Det faste stof frafiltreres og vaskes rigeligt med vand, hvorpå det tørres ved hjælp af vandstrålepumpe. Det opnåede 6-chlor-2-(4-chlor-25 phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamid omkrystallise res. Smp. 285-287°C.
2. Til 550 ml 75%’s ethanol sættes successivt 19,2 g 6-chlor-2-(4-chlor-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin- 3-acetamid og 19 g KOH. Suspensionen opvarmes til til- 30 bagesvalingstemperatur i 10-16 timer. Efter reaktionens afslutning koncentreres opløsningen i vakuum, og remanensen opløses i 1/2 liter vand. Den lille mængde uopløselige stof frafiltreres, og filtratet behandles med 50 ml eddikesyre. Den ventede syre udfældes, og 35 den filtreres og tørres let. Det opnåede produkt optages i 500 ml acetone, og der filtreres varmt, hvorved opnås 6-chlor-2-(4-chlor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-
DK 154429B
4 3-eddikesyre. Smp. 258-260°C.
3. 4 g (12,45 mmol) 6-chlor-2-(4-chlor-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-eddikesyre og 2,42 g (14,94 mmol) carbonyldiimidazol suspenderes i 60 ml tør 5 tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres ved 20°C, indtil kulsyreudviklingen er ophørt, hvorefter der opvarmes svagt til 40°C i 15 minutter og derpå afkøles til 0°C. Der tilsættes derefter 14,94 mmol dimethylamin opløst i 5 ml tetrahydrofuran. Suspensionen omrøres i 10 15 minutter ved 20°C, hvorefter den koncentreres.
Remanensen behandles med 300 ml vand og 50 ml af en mættet vandig opløsning af NaHCOg. Det uopløste stof frafiltreres, vaskes med vand og tørres. Den opnåede forbindelse omkrystalliseres i et opløsningsmiddel, 15 såsom ethanol. Smp. 230°C.
Den opnåede forbindelse er nr. 11 i nedenstående Tabel 1, der indeholder en række yderligere, på analog måde fremstillede forbindelser blandt de omhandlede.
20 TABEL 1 _ y—L Nit—4 ^CH2CONR1R2 25
Forbin- v _ ,o~» delse * X1 nr1E2 Smp· ‘( C) nr._______ 30 1 H Cl NHCH 234 2 H Cl N(CH3}2 179 3 Cl Cl NHCH3 >290 ^ 35 4 Cl Cl . NHC2H5- 28°-2 5 Cl Cl HH-n-C3H7 229-30 6 Cl Cl NH-i-C3H7 259 5
DK 154429 B
Tabel 1 (fortsat) delse”” * X1 SmP· <Pc> 5 nr.______ 7 Cl Cl - NH-n-C4H9 225 8 Cl Cl NH-t-C4H9 , 224 9 Cl Cl NHCH2CH2OH 260-1 10 10 Cl CH3 NHC2H5 238 11 Cl Cl N(CH3)2 230 12 Cl Cl N(C2H5)2 149 13 Cl Cl N(n-C3H?)2 140-1 /CH3 15 14 Cl Cl N 160 n-C3H7 /CH3 15 Cl Cl N 185-6 ^ ch(ch3)2 20 16 Cl Cl N(n-C4H9)2 149-150 17 CH3 Cl NHCH3 261-2 18 CH3 Cl NHC2H5 224-5 19 CH3 Cl NB-CH2CH2OH 246 20 CH3 Cl N(CH3)2 215 25 21 Cl CH3 NHCH3 277-8 22 Cl CH3 N(CH3)2 185-6 23 Cl Br NHC2H5 287 24 Cl Br N(C2H5}2 168 25 Cl F N(CH3)2 210 30 26 Cl F N(n-C4H9)2 129 27 CH3 F N(CH3)2 195 28 Cl Br N(CH3)2 228-9 29 CH3 CH3 N(CH3)2 196 30 CH3 Cl N(n-C4H9)2 116 35 31 H Cl N(n-C3H7)2 136 32 H Cl N(n-C4H9)2 105 33 Cl Cl N(n-C5H11)2 92-3 34 CH3 CH3 NHCH3 187
DK 154429B
6
Tabel 1 (fortsat) delse"' T Smp. (°C) nr. __ 5 35 CH3 CH3 NHC2H5 184 /CH3 36 CH3 CH3 N 108 ^NC3H7 37 CH3 CH3 N(n-C3H?)2) 115 10 38 CH3 Br NHC2H5 232-4 39 CH3 Br N(ch3)2 203,5-205 40 CH3 Br N(n-C3H7)2 138-9 /CH3 41 Cl Cl N 173 1 5 g ___ 2a5
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er blevet underkastet farmakologiske forsøg, som har vist deres interessante farmakologiske egenskaber på forskel-20 lige områder, og til sammeligning undersøgtes den fra bl.a. engelsk patentskrift nr 1 076 089 kendte forbindelse 2-(4-chlor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamid. Resultaterne er angivet i nedenstående Tabel 2, hvori den nævnte kendte forbindelse er betegnet med "Ref.".
