CN102234275B

CN102234275B - 治疗失眠的氘代咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物、制备方法及其应用

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Publication number: CN102234275B
Application number: CN201010159095.3A
Authority: CN
Inventors: 游书力; 王海边
Original assignee: LIYANG HEYU PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: LIYANG HEYU PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date: 2010-04-27
Filing date: 2010-04-27
Publication date: 2015-12-16
Anticipated expiration: 2030-04-27
Also published as: CN102234275A

Abstract

本发明涉及一种化合物7或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3，R4，和R5表示H(氢)或D(氘)，且其中至少有一个为D。本发明还涉及该化合物的制备方法，以及该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗失眠、诱导睡眠、保持睡眠的药物中的应用。

Description

治疗失眠的氘代咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物、制备方法及其应用

【技术领域】

本发明涉及化学制药领域，更具体地讲，涉及一类治疗失眠的化合物系列，2-(4-甲基苯基)-N，N，6-三甲基咪唑并【1，2-a】吡啶-3-乙酰胺的不同氘代物及其盐，以及上述氘代化合物的制备方法。

【背景技术】

失眠指无法入睡或无法保持睡眠状态，导致睡眠不足，失眠是一种疾病，长期失眠对身体健康影响很大。由于病因的复杂性及症状的多样性，有效治疗失眠一直是医学界的难题。世界各国的科研工作者投入了大量的人力、物力对失眠病因进行了深入的研究，尤其对生物靶点方向进行了大胆的尝试，近年来相继出现了一系列治疗失眠的药物及治疗方案。目前采用的治疗失眠的药物主要有：

(1)海乐神(Halcion)：苯二氮类药物，用于帮助进入睡眠。药的安全性比巴比妥酸盐要好，但会造成对药物的依赖性及失眠反弹等复发症状，只能短期使用，一般不超过两周。

(2)思诺思(Ambien)：与苯二氮类药物不同，它不会带来成瘾或是复发的危险。药物能帮助病人很快进入睡眠，但缺点是有一些病人会在半夜醒来。

(3)佐匹克隆(Lunesta)：此药物的优点能提高睡眠质量，且没有潜在的成瘾问题，并且可以连续使用。

由于失眠病症的多样性，现有的药物满足不了病情需求。比如，思诺思的作用仅突出在促进病人入睡方面，而并非保证病人的睡眠质量；而佐匹克隆在促进病人入睡方面比思诺思稍逊一筹，但在用药后的第二天病人能更容易保持清醒。总之，现有的药物不能满足病人的需要，因此，需要寻找一种既能快速促进病人入睡，又能保证睡眠质量的有效药物。

根据文献报道，碳氘键(C-D)要比碳氢健(C-H)牢固的多，另外，氘原子和氢原子在体积大小上也有细微的变化。发明人经过大量研究实验发现，现有失眠药物的主要成分2-(4-甲基苯基)-N，N，6-三甲基咪唑并【1，2-a】吡啶-3-乙酰胺经过氘代反应处理之后半衰期更长，且进入体内血药浓度增加，生物利用率提高，具有更好的药效，从而能实现本发明目的。

【发明内容】

本发明提供了下述式7表示的氘代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，

其中，R5为H(氢)或D(氘)；

R4为H或D；

R3为H或D；

R2为H或D；

R1为H或D；

并且在R1，R2，R3，R4，和R5中至少有一个为D(文中所述D代表氘)。

优选R1均为D，分子式如7-A所示：

优选R1、R2均为D，分子式如7-B所示：

优选R1、R2、R4均为D，分子式如7-C所示：

本发明所述药学上可接受的盐是与无机酸和有机酸形成的盐，尤其优选与酒石酸形成的盐。

本发明所述氘代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物可按如下步骤制备，包括：

使式6

与式5反应：

生成化合物7：

并且在R1，R2，R3，R4，和R5中至少有一个为D。

化合物2-(4-甲基苯基)-N，N，6-三甲基咪唑并【1，2-a】吡啶-3-乙酰是药物思诺思的基本化学原料，经研究表明，化合物思诺思在体内的代谢较快，半衰期较短，生物利用率以及化合物在体内的浓度相对较低。本发明设计了一系列的氘代化合物，把原来分子上的一些氢原子替换成了氘原子，希望在这类经过氘取代后的化合物中，能够寻找出一些与思诺思药物活性相当或者更强、化合物在体内更稳定、半衰期更长、生物利用率更高的新型化合物，更进一步希望这类化合物能成为治疗失眠更有效的药物。

