CN105541835B - 顺式四氢咔啉中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用 - Google Patents

顺式四氢咔啉中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了顺式四氢咔啉中间体及其合成方法，以及其在制备他达拉非方面的应用。本发明采用D‑色氨酸甲酯盐酸盐、3,4‑二羟基苯甲醛为原料制备所述顺式四氢咔啉中间体，原料易得，突破现有技术因使用公安部门管制的易制毒化学品胡椒醛作为原料所存在的技术缺陷。制备方法无需催化剂，以低级醇、腈或硝基烷烃作溶剂直接制备，反应结束后经简单降温过滤即得产物，摩尔收率为90～97％。所得顺式四氢咔啉中间体可以应用于制备他达拉非，简单易行，工艺稳定、收率高，适合工业化规模生产。所述顺式四氢咔啉中间体的结构式如（Ⅰ）所示：（Ⅰ）。

Description

顺式四氢咔啉中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的 应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，更具体地，涉及一种顺式四氢咔啉中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用。
背景技术
他达拉非(Tadalafil)是一种磷酸二酯酶V型(PDE 5)抑制剂，由葛兰素史克公司(GSK)最初研发，2003年经FDA批准，作为治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物在美国上市。由于他达拉非在临床治疗ED 具有高选择性，半衰期长，患者更大的自主性等优点，且有独特的药理作用，国内外专家对化学合成他达拉非进行了广泛的研究，并且取得了一定的成果。
美国专利US5859006报道的合成路线，该路线是以色氨酸甲酯和胡椒醛为原料，以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸的催化下发生P-S反应(Pictet-Spengler)反应，通过柱层析分离得到顺式咔啉中间体再与氯乙酰氯反应合成酰化物中间体；最后再与甲胺反应得到他达拉非。
Revell等人报道Two concise synthesis of cialis via the N-acylim-iniumPictet-Spengler reaction一文中提到的路线中将D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛反应生成亚胺后，接着用Fmoc-Sar-Cl促进亚胺分子关环，柱层析分离中间体后与甲胺反应生成他达拉非，脱去保护基得他达拉非，总收率为28%。
由此可见，合成他达拉非的主要合成路线是以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为起始原料，经缩合环化、酰化、胺解环合合成的路线，通过不对称合成构建β-四氢咔啉环是整个合成路线的关键，一方面，Pictet-Spengler（缩合环合）反应是构建β-四氢咔啉环最有效且常用的手段，但此反应易导致顺式和反式异构体的产生，通常需要通过柱层析分离或者重结晶等繁琐处理来得到高纯度的顺式咔啉中间体，另一方面，重要原料胡椒醛属于受公安部门管制的化学品，购买以及使用都非常不便。因此，探究高非对映选择性地合成他达拉非的中间体顺式咔啉的制备方法，同时寻找一种替代管制原料药用于他达拉非的合成对工业化生产至关重要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对他达拉非现有合成技术的不足，提供一种新的合成他达拉非的顺式四氢咔啉中间体。
本发明要解决的另一技术问题是提供所述顺式四氢咔啉中间体的应用。
本发明要解决的还一技术问题是提供所述顺式四氢咔啉中间体的合成方法。该方法原料易得，不受管制，基于该原料的合成中间体的反应过程中，工艺条件温和，不需要催化剂，且收率高、后处理简单、安全环保。
本发明的发明目的通过以下技术方案予以实现：
提供一种顺式四氢咔啉中间体（化合物Ⅰ），其结构式如式（Ⅰ）所示：
（Ⅰ）。
本发明还提供了所述顺式四氢咔啉中间体的合成方法，采用D-色氨酸甲酯盐酸盐、3,4-二羟基苯甲醛为原料，经缩合环合Pictet-Spengler 反应制备得到；所述缩合环合Pictet-Spengler 反应采用的溶剂为低级醇、腈和硝基烷烃的任意一种。本发明溶剂优选为异丙醇和乙腈、丙腈，异构体生成少，目标构型产物比例高，后处理简单，过滤即可得。
优选地，所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和3,4-二羟基苯甲醛投料摩尔比为1:1.0～1.5。
优选地，所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和溶剂的质量体积比为1: 6.0～15.0g/ mL 。
优选地，所述低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇。
进一步优选地，所述低级醇为异丙醇。
优选地，所述腈为乙腈或丙腈。
优选地，所述硝基烷烃为硝基甲烷。
本发明所述顺式四氢咔啉中间体合成方法包括以下步骤：
S11. 向D-色氨酸甲酯盐酸盐中加入溶剂，再加入3,4-二羟基苯甲醛，在一定温度下进行反应；
S12. D-色氨酸甲酯盐酸盐和3,4-二羟基苯甲醛反应完全后所得产物经冷却、过滤和洗涤，烘干即得所述顺式四氢咔啉中间体。
优选地，步骤S11所述反应的温度为60℃～120℃，反应的时间为6～24h。
优选地，步骤S12所述洗涤采用异丙醇。
本发明同时提供所述顺式四氢咔啉中间体在制备他达拉非方面的应用。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种新的顺式四氢咔啉中间体，所得中间体不需纯化处理，可以直接用于合成他达拉非，为他达拉非的生产制备提供新的技术方案。
本发明所述顺式四氢咔啉中间体采用D-色氨酸甲酯盐酸盐、3,4-二羟基苯甲醛为原料制备所述顺式四氢咔啉中间体，原料易得，突破现有技术使用胡椒醛等易制毒、危险化学品作为原料的缺陷。本发明所述制备方法无需催化剂，以低级醇、腈或硝基烷烃作溶剂直接制备，反应结束后经简单降温过滤即得产物，摩尔收率为90～97％，纯度98%以上。所得顺式四氢咔啉中间体可以应用于制备他达拉非，简单易行，工艺稳定、收率高，避免了中间产物繁琐处理带来的损失，大大拓宽和提高了原料的使用效率，适合工业化规模生产。
附图说明
图1本发明顺式四氢咔啉中间体的合成路线图。
图2以本发明所述顺式四氢咔啉中间体合成他达拉非的路线图。
图3化合物Ⅰ的核磁鉴定结果。
图4化合物Ⅱ的核磁鉴定结果。
图5化合物Ⅲ的核磁鉴定结果。
图6他达拉非的核磁鉴定结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明实施例使用的各种原料均可以通过常规市购得到，或根据本领域的常规方法制备得到，所用设备为实验常用设备。除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。
实施例1
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入150毫升异丙醇，搅拌，加入1.2当量3,4-二羟基苯甲醛，85℃下反应8小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升异丙醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到34.6克化合物Ⅰ，收率92%。合成路线图见附图1所示。
实施例2
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入250毫升丙腈，搅拌，加入1.5当量3,4-二羟基苯甲醛，85℃下反应16小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升异丙醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到34.2克化合物Ⅰ，收率 97%。合成路线图见附图1所示。
实施例3
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入375毫升甲醇，搅拌，加入1.5当量3,4-二羟基苯甲醛，60℃下反应24小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升甲醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到33.8克化合物Ⅰ，收率90%。合成路线图见附图1所示。
实施例4
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入150毫升丁醇，搅拌，加入1.2当量3,4-二羟基苯甲醛，120℃下反应8小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升丁醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到34.1克化合物Ⅰ，收率91%。合成路线图见附图1所示。
实施例5
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入250毫升乙腈，搅拌，加入1.0当量3,4-二羟基苯甲醛，80℃下反应10小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升乙腈洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到35.6克化合物Ⅰ，收率96%。合成路线图见附图1所示。
实施例6
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入150毫升硝基甲烷，搅拌，加入1.2当量3,4-二羟基苯甲醛，100℃下反应6小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升硝基甲烷洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到35.9化合物Ⅰ，收率95 %。合成路线图见附图1所示。
实施例1至6所得化合物Ⅰ纯度均在98%以上，将所得化合物Ⅰ分别进行核磁鉴定，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO): 10.83 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.89 (s, 1H),9.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J = 11.0, 3.9 Hz), 6.84 (q, 3H, J = 8.0Hz), 5.75 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.29-3.15 (m,1H)。证明实施例1至6所得所得化合物Ⅰ为（1R，3R）-甲基-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸，结构式如式（Ⅰ）所示，核磁鉴定结果如附图3所示：
（Ⅰ）。
实施例7应用实验
本实施例以实施例1至6任一实施例制备得到的化合物Ⅰ为原料，制备他达拉非。制备路线如图2所示。
第一步：合成（1R,3R）-2-（2-氯乙酰基）-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸
在反应瓶中加入30.8克化合物Ⅰ，室温下加入500毫升乙酸乙酯，搅拌下加入2.5当量三乙胺，冰浴，然后慢慢滴加1.2当量的氯乙酰氯，滴完后继续反应2小时，蒸干溶剂，加入90毫升乙醇，搅拌20分钟，过滤，滤饼用30毫升乙醇洗涤，干燥，得28.3克化合物Ⅱ，产率83%。
化合物2相应的核磁鉴定数据为：1H NMR (400 MHz, DMSO): 10.87 (s, 1H),8.82 (d, 2H, J = 47.1 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.06 (dt, 2H, J = 28.8, 7.2 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.69-6.53 (m, 2H), 6.35(d, 1H, J = 8.1 Hz) , 5.26-5.12 (m, 1H), 4.84 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 4.43 (d,1H, J = 13.8 Hz), 3.44 (t, 1H, J = 16.4 Hz), 3.13-2.96 (m, 4H)。核磁鉴定结果如附图4所示。
化合物Ⅱ的结构式如式（Ⅱ）所示：
（Ⅱ）。
第二步：合成(6R,12aR)-6-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
在反应瓶加入28.0克化合物Ⅱ，室温下加入300毫升甲醇，搅拌下加入2.0当量30%的甲胺水溶液，加热到65℃反应6小时，冷却，减压抽滤，用50毫升甲醇洗涤，烘箱干燥，得到22.7克的化合物Ⅲ，产率89%。
化合物Ⅲ的相应的核磁鉴定数据为：1H NMR (400 MHz, DMSO): 11.03 (s, 1H),8.74 (s, 2H), 7.56 (d, 1H, J = 7.7, Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.11-6.94(m, 2H), 6.68 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.64-6.55 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.83 (dd,1H, J = 11.6, 4.4 Hz), 4.19 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 3.93 (d, 1H, J = 17.1 Hz),3.52 (dd, 1H, J = 15.7, 4.7 Hz), 3.01-2.89(m, 4H)。核磁鉴定结果如附图5所示。
化合物Ⅲ的结构式如式（Ⅲ）所示：
（Ⅲ）。
第三步：合成6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
在反应瓶中加入20.0克化合物Ⅲ，室温下加入2.2当量碳酸铯，再加入120毫升N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入3.0当量的二溴甲烷，加热到80℃反应8小时，冷却，反应液倒入300毫升水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼先用80毫升水洗涤，再用30毫升乙醇洗涤，烘箱干燥，得到19.2克他达拉非，产率93%。
产物的相应的核磁鉴定数据为：1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.10 (s, 1H), 7.55(d, 1H, J = 7.7, Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.11-6.95 (m, 2H), 6.87 (s，1H), 6.79 (d, 2H, J = 0.9 Hz), 6.13 (s, 1H), 5.93 (s,1H), 5.77 (s, 1H), 4.40(dd, 1H, J = 12.0, 4.1 Hz), 4.18 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 3.95 (d, 1H, J = 17.2Hz), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.94 (s, 3H)。核磁鉴定结果如附图6所示。产物他达拉非的结构式如式（Ⅳ）所示：
（Ⅳ）。

Claims (9)

1.一种顺式四氢咔啉中间体，其特征在于，其结构式如式(Ⅰ)所示：
2.权利要求1所述顺式四氢咔啉中间体在制备他达拉非方面的应用。
3.根据权利要求1所述顺式四氢咔啉中间体的合成方法，其特征在于，是采用D-色氨酸甲酯盐酸盐、3,4-二羟基苯甲醛为原料，经缩合环合Pictet-Spengler反应制备得到；所述缩合环合Pictet-Spengler反应采用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、腈或硝基烷烃的任意一种；所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和溶剂的质量体积比为1.0：6.0～15.0g/ml。
4.根据权利要求3所述顺式四氢咔啉中间体的合成方法，其特征在于，所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和3,4-二羟基苯甲醛投料摩尔比为1.0:1.0～1.5。
5.根据权利要求3所述顺式四氢咔啉中间体的合成方法，其特征在于，所述缩合环合Pictet-Spengler反应采用的溶剂为异丙醇。
6.根据权利要求3所述顺式四氢咔啉中间体的合成方法，其特征在于，所述腈为乙腈或丙腈。
7.根据权利要求3所述顺式四氢咔啉中间体的合成方法，其特征在于，所述硝基烷烃为硝基甲烷。
8.根据权利要求3至7任一项所述顺式四氢咔啉中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S11.向D-色氨酸甲酯盐酸盐中加入溶剂，再加入3,4-二羟基苯甲醛，在一定温度下进行反应；
S12.D-色氨酸甲酯盐酸盐和3,4-二羟基苯甲醛反应后所得产物经冷却、过滤和洗涤，烘干即得所述顺式四氢咔啉中间体。
9.根据权利要求8所述顺式四氢咔啉中间体的合成方法，其特征在于，步骤S11所述反应的温度为60℃～120℃，反应的时间为6～24h；步骤S12所述洗涤溶剂为异丙醇。
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