DK 154429 B
7
Tabel 2
Forb. Toxicitet Anxiolytisk Anti- Anticonv. Sedat./hyp^· nr. virkning anoxia virkning notisk virkning
Ref. >1000 (>10) (*) 30-40 _ _ +21(10) 476 9 1 5 2 300<<60Ό +41(1) - 4,5 10-30 (i.p.) 3 >1000 +25(0,1) 2 0,6 3 (i.p.) 4 >1000 +58(0,3) 1,2 0,9 30 (p.o.) 5 - +24(3) 2,3 6 10 (i.p.) 6 >1000 +45(3) 9,3 6 10 7 - (>10) >32 7 30 (i.p.) 8 >1000 +29(3) - >10 30 (i.p.) 9 >1000 +50(10) >32 >10 >30 (i.p.) 10 >1000 (>10)(p.o.) - . 9 (p.o.) 30 (i.p.) 11 >1000 +46(0,3) 0,6 0,3 3 (i.p.) 15 3 (p.o.) 12 - 03) 2,2 2 30 (p.o.) 13 >1000 +42(3) 4,7 8 10 (i.p.) 30 (p.o.) 14 >1000 +20(1) 1,3 4,5 30 (i.p.) 20 15 300» 1000 - 4,2 10 16 - (>30)(p.o.) - 10 (p.o.) >30 (p.o.) 17 - +46(1) (p.o.) 0,8 2,8 (p.o.) 3 (i.p.) 18 650 +41(3) (p.o.) 0,7 13 (p.o.) 10 (p.o.) 25 20 300«600 +27(3) (p.o.) 1,15 2,5 (p.o.) 1 (i.p.) 1 (p.o.) 21 >1000 +28(3) 0,66 5 (p.o.) 22 >1000 +69(10) (p.o.) 0,56 15 (p.o.) 3 (p.o.) 23 >1000 O10) (p.o.) 14 3 (p.o.) - 30 24 - (>10)(p.o.) 3,1 8 (p.o.) 25 >1000 +34(1) (p.o.) - 2 (p.o.) 27 100«300 (>10) (p.o.) - 5 (p.o.) 3 (i.p.) 28 >1000 +26( 1 ) - 2 (p.o.) 3 (i.p.) 29 - +31(1) (p.o.) - 10 (p.o.) 0,3(i.p.) 35 0,3(p.o.) (m)
Resultaterne for den kendte forbindelse er ikke reproducerbare t c
DK 154429 B
s
Tabel 2 (fortsat)
Forb. Toxicitet Anxiolytisk Anti- Anticonv. Sedat./hypo- nr. virkning anoxia virkning tetisk _______virkning 30 - - >20 (p.o.) - 5 31 - (>10) - 10 30 (i.p.) 32 >1000 (>10) 30 33 >1000 (>10) - >30 30 (i.p.) 34 600«1000 +24(3) (p.o.) - 20 (p.o.) 3 (I.p.) 35 >1000 (>10) 0,52 >30 3 (i.p.) 10 36 100«300 (>10) - >10 1 (i.p.) 37 600«1000 O10) (p.o.) - >30 (p.o.) 10 (i.p.) 38 >1000 O10) (p.o.) - .25 (p.o.) 3 (i.p.) 39 100«300 (>10) (p.o.) - 3-10 (p.o.)3 (i.p.) 15 40 >1000 O10) (p.o.) - >30 (p.o.) 10 (i.p.) 41 - (>10) (p.o.) - 3 (p.o.) J -
Forbindelsernes toxicitet blev bestemt på mus ved intraper i toneal indgift. DI»5Q ligger, som det vil 2fl ses, ofte over 1000 mg/kg.