(一)氘代化合物的合成

以不同的氘代甲苯为起始原料，经过一系列的化学反应可制成不同的氘代化合物，其化学反应的通式如下：

氘代甲苯1在Lewis酸的条件下，与丁二酸酐2进行加成反应生成化合物3；与新戊酰氯反应，化合物3首先生成新衍生物酰氯；然后再和二甲胺反应生成化合物4；与液溴反应，化合物4可以被转化成溴代化合物5；在无水的条件下，化合物5和2-氨基-5-甲基吡啶进行环合反应生成目标化合物7。

(二)检测本发明化合物的生物活性

化合物具有治疗失眠症的一个显著的生物特征是，它能够有效地抑制氚代安定(³H-diazepinm)和小脑膜(cerebellarmembranes)之间的黏合作用。根据文献记载的试验方法，试用雄性大鼠的小脑膜和氚代安定作为实验的基本材料，把小脑膜和氚代安定以及不同浓度的氘代2-(4-甲基苯基)-N，N，6-三甲基咪唑并【1，2-a】吡啶-3-乙酰化合物7在0℃的温度下孵化，然后再测试各种化合物的浓度，从而可以获得新氘代化合物7的抑制活性IC₅₀(被抑制一半时抑制剂的浓度)，IC₅₀值越小，其化合物的抑制活性越高。

化合物7-A和7-B抑制氚代安定和大鼠小脑膜的亲合性通过下列实验获得。使用重量为180-250克的雄性Wistar大鼠来测定安定亲合性实验，首先手术取出神经系统中的小脑，使用相当于小脑体积50倍的冰缓冲液(规格为：50毫摩尔/升，Tris/HCl；120毫摩尔/升，NaCl；5毫摩尔/升，KCl；pH＝7.4)，来进行为期30秒钟的同质化处理。然后重新匀质化和离心处理，清洗颗粒状物，最后被重新悬浮在100倍的缓冲液中。

使用等分的2.2毫升以上刚制备的小脑膜悬浮液和0.5纳摩尔/升的氚代安定(72.5Ci/毫摩尔)以及不同浓度的化合物7-A和7-B(2.5毫升)在摄氏零度的条件下进行孵化处理，20分钟后，2个1毫升的样品被过滤，然后马上用冰缓冲液(10毫升)冲洗二次。用1微摩尔/升的无氚代安定为对比物，氚代安定的亲合性就能被测试出来。在上述条件下，氚代安定和小脑膜的亲合性基本上达到了90％。

表1列举了两个新型化合物，2-[4-(三氘代甲基)苯基]-N，N，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺，即7-A，和2-(七氘代-4-甲基苯基)-N，N，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺，即7-B的抑制活性IC₅₀。

表1：化合物7-A和7-B抑制氖代安定和大鼠小脑膜亲合的活性

化合物	IC₅₀(nM)
		7-A	29
7-B	18

(三)检测本发明化合物的药代参数

为了对新设计和合成的化合物进行全面的了解，我们对7-A和7-B两个化合物的药物代谢参数进行了测试。另外，为了证明新设计的化合物比思诺思在某些特征方面有所改进，我们将思诺思也进行了药代参数的测试，并把它作为对比参照物。

以下概括描述实验过程：

化合物7-A，7-B，和思诺思首先被溶解在5％的DMSO，10％CremophorELP，和85％的盐水溶液中制成2毫克/升的溶液，此溶液可以被用来对动物进行静脉注射或者口服。

本实验用雄性SpraqueDawley大鼠，重量为190克至210克。动脉注射的用药剂量为2毫克/公斤；而口服的剂量是10毫克/公斤。让动物进药后，通过颈静脉在不同的时间点(0，0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8，24小时)来抽取血液样品，每个数据点采用三个不同的大鼠的平均值获得。在分析和测试之前，所有的样品和化合物配料都储存在摄氏负二十度的冰箱中，化合物在血浆中的浓度通过仪器HPLC(Shimadzu)和MS/MS(API3000)来测定。

