CN109134460B - 一种β-咔啉类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种β‑咔啉类化合物的合成方法,该方法包括将式(1)化合物与式(2)的化合物在含溴或者碘的催化剂、过氧化物和有机溶剂的作用下制得式(3)化合物,其反应通式为:
Figure DDA0001751508760000011
其中,R1为氢、卤素、烷基或氰基;R2为氢、烷基;R3为甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基;R4为氢、烷基、芳基或各种取代芳基。本发明方法的合成路线短、起始原料简单、反应条件温和,催化剂和过氧化物价廉无污染,底物范围广,产物易分离,并且当扩大到克级的反应的时候,我们的反应也能得到很好的适用性。

Description

一种β-咔啉类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工中间体及相关化学技术领域,具体涉及到一种β-咔啉衍生物的的绿色合成方法。
背景技术
芳香族β-咔啉衍生物经常在天然存在的物质和合成类似物中发现。它们已被证明可用于治疗疟疾,癌症,艾滋病以及其他疾病。它们在材料科学中也可用作光敏剂。鉴于β-咔啉结构的重要性,特别是在药物化学中,β-咔啉类化合物的骨架具有广阔的科研价值及市场前景。
在传统的合成方法如Pictet-Spengler反应和Bischler-Napieralski环化中,需要质子酸或路易斯酸来获得亚胺中间体,并且反应在苛刻的条件下发生。而且,需要随后的氧化步骤来形成所需的芳族β-咔啉。因此,如何通过更简单的起始原料,较少的反应步骤,温和的反应条件,以及使用廉价无污染的催化剂或氧化剂来制备β-咔啉类化合物的研究工作就十分必要。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种高效的多取代β-咔啉类化合物及其合成方法。
为达到上述目的,本发明的技术方案是这样实现的:
一种β-咔啉类化合物的合成方法,该β-咔啉类化合物的结构为:
Figure BDA0001751508740000011
该方法包括如下步骤:
将式(1)化合物与式(2)的化合物在含溴或者碘催化剂、过氧化物和有机溶剂的作用下制得式(3)化合物,其反应通式为:
Figure BDA0001751508740000012
其中,R1为氢、卤素、烷基或氰基;R2为氢、烷基;R3为甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基;R4为氢、烷基、芳基或各种取代芳基。
优选地,所述烷基为C1-C6烷基。更优选地,R1、R2中的烷基为甲基;R4中的烷基为正丁基。
优选地,所述的取代芳基R4为2位或3位或4位中的一位或者两位有吸电子或给电子基团的芳基。
优选地,所述取代芳基中的每一个取代有1至2个独立选自以下的取代基:F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-CF3、C1-3烷基、C1-3烷氧基、苄氧基、-CO2CH3
优选的,所述过氧化物为叔丁基过氧化氢、过氧化氢、二叔丁基过氧化物、异丙苯基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧化苯甲酸叔丁酯、过硫酸氢钾复合盐、过硫酸钾或醋酸碘苯中的一种或两种以上的混合物。更优选的,所述过氧化物为异丙苯基过氧化氢。
优选地,所述含溴或者碘的催化剂为N-溴代丁二酰亚胺、N-溴酞亚胺、四丁基溴化铵、溴化锂、溴化钠、溴化钾、氢溴酸、三苯基磷氢溴酸盐、溴乙胺氢溴酸盐、溴苯、溴代二苯甲烷、苄溴、二溴异氰尿酸、N-溴代乙酰胺、N-溴代环己内胺、单质碘、四丁基碘化铵、碘化钾、碘化钠、N-碘代丁二酰亚胺、亚碘酰苯、二乙酸碘苯或高碘酸钠中的一种或两种以上的混合物;更优选地,所述含溴催化剂为N-溴代丁二酰亚胺、N-溴酞亚胺、N-溴代环己内胺、二溴异氰尿酸、四丁基溴化铵、溴乙胺氢溴酸盐、N-碘代丁二酰亚胺或四丁基碘化铵中的一种或两种以上的混合物;更优选地,所述含溴或者碘的催化剂为四丁基溴化铵。
优选地,所述有机溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、乙酸乙酯或1,4-二氧六环中的一种;更优选的,所述有机溶剂为乙腈。
优选地,所述式(1)化合物、含溴或者碘的催化剂和过氧化物的摩尔比为1:(0.5~1.0):(1~5)。
优选地,所述式(1)化合物和式(2)化合物的摩尔比为1:(1.5~2.0)。
优选的,所述有机溶剂的加入量为每0.5mmol式(1)化合物加入1~4mL溶剂。
优选的,所述反应温度为60~100℃,反应时间为0.5~18小时;更优选的,所述反应温度为70℃;反应时间为15小时。
一种β-咔啉类化合物,该β-咔啉类化合物的结构为:
Figure BDA0001751508740000021
其中,R1为氢、卤素、烷基或氰基;R2为氢、烷基;R3为甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基;R4为氢、烷基、芳基或各种取代芳基。
优选地,所述烷基为C1-C6烷基。更优选地,R1、R2中的烷基为甲基;R4中的烷基为正丁基。
优选地,所述的取代芳基R4为2位或3位或4位中的一位或者两位有吸电子或给电子基团的芳基。
优选地,所述取代芳基中的每一个取代有1至2个独立选自以下的取代基:F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-CF3、C1-3烷基、C1-3烷氧基、苄氧基、-CO2CH3
本发明所具有的有益效果:
本发明方法的合成路线短、起始原料简单、反应条件温和,催化剂和过氧化物价廉无污染,底物范围广,产物易分离,并且当扩大到克级的反应的时候,我们的反应也能得到很好的适用性。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解,本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明,并不构成对本发明的不当限定。在附图中:
图1是实施例1-5化合物1a的1H核磁、13C核磁谱图;
图2是实施例6化合物2a的1H核磁、13C核磁谱图;
图3是实施例7化合物3a的1H核磁、13C核磁谱图;
图4是实施例8化合物4a的1H核磁、13C核磁谱图;
图5是实施例9化合物5a的1H核磁、13C核磁谱图;
图6是实施例10化合物6a的1H核磁、13C核磁谱图;
图7是实施例11化合物7a的1H核磁、13C核磁谱图;
图8是实施例12化合物8a的1H核磁、13C核磁谱图;
图9是实施例13化合物9a的1H核磁、13C核磁谱图;
图10是实施例14化合物10a的1H核磁、13C核磁谱图;
图11是实施例15化合物11a的1H核磁、13C核磁谱图;
图12是实施例16化合物12a的1H核磁、13C核磁谱图;
图13是实施例17化合物13a的1H核磁、13C核磁谱图;
图14是实施例18化合物14a的1H核磁、13C核磁谱图;
图15是实施例19化合物15a的1H核磁、13C核磁谱图;
图16是实施例20化合物16a的1H核磁、13C核磁谱图;
图17是实施例20化合物17a的1H核磁、13C核磁谱图;
图18是实施例20化合物18a的1H核磁、13C核磁谱图。
具体实施方式
除有定义外,以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂,如无特殊说明,均为常规生化试剂;所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。
下面结合实施例来详细说明本发明。
实施例1:Methyl 1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(1a)的合成
Figure BDA0001751508740000031
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,63.68mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、苯甲醛(0.375mmol,39μL)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到methyl1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(1a)69.2mg,产率91%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),8.93(s,1H),8.43(d,J=7.9Hz,1H),8.03(d,J=7.5Hz,2H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.64(q,J=7.6Hz,2H),7.61–7.54(m,2H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),3.95(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.53,142.55,141.93,137.99,137.12,135.04,129.62,129.44,129.25,129.12,129.09,122.46,121.59,120.86,117.16,113.24,52.53.
实施例2:Methyl 1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(1a)的合成
Figure BDA0001751508740000041
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,63.68mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、苯甲醛(0.375mmol,39μL)、叔丁基过氧化氢(0.875mmol,125μL)、1,4-二氧六环(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到methyl1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(1a)20.3mg,产率27%。
实施例3:Methyl 1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(1a)的合成
Figure BDA0001751508740000042
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,63.68mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、苯甲醛(0.375mmol,39μL)、叔丁基过氧化氢(0.875mmol,125μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到methyl1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(1a)41.4mg,产率55%。
实施例4:Methyl 1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(1a)的合成
Figure BDA0001751508740000043
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,63.68mg)、四丁基碘化铵(0.2mmol,64.47mg)、苯甲醛(0.375mmol,39μL)、叔丁基过氧化氢(0.875mmol,125μL)、
1,4-二氧六环(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到methyl
1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(1a)40.6mg,产率54%。
实施例5:Methyl 1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(1a)的合成
Figure BDA0001751508740000051
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,63.68mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、苯甲醛(0.375mmol,39μL)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在80℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到methyl1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(1a)66.5mg,产率87%。
实施例6:Ethyl 1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(2a)的合成
Figure BDA0001751508740000052
在反应器中加入色氨酸乙酯盐酸盐(0.25mmol,67.18mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、苯甲醛(0.375mmol,39μL)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到ethyl1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(2a)66.4mg,产率84%。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.99(d,J=5.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.62–7.58(m,2H),7.55(d,J=8.2Hz,1H),7.51–7.46(m,1H),7.30(td,J=7.4,6.8,1.0Hz,1H),7.05–6.97(m,3H),4.42(q,J=7.1Hz,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.47,143.00,141.16,137.60,137.13,135.15,129.52,128.66,128.61,128.29,128.22,121.89,121.65,120.68,116.73,112.44,61.47,14.43.
实施例7:Benzyl 1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(3a)的合成
Figure BDA0001751508740000053
在反应器中加入色氨酸苄酯盐酸盐(0.25mmol,84.39mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、苯甲醛(0.375mmol,39μL)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到benzyl1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(3a)46.1mg,产率49%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),8.97(s,1H),8.44(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),8.06–8.00(m,2H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.68–7.60(m,3H),7.57(dd,J=14.3,7.2Hz,3H),7.46–7.40(m,2H),7.39–7.31(m,2H),5.47(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.85,142.67,141.93,137.96,137.08,137.00,135.09,129.61,129.49,129.29,129.18,129.07,128.99,128.48,122.53,121.57,120.90,117.33,113.26,66.51.
实施例8:Methyl 1-(4-chlorophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(4a)的合成
Figure BDA0001751508740000061
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,63.68mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、4-氯苯甲醛(0.375mmol,54.3mg)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到methyl1-(4-chlorophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(4a)78.6mg,产率93%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.90(s,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,2H),7.65(dt,J=21.0,8.5Hz,4H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),3.94(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ166.39,141.94,141.14,137.12,136.73,134.98,134.18,130.84,129.83,129.19,122.43,121.55,120.91,117.32,113.17,52.51.
实施例9:Methyl 1-(2,4-dichlorophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(5a)的合成
Figure BDA0001751508740000062
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,63.68mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、2,4-二氯苯甲醛(0.375mmol,66.9mg)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应4小时。产物析出。冷却至室温,减压除去溶剂后,用乙腈反复冲洗,得到methyl1-(2,4-dichlorophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(5a)88.2mg,产率95%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),9.02(s,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.63(d,J=22.1Hz,4H),7.34(t,J=6.6Hz,1H),3.92(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.37,141.79,140.51,136.68,136.02,135.76,134.95,134.19,133.65,129.65,129.42,128.90,128.16,122.76,121.45,120.94,118.09,112.90,52.55.
实施例10:methyl 1-(4-nitrophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(6a)
Figure BDA0001751508740000071
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,63.68mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、4-硝基苯甲醛(0.375mmol,57.8mg)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。产物析出。冷却至室温,减压除去溶剂后,用乙腈反复冲洗,得到methyl1-(4-nitrophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(6a)83.3mg,产率96%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),9.00(s,1H),8.47(dd,J=8.3,3.0Hz,3H),8.33–8.27(m,2H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.64(ddd,J=8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.39–7.33(m,1H),3.95(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.25,147.92,144.10,142.05,139.88,137.33,135.28,130.39,129.55,124.35,122.68,121.46,121.16,118.13,113.19,52.64.
实施例11:
Methyl 1-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(7a)
Figure BDA0001751508740000072
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,63.68mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、对甲酰基苯甲酸甲酯(0.375mmol,62.8mg)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到methyl1-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(7a)81.1mg,产率90%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.96(s,1H),8.45(d,J=7.9Hz,1H),8.19(q,J=8.2Hz,4H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),7.35(t,J=7.4Hz,1H),3.95(d,J=3.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.51,166.38,142.32,141.98,141.04,137.22,135.17,130.14,130.05,130.01,129.40,129.35,122.55,121.50,121.02,117.71,113.20,52.81,52.58.
实施例12:Methyl 1-(thiophen-2-yl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(8a)
Figure BDA0001751508740000073
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,63.68mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、2-噻吩甲醛(0.375mmol,35μL)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到methyl1-(thiophen-2-yl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(8a)56.3mg,产率73%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.88(s,1H),8.43(d,J=7.9Hz,1H),8.16(d,J=3.7Hz,1H),7.80(t,J=7.1Hz,2H),7.64(t,J=7.7Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),3.95(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.10,142.81,141.99,136.79,132.90,130.22,129.36,129.33,128.92,127.14,122.45,121.52,121.21,116.95,113.39,52.62.
实施例13:Methyl 1-(quinolin-2-yl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(9a)
Figure BDA0001751508740000081
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,63.68mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、2-喹啉甲醛(0.375mmol,60.7mg)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到methyl1-(quinolin-2-yl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(9a)79.9mg,产率90%。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.81(s,1H),8.95(d,J=8.6Hz,1H),8.86(s,1H),8.28(d,J=8.6Hz,1H),8.19(dd,J=14.1,8.2Hz,2H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.76(t,J=7.5Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.59(dt,J=15.4,7.3Hz,2H),7.35(t,J=7.4Hz,1H),4.09(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.68,157.37,147.12,140.93,137.33,136.75,136.56,130.59,129.74,129.10,128.96,128.02,127.93,126.98,121.89,121.51,120.89,119.61,118.53,112.34,52.61.
实施例14:Methyl 9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(10a)
Figure BDA0001751508740000082
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,63.68mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、多聚甲醛(0.375mmol,15mg)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到Methyl9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(10a)34.9mg,产率62%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.99(s,1H),8.94(s,1H),8.42(d,J=7.7Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.61(t,J=7.4Hz,1H),7.32(t,J=7.2Hz,1H),3.92(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.5,141.4,137.9,136.9,134.2,129.2,127.9,122.7,121.3,120.7,118.1,112.9,52.4.
实施例15:Methyl 1-propyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(11a)
Figure BDA0001751508740000091
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,63.68mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、丁醛(0.375mmol,35μL)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到methyl 1-propyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(11a)23.1mg,产率34%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.78(s,1H),8.35(d,J=7.9Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.59(t,J=7.7Hz,1H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.13(t,J=7.7Hz,2H),1.84(q,J=7.6Hz,2H),1.01(t,J=7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.22,145.92,140.75,136.08,135.82,128.37,127.09,122.02,121.33,120.10,115.99,115.84,112.29,51.88,35.52,21.63,13.95.
实施例16:Methyl 7-chloro-1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(12a)
Figure BDA0001751508740000092
在反应器中加入6-氯色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,72.29mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、苯甲醛(0.375mmol,39μL)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到methyl7-chloro-1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(12a)24.5mg,产率41%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.95(s,1H),8.48(d,J=8.4Hz,1H),8.04–7.97(m,2H),7.70–7.64(m,3H),7.62–7.56(m,1H),7.36(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),3.94(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.38,142.85,142.44,137.77,137.69,135.38,133.44,129.59,129.33,129.15,129.04,124.17,121.24,120.51,117.24,112.75,52.58.
实施例17:Methyl 7-chloro-1-(4-nitrophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(13a)
Figure BDA0001751508740000101
在反应器中加入6-氯色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,72.29mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、4-硝基苯甲醛(0.375mmol,57.8mg)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。产物析出。冷却至室温,减压除去溶剂后,用乙腈反复冲洗,得到methyl7-chloro-1-(4-nitrophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(13a)82.5mg,产率87%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.80(s,1H),8.39(d,J=8.1Hz,2H),8.34(d,J=8.4Hz,1H),8.15(d,J=8.0Hz,2H),7.56(s,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),3.92(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.0,147.8,143.7,142.4,139.7,137.6,135.3,133.7,130.2,129.7,124.2,124.1,121.4,120.2,118.0,112.6,52.6.
实施例18:Methyl 6-bromo-1-(4-nitrophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(14a)
Figure BDA0001751508740000102
在反应器中加入5-溴色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,72.29mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、4-硝基苯甲醛(0.375mmol,57.8mg)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。产物析出。冷却至室温,减压除去溶剂后,用乙腈反复冲洗,得到methyl6-bromo-1-(4-nitrophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(14a)89.3mg,产率84%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),9.08(s,1H),8.77(s,1H),8.48(d,J=8.2Hz,2H),8.28(d,J=8.3Hz,2H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),3.95(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.1,148.0,143.9,140.7,140.3,137.7,135.6,132.1,130.4,129.4,125.4,124.4,123.4,118.7,115.2,113.3,52.7.
实施例19:Methyl 6-cyano-1-(4-nitrophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(15a)
Figure BDA0001751508740000103
在反应器中加入5-氰基色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,69.93mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、4-硝基苯甲醛(0.375mmol,57.8mg)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。产物析出。冷却至室温,减压除去溶剂后,用乙腈反复冲洗,得到methyl6-cyano-1-(4-nitrophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(15a)76.3mg,产率82%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),9.07(d,J=3.8Hz,2H),8.47(d,J=8.3Hz,2H),8.26(d,J=8.3Hz,2H),7.97(d,J=8.6Hz,1H),7.79(d,J=8.6Hz,1H),3.95(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.0,148.1,143.9,143.5,140.7,138.4,135.9,132.1,130.5,129.8,128.6,124.4,121.6,120.3,118.6,114.4,103.1,52.8.
实施例20:Methyl 9-methyl-1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(16a)
Figure BDA0001751508740000111
在反应器中加入1-甲基色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,67.18mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、苯甲醛(0.375mmol,39μL)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到methyl9-methyl-1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(16a)60.9mg,产率77%。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.88(s,1H),8.20(d,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=7.1Hz,3H),7.49(d,J=6.2Hz,3H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),4.03(s,3H),3.43(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.82,144.00,143.12,139.13,136.87,136.45,129.91,128.93,128.77,128.28,121.69,121.33,120.83,116.74,110.12,77.47,77.15,76.83,52.76,32.98.
实施例21:Methyl 1-(3-cyanophenyl)-9-methyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(17a)
Figure BDA0001751508740000112
在反应器中加入1-甲基色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,67.18mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、3-氰基苯甲醛(0.375mmol,51mg)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。产物析出。冷却至室温,减压除去溶剂后,用乙腈反复冲洗,得到methyl1-(3-cyanophenyl)-9-methyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(17a)81.1mg,产率95%。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.91(s,1H),8.23(d,J=7.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.89(d,J=7.7Hz,1H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.66(dt,J=15.5,7.8Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),4.04(s,3H),3.49(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.4,143.3,140.9,140.4,137.2,136.3,134.3,133.4,132.3,130.7,129.5,129.2,121.8,121.3,121.3,118.4,117.3,112.7,110.2,52.9,33.4.
实施例22:1-Phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxamide(18a)
Figure BDA0001751508740000121
在反应器中加入L-色氨酰胺盐酸盐(0.25mmol,61.2mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、苯甲醛(0.375mmol,39μL)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=3:1)得到1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxamide(18a)37.8mg,产率53%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.85(s,1H),8.41(d,J=7.9Hz,1H),8.20–8.12(m,3H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.65(t,J=7.5Hz,2H),7.62–7.54(m,3H),7.32(t,J=7.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.42,142.03,140.93,140.49,138.01,134.63,130.38,129.38,129.26,129.17,129.04,122.45,121.68,120.64,113.55,113.13.
实施例23克级反应
当扩大到克级的反应的时候,本发明反应取得了很好的适用性。举例如下:
化合物1a在克级反应的制备方法及产率:
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(5.0mmol,1.27g)、四丁基溴化铵(4.0mmol,1.30g)、苯甲醛(7.5mmol,0.78mL)、异丙苯基过氧化氢(15mmol,2.7mL)、乙腈(40mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温,减压除去溶剂后,通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1)得到methyl1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(1a)1.2g,产率80%。
化合物6a的在克级反应的制备方法及产率:
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(25mmol,6.4g)、四丁基溴化铵(20mmol,6.5g)、4-硝基苯甲醛(37.5mmol,5.78g)、异丙苯基过氧化氢(75mmol,13.5mL)、乙腈(200mL),封口,在70℃下搅拌反应15小时。产物析出。冷却至室温,减压除去溶剂后,用乙腈反复冲洗,得到methyl1-(4-nitrophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(6a)5.8g,产率67%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改等同替换改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种β-咔啉类化合物的合成方法,其特征在于:该β-咔啉类化合物的结构为:
Figure FDA0002948553830000011
该方法包括如下步骤:
将式(1)化合物与式(2)的化合物在含溴或者碘的催化剂、过氧化物和有机溶剂的作用下制得式(3)化合物,其反应通式为:
Figure FDA0002948553830000012
其中,R1为氢、卤素、烷基或氰基;R2为氢、烷基;R3为甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基;R4为氢、烷基、芳基或各种取代芳基;
所述过氧化物为叔丁基过氧化氢或异丙苯基过氧化氢中的一种或两种的混合物;
所述含溴或者碘的催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的一种或两种的混合物;
所述有机溶剂为乙腈或1,4-二氧六环中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种β-咔啉类化合物的合成方法,其特征在于:所述R1、R2、R4中的烷基相同或不同,为C1-C6烷基;所述的取代芳基R4为2位或3位或4位中的一位或者两位有吸电子或给电子基团的芳基。
3.根据权利要求1所述的一种β-咔啉类化合物的合成方法,其特征在于:所述式(1)化合物和式(2)化合物的摩尔比为1:(1.5~2.0)。
4.根据权利要求1所述的一种β-咔啉类化合物的合成方法,其特征在于:所述式(1)化合物、含溴或者碘的催化剂和过氧化物的摩尔比为1:(0.5~1.0):(1~5);所述有机溶剂的加入量为每0.5mmol式(1)化合物加入1~4mL溶剂。
5.根据权利要求1所述的一种β-咔啉类化合物的合成方法,其特征在于:反应温度为60~100℃,反应时间为0.5~18小时。
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