FI71143C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo/1,2-a/pyridiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo/1,2-a/pyridiner Download PDF

Info

Publication number
FI71143C
FI71143C FI813288A FI813288A FI71143C FI 71143 C FI71143 C FI 71143C FI 813288 A FI813288 A FI 813288A FI 813288 A FI813288 A FI 813288A FI 71143 C FI71143 C FI 71143C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
halogen atom
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
FI813288A
Other languages
English (en)
Other versions
FI71143B (fi
FI813288L (fi
Inventor
Jean Pierre Kaplan
Pascal George
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9247171&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI71143(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of FI813288L publication Critical patent/FI813288L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI71143B publication Critical patent/FI71143B/fi
Publication of FI71143C publication Critical patent/FI71143C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Description

1 71143
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/J,2-a/~ pyridiinien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten imidatso/1,2-a/pyridiinien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 10 γ r 1J a» CH CONR, R-2 12 jossa Y on vety- tai halogeeniatomi tai C^_^-alkyyli-15 ryhmä, Z on naftyyliryhmä tai ryhmä /Γ-λΛ 20 jossa ja X2 toisistaan riippumatta tarkoittavat vety-tai halogeeniatomia, C^^-alkoksi-, tai C^_g-alkyyliryh-mää tai ryhmää CFCH^S, CH^SC^ tai N02 ja R^ ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia, suoraket-25 juista tai haarautunutta C^_^-alkyyliryhmää, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, hydroksi-, N(C^_^-alkyyli)2~, karbamoyyli- tai C^_^-al-koksiryhmällä; ai yyli-, propargyyli-, C^g-sykloalkyyli-, bentsyyli- tai fenyyliryhmää, sillä edellytyksellä, että 30 R^ ja R2 eivät molemmat voi tarkoittaa vetyatomia, tai NRiR2 muodostavat yhdessä pyrrolidino-, piperidino-, hydroksipiperidino-, atsepino-, morfolino-, piperatsino-tai N-metyylipiperatsinorvhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
2 71143
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat lääkeaineita hoidettaessa keskushermoston ja aivoveren-kiertoalueen sairauksia.
Imidatso/1,2-a/pyridiinejä on jo kuvattu kirjalli-5 suudessa, esim. GB-patentissa 991 589.
Niitä on kuvannut Almirante GB-patentissaan 1 076 089 sekä julkaisuissa J. Med. Chem. 8 (1965) pp. 305-312 ja 12 (1969) pp. 123-126.
Näiden yhdisteiden kaava on 10 R2
‘-OX
^ ^ CH2R3 15 jossa on vety, alkyyli, alkoksi tai halogeeni, R2 on vety, alkyyli tai aryyli, joka voi olla substituoitu, ja R^ on karboksyyli, karbamido tai syano.
20 Näissä tunnetuissa yhdisteissä ei ole substituent- tia karbamoyyliryhmässä. Keksinnön mukaisesti valmistettuja edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa R^ ja R2 ovat kumpikin alkyyliradikaaleja.
Näiden joukosta ovat edullisimpia ne yhdisteet, 25 joissa Y on asemassa 6 ja on joko halogeeniatomi tai me- tyyliradikaali. Viimeksi mainituista voidaan vielä mainita erikseen ne yhdisteet, joissa Z on radikaali 30 jossa on halogeeni tai CH^-radikaali.
3 71143
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti seuraavan reaktiokaavion mukaan: 5 YrY_> jfYTz ,/νγ·
^--Sh ch li -SI
CH2CN ^ CH2CONH2 ch2cooh (II) (III) (IV) 10
y— I I
-^CH CONR.R, 15 δ \ i (I)
Nitriilin (II) konversio primääriseksi amidiksi suoritetaan klassisella menetelmällä esimerkiksi jonkin hapon kuten kuivan kaasumaisen kloorivetyhapon avulla muurahais-20 hapon kaltaisessa liuottimessa lämpötilan ollessa 15-50°C.
Primäärisen amiinin (III) saippuoiminen hapoksi (IV) suoritetaan kaliumhydroksidin etanoliliuoksessa palautus-jäähdytyslämpötilassa.
Hapon (IV) amidointi yhdisteeksi (I) suoritetaan mil-25 lä tahansa sopivalla menetelmällä, esimerkiksi saattamalla happo (IV) reagoimaan amiinin HNR1R2 kanssa karbonyylidi-imidatsolin läsnä ollessa tai saattamalla hapon (IV) kloridi reagoimaan amiinin HNR|R2 kanssa.
Lähtöaineena käytettävien nitriilien (II) yleinen 30 valmistus on kuvattu kirjallisuudessa, etenkin GB-patentis-sa 1 076 089.
Keksinnön mukaisille yhdisteille suoritettiin farmakologiset tutkimukset, jotka osoittivat niillä olevan mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia eri alueilla.
4 71143
Yhdisteiden toksisuus on määritetty hiirillä intra-peritoneaalisesti. DL 50-arvo oli 500-1000 mg/kg.
Tuskaisuustiloja lievittävä (anksiolyyttinen) vaikutus määritettiin nk "eating testillä" (Stephens, R.J.
5 (1973) Brit. J. Pharmac., 49 146 p).
Tässä testissä hiirien syömähaluja lisänneet annokset vaihtelivat välillä 0,1 - 10 mg/kg, i.p.
Yhdisteiden vaikutus aivojen verenkiertoon tutkittiin alipainehypoksia-testillä.
10 DCl-kantaisia hiiriä pidettiin happiköyhässä ympäris tössä, joka oli saatu aikaan aiheuttamalla osittainen vaa-kumi (190 mm/Hg, joka vastaa 5,25 % happea). Eläinten hengissä pysymisajat merkittiin muistiin. Näitä aikoja pidentävät sellaiset aineet, jotka pystyvät helpottamaan kudos-15 ten ja etenkin aivokudosten hapenottoa. Tutkittavia yhdisteitä annettiin useina eri annoksina intraperitoneaalisesti 10 minuuttia ennen kokeen alkua. Laskettiin hengissä pysy-misaikojen prosentuaaliset lisäykset verrattuina käsittelemättömillä eläimillä saatuihin vastaaviin arvoihin. Keski- 20 määräinen vaikuttava annos (DAM) eli annos joka lisäsi hengissä pysymisaikaa 100 %:lla, määritettiin graafisesti. DAM-arvo oli 0,3 - 32 mg/kg, i.p.