Den anxiolytiske virkning blev bestemt ved den såkaldte "eating test" (Stephens, R.J. (1973) Brit.
J. Pharmac., 49, 146 P). Ved denne test varierer de doser, som forøger musenes fødeoptagelse, fra 0,1 til 10 mg/kg. i tabellen er der angivet fødeoptagelsesforøgelsen i procent, og i parentes den pågældende dosis i mg/kg enten intraperitonealt (ikke angivet i tabellen) eller oralt (angivet ved p.o. i tabellen).
Forbindelsernes virkning på det cerebrale kreds-30 løb blev bestemt ved test for hypobar hypoxi: Mus af stammen CD1 holdes i en atmosfære, hvis oxygenindhold er formindsket ved opretholdelse af et partielt vakuum (190 mmHg svarende til 5,25% oxygenindhold).
Dyrets overlevelsestid noteres. Disse tider forøges 35 ved hjælp af midler, der er i stand til at fremme vævets 9
DK 154429 B
og især hjernevævets forsyning med oxygen. De undersøgte forbindelser indgives intraperitonealt i flere doser 10 min. før forsøget. De procentvise forøgelser af overlevelsestiderne i forhold til de værdier, der 5 opnås for kontroldyrene, beregnes. Den aktive middeldosis (AMD), som er den dosis, der forøger overlevelsestiden med 100%, bestemmes grafisk. AMD i mg/kg er angivet i tabellen.
Anticonvulsionsvirkningen blev bestemt ved 10 test for antagonisme overfor den med bicucullin hos mus forårsagede mortalitet (Worms, P., Depoortere, H. and Lloyd, K.G. (1979) Life Sci., 25, 607-614).
De undersøgte produkter injiceres intraperitonealt (ikke angivet i tabellen) eller oralt (angivet ved p.o.
15 i tabellen) 30 minutter før bicucullin (0,9 mgAg i.v.). Da kriteriet, som man skal være opmærksom på, er letaliteten, noteres mortalitetsprocenterne for hver gruppe 2 timer efter indgivelse af bicucullinet (kontrolgruppe: 100% mortalitet). For hvert produkt bestemmes DA,-q 2° (den dosis der beskytter 50% af dyrene mod den dødelige virkning af bicucullin) grafisk. da5q i mg/kg er angivet i tabellen.
Den sedative eller hypnotiske virkning blev bestemt ved at iagttage forbindelsernes virkning på 25 curariserede rotters ECoG samt virkningen på vågen-søvn-tilstanden hos frie implanterede rotter og katte (Depoortere, H., Rev. E.E.G. Neurophysiol., (1980) 10, 3, 207-214; Da Costa, L.M., Depoortere, H. et Naquet, R. Rev. E.E.G. Neurophysiol., (1977), 1_, 2, 158-164).
30 De undersøgte forbindelser blev hos curariserede rotter indgivet intraperitonealt eller oralt i voksende doser fra 0,1 til 30 mg/kg. De fremkalder søvnkurver ved doser fra 0,1 til 10 mg/kg i.p. eller p.o. For frie implanterede rotters vedkommende blev de undersøgte 35 forbindelser indgivet intraperitonealt eller oralt i en enkelt dosis fra 1 til 10 mg/kg. Ved disse doser nedsætter forbindelserne opvågningens totale varighed med 13-44% uden nogen væsentlig ændring af varigheden / i 10
DK 154429 B
af paradoks-søvnen. Visse forbindelser forøger også den totale varighed af denne søvnperiode. For frie implanterede kattes vedkommende blev de undersøgte forbindelser indgivet intraperitonealt eller oralt i 5 en enkeltdosis på 10 mg/kg. De forøger forbigående opvågningen efter injektion på lignende måde som de:n, der ledsager en urotilstand af benzodiazepin-typen, og de nedsætter den totale varighed af paradoks-søvnen med 40-100¾. Visse forbindelser giver imidlertid en 10 forøgelse af den totale varighed af SPOL (søvn med langsomme bølger med periodiske fænomener: P.G.O.-spidser) af størrelsesordenen 50%. I tabellen er der angivet den søvnfremkaldende dosis i mg/kg, intraperitonealt (i.p.) eller oralt (p.o.).
15 Resultaterne af disse forskellige forsøg viser, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen besidder anxiolytiske, antianoxiske, søvnfremkaldende, hyp-=·-notiske og anticonvulsiviske egenskaber. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er nyttige til behand-20 ling af angsttilstande, søvnbesvær og andre neurologiske og psykiatriske lidelser, til behandling af vigilitets-besvær, navnlig til bekæmpelse af adfærdsvanskeligheder, der skyldes beskadigelser af hjerne-blodkar og alderdansforkalkninger i hjernen, samt til behandling af absence-tilstande, 25 der forårsages af hjerne-traumer, og til behandling af metaboliske encephalopatier.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan anvendes i enhver egnet form for indgivelse oralt eller parenteral t, f.eks. i form af tabletter, drageer, gelatine-30 kapsler, drikkelige eller injicerbare opløsninger etc., sammen med ethvert egnet hjælpemiddel.
Daglig dosis kan andrage fra 0,5 til 2000 mg.

Claims (5)

11 DK 154429 B
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo[1,2-a]pyridin-derivater med den almene formel (I) ' ... ^CH2-CONR1R2 10 hvori X.j betegner halogen, methyl eller methylthio, Y betegner hydrogen, halogen eller methyl, R1 betegner hydrogen, C^^-alkyl eller hydroxy~C^ alkyl, og 15 r2 betegner C^-alkyl eller hydroxy-C^alkyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved,, at man omdanner en nitril med formlen (II) " xop- .... 25 til et primært amid med formlen (III) , rrvCH ,,,
30 Y-N- ^CH2 C0NH2 og derpå omdanner dette amid til en syre med formlen (IV) , ΓΤγΟ“ ™ Y-L N-- x:h2cooh 12 DK 154429 B i hvilke formler og Y har de ovennævnte betydninger, hvorpå man omdanner syren med formlen (IV) til et amid med formlen (I), hvorefter man om ønsket omdanner det opnåede amid (I) 5 til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller derivater med formlen (I), hvori R.J og begge er C-j_,-~alkyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-10 n e t ved, at man fremstiller derivater med formlen (I), hvori Y er chlor eller methyl.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller derivater med formlen (I), hvori X.j er halogen eller methyl.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at man fremstiller derivater med formlen (I), hvori og R£ begge er C^_g-alkyl, Y er halogen eller methyl, og X^ er halogen eller methyl.
DK465181A 1980-10-22 1981-10-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazooe1,2-aaapyridinderivater eller syreadditionssalte heraf DK154429C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8022537 1980-10-22
FR8022537A FR2492382A1 (fr) 1980-10-22 1980-10-22 Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK465181A DK465181A (da) 1982-04-23
DK154429B true DK154429B (da) 1988-11-14
DK154429C DK154429C (da) 1989-04-17

Family

ID=9247171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK465181A DK154429C (da) 1980-10-22 1981-10-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazooe1,2-aaapyridinderivater eller syreadditionssalte heraf

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4382938A (da)
EP (1) EP0050563B1 (da)
JP (1) JPS5798283A (da)
AT (1) ATE7393T1 (da)
AU (1) AU544345B2 (da)
CA (1) CA1157470A (da)
DE (1) DE3163524D1 (da)
DK (1) DK154429C (da)
ES (1) ES506412A0 (da)
FI (1) FI71143C (da)
FR (1) FR2492382A1 (da)
GR (1) GR74701B (da)
IE (1) IE51686B1 (da)
IL (1) IL64091A (da)
LU (1) LU88228I2 (da)
MX (1) MX6463E (da)
NL (1) NL930044I2 (da)
NO (1) NO155664C (da)
NZ (1) NZ198722A (da)
OA (1) OA07076A (da)
PT (1) PT73863B (da)
ZA (1) ZA817297B (da)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2525602A1 (fr) * 1982-04-21 1983-10-28 Synthelabo Imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2525601A1 (fr) * 1982-04-21 1983-10-28 Synthelabo Derives d'imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2568879B1 (fr) * 1984-08-07 1986-12-12 Synthelabo Imidazo(1,2-a)quinolines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2581646B1 (fr) * 1985-05-07 1987-09-18 Synthelabo Derives d'imidazopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3769333D1 (de) * 1986-01-22 1991-05-23 Synthelabo Acylaminomethylimidazo(1,2-a)pyrimidinderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung.