血浆的处理方法如下：0.05毫升血浆被放至在试管中，加入250微升IS溶液(10纳克/毫升，喹硫平)，经过1分钟涡旋和5分钟离心处理，2微升的上层清液被注入LC/MS/MS仪器中。

表2列举了药物思诺思和新化合物7-A和7-B在大鼠上通过静脉注射后所得到的一系列药代数据，表3收集了药物思诺思，新化合物7-A和7-B在大鼠通过口服后所得到的一系列药代数据。

表-2：药代动力学参数比较

(动物：鼠；进药方法：静脉注射；剂量：2毫克/公斤)

	思诺思	7-A，L-酒石酸盐	7-B，L-酒石酸盐
				AUC(微克/升/小时)	734.95±98.96	1113.56±210.29	1215.84±84.17
T1/2(小时)	0.28±0.02	0.31±0.02	0.34±0.02
				Tmax(小时)	0.08±0.00	0.08±0.00	0.08±0.00
Cmax(微克/升)	1704.18±113.05	2828.10±408.09	2932.98±165.27
				CL(升/小时/公斤)	2.75±0.36	1.84±0.34	1.65±0.11

AUC：血药时曲线下面积；

T1/2：血药消除半衰期；

Tmax：药峰时间，是指单次进药后血药浓度达到峰值时所需时间；

Cmax：药峰浓度，是指血药的最高浓度；

CL：血药清除率。

表-3：药代动力学参数比较

(动物：鼠；进药方法：口服；剂量：10毫克/公斤)

	思诺思	7-A，L-酒石酸盐	7-B，L-酒石酸盐
				AUC(微克/升/小时)	789.04±169.53	1814.98±122.88	2804.07±354.95
T1/2(小时)	1.71±0.21	1.67±0.32	2.31±0.09
				Tmax(小时)	0.25±0.00	0.50±0.43	0.25±0.00
Cmax(微克/升)	792.67±21.47	985.67±517.54	1298.12±339.93
				F(％)	21.47±4.61	32.60±2.21	46.13±5.84

AUC：血药时曲线下面积；

T1/2：血药消除半衰期；

Cmax：药峰浓度，是指血药的最高浓度；

F：生物利用率。

如表1所述，新型化合物7-A的生物活性(IC₅₀)和思诺思的生物活性(IC₅₀＝27nM)基本上相同的，而化合物7-B的生物活性比思诺思要高。

从表2的数据中可以读到，用同样剂量的化合物通过静脉注射入大鼠后，化合物7-A酒石酸盐和7-B酒石酸盐的血药时曲线下面积(AUC)都比药物思诺思要高；化合物7-A酒石酸盐和7-B酒石酸盐的血药消除半衰期比药物思诺思要稍微高一些；另外，7-A酒石酸盐和7-B酒石酸盐的药峰浓度比药物思诺思要高得多，而其血药清除率要比药物思诺思低得多。

用口服对大鼠进行实验得出了表3的一组药代动力学数据，从表格中可以得出下列结论：化合物7-A酒石酸盐和7-B酒石酸盐的血药时曲线下面积比药物思诺思高至2-4倍；7-A酒石酸盐的血药消除半衰期基本上和思诺思相似，而7-B酒石酸盐的血药清楚半衰期比思诺思要长；药峰时间在三个化合物中基本没有太大变化；思诺思的药峰浓度最低，而化合物7-B酒石酸盐的药峰浓度最高；另外，7-A酒石酸盐的生物利用率是药物思诺思的1.5倍，而化合物7-B酒石酸盐的生物利用率是药物思诺思的两倍多。

新发明的化合物7-A和7-B在生物活性方面已经达到了现有药物思诺思的程度，其中化合物7-B比药物思诺思还要稍微高一些。在动物大鼠身上进行的药代动力学测试，也充分体现了化合物7-A和7-B的优越性。比如，化合物7-A酒石酸盐和7-B酒石酸盐的血药时曲线下面积和药峰浓度都比药物思诺思高，这就说明，在同样剂量的情况下，化合物7-A酒石酸盐和7-B酒石酸盐的血药浓度要比思诺思高，药的效果有理由相信会更好。或者可以这样理解，如果要达到相同的治疗效果，所需的7-A酒石酸盐和7-B酒石酸盐的药物量可能会更少。另外，7-A酒石酸盐和7-B酒石酸盐的血药消除半衰期比药物思诺思要长，这就意味着药物在动物体内停留的时间要长，反映在药物的效果上有理由相信会更久一些。药物思诺思能帮助病人很快进入睡眠，但其缺点是病人会在半夜醒来，有一种解释可能是思诺思血药消除半衰期太短，如果化合物7-A酒石酸盐和7-B酒石酸盐能够延长半衰期，也就有可能提高药物的效果。

本发明公开的治疗失眠的药物组合物，含有分子式如7所示的氘代化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，并含有常规药用载体。

本发明亦提供了分子式如7所示的氘代化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗失眠、诱导睡眠、保持睡眠的药物中的应用。

【具体实施方式】

下面的实施例可更详细的说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

制备实施例1

氘代化合物7-A及其L-酒石酸盐的合成方案：

实验步骤：

在250mL圆底瓶中加入甲苯(10.6mL)、重水(50mL)、Pd/C(0.92g)，常压氢化3天，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，减压除去二氯甲烷得到无色液体1-A(9.1g，96％)。

无水、氩气气氛下，100mL三口瓶中加入氘代甲苯1-A(0.70g，7.4mmol)、三氯化铝(14.7g，110mmol)冷却到0℃搅拌，分批加入丁二酸酐2(2.2g，16.3mmol)，2h后升温到95℃，继续反应2.5h，恢复至室温，向体系里加入2NHCl(5mL)搅拌2h，过滤得到一橙色固体。所得固体溶解在二氯甲烷中，依次用2NHCl(5mL)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去二氯甲烷得到8-A(1.3g，90％)¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝2.80(t，J＝6.6Hz，2H)，3.29(t，J＝6.6Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H).¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ＝28.0，129.1，129.3，133.9，144.1，178.8，197.5；MS(EI)195(5)，150(8)，136(20)，122(100)，94(38)，43(38)；IR(KBr)：2750，1682，1608，1432，1401，1360，1232，1680，945，786.

无水、氩气气氛下，250mL三口瓶中加入8-A(1.3g，6.7mmol)、10mL二氯甲烷冷却到0℃，再依次加入三乙胺(1.07mL，7.4mmol)、新戊酰氯(0.91mL，7.4mmol)搅拌15min，然后加入33％二甲胺水溶液(2mL)，恢复至室温，继续反应30min。然后体系依次用水(50mL*2)、10％碳酸钠水溶液(50mL*2)、饱和食盐水(50mL*2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用正己烷、二氯甲烷重结晶得一黄色固体9-A(1.45g，98.0％)¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝2.75(t，J＝6.6Hz，2H)2.96(s，3H)，3.09(s，3H)，3.31(t，J＝6.6Hz，2H)，7.24(d，J＝7.8Hz，2H)，7.91(d，J＝7.8Hz，2H).¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ＝27.0，28.0，33.3，35.3，36.9，128.0，129.0，134.1，143.4，171.6，198.7MS(EI)222(14)，178(33)，122(100)，94(45)，72(26)；HRMS(EI)calcdforC₁₃H₁₄D₃O₂N222.1448，Found222.1445；IR(KBr)：1685，1648，1365，1142，896，797，536.

无水、氩气气氛下，装有滴液漏斗的100mL三口瓶中加入9-A(1.45g，6.6mmol)、氯仿(15mL)，滴液漏斗中加入液溴的氯仿溶液(0.66mL液溴加7mL氯仿)，升温到55℃后开始滴加液溴的氯仿溶液(100min滴完)，继续搅拌2h，反应完全后恢复至室温，加入焦硫酸钠溶液(35mg焦硫酸钠溶在2.0毫升水)搅拌10min，然后体系依次用水(30mL*2)、5％碳酸钠水溶液(30mL*2)、饱和食盐水(30mL*2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用正己烷重结晶得到10-A(2.02g，99％)¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝2.09(s，3H)，3.00-3.08(m，4H)，3.54(dd，J＝9.6，9.6Hz，1H)，5.60(dd，J＝4.2，4.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)MS(EI)300(16)，122(100)，94(22)，72(33)；HRMS(EI)calcdforC₁₃H₁₃D₄O₂NBr300.0553，Found300.0558；IR(KBr)：1686，1632，1412，1365，1256，1160，955，731，577，528.

无水、氩气气氛下，100mL单口瓶中加入10-A(1.8g，6.0mmol)、2-氨基-5-甲基吡啶6(0.65g，6.0mmol)、乙腈(20mL)，加热搅拌回流18h，反应完全后恢复至室温，过滤，滤饼用丙酮(2*2mL)洗涤，然后所得固体用10％碳酸钠水溶液调节pH值6.8-7，过滤，红外烘箱烘干(45-50℃)即可得到7-A(0.20g，11％)¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝2.35(s，3H)2.89(s，3H)2.95(s，3H)4.10(s，2H)，7.03(d，J＝9.3Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.52(m，3H)，8.01(s，1H).MS(EI)310(11)，238(100)，92(13)；HRMS(EI)calcdforC₁₉H₁₈D₃ON₃310.1873，Found310.1877；IR(KBr)：3355，1638，1506，1394，1139，794.

25mL单口瓶中加入7-A(0.20g，0.65mmol)、甲醇(2mL)，加热到45℃后滴加L-酒石酸的甲醇溶液(0.049g，0.32mmol，2mL甲醇)，搅拌30min后加入丙酮至体系澄清(约3mL)，恢复至室温，然后于-18℃放置过夜，过滤，丙酮洗涤，得到白色固体7AL-酒石酸盐(0.11g，44％)¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝2.42(s，6H)，2.97(s，6H)，3.16(s，6H)，4.26(s，4H)，4.38(s，4H)，7.33-7.39(m，8H)，7.69-7.80(m，4H)8.16(s，2H)。

制备实施例2

表-5：氘代化合物7-B及其L-酒石酸盐的合成方案：

实验步骤：

无水、氩气气氛下，100mL三口瓶中加入氘代甲苯1-B(5g，50mmol)、三氯化铝(14.7g，110mmol)冷却到0℃搅拌，分批加入丁二酸酐2(5g，50mmol)，2h后升温到95℃，继续反应2.5h，恢复至室温，向体系里加入2NHCl(30mL)搅拌2h，过滤得到一橙色固体。所得固体溶解在二氯甲烷中，依次用2NHCl(30mL)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去二氯甲烷得到8-B(7.69g，82％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝2.79(t，J＝4.8Hz，2H)，3.29(t，J＝4.8Hz，2H)，11.3(s，1H)¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ＝28.0，32.9，127.9，129.1，133.7，143.8，179.1，197.5；MS(EI)199(5)，126(100)，98(34)；HRMS(EI)calcdforC₁₁H₅D₇O₃199.1226，Found199.1229；IR(KBr)：2927，1699，1681，1581，1427，1399，1358，1226，941，521.

无水、氩气气氛下，250mL三口瓶中加入8-B(5g，25.1mmol)、50mL二氯甲烷冷却到0℃，再依次加入三乙胺(4mL，27.6mmol)、新戊酰氯(3.4mL，27.6mmol)搅拌15min，然后加入33％二甲胺水溶液(7mL)，恢复至室温，继续反应30min。然后体系依次用水(100mL*2)、10％碳酸钠水溶液(100mL*2)、饱和食盐水(100mL*2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用正己烷、二氯甲烷重结晶得一黄色固体9-B(4.6g，61％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝2.75(t，J＝6.6Hz，2H)2.95(s，3H)，3.08(s，3H)，3.32(t，J＝6.6Hz，2H).¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ＝27.0，33.3，35.2，36.7，127.5，127.8，128.5，128.8，134.0，143.2，171.5，198.6MS(EI)226(16)，172(34)，126(100)，98(41)，72(18)；HRMS(EI)calcdforC₁₃H₁₀D₇O₂N226.1669，Found226.1770；IR(KBr)：1683，1647，1398，1142，532.

无水、氩气气氛下，装有滴液漏斗的100mL三口瓶中加入9-B(3.57g，15.7mmol)、氯仿(30mL)，滴液漏斗中加入液溴的氯仿溶液(1.56mL液溴加10mL氯仿)，升温到55℃后开始滴加液溴的氯仿溶液(100min滴完)，继续搅拌2h，反应完全后恢复至室温，加入焦硫酸钠溶液(70mg焦硫酸钠溶在3.5毫升水)搅拌10min，然后体系依次用水(50mL*2)、5％碳酸钠水溶液(50mL*2)、饱和食盐水(50mL*2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用正己烷重结晶得到10-B(4.7g，98％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝2.90(s，3H)，3.01-3.08(m，4H)，3.54(dd，J＝9.9，9.9Hz，1H)，5.60(dd，J＝4.2，4.2Hz，1H).¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ＝35.2，37.0，38.2，40.5，128.7，129.0，129.2，129.3，131.4，169.6，192.7MS(EI)304(1)，126(100)，98(22)，72(26)；HRMS(EI)calcdforC₁₃H₉D₇O₂NBr304.0804，Found304.0807；IR(KBr)：1686，1632，1363，1240，1151，946，521.

无水、氩气气氛下，100mL单口瓶中加入10-B(3.04g，10mmol)、2-氨基-5-甲基吡啶6(1.08g，10mmol)、乙腈(30mL)，加热搅拌回流18h，反应完全后恢复至室温，过滤，滤饼用丙酮(2*2mL)洗涤，然后所得固体用10％碳酸钠水溶液调节pH值6.8-7，过滤，红外烘箱烘干(45-50℃)即可得到7-B(0.50g，16％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝2.34(s，3H)2.88(s，3H)2.94(s，3H)4.08(s，2H)，7.03(d，6.91H)，7.51(d，7.51H)8.00(s，1H).¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ＝18.4，30.3，35.8，37.5，113.5，116.6，121.2，127.4，129.2，131.7，137.1，143.8，144.2，168.3.MS(EI)314(11)，242(100)，92(14)；HRMS(EI)calcdforC₁₉H₁₄D₇ON₃314.2124，Found314.2122；IR(KBr)：1636，1345，1142，796.

25mL单口瓶中加入7-B(0.48g，1.56mmol)、甲醇(2mL)，加热到45℃后滴加L-酒石酸的甲醇溶液(0.117g，0.78mmol，2mL甲醇)，搅拌30min后加入丙酮至体系澄清(约4mL)，恢复至室温，然后于-18℃放置过夜，过滤，丙酮洗涤，得到白色固体7BL-酒石酸盐(0.25g，42％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝2.41(s，6H)，2.97(s，6H)3.16(s，6H)，4.25(s，4H)，4.45(s，4H)，7.68(q，J＝9.3Hz，4H)，8.15(s，2H)。

尽管本发明公开的化合物，其中包括7-A和7-B，可以经其它途径例如注射和皮下吸收施用，但本发明的药物通常采用口服。特别适宜的口服药物是单位剂型的化合物例如片剂，胶囊，也可以使用药囊中的粉剂。

根据药物的常用惯例，药物的载体可包括稀释剂，填充剂，崩解剂，润湿剂，润滑剂，着色剂，调味剂或其它常规添加剂。

典型的常用载体包括微晶纤维素，淀粉，淀粉乙醇酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮，硬脂酸镁或者十二烷基磺酸钠。

最适宜的药物是配制成单位剂型。此单位剂型通常含药物的量为0.1毫克至1000毫克，对化合物7-A和7-B更具体的单位剂型含药量是0.2毫克至10毫克。

Claims

1.由下述通式7表示的氘代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，

其中，R5为H或D；

R4为H或D；

R3为H或D；

R2为H或D；

R1为H或D；

并且在R1，R2，R3，R4，和R5中至少有一个为D。

2.根据权利要求1所述的氘代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1为D，分子式如7-A所示：

。

3.根据权利要求1所述的氘代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1、R2均为D，分子式如7-B所示：

。

4.根据权利要求1所述的氘代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1、R2、R4均为D，分子式如7-C所示：

。

5.根据权利要求1至4任一所述的氘代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为与无机酸或有机酸形成的盐。

6.根据权利要求5所述的氘代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为与酒石酸形成的盐。

7.一种制备通式7表示的氘代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的方法，包括：

使式6

与式5反应：

生成化合物7：

并且在R1，R2，R3，R4，和R5中至少有一个为氘。

8.一种治疗失眠的药物组合物，其中含有权利要求1所述的氘代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分，并含有常规药用载体。

9.权利要求1所述的氘代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗失眠、诱导睡眠、保持睡眠的药物中的应用。