Kouristuksia vastustava vaikutus määritettiin testaamalla hiirillä bicuculliinillä aiheutetun kuolleisuuden 25 vastavaikutus (Worms, P., Depoortere, H and Lloyd, K.G.
(1979) Life Sei., 25, 607-614). Tutkittavat tuotteet annettiin ruiskeena intrperitoneaalisesti 30 minuuttia ennen bicuculliinia (0,9 mg/kg i.v.). Tämän testin kriteerinä 011 kuolleisuus, joten kullakin koe-erällä todettiin kuol-30 leisuusprosentit 2 tuntia bicuculliinin antamisen jälkeen (vertailuerä: 100 %:n kuolleisuus). Kullekin tuotteelle määritettiin graafisesti 50-%:sesti aktiivinen annos (DA 50 eli annos, joka suojasi 50 % eläimistä bicuculliinin tappavalta vaikutukselta). Keksinnön mukaisten yhdisteiden 35 DA 50-arvo vaihteli välillä 0,3 - 30 mg/kg i.p.
5 71143
Sedatiivinen tai nukuttuva vaikutus määritettiin tarkkailemalla yhdisteiden vaikutusta kurarisoidun rotan ECoGrhen sekä valve- ja unitiloihin vapaasti liikkuvilla rotilla ja kissoilla, joille on asetettu päähän elektrodit 5 tätä tutkimusta varten (Depoortere, H., Rev. E.E.G. Neuro-physiol., (1980) 10 2, 207-214; Da Costa, L.M. Depoortere, H. ja Naquet, R. Rev. E.E.G. Neurophysiol., (1977), 7, 2, 158-164). Kurarisoidulle rotalle tutkittavia tuotteita annettiin intraperitoneaalisesti tai oraalisesti kasvavina 10 annoksina 0,1 - 30 mg/kg. Ne aiheuttivat merkkejä unitilasta alkaen annoksista 0,1 - 10 mg/kg i.p. tai p.o. Vapaasti liikkuvalle rotalle tutkittavia tuotteita annettiin intraperitoneaalisesti tai suun kautta ja tällöin yksittäinen annos oli 1-10 mg/kg. Näillä annoksilla tuotteet pienen-15 sivät valvetilan kokonaiskeston 13-44 %:lla vaikuttamatta mitenkään merkittävästi paradoksaaliseen unitilaan; eräät tuotteet lisäsivät myös tämän unen vaiheen kokonaiskestoa. Vapaasti liikkuvalle kissalle tutkittavia tuotteita annettiin intraperitoneaalisesti tai suun kautta yksittäisen an-20 noksen ollessa 10 mg/kg. Tuotteet lisäsivät lyhytaikaisesti valvetilan kestoa kun samanaikaisesti oli annettu ruiskeena bentsodiatsepiinityyppistä kiihdyttävää ainetta, ja lyhensivät paradoksaalisen unitilan kokonaiskestoa 40 - 100 %:lla. Kuitenkin eräät tuotteet lisäsivät SPOL-tilan (SPOL: 25 hitaina aaltoina etenevä unitila, jossa vaiheittaisia ilmiöitä: P.G.O.-huippuja) kokonaiskestoa 50 %:lla.
Näiden eri testien tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on anksiolyyttisiä, antianoksi-sia, unta aiheuttavia, hypnoottisia ja kouristuksia vastus-30 tavia ominaisuuksia; keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia tuskaisuustilojen, unihäiriöiden sekä muiden neurologisten ja psykiatristen tilojen hoidossa, erilaisten huomiokykyä heikentävien vaivojen ja etenkin aivojen verisuoniston vammoista sekä geriatriassa aivojen ve-35 risuonien kalkkeutumisesta johtuvien käytöshäiriöiden hoi- 6 71143 dossa sekä kallovammoista johtuvien tiedottomuustilojen hoidossa ja metabolisten enkefalopathioiden hoidossa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla missä tahansa suun kautta tai parenteraalisesti annettavaksi soveltu-5 vassa muodossa, esimerkiksi tabletteina, rakeina, geelihel-minä, juotavina tai ruiskutettavina liuoksina jne. yhdistettyinä mihin tahansa sopivaan täyteaineeseen.
Päivittäinen annostus voi vaihdella 0,5 mg:sta 2000 mg saan.
10 Keksinnön mukaisesti valmistetettuja yhdisteitä ver rattiin GB-patentista 1 076 089 tunnettuihin, rakenteeltaan läheisimpiin yhdisteihin, joiden kaava on ,s f*yrO-“ ,N-------k CH2CONH2 Tämän yhdisteen LD 50 on alle 1000 mg/kg. Sen tuskaa 20 lievittävä aktiviteetti määritettynä aktiivisena annoksena syömäkokeessa on >10 mg/kg intraperitoniaalisesti annettuna .
DAM arvoa (yhdisteen aktiviteetti aivoverenkierron alueelle) ei voida määrittää. DA 50 kokeessa, jolle määri-25 tetään kouristuksen vastainen aktiviteetti, on 30 - 40 mg/kg annettuna intraperitoniaalisesti.
10 mg/kg:n annos alentaa paradoksaalista kokonaisun-ta ainoastaan 35 %. Tuloksista huomataan, että keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat edellä esitet-30 tyjen aktiviteettien suhteen parempia kuin tunnetut yhdisteet. Edellä esitetty yhdiste on ainoa yhdiste, jossa 2-asemassa on substituoitu aryyliryhmä ja 3-asemassa CONH2~ ryhmä; GB-patentissa 1 076 089 on kuvattu laajalti tunnetun yhdisteen antipyreettistä vaikutusta (vaikutus on voi-35 makas), mutta kouristuksen vastainen vaikutus on mainittu ohimennen. Almirante’n tunnetuilla yhdisteillä on analgeet- 7 71143 tistä, antipyreettistä, antiflogistista ja kouristuksen vastaista aktiviteettia, kun taas uudet yhdisteet ovat tuskaa lievittäviä, aktiivisia aivoverenkierron alueella, hypnoottisia ja antikonvulsiivisia.