FR2593179B1 (fr) * 1986-01-22 1988-04-01 Synthelabo Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2593817B1 (fr) * 1986-01-31 1988-04-15 Synthelabo Derives de tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2599368B1 (fr) * 1986-06-02 1988-08-05 Synthelabo Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2600650B1 (fr) * 1986-06-27 1988-09-09 Synthelabo Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires
FR2606411B1 (fr) * 1986-11-07 1989-04-07 Synthelabo Imidazopyridine-acetamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2606410B1 (fr) * 1986-11-07 1989-02-24 Synthelabo Imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2606409B1 (fr) * 1986-11-07 1989-05-05 Synthelabo Derives d'imidazopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2026666T3 (es) * 1987-03-27 1992-05-01 Synthelabo Procedimiento para preparar derivados de imidazopiridinas.
FR2612927B1 (fr) * 1987-03-27 1989-06-09 Synthelabo Derives d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2612928B1 (fr) * 1987-03-27 1989-06-16 Synthelabo Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US5032595A (en) * 1989-11-24 1991-07-16 Fidia-Georgetown Institute For The Neurosciences Method of stimulating steroidogenesis with alpidem
US5912246A (en) * 1995-02-15 1999-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo 1,2-a!pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
IT1276522B1 (it) * 1995-04-07 1997-10-31 Elena Benincasa Uso dello zolpidem per il trattamento terapeudico di sindromi neuropsichiatriche associate a disfunsione e di circuiti neurali dei
US6013654A (en) * 1997-08-14 2000-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
AUPP278498A0 (en) 1998-04-03 1998-04-30 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Peripheral benzodiazepine receptor binding agents
EP1005863A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
NL1014634C1 (nl) * 1999-03-25 2000-08-03 Synthon Bv Zolpidemzouten.
PT1038875E (pt) 1999-03-25 2003-10-31 Synthon Bv Derivados de imidazopiridina e processo para os preparar
US6333345B1 (en) 1999-05-14 2001-12-25 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising N-desmethylzolpidem
US6399621B1 (en) 1999-08-10 2002-06-04 American Cyanamid Company N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
US20030091632A1 (en) * 1999-08-26 2003-05-15 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US6485746B1 (en) 2000-08-25 2002-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US6384221B1 (en) * 1999-09-02 2002-05-07 Neurocrine Biosciences, Inc. Polymorphs of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
AU5066101A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
DE60125429T2 (de) * 2000-04-24 2007-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolpidem hemitartrat solvat
EP1600159A1 (en) 2000-04-24 2005-11-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd A method for synthesizing different Zolpidem hemitartrate derivatives
AU2001264932A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-11 Neurogen Corporation Oxo-imidazopyrimidine-carboxamides and their use as gaba brain receptor ligands
AU2001270297A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Neurogen Corporation 2-phenylimidazo(1,2-a)pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands
IT1318624B1 (it) * 2000-07-14 2003-08-27 Dinamite Dipharma S P A In For Processo per la preparazione di 2-fenil-imidazo (1,2-a)piridin-3-acetammidi.
DE10040016A1 (de) * 2000-08-16 2002-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue beta-Amyloid Inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6514969B2 (en) * 2000-08-16 2003-02-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg β-amyloid inhibitors, processes for preparing them, and their use in pharmaceutical compositions
AU2000264428A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-25 Cilag A.G. Process for the preparation of imidazopyridines
EP1370515A2 (en) * 2000-08-29 2003-12-17 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Synthesis of n,n-dimethyl-3-(4-methyl) benzoyl propionamide, a key intermediate of zolpidem
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
DE10117183A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel
KR100433502B1 (ko) * 2001-10-10 2004-06-07 철 양 확장부가 형성된 종이컵
DE10247271A1 (de) * 2002-10-10 2004-08-26 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle
MXPA05006438A (es) * 2002-12-18 2005-09-08 Mallinckrodt Inc Derivados de acetamidas de heteroarilo.
US20040204443A1 (en) * 2003-01-27 2004-10-14 Arthur Zaks Method for inducing pain relief using imidazo[1,2-a]pyridine derivatives
US20040241100A1 (en) * 2003-03-17 2004-12-02 Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. Nasally administrable compositions of zolpidem and methods of use
WO2005010002A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the synthesis of zolpidem
EP1682549B1 (en) * 2003-10-28 2010-09-22 Sepracor Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine anxiolytics
ES2515092T3 (es) 2003-12-11 2014-10-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión
KR20130006523A (ko) * 2004-02-17 2013-01-16 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법
AU2005215376B2 (en) 2004-02-18 2011-01-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Dopamine-agonist combination therapy with sedatives for improving sleep quality
WO2006008636A2 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of zolpidem and its hemitartrate
US20060084806A1 (en) * 2004-07-21 2006-04-20 Ramasubramanian Sridharan Processes for the preparation of imidazo[1,2-a] pyridine derivatives
FR2874611B1 (fr) * 2004-08-31 2006-11-17 Servier Lab Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
KR20080031208A (ko) * 2005-05-25 2008-04-08 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 야반 불면증을 치료하기 위한 고체 조성물 및 방법
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070020333A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Chin-Chih Chiang Controlled release of hypnotic agents
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
DE602006008339D1 (en) 2005-11-18 2009-09-17 Synhton B V Zolpidemtabletten
EP1803722A1 (en) 2006-01-03 2007-07-04 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof
US8309104B2 (en) 2006-03-02 2012-11-13 Watson Pharmaceuticals, Inc. Oral controlled release formulation for sedative and hypnotic agents
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP1845098A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
JP5528105B2 (ja) * 2006-06-05 2014-06-25 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 催眠効果を持つ置換イミダゾピリジン化合物の調製と利用
AU2007288124B2 (en) * 2006-08-24 2013-04-04 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Fluorinated ligands for targeting peripheral benzodiazepine receptors
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20080145425A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Pliva Research & Development Limited Pharmaceutical composition of zolpidem
US20090076066A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched zolpidem
TW200918102A (en) * 2007-10-24 2009-05-01 Nihon Mediphysics Co Ltd Novel compound having affinity for amyloid
WO2009085310A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Extended-release pharmaceutical compositions containing zolpidem
WO2010020000A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 The University Of Sydney Novel compounds and their uses in diagnosis
US10478438B2 (en) 2008-10-16 2019-11-19 David Reed Helton Treatment of organophosphate exposure with ocinaplon
US8555875B2 (en) * 2008-12-23 2013-10-15 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2010122576A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Matrix Laboratories Ltd Improved process for the preparation of 6-methyl-2-[4-methyl phenyl] imidazo [1, 2-a] pyridine-3-n, n-dimethyl acetamide.
JP5433508B2 (ja) * 2009-06-25 2014-03-05 高田製薬株式会社 ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤
CN102234275B (zh) * 2010-04-27 2015-12-16 溧阳合誉药物科技有限公司 治疗失眠的氘代咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物、制备方法及其应用
US8741888B2 (en) 2010-11-09 2014-06-03 Carl A. Forest Sleep aid composition and method
IN2013MU02428A (da) * 2013-07-22 2015-06-19 3A Chemie Private Ltd
EP3239150B1 (en) * 2014-12-24 2020-02-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3468545A4 (en) 2016-06-08 2020-07-22 President and Fellows of Harvard College METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING TACTILE DYSFUNCTION AND ANXIETY RELATED TO AUTISM SPECTRUM DISORDER, RETT SYNDROME AND FRAGILE X SYNDROME
EP3774800A1 (en) * 2018-03-28 2021-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
AU2019279858A1 (en) * 2018-05-29 2020-11-26 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment
JP2021050161A (ja) 2019-09-25 2021-04-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3336194A (en) * 1963-04-30 1967-08-15 Merck & Co Inc Indolyl acid amides
GB1076089A (en) * 1965-11-09 1967-07-19 Selvi & C Lab Bioterapico New derivatives of imidazo [1,2-a]-pyridine and a process for the manufacture thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US4382938A (en) 1983-05-10
IE812470L (en) 1982-04-22
PT73863A (fr) 1981-11-01
IL64091A (en) 1984-12-31
NO155664B (no) 1987-01-26
AU7668781A (en) 1983-04-28
ATE7393T1 (de) 1984-05-15
EP0050563A1 (fr) 1982-04-28
NZ198722A (en) 1984-10-19
PT73863B (fr) 1983-11-07
EP0050563B1 (fr) 1984-05-09
NO155664C (no) 1987-05-06
IE51686B1 (en) 1987-02-04
CA1157470A (en) 1983-11-22
AU544345B2 (en) 1985-05-23
MX6463E (es) 1985-06-06
IL64091A0 (en) 1982-01-31
NL930044I1 (nl) 1993-08-02
JPS637545B2 (da) 1988-02-17
FI71143C (fi) 1986-11-24
ES8207537A1 (es) 1982-09-16
DK154429C (da) 1989-04-17
US4460592A (en) 1984-07-17
LU88228I2 (da) 1994-02-03
FI71143B (fi) 1986-08-14
OA07076A (fr) 1984-01-31
NO813551L (no) 1982-04-23
ZA817297B (en) 1982-09-29
DK465181A (da) 1982-04-23
FR2492382A1 (fr) 1982-04-23
FI813288L (fi) 1982-04-23
DE3163524D1 (en) 1984-06-14
FR2492382B1 (da) 1983-07-29
NL930044I2 (nl) 1993-09-16
GR74701B (da) 1984-07-04
ES506412A0 (es) 1982-09-16
JPS5798283A (en) 1982-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK154429B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazooe1,2-aaapyridinderivater eller syreadditionssalte heraf
SU852174A3 (ru) Способ получени циклоалкилтри-АзОлОВ или иХ СОлЕй
US6140372A (en) Acyl derivatives of melatonin and of melatoninergic analogues and their use as medicinal products
KR910000416B1 (ko) 벤족사졸리논 유도체의 제조방법
US4501745A (en) Anxiolytic imidazo[1,2-a]pyridine derivatives
CA1254207A (en) THERAPEUTICALLY USEFUL IMIDAZO¬1,2-.alpha.|PYRIDINE DERIVATIVES
JP3116230B2 (ja) 三環式縮合ピリミジン誘導体
AU2006257022A1 (en) Azolopyridine-2-on derivatives as lipase and phospholipase inhibitors
JPS59137469A (ja) 複素環式化合物，その製法およびそれらを含有する中枢神経系薬物
NO317296B1 (no) Hypnotisk &lt;beta&gt;- karbolinderivater, fremgangsmater til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddelprodukt
Hawes et al. 2, 3-Disubstituted 1, 6-naphthyridines as potential diuretic agents
JPH02289518A (ja) アデノシン拮抗剤
CA1072960A (en) Indolo (3,2,1-de) (1,5) naphthyridine derivatives
FI102898B (fi) Menetelmä pyrido£1,2-a|pyratsiinivälituotteiden valmistamiseksi
RU2298010C2 (ru) Производные дигидроимидазо[5,1-а]- бета-карболина, способ их получения и фармацевтическая композиция
HU196069B (en) Process for production of 8-/dihydropiridil-carbamoiloxi-methil/-ergolines and medical compounds containing these compositions
EP0207483A2 (de) Neue Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte
EP0047412B1 (de) Neue Pyrazine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0386258A1 (en) Tetrahydropyridine derivatives
CS41991A3 (en) 2,4,8-trisubstituted-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylene-3,5-(4h)-diones and,4,8-trisubstituted-4,5-dihydro-5-thioxo-3h,6h,1,4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylene-3-ons
EP0257334B1 (de) Tricyclische Benzotriazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
US4732906A (en) Dioxolobenzizoxazole derivatives
SU1438611A3 (ru) Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей
DK160827B (da) Pteridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk praeparat
CA1254199A (en) 1,2,4-benzothiadiazine-oxide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired