BG62733B1

BG62733B1 - Тетрациклени производни, метод за получаване и приложение

Info

Publication number: BG62733B1
Application number: BG100727A
Authority: BG
Inventors: Alain Daugan
Original assignee: Icos Corporation
Priority date: 1994-01-21
Filing date: 1996-07-18
Publication date: 2000-06-30
Also published as: US6025494A; DE69503753T2; BR9506559A; AP9500712A0; FI113176B; EE03231B1; PL315559A1; CZ211696A3; ZA95424B; SI0740668T1; NL300124I2; HU222494B1; CO4340684A1; AU1574895A; AU689205B2; JP3808095B2; RO117794B1; FI962927A; US6784179B2; IS1888B

Abstract

Съединения с формула и техни соли и солвати (например хидрати), в която rо означава водород, халоген или с1-6алкил, r1 водород, с1-6алкил, с2-6алкенил, с2-6алкинил, халос1-6алкил, с3-8циклоалкил, с3-8циклоалкил с1-3алкил, арил с1-3алкил или хетероарил с1-3алкил, r2 евентуално монозаместен моноциклен ароматен пръстен, подбран между бензен, тиофен, фуран и пиридин, или евентуално заместен бициклен пръстен свързан към остатъка на молекулата чрез един от въглеродните атоми на бензеновия пръстен, като кондензираният пръстен а е 5-6-членен пръстен, който може да е наситен или частично или цялостно ненаситен и съдържа въглеродни атоми и евентуално един или два хетероатома, подбрани между кислород, сяра и азот, r3 означава водород или с1-3алкил,или r1 и r3 заедно представляват 3или 4-членна алкилова или алкенилова верига. Съединенията са силен и селективен инхибитор на циклената гуанозин 3',5'-монофосфат специфична фосфодиестераза (сgмр специфична рdе) и имат приложение в различни лечебни области, в които този инхибитор е желан, включително при лечението на кардиоваскуларни смущения.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до серия тетрациклени производни, до метод за получаването им, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до приложението им като лекарствени средства. По-специално изобретението се отнася до тетрациклени производни, които са силни и селективни инхибитори на циклена гуанозин 3’,5’-монофосфат специфична фосфодиестераза (cGMP специфична PDE), намиращи приложение в множество лечебни области, където се смята че такова инхибиране е благоприятно, включително при лечението на кардиоваскуларни смущения.

Предшестващо състояние на техниката

Известни са 2-заместени-1,2,3.4,6,7,12,12А октахидропиразино- [2’, Г:6,1 ] пиридо [3.4-Ь] индоли с транквилиращо и намаляващо кръвното налягане фармакологично действие (US 3 917 599).

Техническа същност на изобретението

Съгласно първи аспект изобретението осигурява съединения с формула

и техни соли и солвати (например хидрати), в която формула R⁰ означава водород, халоген или С, 6 алкил; R¹ е водород, С, 6 алкил. С₂₆ алкенил, С_{2 6} алкинил, хало С, ₆ алкил, С_{3 8} циклоалкил, С_{3 8} циклоалкилС, ₃ алкил, арил С, ₃ алкил или хетероарилС_{1 З}алкил; R² означава евентуално монозаместен моноциклен ароматен пръстен, избран от бензен, тиофен, фуран и пиридин, или евентуално заместен бициклен пръстен

свързан към остатъка на молекулата чрез един от въглеродните атоми на бензеновия пръстен и където кондензираният пръстен А е 5- или 6-членен пръстен, който може да е наситен или частично, или цялостно ненаситен и съдържа въглеродни атоми и евентуално един или два хетероатома, избрани от кислород, сяра и азот; и R³ означава водород или С, ₃ алкил, или R' и R³ заедно представляват 3- или 4членна алкилова или алкенилова верига.

Изобретението се отнася и до подгрупа от съединения с формула I, която обхваща съединения с формула

и до техни соли и солвати (например хидрати), в която формула R⁰ означава водород, халоген или Ср0 алкил; R¹ е водород, С 6 алкил, халоген С, . алкил, С, „ циклоалкил, С,. циклоалкил С алкил, арил С] ₃ алкил или хетероарил С, ₃ алкил; R² означава евентуално монозаместен моноциклен ароматен пръстен, избран от бензен, тиофен, фуран и пиридин, или евентуално заместен бициклен пръстен

свързан към остатъка на молекулата чрез един от въглеродните атоми на бензеновия пръстен и където кондензираният пръстен А е 5- или 6-членен пръстен, който може да е наситен или частично, или цялостно ненаситен, и съдържа въглеродни атоми и евентуално един или два хетероатома, избрани от кислород, сяра и азот.

В R¹ терминът “арил” като част от арил С ₃ алкилова група означава фенил или фенил, заместен с един или повече (например 1, 2 или 3) заместителя, избрани от халоген, С] ₆алкил, С[ ₆ алкокси или метилендиокси. Терминът “хетероарил” като част от хетероарил С ₃ алкилова група означава тиенил, фурил или пиридил, като всеки от тях евентуално е заместен с един или повече (например 1, 2 или 3) заместителя, избрани от халоген, С₁₆алкил, Cj ₆ алкокси. Терминът “С_{3 8} циклоалкил” като група или като част от С₃ циклоалкил Cj алкилова група означава моноциклен пръстен, съдържащ от три до осем въглеродни атома. Примери на подходящи цикло2 алкилови пръстени включват С_{3 6}циклоалкиловите пръстени циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил.

При R² евентуални заместители на бензеновия пръстен са един или повече (примерно 1, 2 или 3) атоми или групи като халоген, хидрокси, С, ₆ алкил, С, ₆ алкокси, -COR^b, халоген С, . алкил, халоген С, . алкокси, циано,

1-6 1-о нитро и NR^aR^b, където всеки от R^a и R^b е водород или С алкил или R^a може също да означава С_{2 7} алканоил или С_{2 7} алкилсулфонил. Евентуални заместители за останалата пръстенна система са подбрани между един или повече (например 1, 2 или 3) атома или групи, представляващи халоген, С алкил, С алкокси и арил С, ₃ алкил, както са означени по-горе.

Бицикленият пръстен може например да представлява нафтален, хетероцикъл като бензоксазол, бензотиазол, бензизоксазол, бензимидазол, хинолин, индол, бензотиофен или бензофуран или

където η е цяло число 1 или 2 и всеки от X и Υ може да означава СН₂, О, S или ΝΗ.

При посочените дефиниции терминът “алкил” като група или част от група означава правоверижен или, където е достъпно, с разклонена верига алкилов радикал. Например, той може да представлява С, ₄ алкилова функция като метил, етил, нормален пропил, изопропил, нормален бутил, втор.-бутил, и трет.бутил. Терминът “алкенил” включва алкенилови групи с права и разклонена верига като винилови и алилови групи. Терминът “алкинил” включва алкенилови групи с права и с разклонена верига, като подходяща е ацетиленовата. Терминът “халоген” означава флуорен, хлорен, бромен или йоден атом. Терминът “халогенС, ₆алкил” означава алкилова група както е дефинирана по-горе, съдържаща от един до шест въглеродни атома, заместени при един или повече въглеродни атоми с един или повече (например 1, 2 или 3) халогенни атоми. Аналогично, халоген С, ₆ алкоксигрупа е халоген С, алкилова група, както е дефинирана по-горе, свързана към R² бензеновият пръстен чрез един кислороден атом. Примери на халоген С₁₆ алкилови групи включват трифлуорометил и 2,2,2-трифлуороетил. Пример на халоген С, ₆ алкоксигрупа е трифлуорометоксигрупата. Терминът “С_{2 7} алканоил” означава С, ₆ алкилкарбонилна група, където С, ₆ алкиловата част има дефиницията, дадена по-горе. Пример на подходяща С_{2 7} алканоилова група е С₂ алканоиловата група ацетил.

Когато R°e халоген или С, . алкил, този заместител може да е разположен на всяко достъпно място във фениловата част на тетрацикления пръстен, като по-специално местоположение на свързване е пръстеннта 10-та позиция.

Съединенията с формула I могат да съдържат два или повече асиметрични центъра и поради това могат да съществуват като енантиомери или диастереоизомери. По-специално, във формула I два пръстенни хирални центъра са означени със звездички. Трябва да се подразбира, че изобретението включва както смесите, така и отделните изомери на съединенията с формула I.

Съединенията с формула I могат също да съществуват в тавтомерни форми и изобретението включва смесите и отделните техни тавтомери.

Фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула I, които съдържат базичен център, са киселинни присъединителни соли, образувани с фармацевтично приемливи киселини. Примери за това са хидрохлориди, хидробромиди, сулфати или бисулфати, фосфати или хидрогенфосфати, ацетати, бензоати, сукцинати, фумарати, малеати, лактати, цитрати, тартарати, глюконати, метансулфонати, бензенсулфонати и р-толуенсулфонатни соли. Съединенията с формула I могат да образуват също така фармацевтично приемливи метални соли, по-специално алкалнометални соли с основи, например натриеви и калиеви соли.

По-специална група съединения съгласно изобретението са тези съединения с формула I, в която R° представлява водород или халоген (например флуор), по-специално водород.

Друга по-специална група съединения от изобретението са тези съединения с формула I, в която R¹ представлява водород, С, ₄ алкил, халоген С, ₄ алкил, С_{3 6} циклоалкил, С_{3 6} циклоалкилметил, пиридил С, ₃ алкил, фурил С, ₃алкил или евентуално заместен бензил. В рамките на тази по-специална група съединения примери на С, ₄ алкилови групи са метил, етил, нормален пропил, изопропил и нормален бутил.

Примери на С_{3 6} циклоалкилметилни групи са циклопропилметил и циклохексилметил. Примери на евентуално заместени бензилови групи са бензил или халогенбензил (например флуоробензил).

Друга по-специална група от съединения от изобретението са тези съединения с формула I, при които R² означава евентуално заместен бензенов, тиофенов, фуранов, пиридинов или нафталенов пръстен или евентуално заместен бициклен пръстен

където η има стойност 1 или 2 и X и Υ, всеки от тях, означава СН₂ или О. В тази поспециална група съединения примери на заместени бензенови групи са бензен, заместен с един халоген (например хлор), хидрокси, С, ₃алкил (например метил, етил или изопропил), С, ₃ алкокси (например метокси или етокси), CO₂R^b, халогенметил (например трифлуорометил), халогенметокси (например трифлуорометокси), циано, нитро или NR^aR^b, където R^a и R^b, всеки от тях, означава водород или метил или R^a е ацетил или бензен, заместен с два халогена (например дихлоро), или с С, ₃ алкокси (например метокси) и един халоген (например хлор) и хидрокси. Пример на заместен тиофенов пръстен е халоген (например бромо) заместен тиофенов пръстен.

Друга специална група на съединения с формула I са тези, при които R³ означава водород или R¹ и R³ заедно представляват една

3-членна алкилова верига.

Предпочитана група съединения от изобретението са цис-изомерите от формула I, представени с формула

и техни смеси с техните цис-оптични енантиомери, включително рацемични смеси и соли и солвати (например хидрати) на тези съединения, в които R⁰ представлява водород или халоген (например флуор), по-специално водород, и R¹, R² и R³ имат посочените значения.

Единичните изомери, представени с формула lb, т.е. 6R, 12aR изомерите, са особено предпочитани.

В рамките на посочените определения. R¹ може за предпочитане да означава С алкил (например метил, етил, изопропил и нормален бутил), С_{3 6} циклоалкил (например циклопентил) или С₃ циклоалкилметил (например циклопропилметил).

R² може за предпочитане да представлява заместен бензенов пръстен като бензен. заместен с С, ₃ алкокси (например метокси) или с С, ₃ алкокси (например метокси), и един халоген (например хлор), по-специално 4-метоксифенил или З-хлор-4-метоксифенил, или R² може за предпочитане да представлява 3,4метилендиоксифенил.

Изобретението обхваща всички подходящи комбинации от по-специалните и предпочитаните групи, посочени по-горе.

По-специални индивидуални съединения от изобретението са следните:

цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-(4-пиридилметил) -6- (3,4-метилендиоксифенил) -пиразино [2 ’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион;

цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(2,3дихидробензо [Ь] фуран-5-ил) -2-метил-пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион;

цис-2,3,6,7,12,12а-хиксахидро-6- (5-бромо-2-тиенил) -2-метил-пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион;

цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6(4-метилфенил) -пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4Ь] индол-1,4-дион;

(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2изопропил-6- (3,4-метилендиоксифенил) -пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион;

(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2циклопентил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино [2’, Г:6,1] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4дион;

(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2цикл опропилметил-6- (4-метоксифенил) -пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион;

(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6(З-хлоро-4-метоксифенил)-2-метил-пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион;

(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион;

(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6(3,4-метилендиоксифенил) -пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион;

(5aR, 12R, 14aS)-l,2,3,5,6,l 1,12,14а-ок тахидро-12- (3,4-метилендиоксифенил) -пироло [ 1 ”,2”:4’,5’] пиразино [2’, 1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-5-1,4-дион и техни физиологично приемливи соли и солвати (например хидрати).

Специфично съединение от изобретението е (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-

6- (3,4-метилендиоксифенил) -пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион, а също така и негови физиологично приемливи соли и солвати (например хидрати).

Показано е, че съединенията от настоящото изобретение са силни и селективни инхибитори на cGMP специфична PDE. Така съединенията с формула I представляват интерес за използване в терапията, по-специално при лечението на различни състояния, при които се счита, че инхибирането на cGMP специфична PDE е благоприятно.

В резултат на селективното PDE V инхибиране, проявено от съединенията съгласно изобретението, се повишават cGMP нивата, което от своя страна може да доведе до повишаване на благоприятната антитромбоцитна, антинеутрофилна, антивазоспазматична, вазодилататорна, натриуретична и диуретична активност, както и до усилване на ефектите на получен от ендотел релаксиращ фактор (EDRF), нитровазодилатори, атриален натриуретичен фактор (ANF), мозъчен натриуретичен пептид (BNP), С-тип натриуретичен пептид (CNP) и ендотелзависещи релаксиращи средства като брадикинин, ацетилхолин и 5-НТ,. Съединенията с формула I поради това се прилагат при лечението на многобройни смущения, включително стабилна, нестабилна и вариантна (Prinzmetal) ангина, хипертония, белодробна хипертония, конгестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, атеросклероза, състояния на намалена кръвоносна проходимост, например пост-перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика, периферна васкуларна болест, васкуларни смущения като болестта на Рейонд, възпалителни заболявания, удар, бронхит, хронична астма, алергична астма, алергичен ринит, глаукома и болести, характеризиращи се със смущения на чревната подвижност, например синдром на възпалени черва (IBS).

Изброените приложения се отнасят както до лечението, така и до профилактиката на тези заболявания.

Освен това съединението с формула I или негова фармацевтично приемлива сол или солват могат да се прилагат или като съединения сами по себе си, или под формата на фармацевтичен състав, който ги съдържа.

Така се осигурява още един аспект на изобретението, като съединение с формула I се използва при лечението на стабилна, нестабилна и вариантна (Prinzmetal) ангина, хипертония, белодробна хипертония, хронично обструктивно белодробно заболяване, конгестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, атеросклероза, намалена кръвоносна проходимост (например пост-РТСА), периферно васкуларно заболяване, кръвоносни смущения като болестта на Рейнод, възпалителни заболявания, удар, бронхит, хронична астма, алергична астма, алергичен ринит, глаукома и болести, характеризиращи се със смущения на чревната подвижност (например IBS).

Съгласно друг аспект на изобретението съединението с формула I се използва за получаването на лекарствено средство за лечение на стабилна, нестабилна и вариантна (Prinzmetal) ангина, хипертония, белодробна хипертония, хронично обструктивно белодробно заболяване, конгестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, атеросклероза, намалена кръвоносна проходимост (например постРТСА), периферно васкуларно заболяване, кръвоносни смущения като болестта на Рейнод, възпалителни заболявания, удар, бронхит, хронична астма, алергична астма, алергичен ринит, глаукома и болести, характеризиращи се със смущения на чревната подвижност (например IBS).

Съгласно друг аспект изобретението осигурява метод за лечение на стабилна, нестабилна и вариантна (Prinzmetal) ангина, хипертония, белодробна хипертония, хронично обструктивно белодробно заболяване, конгестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, атеросклероза, намалена кръвоносна проходимост (например пост-РТСА), периферно васкуларно заболяване, кръвоносни смущения като болестта на Рейнод, възпалителни заболявания, удар, бронхит, хронична астма, алергична астма, алергичен ринит, глаукома и болести, характеризиращи се със смущения на чревната подвижност (например IBS) в човешко или животинско тяло, състоящ се в прилагане към това тяло на лечебно ефективно количество от съединение с формула I.

Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат по всеки подходящ начин, например орално, букално (чрез смучене през лигавицата на устата), под езика, ректално, вагинално, назално, външно или парентерално 5 (включително венозно, мускулно, подкожно и интракоронарно), като се предпочита оралното приложение.

Когато се прилагат за лечебно или профилактично въздействие на посочените сму- 10 щения при хора, дозите за орално приложение на съединение с формула I ще бъдат най-общо от порядъка на 0,5 - 8000 mg дневно за среден възрастен пациент (70 kg). За типичен възрастен пациент отделните таблетки или капсули 15 съдържат от 0,2 - 400 mg активно съединение в подходящ фармацевтично приемлив носител или свързващо вещество за прилагане в единична или многократна доза, веднъж или няколко пъти на ден. Дозировките при интравенозно, букално 20 или под езика приложение ще са от порядъка на 0,1 - 400 mg за единична доза според необходимостта. В практиката лекарят определя най-подходящите за даден пациент доза и режима на приемане и те ще зависят от възрастта. 25 теглото и състоянието на конкретния пациент. Горните дози са примерни за средния случай, но може да има индивидуални състояния, при които да се предпишат по-високи или по-ниски дози, които също са в обхвата на изобретението. 30

При хора съединение с формула I може да се приложи самостоятелно, но обикновено се дава като смес с фармацевтично приемлив носител, подбран съобразно начина на приложение и стандартната фармацевтична практика. 35 Например съединението може да се приложи орално, устно или под езика под формата на таблетки, съдържащи пълнители като нишесте или лактоза, или в капсули, или овули, или самостоятелно, или в смес с пълнители, или под 40 формата на еликсири или суспензии, съдържащи ароматизиращи или оцветяващи вещества. Такива течни препарати могат да се получат с фармацевтично приемливи добавки като суспендиращи средства (например метил целулоза, 45 полусинтетичен глицерид като витепсол или смеси от глицериди като смес от масло от кайсиеви костилки и PEG-6 естери или смеси от PEG-8 и каприлови/капринови глицериди). Съединението също може да се инжектира пар- 50 ентерално, например венозно, мускулно, подкожно или интракоронарно. За парентерално приложение съединението най-добре се използва под формата на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други вещества, например соли или монозахариди като манитол или глюкоза, за да се направи разтворът изотоничен с кръвта.

Така изобретението има и друг аспект, а именно фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула I заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.

Изобретението се отнася също така и до метод за получаване на фармацевтичен състав, съдържащ съединението с формула I, състоящ се в смесване на това съединение заедно с фармацевтично приемлив разредител или нссител.

Съединението може да се използва също и в комбинация с други лечебни вещества, конто могат да са полезни при лечението на посочените болестни състояния. Така изобретението осигурява в друг аспект комбинация на съединение с формула I заедно с друго печебноактивно средство. Тази комбинация може да се прилага под формата на фармацевтична формулировка, която формулировка, съдържаща посочената комбинация, заедно с сармацевтично приемлив носител или разредител представлява друг аспект на изобретението.

Отделните компоненти на такава комбинация могат да се прилагат също така или последователно, или едновременно в отделни фармацевтични формулировки.

Подходящи дози за известни лечебни средства за прилагане в комбинация със съединение с формула I лесно ще се определят от специалистите в областта.

Съединенията с формула I могат да се получат по всеки подходящ метод, известен в областта, или като се използват методи, които са част от настоящото изобретение. При методите, описани по-долу, R°, R¹ и R² имат значенията, посочени за формула I, освен ако е казано друго.

Метод А за получаване на съединение с формула I, в което R³ означава водород, се състои в третиране на съединение с формула

в която Aik означава С, ₆ алкил, например метил или етил, и Hal е халогенен атом, например хлор, с първичен амин R‘NH₂ в подходящ разтворител, като алкохол (например метанол или етанол) или в смес от разтворители при температури от 20°С до тази на кипене на реакционната смес (например около 50°С).

Съединение с формула II се получава удобно чрез взаимодействие на съединение с формула

О

с халогенацетилхалогенид (например хлороацетилхлорид) в подходящ разтворител като халогениран въглеводород, например трихлорометан или дихлорометан, или етер, например тетрахидрофуран, за предпочитане в присъствието на база като органичен амин, например триалкиламин като триетиламин, или на алкалнометален карбонат или бикарбонат, например натриев бикарбонат. Реакцията може лесно да се осъществи при температура от -20 до 20°С (например около 0°С). Съединението с формула I може също да се получи от съединение с формула III по двуетапен метод през съединение с формула II, изолирано без пречистване.

Съединения с формула I могат да се получат като отделни енантиомери в два етапа от подходящия енантиомер с формула III или като смес, например рацемати, на една от двойките от цис- или транс-изомерите от съответните смеси на едната или другата от двойките от цис- или транс-изомери с формула III.

Отделните енантиомери от съединенията от изобретението могат да се получат от рацемати чрез разделяне, като се използват известни в областта методи на разделяне на рацемични смеси на съставящите ги енантиомери, като се използва например високоефективна течна хроматография (ВЕТХ) на хирална колона като Хиперсил нафтилуреа.

Съединението с формула III може лесно да се получи от алкилов естер на триптофан с

в която А1к има посочените значения, или негова сол, например хидрохлорид, съгласно един от следващите методи (а) и (Ь). Метод (Ь) е подходящ за получаване само на цис-изомери с формула III и може да е особено подходящ за получаването на отделните цисизомери с формула III от съответните D- или L-алкилови естери на триптофана.

Метод (а)

Той се състои от Pictet - Spengler циклизиране между съединение с формула IV и алдехид R²CHO. Реакцията може да се проведе в подходящ разтворител като халогениран въглеводород, например дихлорометан, или в ароматен въглеводород, например толуен, в присъствието на киселина като трифлуорооцетна. Реакцията се осъществява при температура от -20°С до температурата на кипене на реакционната смес, за да се получи съединение с формула III в един етап. Реакцията може също да се осъществи в разтворител като ароматен въглеводород, например бензен или толуен, при кипене, евентуално при използване на апарат на Dean - Stark за улавяне на получаващата се вода.

При взаимодействието се получава смес от цис- и транс-изомери, които могат да са или индивидуални енантиомери, или рацемати от двойки от цис- или транс-изомери в зависимост от това дали като изходни продукти са използвани рацемично- или енантиомерночисти алкилови естери на триптофана. Отделните цисили транс-енантиомери могат удобно да се получат от техни смеси чрез фракционно кристализиране или чрез хроматография (например флашколонна хроматография), като се използват подходящи разтворители и елуенти. По подобен начин двойки от цис- и трансизомери могат да се разделят чрез хроматография (например флашколонна хроматография) като се използват подходящи елуенти. Един оптичночист транс-изомер може лесно да се превърне в оптичночист цис-изомер, като се използват подходящи епимеризационни методи. Един такъв метод се състои в третиране на транс-изомери или на смес (например 1 : 1 смес) от цис- и транс-изомери с метанолен или воден хлороводород при температура от 0°С до тази на кипене на разтвора. След това сместа може да се подложи на хроматография (например флашколонна хроматография), за да се разделят получените диастереоизомери, или по метод, при който се използва воден разтвор на хлороводород и желаният цис-изомер се утаява като хидрохлоридна сол, която след това може да се изолира чрез филтруване.

Метод (Ь)

Той се състои от четири етапа, като се излиза от съединение с формула IV или негова сол, например хидрохлорид. Методът е особено подходящ за получаване на IR, 3R- изомери с формула III от алкилов естер на D-триптофан с формула IV или негова сол, например хлороводородна сол. Така първият етап 1 се състои във взаимодействие на съединение с формула IV с киселинен халогенид R²COHaI (в която Hal има посочените вече значения) в присъствие на основа, например на органична като триалкиламин, например триетиламин, за да се получи съединение с формула

Реакцията може да се осъществи в подходящ разтворител като халогениран въглеводород, например дихлорометан, или на етер, например тетрахидрофуран, при температура от -20 до 40°С.

Етап 2 се състои във взаимодействие на съединението с формула V със средство, което да превърне амидната група в тиоамидна. Подходящи сулфуриращи средства са известни в областта. Например реакцията може да се проведе чрез третиране на V с реактив на Lawesson в подходящ разтворител като етер, например диметоксиетан, или на ароматен въглеводород, например толуен, при повишена температура от 40 до 80°С, за да се получи съединение с формула

О

Етап 3 включва третиране на съединението с формула VI с подходящо средство, за получаване на съединение с формула в която Hal е халогенен атом, например йод. Реакцията се осъществява чрез третиране на съединение с формула VI с алкилиращо средство като метилхалогенид, например метилйодид, или с ацилиращо средство като ацетилхалогенид, например ацетилхлорид, в подходящ разтворител като халогениран въглеводород, например дихлорометан при повишена температура, например при кипене.

В етап 4 полученият иминов халид с формула VII може да се третира с редуциращо средство като борен хидрид, например натриев борен хидрид, за да се получи желаното съединение с формула III. Редукцията може удобно да се осъществи при ниска температура, например от -100 до 0°С, в подходящ разтворител като алкохол, например метанол.

Освен това съгласно изобретенито е разработен метод В за получаване на съединение с формула I, в която R' и R³ заедно представляват 3- или 4-членна алкилова или алкенилова верига, който метод включва циклизиране на съединение с формула

в която А1к означава С, . алкил и R¹ и R³ заедно представляват 3- или 4-членна верига, както вече е посочено. Циклизирането се провежда в органичен разтворител или разтворители като алкохолен разтворител, например метанол, и евентуално етерен разтворител като тетрахидрофуран в присъствието на редуциращо средство, подходящо в присъствието на паладиев катализатор като паладий върху въглен.

Съединение с формула VIII се получава чрез взаимодействие на съединение с формула

III. както е описано, със съединение с формула

R¹

О

в която Hal означава халогенен атом, както е посочено, R¹ и R³ заедно представляват

3- или 4-членна верига, както е описано, и R⁴е защитна група, например подходяща е бензилоксикарбонилна група или подобна. Обик8 новено реакцията се осъществява в хлориран органичен разтворител като дихлорометан и третичен амин като триетиламин или подобен.

Съгласно друг аспект на изобретението е разработен метод С за получаване на съединение с формула I, в което R³ означава С₁₃алкил, който метод включва циклизиране на съединение с формула

в която А1к означава С, „ алкил, както е посочено, и R⁵ представлява С₁₅ алкил, заместен при С| с халоген, като халогенният атом е посочен. Подходящо е циклизирането да се осъществи чрез кипене в продължение на много часове, например от 22 до 26 h, в присъствие на етерен разтворител като тетрахидрофуран и на подходящ амин, както е посочено в следващите примери.

Подходящо е съединение с формула X да се получи от съединение с формула Ш чрез подходяща техника на ацилиране като взаимодействие с С_{3 6} карбоксилна киселина, заместена при С₂ с халоген в среда на халогениран органичен разтворител като дихлорометан.

Съединенията с формула I могат да се превърнат в други съединения с формула I. Например, когато R² представлява заместен бензенов пръстен, може да е необходимо или желателно да се получи подходящо заметено съединение с формула I като резултат от методи А, В или С. Примери на подходящи вътрешни превръщания включват превръщане на нитров амино- или на аралкилокси- в хидроксигрупа чрез подходящи редуциращи средства, например при използване на редуциращо средство като SnCl₂ или на паладиев катализатор като паладий върху въглен, или на амино- в заместена аминогрупа като ациламино или сулфониламино, при използването на стандартни ацилиращи или сулфониращи условия. В случаи, когато R² представлява заместена бициклена система, подходящо вътрешно превръщане може да включва отстраняване на заместител като обработване с паладиев катализатор, например паладий върху въглен, при което бензилов заместител например може да се отстрани от подходяща бициклена система.

Фармацевтично приемливите киселинни присъединителни соли на съединенията с формула I, които съдържат основен център, могат да се получат по обичаен начин. Например. разтвор на свободна база може да се третира с подходяща киселина със или без разтворител и получената сол да се изолира или чрез филтруване, или чрез изпаряване на разтворителя под вакуум. Фармацевтично приемливи присъединителни с основа соли могат да се получат по аналогичен начин чрез третиране на разтвор на съединение с формула I с подходяща основа. И двата типа соли могат да се образуват или превръщат, като се използват техники с йонообменни смоли.

Съединенията съгласно изобретението могат да се изолират в асоциати с молекулите на разтворителя чрез кристализация от или чрез изпаряване на подходящ разтворител.

Съгласно друг аспект на изобретението е разработен метод за получаване на съединение с формула I или негова сол или солват, например хидрат, който се състои от методите А. В или С, последвано от:

1) етап на вътрешно превръщане и/или

2) образуване на сол или

3) образуване на солват, например хидрат.

Освен това съгласно изобретението са разработени съединенията с формули И, VIII, X и други съединения с формули III, V и VII.

Ο

I Η

с изключение на съединенията III, VI и VII, в които R° означава водород, R² е фенил и А1к е метилова група.

Синтезите на съединенията съгласно изобретението и на използваните междинни съединения са илюстрирани със следващите примери, без да ги ограничават, като са използвани следните съкращения:

DMSO (диметилсулфоксид), МеОН (метанол), EtOH (етанол), DMF (диметилформамид), EtOAc (етилацетат) и THF (тетрахидрофуран) .

Примери за изпълнение на изобретението

Междинни съединения 1 и 2

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (3,4-метилендиоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Към разтвор на рацемичен метилов естер на триптофан 13 g и пиперонал 9,7 g в безводен метиленхлорид 300 ml, охладен до 0°С, при разбъркване се прибавя на капки трифлуороцетна киселина 9 ml и разтворът се оставя да взаимодейства при температура на околната среда. След 4 дни жълтият разтвор се разрежда с метиленхлорид 100 ml, промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с вода и се суши над натриев сулфат. Органичният слой се изпарява до сухо под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез флашхроматография, като се елуира с метиленхлорид/метанол (99 : 1), за да се получи първото междинно съединение 1 - цисизомер 6,5 g с т.т. 90 - 93°С, последвано от междинно съединение 2, транс-изомер 6,4 g с т.т. 170°С.

Следващите съединения се получават по аналогичен начин.

Междинни съединения 3 и 4

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(4-метоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на триптофан и

4-метоксибензалдехид, при което се получава междинно съединение 3, цис-изомер като бели кристали с т.т. 142°С и междинно съединение 4 - транс-изомер като бели кристали с т.т. 209

- 210°С.

Междинно съединение 5

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(3-метоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис-изомер

3- метоксибензалдехид, при което се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 146°С.

Междинни съединения 6 и 7

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(4-етоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

4- етоксибензалдехид, при което се получава междинно съединение 6 - цис-изомер като бели кристали с т.т. 180°С, и междинно съединение 7 - транс-изомер като бели кристали с т.т. 196

- 198°С.

Междинни съединения 8 и 9

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(2,3-дихидробензо [Ь] фуран-5-ил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на триптофан и 2,3-дихидробензо [Ь]фуран-5-карбоксиалдехид, при което се получава междинно съединение 8

- цис-изомер като бели кристали с т.т. 106 109°С, и междинно съединение 9 - транс-изомер като бели кристали с т.т. 219 - 222°С.

Междинни съединения 10 и 11

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (3,4-етилендиоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

1.4- бензодиоксан-6-карбоксалдехид, при което се получава междинно съединение 10 - цисизомер като бели кристали с т.т. 104 - 106°С, и междинно съединение 11 - транс-изомер като бели кристали с т.т. 207 - 209°С.

Междинно съединение 12

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (2-хлорофенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, смес от цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на триптофан и 2хлоробензалдехид, при което се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 154°С.

Междинни съединения 13 и 14

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (4-хлорофенил)-9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на триптофан и 4хлоробензалдехид, при което се получава междинно съединение 13 - цис-изомер като бели кристали с т.т. 208 - 209°С, и междинно съединение 14 - транс-изомер като бели кристали с т.т. 108 - 109°С.

Междинни съединения 15 и 16

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (3,4-дихлорофенил)-9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

3.4- дихлоробензалдехид, при което се получава междинно съединение 15 - цис-изомер като бяла твърда маса.

Ή ЯМР (CDC1₃) δ (ppm): 7,8 - 7 (m, 8H, H ароматен); 5,15 (brs, Ш, H-l); 3,9 3,8 (dd, 1Н, H-3); 3,7 (s, ЗН, СО₂СН₃); 3,2 3,1 (ddd, 1Н, H-4); 2,9 (m, 1H, H-4); 2,4 (brs, 1H, NH) и междинно съединение 16 - транс-изомер като бяло твърдо вещество с т.т. 204°С.

Междинно съединение 17

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (1,2,3,4-тетрахидро-6-нафтил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3карбоксилат, цис-изомер

1,2,3,4-тетрахидронафтил-6-карбоксалдехид, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.

Ή ЯМР (CDC1₃) δ (ppm): 7,7 - 7 (m, 8H, H ароматен); 5,2 (s, 1H, H-l); 4,0 (dd, 1H, H3); 3,8 (s, 3H, CO₂CHj); 3,2 (m, 1H, H-4); 3,0 (m, 1H, H-4); 2,7 (m, 4H, CH₂Ar); 1,7 (s, 4H, CH₂CH₂Ar).

Междинни съединения 18 и 19

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (2-нафтил) 9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на триптофан и 2нафталдехид, при което се получава междинно съединение 18 - цис-изомер като бяла твърда маса.

Ή ЯМР (CDClj) δ (ppm): 8 - 6,9 (m, 12H, H ароматен); 5,4 (s, 1Н, H-l); 3,95 - 3,8 (dd, 1H, H-3); 3,7 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,2 (ddd, 1H, H-4); 3 (m, 1H, H-4); 2,5 (brs, 1H, NH).

Междинното съединение 19 - транс-изомерът е бяло твърдо вещество с т.т. 119®С.

Междинни съединения 20 и 21

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(2-тиенил)9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на триптофан и 2тиофенкарбоксалдехид, при което се получава междинно съединение 20 - цис-изомер като бледожълто твърдо вещество с т.т. 134 - 137°С, и междинно съединение 21 - транс-изомер като бели кристали с т.т. 169°С.

Междинни съединения 22 и 23

Етил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (3-тиенил) -9Нпиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и трансизомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен етилов естер на триптофан и 3тиофенкарбоксалдехид, при което се получава междинно съединение 22 - цис-изомер като бели кристали с т.т. 130°С, и междинно съединение 23 - транс-изомер като бели кристали с т.т. 182 - 184°С.

Междинни съединения 24 и 25

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (5-бромо-2тиенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на триптофан и 5бромо-2-тиофенкарбоксалдехид, при което се получава междинно съединение 24 - цис-изомер като кремаво твърдо вещество с т.т. 130°С, и междинно съединение 25 - транс-изомер като кремаво твърдо вещество с т.т. 205°С.

Междинни съединения 26 и 27

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (4-бромо-2тиенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на триптофан и 4бромо-2-тиофенкарбоксалдехид, при което се получава междинно съединение 26 - цис-изомер като кремаво твърдо вещество с т.т. 200°С, и междинно съединение 27 - транс-изомер като кремаво твърдо вещество с т.т. 120°С.

Междинно съединение 28

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (3-фурил) 9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, смес от цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на триптофан и 3фуралдехид, при което се получава съединението от заглавието като жълта твърда маса с т.т. 130°С.

Междинни съединения 29 и 30

Етил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (5-метил-2фурил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен етилов естер на триптофан и 5метилфурфурал, при което се получава междинно съединение 29 - цис-изомер като маслообразен продукт.

Ή ЯМР (CDC1₃) δ (ppm): 7,7 (brs, ΙΗ, NH индол); 7,5 (d, 1H, H ароматен); 7,25 6,95 (m, ЗН, H ароматен); 6,15 (d, 1H, H ароматен); 5,85 (m, 1H, H ароматен); 5,25 (brs, 1H, H-l); 4,2 (q, 2H, CO₂CH₂CH₃); 3,8 (dd, 1H, H-3); 3,2 - 2,8 (m, 2H, H-4); 2,2 (s, 3H, CH₃); 1,25 (t, 3H, CO₂CH₂CH₃);

и междинно съединение 30 - транс-изомера като кремаво твърдо вещество с т.т. 152°С.

Междинни съединения 31 и 32

Етил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (4-метилфенил)-9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен етилов естер на триптофан и ртолуалдехид, при което се получава междинно съединение 31 - цис-изомер като бели кристали с т.т. 148“С. и междинно съединение 32 - трансизомер като бели кристали с т.т. 180°С.

Междинни съединения 33 и 34

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1- (3-метилфенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на триптофан и м-толуалдехид, при което се получава междинно съединение 33 - цис-изомер като бели кристали.

Ή ЯМР (CDC1₃) δ (ppm) 7,6-7 (m, 9H, H ароматен); 5,2 (brs, 1H, H-l); 4-3,9 (dd, 1H. H-3); 3,8 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,2-3,1 (ddd, 1H. H-4): 3 (m, 1H, H-4); 2,35 (s, 3H, CH₃); 1, (brs, 1H, NH), и междинно съединение 34 - транс-изомер като бяло твърдо вещество с т.т. 175°С.

Междинни съединения 35 и 36

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(4-трифлуорометилфенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3карбоксилат, цис- и транс-изомери

4-трифлуорометилбензалдехид, при което се получава междинно съединение 35 - цисизомера като бледожълти кристали с т.т. 190°С, и междинно съединение 36 - транс-изомера като бледожълти кристали с т.т. 203°С.

Междинни съединения 37 и 38

Етил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (4-цианофенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен етилов естер на триптофан и 4цианобензалдехид, при което се получава междинно съединение 37 - цис-изомер като бели кристали с т.т. 200°С, и междинно съединение 38 - транс-изомер като бели кристали с т.т. 156°С.

Междинно съединение 39

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(4-хидроксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, смес от цис- и транс- изомери

4-хидроксибензалдехид, при което се получава съединението от заглавието като жълти кристали.

Ή ЯМР (DMSO) δ (ppm): 10,3 (s, ΙΗ, NH индол); 9,4 (s, 1H, OH); 7,8-7,5 (m, 8H, H ароматен); 5,1 (brs, 1H, H-l); 3,9 (m, 1H,

H-3); 3,75 (s, ЗН, CO₂CH₃); 3,1 (m. 1H, H-4), 2,8 (m, 1H, H-4).

Междинно съединение 40

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (3-хидрокси-

4-метоксифенил)-9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3карбоксилат, цис-изомер

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на триптофан и 3хидрокси-4-метоксибензалдехид, при което се получава съединението от заглавието като жълта твърда маса с т.т. 140-148°С.

Междинно съединение 41

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1- (4-хидрокси-

3-метоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3карбоксилат, цис-изомер

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на триптофан и 4хидрокси-3-метоксибензалдехид, при което се получава съединението от заглавието като кремава твърда маса с т.т. 195°С.

Междинно съединение 42

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(4-етилфенил)-9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на триптофан и 4етилбензалдехид, при което се получават циси транс-изомерите на съединението от заглавието.

Цис-изомерът е бяло твърдо вещество.

Ή ЯМР (CDC1₃) δ (ppm) 7.65-7,1 (m, 9H, H ароматен); 5,25 (brs, 1H, H-1); 4 (dd, 1H, H-3); 3,9 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,4 (ddd. 1H, H-4); 3,1 (m, 1H, H-4); 2,7 (q, 2H, CH₂CH₃);

1.4 (t, 3H, CH₂CH₃).

Транс-изомерът е бяло твърдо вещество c т.т. 187°C.

Междинни съединения 43 и 44

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (4-изопропилфенил)-9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-З-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на триптофан и 4изопропилбензалдехид, при което се получава междинно съединение 43 - цис-изомер като бяло вещество.

Ή ЯМР (DMSO) δ (ppm): 10,15 (s, 1Н, NH индол); 7,3-6,7 (m, 8H, H ароматен); 5 (brs, 1H, H-1); 3,6 (m, 1H, H-3); 3,5 (s, 3H, CO₂CH₃); 2,95-2,5 (m, 3H, H-4 + CH-(Me)₂)

2.4 (brs, 1H, NH); 1 (d, 6H, 2xCH₃).

Междинно съединение 44 - транс-изо мерът представлява бяло вещество с т.т. 189°С.

Междинни съединения 45 и 46

Етил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (4-нитрофенил)-9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен етилов естер на триптофан и 4нитробензалдехид, при което се получава междинно съединение 45 — цис-изомер като жълти кристали с т.т. 168°С, и междинно съединение 46 - транс-изомер като жълти кристали с т.т. 195°С.

Междинно съединение 47

Етил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(4-диметиламинофенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен етилов естер на триптофан и 4диметиламинобензалдехид, при което се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 170°С.

Междинни съединения 48 и 49

Етил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (3-пиридил) 9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен етилов естер на триптофан и 3пиридинкарбоксалдехид, при което се получава междинно съединение 48 - цис-изомер като бледожълти кристали с т.т. 230-232°С, и междинно съединение 49 - транс-изомер като бели кристали с т.т. 210-214°С.

Междинни съединения 50 и 51

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-6-флуоро-1 (3.4-метилендиоксифенил)-9Н-пиридо[3,4Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на 5-флуоротриптофан и пиперонал, при което се получава междинно съединение 50 - цис-изомер като кремаво вещество с т.т. 60°С, и междинно съединение 51 - транс-изомер като кремаво вещество с т.т. 213°С.

Междинни съединения 52 и 53

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-6-флуоро-1- (4метоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на 5-флуоротриптофан и 4-метоксибензалдехид, при което се получава междинно съединение 52 - цисизомер като твърдо вещество.

Ή ЯМР (CDC1₃) δ (ppm) 7,4-6,8 (m, 8H, H ароматен); 5,15 (brs, 1H, H-l); 3,9 (dd, 1H, H-3); 3,8 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,2-2,9 (m, 2H, H4).

Междинното съединение 53 е транс-изомер като твърдо вещество с т.т. 197°С.

Междинни съединения 54 и 55 (1R, 3 R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(3,4метилендиоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3карбоксилат, цис-изомер, и (1S,3R)-метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(3,4метилендиоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3карбоксилат,транс-изомер

Към разтвор на метилов естер на Dтриптофан 11 g и пиперонал 7,9 g в безводен метиленхлорид 400 ml, охладен до 0°С, при бъркане се прибавя на капки трифлуороцетна киселина 7,7 ml и разтворът се оставя да реагира при стайна температура. След 4 дни жълтият разтвор се разрежда с метиленхлорид 200 ml и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с вода 3 х 200 ml и се суши над натриев сулфат. Органичният слой се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез флашхроматография, като се елуира с дихлорометан/етилацетат 97/ 3, за да се получи първото междинно съединение 54 - цис-изомер 6,5 g с т.т. 154°С, и след това междинно съединение 55 - транс-изомера 8,4 g с т.т. 188°С.

По същия начин се получават следващите съединения.

Междинно съединение 56 (1 S,3S) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(3,4метилендиоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3карбоксилат, цис-изомер, и (lR,3S)-MeTmi 1,2,3,4-тетрахидро-1-(3,4метилендиоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3карбоксилат,транс-изомер

Използва се същият метод, но се излиза от метилов естер на L-триптофан и пиперонал, при което се получават цис- и транс-изомерите на съединението от заглавието.

Цис-изомерът: бели кристали с т.т. 154°С.

Транс-изомерът: бели кристали с т.т. 187189°С.

Междинни съединения 57 и 58 (1 R,3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (4метоксифенил)-9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис-изомер, и (1 S,3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (4-ме токсифенил)-9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, транс-изомер

Използва се същият метод, но се излиза от метилов естер на D-триптофан и 4-метоксибензалдехид, при което се получава междинно съединение 57 - цис-изомер като бели кристали с т.т. 124-125°С, и междинно съединение 58 - транс-изомер като бели кристали с т.т. 219-222°С.

Междинни съединения 59 и 60 (1R, 3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (3 хлоро-4-метоксифенил)-9Н-пиридо [3,4-Ь] индо.т-3-карбоксилат, цис-изомер, и (1 S,3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (3хлоро-4-метоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, транс-изомер

Използва се същият метод, но се излиза от метилов естер на D-триптофан и 3-хлоро-

4-метоксибензалдехид, при което се получава междинно съединение 59 - цис-изомер, изолиран като хидрохлоридна сол под формата на бели кристали с т.т. 200°С, и междинно съединение 60 - транс-изомер като бели кристали с т.т. 164°С.

Междинни съединения 61 и 62 (1 R,3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(2,3дихидробензо [Ь] фуран-5-ил) -9Н-пиридо [3,4Ь] индол-3-карбоксилат, цис-изомер, и (1 S,3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(5(2,3-дихидробензо[Ь]-фуран))-9Н-пиридо[3,4Ь] индол-3-карбоксилат, транс-изомер

Използва се същият метод, но се излиза от метилов естер на D-триптофан и 2,3-дихидроксибензо [Ь] фуран-5-карбоксалдехид, при което се получава междинно съединение 61 цис-изомер като бели кристали с т.т. 282°С и междинно съединение 62 - транс-изомер като бели кристали с т.т. 204°С.

Междинни съединения 63 и 64 (1R,3R)-метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(5инданил)-9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис-изомер, и (1 S,3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (5инданил)-9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, транс-изомер

Използва се същият метод, но се излиза от метилов естер на D-триптофан и индан-5карбоксалдехид, при което се получава междинно съединение 63 - цис-изомер като бели кристали с т.т. 130-131°С, и междинно съединение 64 - транс-изомер като бели крис тали с т.т. 196°С.

Междинно съединение 65

Етил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (4-трифлуорометоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен етилов естер на триптофан и 4трифлуорометоксибензалдехид, при което се получават цис- и транс-изомерите на съединението от заглавието.

Цис-изомер: бели кристали с т.т. 88°С.

Транс-изомер: бели кристали с т.т. 152°С.

Междинно съединение 66

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (5-метил-2тиенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен метилов естер на триптофан и 5метил-2-тиофенкарбоксалдехид, при което се получават цис- и транс-изомерите на съединението от заглавието.

Цис-изомер: маслообразен продукт;

Ή ЯМР (CDC1₃) δ (ppm) 8,4 (brs, 1H, NH-индол); 7,7-6,6 (m, 6H, H ароматен); 5,5 (brs, 1H, NH-индол); 3,9 (dd, 1H, H-3); 3,85 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,3-2,9 (m, 2H, H-4); 2,5 (s, 3H, CH₃).

Транс-изомер: бели кристали c т.т. 194°C.

Междинни съединения 67 и 68 (1S,3R)-метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(3,4метилендиоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол3-карбоксилат и (1R,3R)-метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(3,4метилендиоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол3-карбоксилат

Към разтвор на метилов естер на Dтриптофан 25,7 g, получен при третиране на съответната хидрохлоридна сол във вода с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и екстрахиране с метиленхлорид, и пиперонал

19,4 g в безводен метиленхлорид 700 ml, охладен до 0°С, при разбъркване се прибавя на капки трифлуороцетна киселина 18,1 ml и разтворът се оставя да реагира при 4°С. След 5 дни жълтият разтвор се разрежда с метиленхлорид 500 ml. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с вода 3 х 500 ml до неутрално pH и се суши над натриев сулфат. Органичният слой се изпарява под вакуум до обем около 500 ml. Транс-изомерът, който изкристализира, се отфилтрува и филтратът се концентрира до 200 ml. Изкристализира нова фракция от транс-изомера. Фракциите трансизомер се събират, за да се получи (1S,3R)изомер, междинно съединение 67, като бели кристали (11,4 g).

Т.т. 188°С [a] _D ²⁰ = +32,4° (с = 1,03, СНС1₃).

Филтратът, съдържащ главно цис-изомера, се концентрира до 100 ml и се прибавя изопропилов етер 200 ml. След охлаждане (1R.3R) -изомера, междинно съединение 68, изкристализира като бяло вещество (17,4 g).

Т.т. 154-155°С [a] _D ²⁰ = +24,4° (с = 1,03, СНС1₃)

Междинно съединение 69 (1 R,3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (3,4метилендиоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол3-карбоксилат

Метод А

Междинно съединение 67 5,0 g се разтваря в метанол 150 ml. През разтвора в продължение на няколко минути се пропуска да барботира хлороводород при 0°С и полученият жълт разтвор се кипи 24 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се алкализира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с дихлорометан. Органичният слой се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се пречиства чрез флашхроматография, като се елуира с дихлорометан/метанол 99/1, за да се получи съединението от заглавието 2,3 g, отговарящо на автентична проба от междинно съединение 68.

Метод В

Междинното съединение 67 25 g се нагрява в 1 N солна киселина 78,5 ml и вода 400 ml при 60°С в продължение на 36 h. От първоначалния бледожълт разтвор изкристализира боа утайка. След това сместа се оставя да се охлади до 0°С и утайката се отфилтрува. Утайката се промива с диизопропилов етер 3 х 200 ml и се суши, за да се получи хидрохлоридната сол на съединението от заглавието 20 g като бяло вещество.

Т.т. 209-212°С (с разлагане)

Метод С

Смес 1:1 на цис- и транс-изомери на междинните съединения 54 и 55 2 g се нагрява в 1 N солна киселина 6,8 ml и вода 15 ml при 50°С в продължение на 72 Ь. Разработва се по-нататък както е описано в метод В, за да се получи хидрохлоридната сол на съединението от заглавието 1,7 g като бяло вещество.

Междинно съединение 70

Метилов естер на (И)-Ца-(3,4-метилендиоксифенилкарбонил) -триптофан

Към суспензия на хидрохлорид на мети- 5 лов естер на D-триптофан 10,2 g в безводен метиленхлорид 150 ml, охладен до 0°С, се прибавя на капки триетиламин 12,3 ml. Към получения разтвор се прибавя на порции твърд пиперонилоилхлорид 8,16 g при същата тем- 10 пература и след това сместа се бърка при стайна температура 2 h. Сместа се промива последователно с вода, с 0,5 N солна киселина, с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и отново с вода. След сушене над натриев 15 сулфат и изпаряване на разтворителя под вакуум полученото масло при разпрашаване от горещ циклохексан дава съединението от заглавието като бял продукт (14,7 g).

Т.т. 123-124°С 20 [a]_D ²⁰ = -84,4° (с = 1,04, СНС1₃)

Междинно съединение 71

Метилов естер на (К)-Ца-(3,4-метилендиоксифенилтиокарбонил) -триптофан

Смес от междинно съединение 70 и peak- 25 тив на Lawesson 9,28 g в диметоксиетан 280 ml се нагрява при 60°С в азотна атмосфера в продължение на 16 h при бъркане. Реакционната смес се изпарява до сухо и полученото масло се разтваря в етилацетат, след това се промива 30 последователно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и с вода и се суши над натриев сулфат. Маслообразният остатък, получен след изпаряването под вакуум, дава след разпрашаване от циклохексан жълт прах, кой- 35 то се филтрува и промива с охладен метанол, за да се получи съединението от заглавието 9,74 g.

Т.т. 129-130°С [a]_D ²⁰ =-186,8° (с = 1,14, СНС1₃) 40

Междинно съединение 72 (1 R,3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(3,4метилендиоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3карбоксилат

Разтвор на междинно съединение 71 и 45 метилйодид 10 ml в безводен дихлорометан 200 ml се нагрява при кипене в атмосфера на аргон и защита от светлина. След 24 h разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получи оранжево масло, което при разпрашаване от 50 хексан дава твърд продукт, който се промива с етер и се използва в следващия етап без до пълнително пречистване. От това съединение

13.11 g се разтварят в метанол 250 ml и разтворът се охлажда до -78°С. След това се прибавя натриев борохидрид 0,99 g на порции и сместа се бърка при тази температура 1 h. Към реакционната смес се прибавя ацетон 10 ml и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, промива се с вода и след това със солев разтвор и се суши над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя полученото оранжево масло при разпрашаване от гореща смес на диетилетер/циклохексан дава оранжев прах, който се прекристализира от диетилетер/ пентан, за да даде съединението от заглавието като бледожълт продукт 5,15 g, отговарящ на автентична проба от междинно съединение 68.

Междинно съединение 73 (1 R.3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-2хлороацетил-(3,4-метилендиоксифенил)-9Нпиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат

Метод А

Към разтвор на междинно съединение 72 9,7 g и натриев бикарбонат 2,79 g в безводен хлороформ 200 ml при бъркане се прибавя на капки хлороацетилхлорид 5,3 ml при 0°С в азотна атмосфера. Получената смес се бърка един час при същата температура и се разрежда с хлороформ 100 ml. След това към сместа се прибавя вода 100 ml на капки при бъркане, след това наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива с вода до пълна неутралност и се суши над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя под намалено налягане полученото маслообразно съединение изкристализира от етер, за да даде съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество 9.95 g.

Т.т. 233«С [a] _D ²⁰ =-125,4° (с= 1,17, СНС1₃)

Метод В

Хлорацетилхлорид 4 ml се прибавя на капки към разтвор на междинно съединение 72 16,1 g и триетиламин 7 ml в безводен метиленхлорид 200 ml при 0°С в атмосфера на азот. Разтворът се бърка при 0°С 30 min и след това се разрежда с метиленхлорид 300 ml. Разтворът се промива с вода 200 ml с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат 300 ml и със солев разтвор 400 ml. След сушене над натриев сулфат и изпаряване във вакуум полу16 ченият твърд остатък се промива с етер 300 ml, за да даде съединението от заглавието като бледожълт продукт 18,3 g.

Междинно съединение 74

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-6-метил-1-(3,4метилендиоксифенил)-9Н-пиридо [3,4-Ь] индол3-карбоксилат, цис- и транс-изомери

Цис- и транс-изомерите на съединението от заглавието се получават по метода, описан при междинно съединение 1, като се излиза от рацемичен метилов естер на 5-метил-триптофан и пиперонал.

Цис-изомер: жълто твърдо вещество с т.т. 85°С

Транс-изомер: жълто твърдо вещество с т.т. 185°С

Междинни съединения 75 и 76 (1R,3R)-метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(7(4-метил-3,4-дихидро-2Н-бензо [ 1,4] оксазинил))-9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, цис-изомер и (1 S,3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (7-(4метил-3,4-дихидро-2Н-бензо [ 1,4] оксазинил)) 9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-З-карбоксилат, трансизомер

Същият метод, както описания при получаването на междинни съединения 54 и 55, но като се излиза от метилов естер на D-триптофан и 4-метил-3,4-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-7-карбоксалдехид, дава междинно съединение 75 - цис-изомер като маслообразен продукт;

Ή ЯМР (CDC1₃) δ (ppm): 7,6-7,1 (m, 5H), 6,9-6,6 (m, ЗН), 5,15 (br s, 1H), 4,3 (t, 2H), 4 (dd, 1H), 3,8 (s, 3H). 3,3-2,95 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 1,6 (brs) и междинно съединение 76 - транс-изомер като бели кристали с т.т. 119-121°С.

Междинно съединение 77

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(5-(М-бензилиндолинил)) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат, смес от (1R,3R)- и (lS,3R)-H3OMepn

Използва се същият метод, описан при получаването на междинни съединения 54 и 55, но се излиза от метилов естер на D-триптофан и М-бензилиндолин-5-карбоксалдехид, при което се получава междинно съединение 77 като маслообразен продукт.

Междинни съединения 78 и 79 (1R,3R)-метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(4карбометоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-Зкарбоксилат, цис-изомер,и (1 S,3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (4карбометоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-Зкарбоксилат, транс-изомер

Използва се същият метод, описан при получаването на междинни съединения 54 и 55, но се излиза от метилов естер на D-триптофан и метил-4-формилбензоат, при което се получава междинно съединение 78 - цис-изомер като бели кристали с т.т. 157-160°С, и междинно съединение 79 - транс-изомер като бледожълти кристали с т.т. 124-126°С.

Междинно съединение 80 (1 R,3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-2- [2(бензилоксикарбонил) -R-пролил] -1 - (3,4-метилендиоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-Зкарбоксилат

Разтвор на хлорид на Ь1-(бензилоксикарбонил)-О-пролинова киселина 0,64 g (2,4 mmol) в безводен дихлорометан 10 ml се прибавя на капки при бъркане към разтвор на междинно съединение 54 0,7 g (2 mmol) и триетиламин 0,33 ml (2,4 mmol) в дихлорометан 15 ml при -10°С. Сместа се бърка 2 h при 10°С, след което се разрежда с дихлорометан 50 ml, промива се със солна киселина 1N, с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява и след прекристализиране на суровия продукт от метанол се получава съединението от заглавието като бледожълти кристали 0,75 g с т.т. 268-270°С.

Междинно съединение 81 (1 R,3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-2- [2(бензилоксикарбонил) -S-пролил] -1 - (3,4-метилендиоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-Зкарбоксилат

Разтвор на хлорид на Ь1-(бензилоксикарбонил)-1.-пролинова киселина 0,86 g (3,2 mmol) в безводен дихлорометан 10 ml се прибавя на капки при бъркане към разтвор на междинно съединение 54 0,91 g (2,6 mmol) и триетиламин 0.44 ml (3,2 mmol) в дихлорометан 20 ml при -10°С. Сместа се бърка 2 h при 10°С, след което се разрежда с дихлорометан 50 ml, промива се със солна киселина 1 N, с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява и след прекристализиране на суровия продукт от метанол/вода се получава съединението от заглавието като бледожълти кристали 0,8 g с т.т. 115-120°С.

Междинно съединение 82 (1 R,3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-2- (2хлоропропионил) -1 - (3,4-метилендиоксифенил) 9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат

Към разтвор на (5)-(-)-2-хлорпропионова киселина 87 μΐ (1 mmol) в безводен дихлорометан (15 ml) се прибавя дициклохексилкарбодиимид 0,23 g (1,1 mmol). След това се прибавя междинното съединение 54 0,35 g (1 mmol) и сместа се бърка при стайна температура 20 h. Образуваната утайка от дициклохексилуреа се отстранява чрез филтруване, филтратът се изпарява под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография, като се елуира с толуен/етилацетат 95:5. Полученото маслообразно съединение след това изкристализира от етер/хексан, като дава съединението от заглавието като бледожълти кристали 0,31 g с т.т. 125-127°С.

Междинно съединение 83 (1R.3R)-метил 1,2,3,4-тетрахидро-2-(2хлоропропионил) -1 - (3,4-метилендиоксифенил) 9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3-карбоксилат

Към разтвор на (R)-(+)-2-xnoponpoпионова киселина 191 μΐ (2,2 mmol) в безводен дихлорометан 30 ml се прибавя дициклохексилкарбодиимид 0,45 g (2,2 mmol). След това се прибавя междинното съединение 54 0,7 g (2 mmol) и сместа се бърка при стайна температура 20 h. Образуваната утайка от дициклохексилуреа се отстранява чрез филтруване, филтратът се изпарява под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография, като се елуира с толуен/етилацетат 95:5. Полученото маслообразно съединение след това изкристализира от етер/хексан, като дава съединението от заглавието като бледожълти кристали 0,74 g, ст.т. 126-128°С.

Междинни съединения 84 и 85 (1 R,3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(3,4дибензилоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3карбоксилат, цис-изомер, и (1 S,3R) -метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (3,4дибензилоксифенил)-9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3карбоксилат,транс-изомер

Използва се методът за получаване на междинните съединения 54 и 55, но се излиза от метилов естер на D-триптофан и 3,4-дибензилоксибензалдехид, при което се получава междинно съединение 84 - цис-изомер като маслообразен продукт;

Ή ЯМР (CDC1₃) δ (ppm): 7,5-6,95 (m, 15H), 6,85 (s, 1H), 6,75 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 5 (brs, 1H), 4,95 (d, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,2-2,8 (m, 2H), 2,3 (brs, 1H), и междинно съединение 85 - транс-изомер като маслообразен продукт;

Ή ЯМР (CDC1₃) δ (ppm): 7,6-7 (m, 15H), 6,9-6,7 (m, ЗН), 5,2 (br s, 1H), 5,1 (s, 2H), 5 (s, 2H), 3,8 (t, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,3-3 10 (m. 2H), 2,25 (br s, 1H).

Междинно съединение 86 (6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6(3,4-дибензилоксифенил)-2-метил-пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от междинното съединение и метиламин, се получава след прекристализиране от дихлорометан/етер съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 15820 160°С.

[a]_D ²⁰ = +11,7° (с= 1,23, СНС1₃) Междинно съединение 87

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(5-(2-метилизоиндолинил)) -9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-325 карбоксилат, смес от (1R,3R)- и (1 S,3R) -изомери

Използва се методът за получаването на междинни съединения 54 и 55, но се излиза от метилов естер на D-триптофан и N-ме30 тилизоиндолин-5-карбоксалдехид, при което се получава междинно съединение 87 като маслообразен продукт.

Пример 1. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)35 пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

а) Към разтвор на 2 g междинно съединение 1 и натриев бикарбонат 0,6 g в безводен хлороформ 40 ml се прибавя при бъркане на капки хлороацетилхлорид 1,1 ml при 0°С.

Получената смес се бърка 1 h при същата температура и се разрежда с хлороформ. Прибавят се на капки вода 20 ml при бъркане и след това наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива с вода до неутралност и се суши над натриев сулфат.

След изпаряване на разтворителя под намалено налягане се получава цис-метил 1,2,3,4-тетрахидро-2-хлороацетил-1- (3,4-метилендиоксифенил) -9Н-пиридо [3,4-Ь]индол-3-карбок50 силат под формата на масло, което изкристализира от етер 2 g, т.т. 215-218°С, и се използва в следващия етап без допълнително пречист18 ване.

б) Към суспензия от хлорацетилното междинно съединение 0,34 g в метанол 20 ml се прибавя при стайна температура разтвор на метиламин 33% в етанол 0,37 ml и получената смес се нагрява при 50°С в азотна атмосфера 14 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в метиленхлорид 50 ml. След промиване с вода 3 х 30 ml, сушене над натриев сулфат и изпаряване до сухо остатъкът се пречиства чрез флашхроматография, като се елуира с метиленхлорид/ метанол 99/1 и се прекристализира от метанол, за да се получи съединението от заглавието като бели кристали 0,19 g с т.т. 253-255°С.

Анализ за C₂₂H₁₉N₃O₄:

Изчислено: С 67,86 Н 4,92 N 10,79 Намерено: С 67,53 Н 4,99 N 10,62 % Следните съединения се получават по същия начин:

Пример 2. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро2-бутил-10-флуоро-6-(4-метоксифенил) пиразино [2’, 1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 52, след прекристализиране от етанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 182°С.

Анализ за C₂₅H₂₆FN₃O₃ (0,1 Н₂О):

Изчислено: С 68,67 Н 6,04 N 9,61 Намерено: С 68,38 Н 6,11 N9,53% Пример 3. Транс-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6- (3,4-метилендиоксифенил) пиразино [2', 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 2, след прекристализиране от толуен се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 301-303°С.

Анализ за C₂₂H₁₉N₃O₄:

Изчислено: С 67,86 Н 4,92 N 10,79 Намерено: С 67,98 Н 4,98 N 10,73 % Пример 4. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино [2’, 1 ’:6,1] пиридо [3,4-Ь] индол- 1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от амоняк и междинно съединение 1, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 283-285°С.

Анализ за C₂₁H₁₇N₃O₄:

Изчислено: С 67,19 Н 4,56 N11,19

Намерено: С 67,04 Н 4,49 N11,10%

Пример 5. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро10-флуоро-6- (4-метоксифенил) -2- (2,2,2-трифлуороетил) -пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод. но се излиза от 2,2,2-трифлуороетиламин и междинно съединение 52, след прекристализиране от етанол/диизопропилов етер се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 190°С.

Анализ за C₂₃H₁₉F₄N₃O₃:

Изчислено: С 59,87 Н 4,15 N 9,11 Намерено: С 59,81 Н 4,18 N 9,21 % Пример 6. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро10-флуоро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил > пиразино [2’, Г :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4дион

Като се използва същият двуетапен метод. но се излиза от метиламин и междинно съединение 50, след прекристализиране от етанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 292°С.

Анализ за C₂₂H_lgFN₃O₄:

Изчислено: С 64,86 Н 4,45 N 10,31

Намерено: С 64,66 Н 4,60 N 10,21 %

Пример 7. (6R,12aS)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6- (3,4-метилендиоксифенил) пиразино [2*, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод. но се излиза от метиламин и транс-изомера на междинно съединение 56, след прекристализиране от толуен се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 287-289°С.

Анализ за C₂₂H₁₉N₃O₄ (0,25 толуен): Изчислено: С 69,16 Н5,13 N10,19 Намерено: С 69,09 Н 5,14 N10,19% [a] _D ²⁰ = -293,4° (с = 1,28, СНС1₃) Пример 8. (6S,12aR)-2,3,6,7,12,12a-xekсахидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино [2’, Г :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 55, след прекристализиране от толуен се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 287°С.

Анализ за C₂₂H₁₉N₃O₄ (0,3 толуен):

Изчислено: С 69,41 Н 5,17 N10,08

Намерено: С 69,56 Н 5,24 N 10,08 % [a] _D ^M =+297,9° (с= 1,21; СНС1₃) Пример 9. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро2- [2- (2-пиридил) -етил] -6- (3,4-метилендиокси19 фенил) пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-

1.4- Дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от 2-(2-пиридил)етиламин и междинно съединение 1, след прекристализиране 5 от 2-пропанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 218-222°С.

Анализ за C₂₈H₂₄N₄O₄:

Изчислено: С 69,99 Н 5,03 N 11,66

Намерено: С 69,92 Н5,16 N11,48% 10

Пример 10. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2- (2-пиридилметил) -6- (3,4-метилендиоксифенил) пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-

1.4- дион

Като се използва същият двуетапен ме- 15 тод, но се излиза от 2-пиридилметиламин и междинно съединение 1, след прекристализиране от диметилформамид/вода се получава съединението от заглавието като кремави кристали с т.т. 285-286°С. 20

Анализ за C„H„N₄0₄ (0,4 Н О):

Изчислено: С 68,46 Н 4,85 N 11,83 Намерено: С 68,58 Н 4,88 N 11,90 %

Пример 11. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2- (3-пиридилметил) -6- (3,4-метилендиоксифе- 25 нил) пиразино [2 ’, 1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от 3-пиридилметиламин и междинно съединение 1, след прекристализиране от 30 метиленхлорид/метанол се получава съединението от заглавието като кремави кристали с т.т. 292-293°С.

Анализ за C₂₇H₂₂N₄O₄:

Изчислено: С 69,52 Н 4,75 N12,01 35

Намерено: С 69,27 Н 4,74 N 11,37 %

Пример 12. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-(4-пиридилметил)-6- (3,4-метилендиоксифенил) пиразино [2’, Г :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-

1,4-дион 40

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от 4-пиридилметиламин и междинно съединение 1, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като жълти кристали с т.т. 273-274°С. 45

Анализ за C₂₇H₂₂N₄O₄ (1,8 Н₂О):

Изчислено: С 65,00 Н 5,17 N 11,23

Намерено: С 65,11 Н 4,85 N 11,07 %

Пример 13. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-етил-6-(3,4-метилендиоксифенил) -пиразино 50 [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен ме тод, но се излиза от етиламин и междинно съединение 1, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 272-274°С.

Анализ за C₂₃H₂₁N₃O₄:

Изчислено: С 68,47 Н 5,25 N 10,42

Намерено: С 68,52 Н 5,35 N 10,53 %

Пример 14. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2- (2,2,2-трифлуороетил) -6- (3,4-метилендиоксифенил) -пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от 2,2,2-трифлуороетиламин и междинно съединение 1, след прекристализиране от етанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 303°С.

Анализ за C₂₃H_lgF₃N₃O₄:

Изчислено: С 60,40 Н 3,97 N 9,19

Намерено: С 60,43 Н 4,15 N 9,16 %

Пример 15. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3,4-метилендиоксифенил)-2-пропилпиразино [2’, Г:6,1] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от пропиламин и междинно съединение 1, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 270-271 °C.

Анализ за C₂₄H₂₃N₃O₄:

Изчислено: С 69,05 Н 5,55 N 10,07

Намерено: С 69,22 Н 5,50 N 9,80 %

Пример 16. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-изопропил-6-(3,4-метилендиоксифенил) пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от изопропиламин и междинно съединение 1, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 248-250°С.

Анализ за C₂₄H₂₃N₃O₄:

Изчислено: С 69,05 Н 5,55 N 10,07

Намерено: С 68,86 Н 5,66 N 10,21 %

Пример 17. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-циклопропил-6-(3,4-метилендиоксифенил) пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от циклопропиламин и междинно съединение 1, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 290-292°С.

Анализ за C₂₄H₂₁N₃O₄:

Изчислено: С 69,39 Н 5,10 N 10,11

Намерено: С 69,11 Н 5,20 N 9,94 %

Пример 18. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6-(3,4-метилендиоксифенил) пиразино [2’, 1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 1, след прекристализиране от метанол/вода се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 241-243°С.

Анализ за C₂₅H₂₅N₃O₄:

Изчислено: С 69,59 Н 5,84 N 9,74

Намерено: С 69,77 Н 5,82 N9,81%

Пример 19. Транс-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6- (3,4-метилендиоксифенил) пиразино [ 2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 2, след прекристализиране от толуен се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 243°С.

Анализ за C_2JH₂₅N₃O₄:

Изчислено: С 69,59 Н 5,84 N 9,74

Намерено: С 69,80 Н 5,78 N 9,52 %

Пример 20. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-циклопропилметил-6-(3,4-метилендиоксифенил) пиразино [2’, 1 ’: 6,1] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 1, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 217-218°С.

Анализ за C_2JH₂₃N₃O₄:

Изчислено: С 69,92 Н 5,40 N9,78

Намерено: С 70,02 Н 5,47 N 9,84 %

Пример 21. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-циклопентил-6-(3,4-метилендиоксифенил) пиразино [2’, 1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от циклопентиламин и междинно съединение 1, след прекристализиране от ацетон се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 270°С.

Анализ за C₂₆H_2JN₃O₄:

Изчислено: С 70,41 Н 5,68 N9,47

Намерено: С 70,58 Н 5,63 N 9,38% Пример 22. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-циклохексил-6-(3,4-метилендиоксифенил) пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4дион

Като се използва същият двуетапен ме тод, но се излиза от циклохексиламин и междинно съединение 1 след прекристализиране от метанол/вода се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 268-269°.

Анализ за C₂₇H₂₇N₃O₄:

Изчислено: С 70,88 Н 5,95 N9,18

Намерено: С 70,82 Н 5,89 N 9,21 %

Пример 23. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бензил-6-(3,4-метилендиоксифенил) пиразино [2’, 1 ’:6,1] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от бензиламин и междинно съединение 1, след прекристализиране от дихлорометан/хексан се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 285287°С.

Анализ за C₇.H₇₇N,O.(1H₇O):

Изчислено: С 69,55 Н 5,21 N 8,69 Намерено: С 69,30 Н 5,06 N8,48%

Пример 24. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2- (флуоробензил) -6- (3,4-метилендиоксифенил) пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от 4-флуоробензиламин и междинно съединение 1, след прекристалиризиране от ацетон се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 281283°

Анализ за C₇.H„FN,0.:

2а 22 34

Изчислено: С 69,56 Н 4,59 F 3,93 N 8,69

Намерено: С 69,54 Н 4,58 F 3,83 N 8,63% Пример 25. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-метоксифенил)-2-метилпиразино[2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 3, след прекристализиране от 2пропанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 257-263°С.

Анализ за C₂₂H₂₁N₃O₃:

Изчислено: С 70,38 Н 5,64 N 11,19 Намерено: С 70,11 Н 5,55 N11,15%

Пример 26. Транс-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (4-метоксифенил) -2-метил-пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 4, след прекристализиране от диизопропилов етер се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 225-228°С.

Анализ за C₂₂H₂₁N₃O₃:

Изчислено: С 70,38 Н 5,64 N11,19

Намерено: С 70,34 Н 5,77 N11,19%

Пример 27. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-етил-6-(4-метоксифенил)-пиразино [2', 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от етиламин и междинно съединение 3, след прекристализиране от метанол се получава, съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 245-255°С.

Анализ за C₂₃H₂₃N₃O₃:

Изчислено: С 70,93 Н 5,95 N 10,79

Намерено: С 70,74 Н 6,06 N 10,87%

Пример 28. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-метоксифенил)-2-(2,2,2-трифлуороетил) пиразино [2’, 1 ’:6,1] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от 2,2,2-трифлуороетиламин и междинно съединение 3, след прекристализиране от етанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 232°С.

Анализ за C₂₃H₂₀F₃N₃O₃:

Изчислено: С 62,30 Н 4,55 N 9,48 Намерено: С 62,08 Н 4,66 N 9,54% Пример 29. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6- (4-метоксифенил) пиразино [2', 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен .метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 3, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 157°.

Анализ за C₂₅H₂₇N₃0₃(0,5 Н₂О):

Изчислено: С 70,40 Н 6,62 N 9,85 Намерено: С 70,25 Н 6,60 N 9,83% Пример 30. Транс-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6- (4-метоксифенил) -пиразино [2’,1’:6,1}пиридо[3,4-Ь] индол- 1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 4, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 212-214°С.

Анализ за C₂₅H₂₇N₃O₃:

Изчислено: С 71,92 Н 6,52 N 10,06

Намерено: С 71,81 Н 6,55 N10,03%

Пример 31. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (4-метоксифенил) -2-циклопропил метилпиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 3, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 1801 S5°.

Анализ за C_2JH₂₅N₃O₃(0,5 Н₂О):

Изчислено: С 70,74 Н 6,17 N9,90

Намерено: С 70,91 Н 6,16 N 9,80%

Пример 32. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бензил-6-(4-метоксифенил)-пиразино [ 2'. 1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от бензиламин и междинно съединение 1, след прекристализиране от щсоорометан/хексан се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 2752‘9°С.

Анализ за C_2gH_2JN₃O₃:

Изчислено: С 74,48 Н 5,58 N 9,31 Намерено: С 74,53 Н 5,60 N9,20%

Пример 33. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-б-(З-метоксифенил) -2-метил пиразино [ 2', Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 5, след прекристализиране от мете нол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 267-269°С.

Анализ за C₂₂H₂₁N₃O₃:

Изчислено: С 70,38 Н 5,64 N 11,19

Намерено: С 70,32 Н 5,59 N11,25%

Пример 34. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-етоксифенил) -2-метил-пиразино [ 2 ’, 1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 6, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 247-248°С.

Анализ за C₂₃H₂₃N₃O₃:

Изчислено: С 70,93 Н 5,95 N 10,79 Намерено: С 70,23 Н 5,95 N 10,63% Пример 35. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (4-етоксифенил) -2-циклопропилметилпиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 6, след прекристализиране от 2-пропанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 160162°С.

Анализ за C₂₆H₂₇N₃O₃:

Изчислено: С 72,71 Н 6,34 N 9,78

Намерено: С 72,28 Н 6,39 N 9,71 %

Пример 36. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (2,3-дихидробензо [Ь] фуран-5-ил) -2-метилпиразино [2’, Г :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 8, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 292-294°С.

Анализ за C₂₃H₂₁N₃O₃:

Изчислено: С 71,30 Н 5,46 N 10,85

Намерено: С 71,15 Н 5,56 N10,84%

Пример 37. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (2,3-дихидробензо [Ь] фуран-5-ил) -2-циклопропилметил-пиразино [2’,1 ’: 6,1] пиридо [3,4Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 8, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 165-166°.

Анализ за C₂₆H₂₅N₃O₃:

Изчислено: С 73,05 Н 5,89 N 9,83

Намерено: С 73,08 Н 5,97 N 9,87%

Пример 38. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (3,4-етилендиоксифенил) -2-метил-пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 10, след прекристализиране от ацетон се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 303-305°С.

Анализ за C₂₃H₂₁N₂O₄:

Изчислено: С 68,47 Н 5,25 N 10,42

Намерено: С 68,35 Н 5,31 N 10,27% Пример 39. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3,4-етилендиоксифенил)-2-циклопропилметил-пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-

1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 10, след прекристализиране от дихлорометан/етер се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 288-300°С.

Анализ за C₂₆H₂₅N₃O₄:

Изчислено: С 70,41 Н 5,68 N 9,47 Намерено: С 70,15 Н 5,62 N9,30%

Пример 40. Цис-2,3,6,7,12,12а.хексахидро-2-бутил-6- (2-хлорофенил) -пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен ме тод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 12, след прекристализиране от метанол/ вода се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 146°С.

Анализ за C₂₄H₂₄C1N₃O₂ (0,75 Н₂0): Изчислено: С 66,20 Н 5,90 N 9,65 Намелено: С 66,15 Н 5,95 N 9,69% Пример 41. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-хлорофенил)-2-метил-пиразино [2’, Г:

6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 13, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 274°С.

Анализ за C_2|H_]gClN₃O₂ (0,25Н₂О):

Изчислено: С 65,63 Н 4,85 N 10,93

Намерено: С 65,39 Н 4,84 N 10,85% Пример 42. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6- (4-хлорофенил) -пиразино [2’, 1 ’:

6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 13, след прекристализиране от етанол/вода се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 164-166°С.

Анализ за C₂₄H₂₄C1N₃O₂:

Изчислено: С 68,32 Н 5,73 С1 8,40 N 9,96 Намерено: С 68,48 Н 5,64 С1 8,37 N 9,99% Пример 43. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (3,4-дихлорофенил)-2-метил-пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 15, след прекристализиране от етанол/диметилформамид се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. > 260°С.

Анализ за C₂₁H₁₇C1₂N₃O₂ (0,5Н₂О): Изчислено: С 59,39 Н 4,29 N 9,93 Намерено: С 59,32 Н 4,16 N 9,99% Пример 44. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6-фенил-пиразино [2’, 1 *:6,1] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и цис-метил

1,2,3.4-тетрахидро-1-фенил-9Н-пиридо [3,4Щиндол-З-карбоксилат¹, след прекристализиране от метанол/вода се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 243245°С.

Анализ за C₂₄H_2JN₃O₂:

Изчислено: С 74,39 Н 6,50 N 10,84

Намерено: С 74,54 Н 6,51 N 10,86% ‘D.Soerens et al., J.Org.Chem. 44, 535545 (1979).

Пример 45. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бензил-6-фенил-пиразино [2’,1’:6,1] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от бензиламин и цис-метил

1.2.3.4- тетрахидро-1-фенил-9Н-пиридо[3,4Ь] индол-3-карбоксилат, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 193-195°С.

Анализ за C₂₇H₂₃N₃O₂:

Изчислено: С 76,94 Н 5,50 N 9,97

Намерено: С 77,23 Н 5,54 N 9,97%

Пример 46. Транс-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бензил-6-фенил-пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

1.2.3.4- тетрахидро-1 -фенил-9Н-пиридо [3,4Ь] индол-3-карбоксилат, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 284°С.

Анализ за C₂₇H₂₃N₃O₂:

Изчислено: С 76,94 Н 5,50 N 9,97

Намерено: С 76,88 Н 5,45 N 9,89%

Пример 47. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6- (1,2,3,4-тетрахидро-6-нафтил) пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 17, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. > 260°С.

Анализ за C_2JH₂₅N₃O₂:

Изчислено: С 75,16 Н 6,51 N 10,52

Намерено: С 74,93 Н 6,43 N 10,63%

Пример 48. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-изопропил-6-(1,2,3,4-тетрахидро-6-нафтил) -пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-

1.4- индон

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от изопропиламин и междинно съединение 17, след прекристализиране се получава съединението от заглавието като белезникави кристали с т.т. 244-246°С.

Анализ за C₂₇H₂₉N₃O₂ (0,25 Н₂О) :

Изчислено: С 75,06 Н 6,88 N 9,73

Намерено: С 75,00 Н 6,83 N 9,69%

Пример 49: Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-циклопропилметил-6- (1,2,3,4-тетрахидро-6нафтил) -пиразино [2’, 1:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-

1,4-дион

Като се използва същият двуетапен ме5 тод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 17, след прекристализиране от етанол/пентан се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 125°С.

Анализ за C,_SH₂₉N₃O₂ (0,25 Н₂О):

Изчислено: С 75,73 Н 6,70 N 9,46

Намерено: С 75,45 Н 6,86 N 9,14%

Пример 50. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6- (2-нафтил) -пиразино [2’, Г:6,1 ] 15 пиридо [3.4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод. но се излиза от метиламин и междинно съединение 18, след прекристализиране от дихлорометан / метанол се получава съединението 20 от заглавието като бели кристали с т.т. > 260°С.

Анализ за C₂₅H₂₁N₃O₂ (0,25 Н₂О):

Изчислено: С 75,08 Н 5,42 N 10,51

Намерено: С 75,35 Н 5,42 N 10,49%

Пример 51. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахид25 ро-2-бутил-6-(2-тиенил)-пиразино[2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3.4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 20, след прекристализиране от етанол 30 се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 226°.

Анализ: C₂₂H₂₃N₃O₂S:

Изчислено: С 67,15 Н 5,89 N10,68

Намерено: С 67,39 Н 5,88 N 10,77%

Пример 52. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (5-бромо-2-тиенил) -2-метил-пиразино [2’,1 ’:

6,1] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно 40 съединение 24, след прекристализиране от етанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 258°С.

Анализ за C_l9H₁₆BrN₃O₂S:

Изчислено: С 53,03 Н 3,75 N 9,76

Намерено: С 53,01 Н 3,78 N9,69%

Пример 53. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (4-бромо-2-тиенил) -2-метил-пиразино [2’, 1 ’:

6,1] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен ме50 тод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 26, след прекристализиране от етанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 292°С.

Анализ за C_l9H₁₆BrN₃O₂S (0,25 Н₂О):

Изчислено: С 52,48 Н 3,82 N 9,66 Намерено: С 52,46 Н 3,81 N9,60%

Пример 54. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (5-бромо-2-тиенил) -2-циклопропилметилпиразино [2 ’, Г :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 24, след прекристализиране от етанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 190°С.

Анализ за C₂₂H_2flBrN₃O₂S:

Изчислено: С 56,18 Н 4,29 N 8,93 Намерено: С 55,92 Н 4,28 N 8,74%

Пример 55. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(5-бромо-2-тиенил-2-циклопентил-пиразино [2’, 1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 24, след прекристализиране от етанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 252°С.

Анализ за C₂₃H₂₆BrN₃O₂S:

Изчислено: С 57,03 Н 4,58 N 8,67 Намерено: С 56,87 Н 4,66 N 8,68%

Пример 56. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(5-метил-2-тиенил)-пиразино [2’, 1 ’:

6,1] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 66, след прекристализиране от етанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 282°С.

Анализ за C₂₀H₁₉N₃O₂S (0,25 Н₂0):

Изчислено: С 64,93 Н 5,31 N11,36

Намерено: С 64,84 Н 5,28 N10,81%

Пример 57. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6- (3-тиенил-пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 22, след прекристализиране от ацетон се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 290-295°С.

Анализ за C₁₉H_]7N₃O₂S:

Изчислено: С 64,94 Н 4,88 N11,96

Намерено: С 64,81 Н 4,95 N11,68%

Пример 58. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-1 -бутил-6- (3-тиенил) -пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен ме тод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 22, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 232-239°С.

Анализ за C₂₂H₂₃N₃O₂S:

Изчислено: С 67,15 Н 5,89 N 10,68 S 8,15

Намерено: С 67,42 Н 5,76 N 10,57 S 8,01 %

Пример 59. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6- (3-фурил) -пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 28, след прекристализиране от етер се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 250°С.

Анализ за C₁₉H₁₇N₃O₃: (0,5 Н₂0)

Изчислено: С 66,27 Н 5,27 N 12,20

Намерено: С 66,33 Н 5,48 N 12,02

Пример 60. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(5-метил-2-фурил)-пиразино [2’,1 ’:

6,1] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 29, след прекристализиране от етанол се получава съединението от заглавието като белезникава прах с т.т. 303°С.

Анализ за C₂₀H₁₉N₃O₃ (0,25 Н₂0):

Изчислено: С 67,88 Н 5,55 N11,87

Намерено: С 67,90 Н 5,50 N11,98%

Пример 61. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6- (4-метилфенил) -пиразино [2’, 1 ’:

6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 31, след прекристализиране от етанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. > 260°С.

Анализ за C₂₂H₂₁N₃O₂ (0,25 Н₂0):

Изчислено: С 72,61 Н 5,95 N11,55

Намерено: С 72,73 Н 5,96 N11,59%

Пример 62. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-изопропил-6- (4-метилфенил) -пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от изопропиламин и междинно съединение 31, след прекристализиране се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 170°С.

Анализ за C₂₄H_2JN₃O₂ (0,5 Н₂0):

Изчислено: С 72,70 Н 6,61 N 10,60

Намерено: С 73,06 Н 6,43 N 9,66%

Пример 63. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахид25 ро-2-бутил-6- (4-метилфенил) -пиразино [2’, Г:

6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 31, след прекристализиране от ме- 5 танол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 194°С.

Анализ за C_2JH₂₇N₃O₂ (0,5 Н₂0):

Изчислено: С 73,15 Н 6,87 N10,24

Намерено: С 73,01 Н 6,84 N 10,26% 10

Пример 64. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-циклопропилметил-6- (4-метилфенил) пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и 15 междинно съединение 31, след прекристализиране от метанол/вода се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 194°С.

Анализ за C_2JH_MN₃O₂ (1,1 Н₂0):

Изчислено: С 71,61 Н 6,54 N 10,02 20

Намерено: С 71,42 Н 6,07 N 9,95%

Пример 65. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3-метилфенил)-пиразино [2’, 1 ’:

6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен ме- 25 тод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 33, след прекристализиране от етанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. > 260°С.

Анализ за C₂₂H₂₎N₃O₂: 30

Изчислено: С 73,52 Н 5,89 N 11,69

Намерено: С 73,60 Н 5,97 N11,66%

Пример 66. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6- (4-трифлорометилфенил) -пиразино [ 2 ’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион 35

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 35, след прекристализиране от метанол/вода се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 155°С. 40

Анализ за C_2JH₂₄F₃N₃O₂ (0,5 Н₂0):

Изчислено: С 64,65 Н 5,43 N 9,05

Намерено: С 64,78 Н 5,40 N9,01%

Пример 67. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6- (4-трифлорометоксифенил) -пи- 45 разино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и цис-изомера на междинно съединение 65, след прекристализиране от метанол се получава съединението от 50 заглавието като бели кристали с т.т. 174-180°С.

Анализ за C₂₂H_lgF₃N₃O₃ (0,5 Н₂0):

Изчислено: С 60,27 Н 4,37 N 9,58

Намерено: С 60,24 Н 4,28 N 9,50%

Пример 68. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(4-хидроксифенил)-пиразино [ 2'. 1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 39, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 179-180°С.

Анализ за C₂,H₁₉N₃O₃ (1,25 Н₂0):

Изчислено: С 65,70 Н 5,64 N 10,94

Намерено: С 65,46 Н 5,45 N 10,92%

Пример 69. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3-хидрокси-4-метоксифенил)-2-метилпиразино [ 2', Г: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 40, след прекристализиране от етанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 320°С.

Анализ за C₂₂H₂₁N₃O₄ (0,25 Н₂0):

Изчислено: С 66,74 Н 5,47 N 10,61

Намерено: С 66,72 Н 5,46 N 10,53%

Пример 70. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (4-хидрокси-З-метоксифенил) -2-метилпиразино [2 ’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 41, след прекристализиране от дихлорометан/етанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 264265°С.

Анализ за C₂₂H₂₁N₃O₂:

Изчислено: С 67,51 Н 5,41 N 10,74

Намерено: С 67,05 Н 5,41 N 10,62%

Пример 71. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6-(4-цианофенил) -пиразино [2’,Г:

6.1] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 37, след прекристализиране от метанол/вода се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 194°С.

Анализ за C₂₅H₂₄N₄O₂ (1 Н₂0):

Изчислено: С 69,75 Н 6,09 N 13,01

Намерено: С 69,50 Н 5,96 N12,85%

Пример 72. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-етилфенил)-2-изопропил-пиразино [ 2 ’, Г: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от изопропиламин и цис26 изомера на междинно съединение 42, след прекристализиране от н-пентан се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 130°С.

Анализ за C,₅H_2?N₃O₂ (0,5 Н₂0):

Изчислено: С 73,15 Н 6,87 N 10,24 Намерено: С 73,39 Н 7,08 N 9,81 % Пример 73. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (4-етилфенил) -2-циклопропилметил-пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и цис-изомера на междинно съединение 42, след прекристализиране от етанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 160°С.

Анализ за C,₆H₂₇N₃O₂:

Изчислено: С 75,52 Н 6,58 N 10,16

Намерено: С 75,54 Н 6,62 N 11,08%

Пример 74. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-етилфенил)-2-циклопропилметил-пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 42, след прекристализиране от етанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 244°С.

Анализ за C,₄H_2JN₃O₂:

Изчислено: С 74,39 Н 6,50 N 10,84

Намерено; С 74,37 Н 6,53 N 11,05%

Пример 75. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6- (4-нитрофенил) -пиразино [2’, 1 ’:

6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 45, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 182°С.

Анализ за C₂₄H₂₄N₄O₄ (0,25 Н₂0):

Изчислено: С 65,97 Н 5,65 N 12,82

Намерено: С 65,92 Н 5,62 N12,96%

Пример 76. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (4-диметиламинофенил) -2-метил-пиразино [2’, 1 ’:6,1] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и цис-изомера на междинно съединение 47, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 266°С.

Анализ за C₂₃H₂₄N₄O₂;

Изчислено: С 71,11 Н 6,23 N14,42

Намерено: С 71,19 Н 6,24 N14,34%

Пример 77. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6- (3-пиридил) -пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 48, след прекристализиране от хлороформ се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 312°С.

Анализ за C,„H,.NO

18 4 2

Изчислено: С 69,35 Н 5,24 N 16,17 Намерено: С 69,08 Н 5,20 N 16,19% Пример 78. (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6- (3,4-метилендиоксифенил) пиразино [2 ’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

а) Към разтвор на междинното съединение 54 (0,5 g) и натриев бикарбонат 0,14 g в безводен хлороформ 20 ml при бъркане се прибавя на капки хлорацетилхлорид 0,27 в ml 0°С. Получената смес се бърка 1 h при същата температура и се разрежда с хлороформ 20 ml. След това се прибавя на капки и при бъркане вода, а след това - наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива с вода до неутралност и се суши над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя под вакуум се получава (6R, 12aR)-метил

1,2,3,4-тетрахидро-2-хлороацетил-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9Н-пиридо [3,4-Ь] индол-3карбоксилат като масло, което изкристализира от етер, като се получава твърд продукт 0,38 g, т.т. 233°С, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване;

б) В суспензия от хлороацетилното междинно съединение 0,37 g в метанол 20 ml при бъркане и при стайна температура се прибавя разтвор на метиламин (33% в етанол) 0,04 ml и получената смес се нагрява при 50°С в азотна атмосфера 16 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в метиленхлорид 50 ml. След промиване с вода 3 х 20 ml, сушене над натриев сулфат и изпаряване до сухо остатъкът се пречиства чрез флашхроматография, като се елуира с метиленхлорид/ метанол (99/1) и се прекристализира от 2пропанол, като дава съединението от заглавието като бели кристали 0,22 g т.т. 302-303°С.

Анализ за C₂₂H₁₉N₃O₄:

Изчислено: С 67,86 Н 4,92 N 10,79 Намерено: С 67,77 Н 4,92 N 10,74% [а]_в ²⁽М-71,00° (с=1,00, СНС1₃)

По подобен начин се получават следващите съединения.

Пример 79. (6R,12aR)-2,3,6,67,12,12а-хексахидро-2-изопропил-6-(3,4-метилендиоксифенил) -пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,3дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от изопропиламин и междинно съединение 54, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 290-293°С.

Анализ за C₂₄H₂₃N₃O₄:

Изчислено: С 69,05 Н 5,55 N10,07

Намерено: С 69,06 Н 5,49 N 10,12% [а]₀ ²°=н-52,6° (с=1,14, СНС1₃)

Пример 80. (6R,12aR)-2,3,6,67,12,12а-хексахидро-2-бутил-6-6- (3,4-метилендиоксифенил) пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,3-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 54, след прекристализиране от толуен/хексан се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 209-210°С.

Анализ за C_2JH_2JN₃O₄:

Изчислено: С 69,59 Н 5,84 N 9,74 Намерено: С 69,70 Н 5,93 N 9,74% [а]_п ²⁰=н-50,2° (с=0,53, СНС1₃)

Пример 81. (6R,12aR)-2,3,6,67,12,12a-xekсахидро-2-изобутил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,3дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от изобутиламин и междинно съединение 54, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 227-228°С.

Анализ за C₂₃H_2JN₃O₄:

Изчислено: С 69,59 Н 5,84 N 9,74

Намерено: С 69,52 Н 5,87 N 9,74% [a] _о ²⁰=+45° (с=1,04, СНС1₃)

Пример 82. (6R,12aR)-2,3,6,67,12,12а-хексахидро-2-циклопентил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино [2’, 1 ’:6,1] пиридо [3,4-Ь] индол1,3-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от циклопентиламин и междинно съединение 54, след прекристализиране от етер се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 237-239°С.

Анализ за C_2JH_2JN₃O₄:

Изчислено: С 70,41 Н 5,68 N 9,47 Намерено: С 70,13 Н 5,67 N 9,42% [а]_о ²⁰=+-36,6° (с=О,98, СНС1₃)

Пример 83. (6R,12aR)-2,3,6,67,12,12a-xek сахидро-6-(3,4-метилендиоксифенил)-2циклохексилметил-пиразино[2’,1 ’ :6,1] пиридо [3,4-Ь] индол-1,3-дион

Като се използва същият двуетапен ме5 тод, но се излиза от циклохексилметиламин и междинно съединение 56, след прекристализиране от 2-пропанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 209°С.

Анализ за C,.H,„N,O,:

Изчислено: С 71,32 Н 6,20 N8,91

Намерено: С 71,30 Н 6,29 N8,74% [a] _d ^:°=+40,0° (с=0,99, СНС1₃)

Пример 84. (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-циклопропилметил-6-(4-метоксифе15 нил)-пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол1,3-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 57, след прекристализи20 ране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 204-205°С.

Анализ за C₂₃H_2JN₃O₃ (0,5 Н₂0):

Изчислено: С 70,74 Н 6,17 N 9,90

Намерено: С 70,98 Н 6,09 N 9,92% 25 [a] _D ^:tt=+54,1° (с=1,03, СНС1₃)

Пример 85. (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6- (4-метоксифенил) -пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,3-дион

Като се използва същият двуетапен ме30 тод, но се излиза от бутиламинамин и междинно съединение 57, след прекристализиране от 2пропанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 183-184°С.

Анализ за C,₃H₂₇N₃O₃ (0,5 Н₂0):

Изчислено: С 70,40 Н 6,62 N 9,85

Намерено: С 70,55 Н 6,64 N 9,92% [а]_с ²⁰=н-45,4° (с=1,04, СНС1₃)

Пример 86. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2- циклопентил-6- (4-метоксифенил) 40 пиразино [2 ’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,3-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от циклопентиламин и междинно съединение 57, след прекристализиране от етер се получава съединението от заглавието 45 като бели кристали с т.т. 210-211 °C.

Анализ за C₂₆H₂₇N₃O3:

Изчислено: С 72,71 Н 6,34 N 9,78 Намерено: С 72,53 Н 6,39 N9,53% [сх] ₀ ²⁰=н-29,8° (с=1,07, СНС1₃) 50 Пример 87. (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-xekсахидро-6- (З-хлоро-4-метоксифенил) -2-циклопропилметил-пиразино [2 *, 1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4

b] индол-1,3-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 59, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 218-219°С.

Анализ за C₂₅H₂₄C1N₃O₃ (0,25 Н₂0):

Изчислено: С 66,08 Н 5,43 N 9,25 С1 7,80 Намерено: С 66,11 Н 5,33 N 9,03 С1 7,74% [a] _d ²⁽M-49,4° (с=1,03, СНС1₃)

Пример 88. (6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-циклопентил-6-(3-хлоро-4-метоксифенил) -пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-

1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 59, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 260-262°С.

Анализ за C₂₂H₂₀ClN₃O₃:

Изчислено: С 67,31 Н 5,65 N 9,06 С1 7,65

Намерено: С 66,98 Н 5,67 N 9,04 С1 8,04% [а] _с ²⁰=ч-27,6° (с=1,05, СНС1₃)

Пример 89. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-метилпиразино [2 ’, 1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 59, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 283-284°С.

Анализ за C₂₂H_2flClN₃O₃ (0,5 Н₂0):

Изчислено: С 64,47 Н 4,92 С1 8,65 N 10,25 Намерено: С 64,49 Н 4,92 С1 8,33 N 10,02% [а]₀ ²⁰=н-61,3° (с=1,00, СНС1₃)

Пример 90. (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12ахексахидро-2- изопропил-6- (З-хлоро-4-метоксифенил) -пиразино [2’,Г:6,1 ] пиридо] 3,4-Ь] индол-

1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от изопропиламин и междинно съединение 59, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 302-304°С.

Анализ за C₂₄H₂₄C1N₃O₃:

Изчислено: С 65.83 Н 5.52 N 9.60 Намерено: С 65.83 Н 5.57 N9.73% [сс] _D ²⁰ = + 39.8° (с = 0.95, СНС1₃) Пример 91. (6R,12aR)- 2,3,6,7,12,12ахексахидро- 6-(2,3-дихидробензо[Ь]- фуран5ил) -2-метил-пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излива от метиламин и междинно съединение 61, след прекристализиране от дихлорометан/метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 288-291°С.

Анализ за C₂₃H₂₁N₃O₃:

Изчислено: С 71.30 Н 5.46 N10.85

Намерено С 71.27 Н 5.49 N 10.96% [а]_о ²⁰= + 65.6° (с = 0.4; СНС1₃)

Пример 92. (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-xekсахидро- 6-(2,3-дихидробензо[Ь]- фуран-5ил)2-метилциклопропил-пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метилциклопропиламин и междинно съединение след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 242-244°С.

Анализ за C₂₆H_2JN₃O₃:

Изчислено: С 73.05 Н 5.89 N 9.83 Намерено: С 72.90 Н 5.93 N9.98% [а]_с ²⁰= +55.4° (с= 0.99; СНС1₃).

Пример 93. (6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (5-инданил) -2-метил-пиразино [2’, Г:

6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 63, след прекристализиарне от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 262°С.

Анализ за C₂₄H₂₃N₃O₂:

Изчислено: С 74.78 Н 6.01 N 10.90

Намерено: С 74.65 Н 5.90 N 10.67% [a]_D ²⁰ = +68.6° (с= 0.98; СНС1₃)

Пример 94. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (5-инданил) -2-циклопропилметил-пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь-] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 63, след прекристализиране от метонал се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 176°С.

Анализ за C₂₇H₂₇N₃O₂ (0.25 Н₂О):

Изчислено: С 75.41 Н 6.45 N 9.77 Намерено: С 75.25 Н 6.51 N 9.75% [a] _D ²⁰ = + 57=9° (с = 1.00; СНС1₃) Пример 95. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-xekсахидро-2- метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Към суспензия от междинно съединение 73 12.5 g в метанол 400 ml при бъркане и стайна температура се прибавя разтвор на метиламин (33% в етанол) 13.7 ml и получената смес се нагрява при 50°С в азотна атмосфера 14 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в метиленхлорид 1 1. След промиване с вода 3 х 500 ml, сушене над натирев сулфат и изпаряване до сухо полученото бяло вещество се прекристализира от 2пропанол, като дава съединението от заглавието като бели игли 7.5 g.

Т.т. 298 - 300°С [a] _d ²⁰= + 71.3° (с - 0.55; СНС1₃). Елементарен анализ за C₂₂H₁₉N₃O₄: Изчислено: С 67.86 Н 4.92 N 10.79 Намерено: С 67.79 Н 4.95 N10.61%

Пример 96. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2,10-диметил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино [2’ Г :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод в пример 1, но се излиза от метиламин и цисизомера на междинно съединение 74, се получава след прекристализиране от етанол съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 275°С.

Анализ за C₂₃H₂₎N₃O₄(0.4 Н₂О): Изчислено: С 67.27 Н 5.35 N 10.23 Намерено: С 67.36 Н 5.21 N10.31%

Пример 97. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2- (3,4-диметоксибензил)-6-(3,4-метилендиоксифенил) -пиразино [2’, 1 ’, :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод от пример 78, но се излиза от вератриламин и междинно съединение 54, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 224-226°С.

Анализ за C₃₀H₂₇N₃O₆:

Изчислено: С 68.80 Н 5.18 N 8.00 Намерено: С 68.80 Н 5.11 N8.06% [a]_D ²⁰ = +43.9° (с=1.02; СНС1₃)

Пример 98. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (4-аминофенил) -2-бутилпиразино (2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Към разтвор на съединението от пример 75 1.5 g в метанол 100 ml се прибавя SnCl₂.H₂O 3.06 g и получената смес се нагрява при кипене 8 Ь. Сместа се охлажда до температура на околната среда, излива се върху лед и pH се нагласява на 5 с 1 N натриева основа. Метанолът се изпарява и остатъкът се алкализира до pH 11 с 1 N натриева основа и се екстрахира с етилацяетат 2x150ml. След сушене над натриев сулфат и изпаряване на етилацетата получе ният жълт прах се пречиства чрез радиална хроматография, като се елуира с метиленхлорид, като дава съединението от заглавието като бял прах 550 mg с т.т. 192°С.

Анализ за C₂₄H₂₆N₄O₂ (1.3 Н₂О):

Изчислено: С 67.68 Н 6.77 N13.15 Намерено С 67.74 Н 6.68 N 13.02% Пример 99. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (4-аиетамидофенил) -2-бутил-пиразино [ 2 ‘. 1 ’: 6.1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Към разтвор на съединението от пример 9S 0.2 g в тетрахидрофуран 15 ml се прибавя тряетиламин 76 μΐ и ацетилхлорид 39 μΐ и полученият разтвор се бърка при стайна температура 2 1. След изпаряване на тетрахидрофурана полученият остатък се поема в метиленхлорид 100 ml, промива се с вода 2 х 50 ml и се суши над натриев сулфат. След изпаряване на метиленхлорида получената твърда маса се прекристализира от метанол/вода, като дава съединението от заглавието като кремав прах 120 mg с т.т. 246°С.

Анализ за C₂₆H₂₈N₄O₃:

Изчислено: С 70.25 Н 6.35 N 12.60 Намерено: С 69.85Н 6.38 N 12.56% Пример 100. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6-(4-метилсулфонамидофенил) -пиразино [2’, 1 ’, :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-

1.4-дион

Към разтвор на съединението от пример 98 0.2 g в тетрахидрофуран 5 ml се прибавя триетиламин 228 μΐ и метандулфонилхлорид 126 μΐ и разтворът се нагрява при кипене 6 h. След изпаряване на тетрахидрофурана остатъкът се поема в метиленхлорид, промива се с вода и се суши над натриев сулфат. След изпа-ряване на метиленхлорида остатъкът се пречиства чрез радиална хроматография, като се елуира с метиленхлорид/метанол (95/5), като дава съединението от заглавието като кафяв прах 30 mg с т.т. 188°С.

Анализ за C₂₅H_J8N₄O₄S(0.75 Н₂О):

Изчислено: С 60.77 Н 6.02 N11.34 Намерено; С 60.61 Н 6.02 N 10.82% Приемр 101. (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12aхексахидро-6- (3,4-метилен-диоксифенил) -пиразино [2’, Г: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излива от амоняк и междинно съединение 54 след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 285-290°С.

Анализ за C₂₁H₁₇N₃O₄:

Изчислено: С 67.19 Н 4.56 N 11.19

Намерено: С 67.30 Н 4.66 N 11.11% [а]_о ²⁰ = + 88° (С = 0.48; пиридин) Пример 102. (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12aхексахидро-6- (3,4-метилен-диоксифенил) -2- (2пропил) -пиразино [2’, 1': 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от пропаргиламин и междинно съединение 54, след прекристализиране от ацетон се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 271 °C.

Аналилиз за C₂₄H₁₉N₃O₄:

Изчислено: С 69.72 Н 4.63 N 10.16

Намерено: С 69.95 Н 4.66 N 10.06% [a]_D ²⁰ = +51.1° (с = 0.49; СНС1₃)

Пример 103. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12aхексахидро-2- (3,4-метилен-диоксибензил)-6(3,4.метилендиоксифенил) -пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от пиперониламин и междинно съединение 54, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т.204-206°С.

Анализ за C₂₉H₂₃N₃O₆:

Изчислено: С 68.36 Н 4.55 N 8.25

Намерено: С 68.25 Н 4.49 N8.41% [ос] = + 43° (с =1.01; СНС1₃)

Пример 103. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12aхексахидро-2- (3,4-метилен-диоксибензил)-6(3,4-метилендиоксифенил) -пиразино [2’, 1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от пиперониламин и междинно съединение 54, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 204-206°С.

Анализ за C₂₉H₂₃N₃O₆:

Изчислено: С 68.36 Н 4.55 N 8.25

Намерено: С 68.25 Н 4.49 N8.41% [a]_D ²⁰= + 43° (с= 1.01; СНС1₃)

Пример 104. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12ахексахидро-2- (3,4-диметоксифенетил) -6- (3,4метилендиоксифенил) -пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от 3,4-диметоксифентиламин и междинно съединение 54, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т.265

266°С.

Анализ за C..H,.N,0

Изчислено: С 69.00 Н 5.42 N 7.79

Намерено: С 68.85 Н 5.35 N 7.78% [a]_D ²⁰= + 38.3° (с = 1.12; СНС1₃) Пример 105. (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12aхексахидро-2-фурфурил-6-(3,4-метилендиоксифенил) -пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от фурфуриламин и междинно съединение 54, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 219°С.

Анализ за C₂₆H₂₁N₃O₅:

Изчислено: С 68.56 Н 4.65 N 9.23

Намерено: С 68.16 Н 4.63 N9.15% [cx]_D ²⁰ = + 58.1° (с= 1.2; СНС1₃) Пример 106. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12ахексахидро-2-(3,4-метилен-диоксифенил)-2-(2тиенилметил) -пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от 2-тиофенметиламин и междинно съединение 54, след прекристализиране от метанол/вода се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 155-157°С.

Анализ за C,,H,,N,O.S:

21 3 4

Изчислено: С 66.23 Н 4.49 N 8.91 S 6.8;

Намерено: С 66.13 Н 4.54 N 9.12 S 6.78% [a]_D ²⁰ = + 70.4° (с = 1.03; СНС1₃) Пример 107. (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12aхексахидро-6- (4-метоксифенил) -2 метил-пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 57, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 285-288°С.

Анализ за C₂₂H_2[N₃O₃

Изчислено: С 70.38 Н 5.64 N11.19

Намерено: С 70.31 Н 5.69 N11.29% [a] _D ²⁰ =+59° (с = 1.19; СНС1₃)

Пример 108. (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12aхексахидро-2-етил-6-(4-метоксифенил)-пиразино [2’, Г:6,1] пиридо [3,4-Ь] индол- 1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от етиламин и междинно съединение 57, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 277°С.

Анализ за C₂₃H₂₃N₃O₃:

Изчислено: С 70.93 Н 5.95 N 10.79 Намерено: С 70.90 Н 5.96 N 10.54% [а]_о ²⁰ = + 52° (с = 1.28; СНС1₃) Пример 109. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(7-(4-метил-3,4-дихидро-2Н-бензо 5 [1,4] оксазинил)) -2-метил-пиразино [2’, Г6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от етиламин и междинно съединение 75, след прекристализиране от метанол 10 се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 285-288°С.

Анализ за C₂₄H₂₄N₄O₃(0.5 Н₂О):

Изчислено: С 67.75 Н 5.92 N13.17

Намерено: С 68.02 Н 6.00 N13.18% 15 [a]_D ²⁰= +71.7° (с = 1; пиридин)

Пример 110. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12ахексахидро-6- (5- (N -бензилиндолинил)) -2-метилпиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен ме- 20 тод, но се излиза от междинно съединение 77 и метиламин, след прекристализиарне от дихлорометан/метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 223-225°С.

Анализ за C₃₀H₂₈N₄O₂: 25

Изчислено: С 75.61 Н 5.92 N 11.76 Намерено: С 75.2 Н 5.78 N11.67% [ct] _D ²⁰ = + 20.4° (с = 0.5; СНС1₃)

Пример 111. (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (5-индолинил) -2-метил-пиразино 30 [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Разтвор на съединението от пример 110 1.05 g (2.2 mmol) в метанол 100 ml се хидрира в присъствието на 10% паладий върху въглен 100 mg в продължение на 48 h при стайна 35 температура. След отстраняване на катализатора разтворителят се изпарява под вакуум и полученият остатък се пречиства чрез флашхроматография, като се елуира с дихлорометан/ метанол 94:4. Полученият остатък се прекриста- 40 лизира от дихлорометан/метанол, за да се добие съединението от заглавието (300 mg) като бели кристали с т.т. 240°С.

Анализ за C₂₃H₂₂N₄O₂(0.5 Н₂О):

Изчислено: С 69.86 Н 5.86 N14.17 45

Намерено: С 70.13 Н 5.77 N14.6% [a]_D ²⁰ =+55.9° (с = 1.18; пиридин) Пример 112. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (4-етилфенил) -2-метил-пиразино [2’, Г: 6,1] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион 50

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и цис-изомер на междинно съединение 42, след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 254°С.

Анализ за C₂₃H₂₃N₃O₂ (0.25 Н₂О):

Изчислено: С 73.09 Н 6.27 N 11.12

Намерено: С 73.03 Н 6.18 N11.36%

Пример 113. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12ахехсахидро-6- (4-карбометоксифенил) -2-метилпиразино [2'. 1 ’:6,1] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същият двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 78 (цис-изомер), след прекристализиране от метанол се получава съединението от заглавието като бели кристали с т.т.308 31УС.

Анализ за C₂₃H_2|N₃O₄:

Изчислено: С 68.47 Н 5.25 N 10.42

Намерено: С 68.76 Н 5.18 N10.35% [ct]_D ²⁰ = + 97.7° (с = 1; пиридин)

Пример 114. (5aR, 12R, 14aR)-l,2,3,5a,6, 11.12,14а-октахидро-12- (3,4-метилендиоксифенил) -пироло [ 1 ”, 2 ”: 4 ’ ,5 ’ ] пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-5-1,4-дион

Разтвор на междинно съединение 80 0.7 g <1.2 mmol) в смес от метанол/тетрахидрофуран 80 40 ml се хидрира в присъствието на 10% паладий върху въглен 75 mg в продължение на 48 h при 40°С. След отстраняване на катализатора разтворителят се изпарява под вакуум, за да се получи остатък, който се пречиства чрез флашхроматография, който се елуира с дихлорометан/метанол 98:2. Добитото твърдо бяло вещество се прекристализира от метанол, като дава съединението от заглавието 180 mg под формата на бели кристали с т.т. 284-287°С.

Анализ за C₂₄H₂₁N₃O₄:

Изчислено: С 69.39 Н 5.10 N 10.11;

Намерено: С 69.47 Н 5.11 N9.97% [ct] _D ²⁰ = +21.7° (с = 0.64: СНС1₃) Пример 115. (5aR,12R,14aS)-l,2,3,5,6, 11.12,14а-октахидро-12- (3,4-метилендиоксифенил) -пироло [ 1 ” ,2”: 4’5 ’] пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-5-1,4-дион

Разтвор на съединението от пример 81 0.8 g (1.37 mmol) в метанол 40 ml се хидрира в присъствието на 10% паладий върху въглен 100 mg в продължение на 5 h при 45°С. След отстраняване на катализатора разтворителят се изпарява под вакуум и полученият остатък се пречиства чрез флашхроматография, като се елуира с дихлорометан/метанол 98/2. Полученият остатък се прекристализира от мета нол, за да се добие съединението от заглавието 300 mg като бели кристали с т.т. 302 - 304°С

Анализ за C₂₄H₂₁N₃O₄:

Изчислено: С 69.39 Н 5.10 N10.11;

Намерено: С 69.35 Н 5.11 N 10.10% [α]_Β ²⁰=+· 106.8° (с = 1.08; СНС1₃)

Пример 116. (3R, 6R, 12aR)- 2,3,6,7,12, 12а-хексахидро-2,3-диметил-6-(3,4-метилендиоксифенил) -пиразино [2’1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Към разтвор на междинното съединение

0.15 g (0.34 mmol) в тетрахидрофуран 15 ml се прибавя при стайна температура и бъркане разтвор на метиламин (33% в етанол) (0.32 ml) и полученият разтвор се нагрява при кипене в азотна атмосфера 24 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в метиленхлорид 25 ml. След промиване с вода 2 х 20 ml, сушене над натриев сулфат и изпаряване до сухо суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография, като се елуира с дихлорометан/метанол 99:1. Полученият бял продукт се прекристализира от метанол, за да даде съединението от заглавието като бели кристали 80 mg с т.т. 291-220°С.

Анализ за C„H,,N,O.:

Изчислено: С 68.47 Н 5.25 N 10.42;

Намерено: С 68.39 Н 5.21 N 10.42% [ot]_D ^2O=+89.6° (с = 1; СНС1₃)

Пример 117. (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12ахексахидро-2,3-диметил-6-(3,4-метилендиоксифенил) -пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-

1,4-дион

Към разтвор на междинното съединение

0.3 g (0.68 mmol) в тетрахидрофуран 30 ml се прибавя при стайна температура и бъркане разтвор на метиламин (33% в етанол) 0.68 ml и полученият разтвор се нагрява при кипене в азотна атмосфера 6 дни. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в метиленхлорид 50 ml. След промиване с вода 2 х 25 ml, сушене над натриев сулфат и изпаряване до сухо суровият продукт се пречиства чрез флшхроматография, като се елуира с дихлорометан/метанол 99:1. Полученият маслообразен остатък се прекристализира от метанол, за да даде съединението от заглавието като бели кристали 40 mg с т.т.307-309°С.

Анализ за C₂₃H₂₁N₃O₄:

Изчислено: С 68.47 Н 5.25 N 10.42;

Намерено: С 68.35 Н5.33 N 10.42% [a] _D ²“ = +65.2° (с=1.15; СНС1₃)

Пример 118. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12aхексахидро-6- (3,4-дихидроксифенил) -2-метилпиразино [2’, 1 ’: 1:6,1 ] пиридо [3,4,-Ь] индол-1,4дион

Разтвор на междинното съединение 86 0.75 g (1.34 mmol) в смес от етанол/тетрахидрофуран (70/30 ml) се хидрира в присъствието на 10% паладий върху въглен 75 mg в продължение на 24 h при стайна температура. След отстраняване на катализатора разтворителят се изпарява под вакуум, за да се получи бял остатък, който се прекристализира от метанол, за да даде съединението от заглавието 0.35 g под формата на бели кристали с т.т. 224-226°С.

Анализ за C₂₁H₁₉N₃O₄:

Изчислено: С 66.83 Н 5.07 N11.13;

Намерено: С 66.58 Н 5.01 N11.04% [a] _D ²⁰ = + 58.4° (с . 1.04; пиридин)

Пример 119. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12ахексахидро-2-метил-6-(5-(2-метилизоиндолинил)) пиразино [ 2 ’, 1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-

1,4-дион

При използване на същия двуетапен метод, но като се излиза от междинното съединение 87 и метиламин, се получава суровото масло, което се пречиства чрез флашхроматография, като се елуира с дихлорометан/ метанол/триетиламин 92:8:0.1. Полученото твърдо вещество се прекристализира от изопропанол/пропилов етер/вода, като се получава съединението от заглавието 20 mg като белезникави кристали с т.т. 236°С.

Анализ за C₂₄H₂₄N₄O₂(2.68 Н₂О):

Изчислено: С 64.23 Н 6.59 N 12.48

Намерено: С 64.21 Н 6.43 N 12.02% [a]_D ²⁰ = + 61.1° ( с= 0.5; СН₃ОН)

Пример 120. Съединения с формула ² се включват във фармацевтични формулировки и примери на такива формулировки са дадени по-долу.

Таблетки за орално приложение А. Чрез директно компримиране

1.	mg/таблетка
Активно вещество	50.0
Кросповидон USNF	8.0
Магнезиев стеарат Ph Eur	1.0
Безводна лактоза	141.0

Активното вещество се пресява и смесва с пълнителите.

Получената смес се компримира в таблетки.

1. mg/таблетка

Активно вещество	50.0
Колоидален силициев диоксид	0.5
Кросповидон	8.0
Натриев лаурилсулфат	1.0
Магнезиев стеарат Ph Eur	1.0
Микрокристална целулоза USNF	139.0

Активното вещество се пресява и смесва с пълнителите. Получената смес се компримира

в таблетки.
Мокро гранулиране
1. mg/таблетка
Активно вещество	50.0
Поливинилпиролидон	150.0
Полиетиленгликол	50.0
Пилисорбат 80	10.0
Магнезиев стеарат Ph Eur	2.5
Натриева кроскармелоза	25.0
Колоидален силициев диоксид	2.5
Микрокристална целулоза USNF	210.0

Поливинилпиролидонът, полиетиленгликолът и полисорбат 80 се разтварят във вода. Полученият разтвор се използва за гранулиране на активното вещество. След сушене гранулите се пресяват и след това се екструдират при повишена температура и налягане. Екструдатът се смила и/или пресява и след това се смесва с микрокристалната целулоза, натриевата кроскармелоза, колоидалния силициев диоксид и магнезиевия стеарат. Получената смес се компромира в таблетки.

2.	mg/таблетка
Активно вещество	50.0
Полисорбат 80	3.0
Лактоза Ph Eur	178.0
Нишесте ВР	45.0
Прежелатинирано
царевично нишесте ВР	22.5
Магнезиев стеарат ВР	1.5

Активното вещество се пресява и смесва с лактозата, нишестето и прежелатинираното царевичното нишесте. Полисорбатът 80 се разтваря в пречистена вода. Подходящ обем от разтвора на полисорбата 80 се прибавя и праховата смес се гранулира. След сушене гранулите се пресяват и смесват с магнезиев стеарат. Гранулите след това се компримират в таблетки.

Таблетки с друга здравина могат да се приготвят при променяне на съотношението на активното вещество към другите пълнители.

Покрити с филм таблетки

Горните формулировки за таблетиране се покриват с филм.

Суспензия за покритие Opadry white + Пречистена вода Ph Eur

% т/т 13.2 до 100.0*

*Водата не се появява в крайния продукт. Максималното теоретично тегло на твърди вещества, приложени при покриването, е 20 mg/таблетка.

+ Opadry white е търговски продукт, който може да се получи от Colorcin Limited, UK. който съдържа хидроксипропилметилцелулоза, титанов диоксид и триацетин.

Таблетките се покриват с филма, като се използва покриващата суспензия е обичайната за целта техника.

Капсули

1.	mg/капсула
Активно вещество	50.0
Лактоза	148.5
Поливинилпиролидон	100.0
Магнезиев стеарат	1.5

Активното вещество се пресява и смесва с пълнителите. Сместа се пълни в твърди желатинови капсули с размер № 1 при използването на подходящо оборудване.

2.	mg/капусла
Активно вещество	50.0
Микрокристална целулоза	233.5
Натриев лаурилсулфат	3.0
Кроспровидон	12.0
Магнезиев стеарат	1.5

Активното вещество се пресява и смесва с пълнителите. Сместа се пълни в твърди желатинови капсули с размер No 1 при използването на подходящо оборудване.

Други формулировки могат да се приготвят чрез промяна на съотношението на активното вещество към пълнителите на количеството смес за пълнене, и, ако е необходимо, променяне размера на капсулите.

3.	mg/капсула
Активно вещество Labrafil M1944CS	50.0 до 1.0 ml

Активното вещество се пресява и смесва с Labrafil. Суспензията се пълни в меки желатинови капсули при използване на подходящо оборудване.

Пример 121. Инхибиращ ефект върху cGMP-PDE cGMP-PDE активността на съединенията от настоящото изобретение се измерва, като се използва едноетапен анализ, адаптиран от Wells, J.N., Baird, С. Е., Wu, Y, J. and Hardmann, J., J.G. Biochim. Biophys.Acta 384, 430 1975)). Реакицонната среда съдържа 50 mM Tris-HCl, pH 7.5 5 mM Mg-ацетат, 250 ng/ml 5’-нуклеотидаза, 1 mM EGTA и 0.15 μΜ 8-[H³]-cGMP. Използваният ензим е човешки рекомбинантен PDEV (ICOS, Seattle USA).

Съединенията от изобретението се разтварят в диметилсулфоксид, който присъства накрая в анализа в количество 2%. Времето на инкубиране е 30 min, по време на което тоталната субстратна конверсия не надминава 30%.

1С₅₀ стойностите за изследваните съединения се определят от кривите концентрации отговор, като се използват типични концентрации от порядъка на 1 пМ до 10 μΜ. Тестове срещу други PDE-ензими при използване на стандартна методология също показват, че съединенията от изобретението са високо селективни за cGMP специфичен PDE-ензим.

Измервания на cGMP-нивото

Гладки мускулни клетки от аорта на плъх (RSMC), приготвени съгласно Chamley et al., в Cell Tissue Res. 177 5-3 - 522 (1977), се използват между 10-тия и 25-тия пасаж при сливане в 24-ямкови културални плочки. Културалната среда се аспирира и замества с

PBS 0.5 ml, съдържащ изпитваното съединение в подходяща концентрация. След 30 min при 37°С частици гуанилатциклаза се стимулират чрез прибавяне на ANF 100 пМ в продължение на 10 min. В края на инкубирането средата се изтегля и се осъществяват две екстракции чрез прибавянето на 65% етанол 0.25 ml. Двата етанолови екстракта се събират и изпаряват до сухо, като се използва системата Speed-vac. cGMP се измерва след ацетилиране чрез сцинтилационен имуноанализ за близост (AMERSHAM).

Намерено е, че съединенията от изобретението проявяват 1С₅₀ стойности, по-ниски от 500 пМ, и EC_J0 стойност, по-ниска от 5. При опитите in vitro данните на представителни съединения от изобретението са дадени в таблица 1.

Таблица 1

Пример №	IC_J0nM	ЕС₅₀ μΜ
12	10	0.15
36	< 10	0.15
52	20	0.8
63	30	0.35
79	<10	0.15
82	20	0.5
84	10	0.4
89	10	<0.1
95	2	0.2
101	10	0.3
115	<10	0.4

Пример 122. Антихипертонична активност при плъхове

Антихипертоничната активност на съединенията съгласно изобретението е дадена в таблица 2, като е изследвана в хипертонични плъхове (SHR), намиращи се в съзнание непринудително съзнание. Съединението се прилага орално в доза 5 mg/kg в смес с 5% диметилформамид и 95% маслинено масло. Кръвното налягане се измерва чрез катетър, вложен в каротидната артерия, чрез, който се отчита в продължение на 5 h след приложението. Резултатите са изразени като “площ под кривата” (AUC от 0.5 до 5h mm Hg.h) от спадането на кръвното налягане във времето.

Резултати in vivo

Пример No	AUC РО (mm Hg.h)
36	99
63	95
79	171
82	111
84	77
89	117
95	135
101	136

Патентни претенции

Claims

Патентни претенции или цялостно ненаситен и съдържа въглеродни атоми и евентуално един или два хетероатома избирани от кислород, сяра и азот и R³ означава водород или С] ₃ алкил или R¹ и R³ заедно представляват 3- или 4-членна алкилова или алкенилова верига.
2. Съединение с формула и негови соли и солвати (например хидрати) , в която формула R⁰ означава водород, халоген или С алкил; R¹ означава водород, С, .алкил, С, ^алкенил, С, .алкинил, халогенС1б алкил, С38циклоалкил, С3 8 циклоалкилС, 3 25 алкил, арил С, 3 алкил, където арил означава фенил или фенил, заместен с един до три заместителя, избрани от халоген, С16алкил, С(6алкокси или метилендиокси, или хетероарилС1 Залкил, където хетероарил означава тиенил, фурил 30 или пиридил, всеки от които евентуално е заместен с един до три заместителя, избрани от халоген, С, 6 алкил, С\ 6 алкокси; R² означава евентуално монозаместен с халоген, хидрокси, С, .алкил, С, .алкокси, -COR^b, халогенС, .ал- 35 кил, халогенС( 6 алкокси, циано, нитро и NR^aR^b, където всеки от R^a и R^b означава водород или С) 6 алкил или R^a може да означава също С2 7 алканоил или С алкилсулфонилмоноциклен ароматен пръстен, избран от бензен, тиофен, ⁴θ фуран и пиридин или евентуално заместен с халоген, С, ₆ алкил, С, ₆ алкокси или арилС, ₃алкил, (където арил С₁₃алкил има посочените, значения) бициклен пръстен свързан към остатъка на молекулата чрез един от въглеродите на бензеновия пръстен и където кондензираният пръстен А е 5-;6-членен пръстен, който може да е наситен или частично и негови соли и солвати, в която формула R° означава водород, халоген, или ф₆алкил; R¹ означава водород, С, 6 алкил, С2 6 алкенил, С2 6 алкинил, халоген-С16алкил, С3 8 циклоалкил, С3 8 циклоалкилС13 алкил, арилС, 3 алкил, където арил означава фенил или фенил, заместен с един до три заместителя, избрани от халоген, С, .алкил, С, ,алкокси или метилендиокис, или хетероарилС13 алкил, където хетероарил означава тиенил, фурил или пиридил, всеки от които евентуално е заместен с един до три заместителя, избрани от халоген, С16 алкил, С алкокси; R² означава евентуално монозаместен с халоген, хидрокси, С16алкил, С. .алкокси, -COR^b халогенС, .алкил, халогенС16 алкокси, циано, нитро и NR^aR^b, където всеки от R^a и R^b означава водород или С16алкил или R^a може също да означава С₂₇алканоил или С_{2 7} алкилсулфонилмоноциклен ароматен пръстен, избран от бензен, тиофен, фуран и пиридин, или евентуално заместен с халоген, С ₆алкил, С_{[ 6} алкокси или арилС₁₃ алкил (където арил С[ ₃ алкил има посочените значения) бициклен пръстен свързан към остатъка на молекулата чрез един от въглеродите на бензеновия пръстен, и където кондензираният пръстен А е 5-6-членен, който може да е наситен или частично, или цялостно ненаситен, и съдържа въглеродни атоми и евентуално един или два хетероатома, избрани от кислород, сяра и азот.
3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което R° означава водород.
4. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3, в което R¹ означава водород,

С,₄алкил, халогенС₁₄алкил, С₃₆циклоалкил, С_{3 6} циклоалкилметил, пиридилС₁₃ алкил, фурил С₁₃ алкил или евентуално заместен бензил.
5. Съединение съгласно претенция 1, в което R¹ и R³ заедно представляват 3-членен алкилов пръстен.
6. Съединение съгласно претенция 1, в което R³ означава водород.
7. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 6, в което R² означава евентуално заместен бензенов, тиофенов, фуранов, пиридинов или нафталенов пръстен или евентуално заместен бициклен пръстен където η им стойност 1 или 2 и всеки X и Υ може да означава СН₂ или О.
8. Цис-изомери на формула I с формула lb и техни смеси с техните цис-оптични енантиомери, включително рацемични смеси и соли и солвати на тези съединения, в които R⁰означава водород или халоген и R¹, R² и R³имат посочените в предишните претенции значения.
9. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-(4-пиридилметил) -6- (3,4-метилендиоксифенил) -пиразино [2’, 1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион;

цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(2,3-дихидробензо [Ь] фуран-5-ил) -2-метил-пиразино [2 ’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион;

цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6- (5-бромо-2-тиенил) -2-метил-пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион;

цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6(4-метил фенил) -пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4Ь] индол-1,4-дион;

(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2изопропил-6- (3,4-метилендиоксифенил) - пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион;

(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2циклопентил-6- (3,4-метилендиоксифенил) -пиразино [2’, 1 ’:6,1 ] пиридо [3,4-Ь]индол-1,4 дион;

(6R,12aR) -2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2циклопропил-6- (4-метоксифенил) -пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион;

(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6(З-хлоро-4-метоксифенил) -2-метил-пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион;

(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино [2’, 1 ’ :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] дион;

(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6(3,4-метилендиоксифенил) -пиразино [2’, Г:6,1 ] пиридо[3,4-Ь] индол-1,4-дион и (5aR, 12R, 14aS)-l, 2,3,5,6,11,12,14а-октахидро-12- (3,4-метилендиоксифенил) -пироло [ 1” ,2” :4’ ,5 ’ ] пиразино [2’ Г :6,1 ] пиридо [3,4-Ь] индол-5-1,4-дион, и техни физиологично приемливи соли и солвати.
10. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино [2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион и негови физиологично приемливи соли и солвати.
11. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 10, намиращо приложение при лечението на стабилна, нестабилна и вариантна ангина, хипертония, белодробна хипертония, хронично обструктивно белодробно заболяване, конгестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, атеросклероза, състояния на намалена кръвоносна проходимост, периферна васкуларна болест, възпалителни васкуларни смущения, удар, бронхит, хронична астма, алергична астма, алергичен ринит, глаукома и болести, характеризиращи се със смущения на чревната подвижност.
12. Приложение на съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 10 за производство на лекарство за лечението на стабилна, нестабилна и вариантна ангина, хипертония, белодробна хипертония, хронично обструктивно белодробно заболяване, конгестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, атеросклероза, състояния на намалена кръвоносна проходимост, периферна васкуларна болест, възпалителни васкуларни смущения, удар, бронхит, хронична астма, алергична астма, алергичен ринит, глаукома и болести, характеризиращи се със смущения на чревната подвижност.
13. Метод за лечение на стабилна, нестабилна и вариантна ангина, хипертония, белодробна хипертония, хронично обструктивно белодробно заболяване, конгестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, атеросклероза, състояния на намалена кръвоносна проходимост, периферна васкуларна болест, възпалителни васкуларни смущения, удар, бронхит, хронична астма, алергична астма, алергичен ринит, глаукома и болести, характеризиращи се със смущения на чревната подвижност при хора и животни, който метод се състои в прилагане върху пациента на лечебно ефективно количество от съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 10.
14. Фармацевтичен състав, съдържащ съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 10, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
15. Метод за получаване на фармацевтичен състав, съдържащ съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 10, който метод се състои в смесване на съединението с фармацевтично приемлив разредител или носител.
16. Метод за получаване на съединение с формула I, който включва: метод А за получаване на съединение с формула I, в която R³ означава водород, състоящ се в третиране на съединение с формула в която А1к означава С₁₆ алкил, например метил или етил, и Hal е халогенен атом, например хлор, с първичен амин R'NH₂ или метод В за получаване на съединение с формула I, в която R¹ и R³ заедно представляват 3- или 4членна алкилова или алкенилова верига, който метод включва циклизиране на съединение с формула

-ЦХ/фт Н R? О в която А1к означава С₁₆алкил и R⁵ е С. .алкил. заместен при С₍ с халоген, или методите А, В или С, последвано от: 1) етап на вътрешно превръщане и/или, което и да е от: 2) образуване на сол, или 3) образуване на солват.
17. Съединения с формули II, III, V, VI, VII. VIII и X:

в която А1к означава С, .алкил и R' и R³заедно представляват 3- или 4-членна верига както е посочено, или метод С за получаване на съединение с формула I, в която R³ означава С₁₃алкил, който включва циклизиране на съединение с формула с изключение на съединенията III, VI и VII. в които R° означава водород, R² представлява фенил и А1к е метилова група.