5 Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden toksisuutta, anksiolyyttistä aktiviteettiä, anoksian vastaista vaikutusta, konvulsioiden vastaista vaikutusta ja sedatiivis/hypnoottista aktiviteettia verrattiin GB-paten-10 tista 1 076 089 tunnettuun yhdisteeseen 2-(4-kloorifenyyli)-imidatso/J,2-a7pyridiini-3-asetamidiin, joka on ainoa relevantti yhdiste uusien yhdisteiden suhteen. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
15 Taulukko
Yhdiste Toksisuus Anksiolyyttinen Anoksian i Konvulsion i Sedatiivis/ n:o LDcn mg/kg aktiviteetti vastaisuus vastaisuus hypnoottinen 50 (i) DAM mg/kg DA^q mg/kg aktiviteetti ______(ii)
Vertailu >1000 (>10) (*) 30-40 20 1 - +21(10) 4,6 9 2 300«600 +41(1) - 4,5 10-30 (i.p.) 3 300«600 +45(10) 10 4 >1000 (>30) 5,7 >30 10-30 (i.p.) 25 5 500-600 +50(1) 25 60 6 500 (>10) >32 >100 8 >100 OIO) 13 9 >1000 +25(0,1) 2 0,6 3 (i.p.) 10 >1000 +58(0,3) 1,2 0,9 30 (p.o.) 30 11 - +24(3) 2,3 6 10 (i.p.) 12 >1000 +45(3) 9,3 6 13 - OIO) >32 7 30 (i.p.) 14 >1000 +29(3) - >10 30 (i.p.) 15 >1000 - 8,3 >30 35 16 >1000 - >32 20 10-30 (p.o.) 18 >1000 +50(10) >32 >10 >30 (i.p.) 19 >1000 - ! 2,9 5 10-30 (i.p.) 8 71143
Yhdiste Toksisuus Anksiolyyttineni Anoksian ; Konvulsion Sedatiivis/hyp- n:o LD,0 rogAg aktiviteetti jvastaisuus! vastaisuus noottinen akti- (i) inaAM mgAg ingAg viteetti (ii)
Vertaili >1000__Q10)__O)__30-40__ 20 30«100 (>10) >32 , 30 5 21 >1000 +43(3) (p.o.) 11,8 J5,5 30 (i.p.) 22 - (>10) 3,2 3,5 23 >1000 (>10) (p.o.) - ; 9 (p.o.) 30 (i.p.) 24 - +20(3) (p.o.) j- 10 (p.o.) 26 >1000 +46(0,3) j0,6 I0,3 3(i.p.) 3(p.o.) 10 27 - (>3) | 2,2 2 30 (p.o.) 28 >1000 +42(3) 4,7 8 10(i.p.)30(p.o) 29 >1000 +20(1) ; 1,3 ! 4,5 30 (i.p.) 30 300»1000 - 4,2 10 31 - (>30) (p.o.) |- ;10 (p.o.) >30 (p.o.) 15 33 >1000 (>10) (p.o.) j1,1 3 3 (i.p.) 34 MC00 030) ! 5,2 8 35 >1000 (>3) j 13 6 \ 30 (p.o.) 36 - (>30) i >32 >30 37 >300 (>3) j 4,4 10 20 38 - (>30) >32 >10 41 +46(1) (p.o,) 0,8 ! 2,8 (p.o.) 3 (i.p.) 42 650 +41(3) (p.o.) 0,7 13 (p.o.) 10 (p.o.) 44 300«600 +27(3) (p.o.) 1,15 ‘2,5 (p.o.) l(i.p.) l(p.o.) 45 - )>3) (p.o.) - '>10 (p.o.) 25 46 - +22(10) 0,95 6 3 (i.p.) 47 - +43(3) (p.o.) j 2,7 8 (p.o.) 48 725 +29(3) (p.o.) 13,5 10 (p.o.) 49 >1000 +28(3) |0,66 5 (p.o.) 50 >1000 +69(10) (p.o.) 0,56 15 (p.o.) 3 (p.o.) 30 51 >1000 +40(10) (p.o.) 1,5 10 (p.o.) 30 (i.pj 52 >600 (>10) (p.o.) 3,0 10 (p.o.) 3 (p.o.) 53 >1000 (>10) (p.o.) ! 14 3 (p.o.) 54 - (>10) (p.o.) 3,1 8 (p.o.) 55 100«200 (>10) - >30 [ 35 56 >1000 +24(0,1) - j>100 57 >1000 (>10) - |>30 j- 58 - - 130 I- 9 71143
Yhdiste i Toksisuus i Anksiolyyttinen Anoksian Konvulsion j Sedatiivis/hyp- n:o LD _ mg/kg aktiviteetti vastaisuus vastaisuus noottinen akti- (i) DAM mg/kg DA^q mg/kg viteetti (ii)
Vertaili. >1000__(>10)__O)__30-40__-_ 59 l1 1 p !>3Ö - 5 60 I - OIO) - 30 61 j 100«300 (>10) - >30 62 - >30 63 | - - 60
j I
64 } - 1 - 45 (p.o.) 10 65 ! - j- >30 >30 (i.p.) 66 - 1 - - >100 67 | - ; {>10) - >30) 68 - O10) - >30 >30 (i.p.) i 69 - 20 15 70 ' - - - >30 71 j >1000 +34(1) (p.o.) - 2 (p.o.) 73 100«300 O10) (p.o.) j- 5 (p.o.) |3 (i.p.) 74 ! >1000 +26(1) j - 2 (p.o.) j3 (i.p.) 75 - +31(1) (p.o.) ! - 10 (p.o.) I 0,3(i.p.)0,3(p.o.) 20 76 1 - | - - >20 (p.o.) |- 78 ! O10) - 10 30 (i.p.) 79 | >1000 I (>10) 30 80 j >1000 ! O10) - I >30 30 (i.p.) 81 ! 600«1000 | +23(3) (p.o.) - 20 (p.o.) 3 (i.p.) 25 82 >1000 O10) 0,52 >30 3 (i.p.) 83 j 100«300 O10) - >10 1 (i.p.) 84 j 600«1000 O10) (p.o.) - >30 (p.o.) 10 (i.p.) 85 ! 600 +29(1) 15 1 (i.p.) 86 | >1000 ! +20(3) (p.o.) - j 10 (p.o.) 30 87 j >1000 j O10) (p.o. - 25 (p.o.) 3 (i.p.) 88 100«300 j OIO) (p.o.) - 3-10 (p.o.) 3 (i.p.) 89 >1000 OIO) (p.o.) - >30 (p.o.) 10 (i.p.) 90 100«300 +21(10) (p.o.) - >30 (p.o.) 3 (i.p.) 91 - +28(3) - 15 1 (i.p.) 35 92 >1000 i - 0,91 1 (p.o.) 0,1-0,3 (i.p.) 93 - | O10) - >30 30 (i.p.) 94 : >1000 ' O10) ! - >30 10 71143
Yhdiste Toksisuus Anksiolyyttinen Anoksian Convulsion Sedatiivis/hyp-n:o ^50 aktiviteetti vastaisuus vastaisuus noottinen akti- ^ DAM n\g/kg DA^q mg/kg viteetti (ii)
Vertailu >1000 (>10) (*) 30-40 5 95 100«300 (>10) - 3 10 (i.p.) 96 30«100 (>10) - >30 30 (i.p.) 97 - O10) (p.o.) - 3 (p.o.) 98 - 3 (i.p.)
Huomautuksia: 10 (i) syömisen lisääntyminen %; annos mg/kg sulkumerkeissä (ii) unen aiheuttava annos mg/kg (*) tulokset eivät olleet toistettavissa
Tuloksista huomataan, että tunnettu yhdiste ei ole lain-15 kaan mielenkiintoinen keskushermoston terapiassa, vaikka näin olisi ollut odotettavissa, koska GB-patentissa 1 076 089 sanotaan siinä kuvattujen yhdisteiden olevan analgeettisia, ja antipyreettisiä lääkeaineita.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Analyysit 20 ja IR- ja NMR-spektrit varmistavat yhdisteiden rakenteen. Esimerkki 1 6-kloori-N,N-dimetyyli-2-(4-kloori fenyyli)inidatso-/1,2-a/pyridiini-3-asetamidi 25 Y = Cl-6, Z = — Cl, R-]_ = R2 " CH3 1
Lisättiin 22 g (0,0788 moolia) 6-kloori-2-(4-kloorifenyyli) imidatso,/!, 2-a/pyridiini-3-asetonitriiliä 30 85 ml:aan 99-%:ista muurahaishappoa, johdettiin liuokseen kuivaa kloorivetyhappokaasua 3-4 tunnin ajan. Kun nitriili oli kokonaan muuttunut, kuumennettiin liuosta jonkin verran, jotta siitä saataisiin kaasut poistumaan ja kaadettiin liuos sitten 1 litraan vettä, sekoitettiin 10 minuuttia ja tehtiin 35 liuos sitten alkaaliseksi lisäämällä 200 ml konsentroitua ammoniakkia. Kiinteä aine suodatettiin. Etanolista uudelleen il 7114 3 kiteyttämällä saatiin 6-kloori-2-(4-kloorifenyyli)imi-datso/Ti 2-ä7pyridiini-3-asetamidi.
Sp = 2 8 5 - 7 °C.
2. 550 ml:aan 75-%:ista etanolia lisättiin peräkkäin 5 19,2 g 6-kloori-2-(4-kloorifenyyli) imidatso/jl, 2-a7pyridii- ni-3-asetamidia ja 19 g KOH. Suspensiota keitettiin palautus jäähdyttäen 10-16 tuntia. Kun reaktio oli päättynyt liuos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 1/2 litraan vettä. Vähäinen liukenematon aineosa suodatettiin pois ja 10 suodokseen lisättiin 50 ml etikkahappoa. Haluttu happo saostui ja se erotettiin suodattamalla ja kuivattiin raakatuot-teeksi. Saatu raakatuote sekoitettiin 500 ml:aan asetonia ja suodatettiin sitten kuumana 6-kloori-2-(4-kloorifenyyli)-imidatso/JL,2-a/pyridiini-3-etikkahappoa.
15 Sp = 258-260°C.
3. 60 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania suspendoitiin 4 g (12,45 millimoolia) 6-kloori-2-(4-kloorifenyyli)imi-datso/_l, 2-a/pyridiini-3-etikkahappoa ja 2,42 g (14,94 millimoolia) karbonyyli-imidatsolia. Reaktioseosta sekoitettiin 20 20°C:ssa kunnes hiilidioksidikaasun kehittyminen oli lakannut ja kuumennettiin se sitten 40°C:seen 15 minuutiksi ja jäähdytettiin sitten 0°C:seen. Sitten lisättiin 14,94 millimoolia dimetyyliamiinia liuotettuna 5 ml:aan tetrahydro-furaania. Suspensiota sekoitettiin 15 minuuttia 20°C:ssa 25 ja konsentroitiin se sitten; jäännös käsiteltiin 300 ml :11a vettä ja 50 ml: 11a NaHCO^n kyllästettyä vesiliuosta. Liukenematon aineosa erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatu yhdiste kiteytettiin uudelleen sopivasta liuottimesta, esimerkiksi etanolista.
30 Sp = 230°C.
Esimerkki 2 4-metyyli-l-£/T-4-kloorifenyyli) imidatso/T,2-ä7-3-pyridinyyli7metyylikarbonyyli}piperatsiini Y = H, Z = Cl, NR1R2 = -/ \ - CH^] i2 71143
Lisättiin 4,5 g (15,64 millimoolia) 2-(4-kloori-fenyyli) -imidatso/T,2-a7pyridiini-3-etikkahappoa N,N-dime-tyyli-kloori-metyleeni-ininiumkloridin suspensioon, joka oli valmistettu lisäämällä 2,2 g (17,75 millimoolia) oksa-5 lyylikloridia 30 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF) -10°C:ssa. Suspensiota sekoitettiin 15 minuutin ajan 0°C:ssa ja lisät-riin siihen sitten vähitellen 0°C:ssa 5,4 g (54 millimoolia) 4-metyylipiperatsiinia liuotettuna 10 mlraan kuivaa DMF. Liuosta sekoitettiin 8 tunnin ajan ja kaadettiin se 10 sitten 750 mlraan vettä. Amidi uutettiin kuivat tiin orgaaninen faasi Na2S04:lla, konsentroitiin se ja puhdistettiin jäännös kromatografisesti silikageelillä (eluentti CI^C^/CH^OH 9/1) ja kiteytettiin saatu tuote sitten uudelleen isopropyylieetterin ja asetonitriilin seoksesta.
15 Sp = 175°C.
13 71143 laulukRo
5 ”^CHCONRR
10 ifhdiste Y Z NR1R2 F(°C) 1 H 4-Cl-C_H NHCH_ 234 6 4 3 15 2 H 4-Cl-CcH N(CH.) 179 d 4 3 2 3 H 4-Cl-CgH^ 187-8 20 4 H 4-Cl-CgH^ t/ 190 5 H 4-Cl-CcH N \-CH_ 175 O ^ \ / 3 6 H 3-CF -CcH i/ N-CH 157,5-158 3 6 4 \ f 3 25 7 H 4-Cl-CgH^ t/ 206-7 _CfCH^ 8 H 4-Cl-C-H N '0 242 6 4 \_y 9 6-C1 4-Cl-CgH4 NHCH3 >290 30 10 6-C1 4-Cl-CcH NHC„H_ ' 280-2 6 4 2 5 11 6-C1 4-Cl-CgH^ NH-n-C3H7 229-30 12 6-C1 4-Cl-C6H4 NH-i-C3H? 259 13 6-Cl 4-Cl-CgH^ NH-n-C4Hg 225 35 14 6-Cl 4-Cl-CgH NH-t-C^ 224 15 6-Cl 4-Cl-CgH4 NH C 243-5 14 71143
Taulukko (Jatkoa 1)
Yhdiste Y Z NR r o 1? F(°C) 5 16 6-C1 4-Cl-CgH4 NHC6H5 265-7 17 6-C1 4-Cl-CgH^ NHCH2C6H5 253-4 18 6-Cl 4-Cl-CgH4 NHCH2CH2OH 260-1 10 19 8-Cl 4-Cl-CgH4 NHCH2CH2OCH3 197 20 8-Cl 4-Cl-CgH4 NHCH2CH2N(CH^)2 199-201 21 6-Cl 4-Cl-CgH4 NHCH2CH=CH2 233 15 22 6-Cl 4-Cl-CgH4 NHCH2-C=CH 239 23 6"C1 4"CH3"C6H4 NHC2H5 238 24 6-C1 4"C1"C6H4 NHCH2CF3 258 20 25 6-C1 4-Cl-CgK4 NHCH2CONH2 256-7 26 6-Cl 4-Cl-CgH4 N(CH3)2 230 25 27 6-Cl 4-Cl-CgK4 N(C2H5)2 149 28 6-C1 4-Cl-C6H4 N(n-C3H?)2 140-1 30 29 6-C1 4-Cl-CgH4 N 160 "-n-c3»7 /CH3 30 6-C1 4-Cl-C,H n' 185-6 6 4 \ch(ch3)2 35 31 6-Cl 4-Cl-CgH4 N(n-C4H9)2 149-150 32 6-C1 4-Cl-CgH4 243-5 71143 15
Taulukko' (jatkoa 2) i
Yhdiste Y Z NR1R2 F(°C) 5 33 6-Cl 4-Cl-C H I /n 219-220
t h \ I
34 6-C1 4 -Cl-CgH^ t/ 208-9 35 6-C1 4-Cl-CgH4 ^ 190-2 10 36 6-C1 4-Cl-CgH4 ^JH} 2HC1 ) 300 / \ 37 6-C1 4-Cl-C6H4 _^~CH3 204-6 /“λ 38 6-Cl 4-Cl-CgH4 N_p> 262 15 39 6 -Cl 4-Cl-CgH4 239-241 40 6-C1 4-Cl-C6H4 / ^)—OH 270 20 41 6-CH3 4-Cl-C6H4 NHCH3 261-2 42 6-CH 4-Cl-C,H. NHC,Hc 224-5 3 6 4 2 5 43 6-CH, 4-C1-C..H . NH-CK,CH,OH 246 3 6 4 2 2 25 44 6_CH3 4-Cl-C6H4 N(CH3}2 215 45 6-CH3 4-Cl-C6H4 NH-CH2~CH2-C1 202 30 46 6-CH3 4-Cl-CgH4 194 47 6-C1 CrH NHCH 276-7
0 0 O
43 6-C1 C,H_ N (CH,)» 192 O D J Δ 35 49 6-C1 4-CH -CcH. NHCK, 277-8 3 6 4 3 50 6-C1 4-CH,-CcH N(CH,)_ 185-6 3 6 4 3 2 is 71143
Taulukko (jatkoa 3) i ' ^ Y Z NR R, F(°C)
Yhdiste 1 2 5 51 6-Cl 4-CH^O-CgH^ NHCH ^ 273 52 6-Cl 4-CH,0-C,H. N(CH ) 166 1 b 4 j 2 53 6-Cl 4-Br-C ..H NHC,H 287 6 4 ^5 10 54 6-Cl 4-Br-CgH N(C2H5)2 168 55 6-Cl naphtyl-2 ^ ^N—CH3 217-8 ]_5 56 6-Cl naphtyl-2 t/ \) 193-4 57 6-Cl naphtyl-1 N(CH3)2 187-8 58 6-Cl 2-CH,-C,.H. NHCH, 175-6 3 6 4 3 20 59 6-Cl 2-CH,-C,H. NHC,Hc 161-2 3 6 4 2 5 60 6-Cl 2-CH30-C6H4 NHC2H5 172-3 25 61 6-Cl 3-Cl-CgH4 NHC2H5 215-6 62 6-Cl 3-CH,0-CcH. N(C_H_). 98-9 3 5 4 2 5 2 63 6-Cl 3-CH30-C6H4 / 190 30 64 6-Cl 3,4-Cl2-C6H3 N(CH3)2 221-2 65 6-Cl 3.4-<ca3°)2<6H3 N (CH3) 2 215 66 6-Cl 3.4-«a30)2-c^!3 N(n-C3H7)2 147 35 67 7-CH3 4-Cl-C6H4 NHC2H5 228 68 7-CH3 4-Cl-CgH4 N(CH3)2 206 17 71143
Taulukko (jatkoa 4) - ~ •'Yhdiste Y Z nrir2 F(°C) 5 69 8-CH, 4-C1-C-H . NHCH, 234 3 6 4 3 70 8-CH, 4-Cl-CcH. N(C,H_), 175,5 3 6 4 2 5 2 71 6-C1 4-F-C_H. N(CH,), 210 6 4 3 2 10 72 6-Cl 4-F-C6H4 N(n-C4H )2 129 73 6-CH, 4-F-C,H . N(CH,) 195 J o 4 J 2 15 74 6-Cl 4-Br-C6H4 N(CH3)2 228-9 75 6-CH3 4-CH3-C6H4 N(CH3)2 196 76 6-CH, 4-Cl-C.H. N(n-C„HJ, 116 3 6 4 4 9 2 20 77 6-Cl 4-Cl-C6H4 -/ V°~) 152 © 78 H 4-Cl-C5H4 N(n-C3H?)2 136 25 79 H 4~C1-C6H4 N(n-C4Hg)2 105 80 6-Cl 4-Cl-CgH4 N(n-C5HU) 2 92-3 81 6-CH3 4-CH3-CgH4 NHCH3 187 30 32 6-CH3 4-CH3-C6H4 NHC2H5 184 ie 71143
Taulukko (jatkoa 5)
Yhdiste Y Z NR1R2 F(°C)
CH
5 83 6-CH3 4-CH3C6H4 108 ^nC3H^ 84 6-CH3 4-CH3C6H4 N(n-C3H?)2 115 85 6-CH3 4-CH3~C6H4 t/ 168 10 86 6"ch3 4-C1-C5h4 NHCH2CF3 239 87 6-CH, 4-Br-CcH. NHC-H. 232-4 3 6 4 2 5 88 6-CH3 4-Br-CgH4 N(CH3)2 203,5-205 15 89 6-CH3 4-Br-C6H4 N(n-C3H7)2 138-9 90 6_CH3 4_Br”c6H4 ^ 195,5-197 91 6-CH, 4-CH,0-CcH. N(CH,),. CH SO,H 230-2 3 364 32 33 20 92 6-CH, 4-CH,S-C,H. N(CH,),. CH,SO,H 209 3 3 6 4 32 33 93 6-CH3 4-CH3S02-C6H4 N(CH3)2 227-9 94 6-CH3 4-N02-C6H4 NHC2H5 268-270 25 95 6-CH, 4-NO,-C,H„ N(CH,), 262-3 3 2 b 4 3 2 96 6-CH, 4-t-C4H9-C6H4 N(CH3)2 199_200
^CH
97 6-C1 4-Cl-CcH. N. 3 173
6 4 ^C H
98 6-CH ^ 3-CH3~C6H4 N(CH3)2 157~158

Claims (4)

19 71143 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso-/1,2-a/pyridiinien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 5 z . /N Y m XCH CONR R 10 jossa Y on vety- tai halogeeniatomi tai C^_^-alkyyliryhmä, Z on naftyyliryhmä tai ryhmä 15 /— ·. Xn o: X2 jossa X^ ja X2 toisistaan riippumatta tarkoittavat vety-20 tai halogeeniatomia, C^_^-alkoksi-, tai C^_g-alkyyliryhmää tai ryhmää CF^, CH^S, CH^SC^ tai NC>2 ja ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia, suoraketjuista tai haarautunutta C^_^-alkyyliryhmää, joka voi olla substituoi-tu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, hydroksi-,
25 N(C1_4~alkyyli)2~, karbamoyyli- tai C^_4-alkoksiryhmällä; allyyli-, propargyyli-, C^g-sykloalkyyli-, bentsyyli- tai fenyyliryhmää, sillä edellytyksellä, että R^ ja R2 eivät molemmat voi tarkoittaa vetyatomia, tai NR^^ muodostavat yhdessä pyrrolidino-, piperidino-, hydroksipiperidino-, 30 atsepino-, morfolino-, piperatsino- tai N-metyylipiperat- sinoryhmän, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että nitriili, jonka kaava on (II) v ·', :i. f111 CH^CN 20 71 1 4 3 jossa X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, muutetaan primääriseksi amidiksi, jonka kaava on (III) - \ N Z
5 Y { ^ T <IXI> k.. /N '-k ''' ' CH2CONH2 jossa Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen 10 näin saatu amidi muutetaan hapoksi, jonka kaava on (IV) r Y ......'.!χ <iv> 15 xCH2COOH jossa Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että happo (IV) lopuksi muutetaan amidiksi. 2i 71143 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara imidazo/1,2-a/pyridiner med formeln (I) γ I i (1) S ^ N . i ^ 'CH2CONR1R2 10 väri Y är en väte- eller halogenatom eller en C^_4-alkyl-grupp, Z är en naftylgrupp eller gruppen /-~Λ . X1 2 väri och X2 oberoende av varandra betecknar en väte-eller halogenatom, en C^_^-alkoxi eller C^_g-alkylgrupp eller gruppen CF^, CH^S, CH.jSC)2 eller NC>2 och R^ och R2 20 betecknar oberoende av varandra en väteatom, en rakkedjad eller förgrenad C^_^-alkylgrupp, vilken kan vara substi-tuerad med en eller flere halogenatomer, en hydroxi-, N(C^_^-alkyl)2~, karbamoyl- eller C^_4~alkoxigrupp; en allyl-, propargyl-, C^_g-cykloalkyl-, bensyl- eller fenyl-25 grupp, under förbehäll att vardera och R2 icke kan be- teckna en väteatom, eller NR^R2 bildar tillsammans en pyrro-lido-, piperidino-, hydroxipiperidino-, azepino-, morfolino-, piperazino- eller N-metylpiperazinogrupp och deras farma-ceutiskt godtagbara syraadditionssalter, känneteck-30 n a t därav, att en nitril med formeln (II) y i · ! ij U N ;J (ID
35. CH2CN
FI813288A 1980-10-22 1981-10-21 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo/1,2-a/pyridiner FI71143C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8022537 1980-10-22
FR8022537A FR2492382A1 (fr) 1980-10-22 1980-10-22 Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI813288L FI813288L (fi) 1982-04-23
FI71143B FI71143B (fi) 1986-08-14
FI71143C true FI71143C (fi) 1986-11-24

Family

ID=9247171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI813288A FI71143C (fi) 1980-10-22 1981-10-21 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo/1,2-a/pyridiner

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4382938A (fi)
EP (1) EP0050563B1 (fi)
JP (1) JPS5798283A (fi)
AT (1) ATE7393T1 (fi)
AU (1) AU544345B2 (fi)
CA (1) CA1157470A (fi)
DE (1) DE3163524D1 (fi)
DK (1) DK154429C (fi)
ES (1) ES506412A0 (fi)
FI (1) FI71143C (fi)
FR (1) FR2492382A1 (fi)
GR (1) GR74701B (fi)
IE (1) IE51686B1 (fi)
IL (1) IL64091A (fi)
LU (1) LU88228I2 (fi)
MX (1) MX6463E (fi)
NL (1) NL930044I2 (fi)
NO (1) NO155664C (fi)
NZ (1) NZ198722A (fi)
OA (1) OA07076A (fi)
PT (1) PT73863B (fi)
ZA (1) ZA817297B (fi)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2525602A1 (fr) * 1982-04-21 1983-10-28 Synthelabo Imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2525601A1 (fr) * 1982-04-21 1983-10-28 Synthelabo Derives d'imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2568879B1 (fr) * 1984-08-07 1986-12-12 Synthelabo Imidazo(1,2-a)quinolines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2581646B1 (fr) * 1985-05-07 1987-09-18 Synthelabo Derives d'imidazopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3769333D1 (de) * 1986-01-22 1991-05-23 Synthelabo Acylaminomethylimidazo(1,2-a)pyrimidinderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung.
FR2593179B1 (fr) * 1986-01-22 1988-04-01 Synthelabo Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2593817B1 (fr) * 1986-01-31 1988-04-15 Synthelabo Derives de tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2599368B1 (fr) * 1986-06-02 1988-08-05 Synthelabo Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2600650B1 (fr) * 1986-06-27 1988-09-09 Synthelabo Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires
FR2606411B1 (fr) * 1986-11-07 1989-04-07 Synthelabo Imidazopyridine-acetamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2606410B1 (fr) * 1986-11-07 1989-02-24 Synthelabo Imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2606409B1 (fr) * 1986-11-07 1989-05-05 Synthelabo Derives d'imidazopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2026666T3 (es) * 1987-03-27 1992-05-01 Synthelabo Procedimiento para preparar derivados de imidazopiridinas.
FR2612927B1 (fr) * 1987-03-27 1989-06-09 Synthelabo Derives d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2612928B1 (fr) * 1987-03-27 1989-06-16 Synthelabo Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US5032595A (en) * 1989-11-24 1991-07-16 Fidia-Georgetown Institute For The Neurosciences Method of stimulating steroidogenesis with alpidem
US5912246A (en) * 1995-02-15 1999-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo 1,2-a!pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
IT1276522B1 (it) * 1995-04-07 1997-10-31 Elena Benincasa Uso dello zolpidem per il trattamento terapeudico di sindromi neuropsichiatriche associate a disfunsione e di circuiti neurali dei
US6013654A (en) * 1997-08-14 2000-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
AUPP278498A0 (en) 1998-04-03 1998-04-30 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Peripheral benzodiazepine receptor binding agents
EP1005863A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
NL1014634C1 (nl) * 1999-03-25 2000-08-03 Synthon Bv Zolpidemzouten.
PT1038875E (pt) 1999-03-25 2003-10-31 Synthon Bv Derivados de imidazopiridina e processo para os preparar
US6333345B1 (en) 1999-05-14 2001-12-25 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising N-desmethylzolpidem
US6399621B1 (en) 1999-08-10 2002-06-04 American Cyanamid Company N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
US20030091632A1 (en) * 1999-08-26 2003-05-15 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US6485746B1 (en) 2000-08-25 2002-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US6384221B1 (en) * 1999-09-02 2002-05-07 Neurocrine Biosciences, Inc. Polymorphs of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
AU5066101A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
DE60125429T2 (de) * 2000-04-24 2007-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolpidem hemitartrat solvat
EP1600159A1 (en) 2000-04-24 2005-11-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd A method for synthesizing different Zolpidem hemitartrate derivatives
AU2001264932A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-11 Neurogen Corporation Oxo-imidazopyrimidine-carboxamides and their use as gaba brain receptor ligands
AU2001270297A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Neurogen Corporation 2-phenylimidazo(1,2-a)pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands
IT1318624B1 (it) * 2000-07-14 2003-08-27 Dinamite Dipharma S P A In For Processo per la preparazione di 2-fenil-imidazo (1,2-a)piridin-3-acetammidi.
DE10040016A1 (de) * 2000-08-16 2002-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue beta-Amyloid Inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6514969B2 (en) * 2000-08-16 2003-02-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg β-amyloid inhibitors, processes for preparing them, and their use in pharmaceutical compositions
AU2000264428A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-25 Cilag A.G. Process for the preparation of imidazopyridines
EP1370515A2 (en) * 2000-08-29 2003-12-17 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Synthesis of n,n-dimethyl-3-(4-methyl) benzoyl propionamide, a key intermediate of zolpidem
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
DE10117183A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel
KR100433502B1 (ko) * 2001-10-10 2004-06-07 철 양 확장부가 형성된 종이컵
DE10247271A1 (de) * 2002-10-10 2004-08-26 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle
MXPA05006438A (es) * 2002-12-18 2005-09-08 Mallinckrodt Inc Derivados de acetamidas de heteroarilo.
US20040204443A1 (en) * 2003-01-27 2004-10-14 Arthur Zaks Method for inducing pain relief using imidazo[1,2-a]pyridine derivatives
US20040241100A1 (en) * 2003-03-17 2004-12-02 Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. Nasally administrable compositions of zolpidem and methods of use
WO2005010002A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the synthesis of zolpidem
EP1682549B1 (en) * 2003-10-28 2010-09-22 Sepracor Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine anxiolytics
ES2515092T3 (es) 2003-12-11 2014-10-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión
KR20130006523A (ko) * 2004-02-17 2013-01-16 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법
AU2005215376B2 (en) 2004-02-18 2011-01-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Dopamine-agonist combination therapy with sedatives for improving sleep quality
WO2006008636A2 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of zolpidem and its hemitartrate
US20060084806A1 (en) * 2004-07-21 2006-04-20 Ramasubramanian Sridharan Processes for the preparation of imidazo[1,2-a] pyridine derivatives
FR2874611B1 (fr) * 2004-08-31 2006-11-17 Servier Lab Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
KR20080031208A (ko) * 2005-05-25 2008-04-08 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 야반 불면증을 치료하기 위한 고체 조성물 및 방법
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070020333A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Chin-Chih Chiang Controlled release of hypnotic agents
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
DE602006008339D1 (en) 2005-11-18 2009-09-17 Synhton B V Zolpidemtabletten
EP1803722A1 (en) 2006-01-03 2007-07-04 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof
US8309104B2 (en) 2006-03-02 2012-11-13 Watson Pharmaceuticals, Inc. Oral controlled release formulation for sedative and hypnotic agents
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP1845098A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
JP5528105B2 (ja) * 2006-06-05 2014-06-25 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 催眠効果を持つ置換イミダゾピリジン化合物の調製と利用
AU2007288124B2 (en) * 2006-08-24 2013-04-04 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Fluorinated ligands for targeting peripheral benzodiazepine receptors
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20080145425A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Pliva Research & Development Limited Pharmaceutical composition of zolpidem
US20090076066A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched zolpidem
TW200918102A (en) * 2007-10-24 2009-05-01 Nihon Mediphysics Co Ltd Novel compound having affinity for amyloid
WO2009085310A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Extended-release pharmaceutical compositions containing zolpidem
WO2010020000A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 The University Of Sydney Novel compounds and their uses in diagnosis
US10478438B2 (en) 2008-10-16 2019-11-19 David Reed Helton Treatment of organophosphate exposure with ocinaplon
US8555875B2 (en) * 2008-12-23 2013-10-15 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2010122576A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Matrix Laboratories Ltd Improved process for the preparation of 6-methyl-2-[4-methyl phenyl] imidazo [1, 2-a] pyridine-3-n, n-dimethyl acetamide.
JP5433508B2 (ja) * 2009-06-25 2014-03-05 高田製薬株式会社 ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤
CN102234275B (zh) * 2010-04-27 2015-12-16 溧阳合誉药物科技有限公司 治疗失眠的氘代咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物、制备方法及其应用
US8741888B2 (en) 2010-11-09 2014-06-03 Carl A. Forest Sleep aid composition and method
IN2013MU02428A (fi) * 2013-07-22 2015-06-19 3A Chemie Private Ltd
EP3239150B1 (en) * 2014-12-24 2020-02-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3468545A4 (en) 2016-06-08 2020-07-22 President and Fellows of Harvard College METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING TACTILE DYSFUNCTION AND ANXIETY RELATED TO AUTISM SPECTRUM DISORDER, RETT SYNDROME AND FRAGILE X SYNDROME
EP3774800A1 (en) * 2018-03-28 2021-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
AU2019279858A1 (en) * 2018-05-29 2020-11-26 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment
JP2021050161A (ja) 2019-09-25 2021-04-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3336194A (en) * 1963-04-30 1967-08-15 Merck & Co Inc Indolyl acid amides
GB1076089A (en) * 1965-11-09 1967-07-19 Selvi & C Lab Bioterapico New derivatives of imidazo [1,2-a]-pyridine and a process for the manufacture thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US4382938A (en) 1983-05-10
IE812470L (en) 1982-04-22
PT73863A (fr) 1981-11-01
IL64091A (en) 1984-12-31
NO155664B (no) 1987-01-26
AU7668781A (en) 1983-04-28
ATE7393T1 (de) 1984-05-15
EP0050563A1 (fr) 1982-04-28
NZ198722A (en) 1984-10-19
PT73863B (fr) 1983-11-07
EP0050563B1 (fr) 1984-05-09
NO155664C (no) 1987-05-06
IE51686B1 (en) 1987-02-04
CA1157470A (en) 1983-11-22
AU544345B2 (en) 1985-05-23
MX6463E (es) 1985-06-06
IL64091A0 (en) 1982-01-31
NL930044I1 (nl) 1993-08-02
JPS637545B2 (fi) 1988-02-17
ES8207537A1 (es) 1982-09-16
DK154429C (da) 1989-04-17
US4460592A (en) 1984-07-17
LU88228I2 (fi) 1994-02-03
FI71143B (fi) 1986-08-14
OA07076A (fr) 1984-01-31
NO813551L (no) 1982-04-23
ZA817297B (en) 1982-09-29
DK154429B (da) 1988-11-14
DK465181A (da) 1982-04-23
FR2492382A1 (fr) 1982-04-23
FI813288L (fi) 1982-04-23
DE3163524D1 (en) 1984-06-14
FR2492382B1 (fi) 1983-07-29
NL930044I2 (nl) 1993-09-16
GR74701B (fi) 1984-07-04
ES506412A0 (es) 1982-09-16
JPS5798283A (en) 1982-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71143C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo/1,2-a/pyridiner
BG62733B1 (bg) Тетрациклени производни, метод за получаване и приложение
US4977159A (en) 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole derivatives, and their application in treating depressive state, anxiety state or hypertension
EP2269992A1 (en) Bicyclic pyrimidinones for the treatment of viral infections
EP0343524A1 (en) Pyridonecarboxylic acids and antibacterial agents
SK12332002A3 (sk) Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty
US4234586A (en) Nitrogen bridgehead compounds having anti-allergic effect
CA1254207A (en) THERAPEUTICALLY USEFUL IMIDAZO¬1,2-.alpha.|PYRIDINE DERIVATIVES
SK283288B6 (sk) Tetrahydropyridínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
ES2234683T3 (es) Derivados de isoquinolina y quinazolina con actividad combinada sobre los receptores 5ht1a, 5ht1b y 5ht1d.
WO1997023482A1 (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives
CZ111497A3 (cs) Diazepinoindoly jako inhibitory fosfodiesterásy IV
IE922342A1 (en) Imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide derivatives, their¹preparation and their use in therapeutics
CS262417B2 (en) Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles
CZ9394A3 (en) 9H-IMIDAZO/1,2-a/BENZIMIDAZOL-3-ACETAMIDO DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED
RU2047613C1 (ru) Производные 1,8-бензо(b)нафтиридина и фармацевтическая композиция на их основе
WO2008041264A1 (en) Isoindolo-quinoxaline derivatives having antitumor activity, process for their production and their use
EP0551527B1 (en) Pyrroloazepine derivative
Gauthier et al. Synthesis of novel imidazo [1, 2‐a][3, 1] benzothiazines 4, imidazo [1, 2‐a]‐[1, 2, 4] benzotriazines 5, and 4H‐imidazo [2, 3‐c] pyrido [2, 3‐e][1, 4] oxazines 6
US4244952A (en) Imidazo[2&#39;,1&#39;:2,3]-thiazolo[5,4-c]pyridines and composition thereof for treating immune diseases
NZ213014A (en) Imidazo(1,2-a) quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
JPH04244083A (ja) 三環状ピリドン誘導体
JPWO2002079204A1 (ja) ８−チアゾリル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体
EP0413300A1 (en) Pyrido [3,4-b][1,4] benzoxazepines, a process for their preparation and their use as medicaments
US4028356A (en) Triazinobenzodiazepines

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO