CZ286566B6

CZ286566B6 - Tetracyklické deriváty, způsoby jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ286566B6
Application number: CZ19962116A
Authority: CZ
Inventors: Alain Claude-Marie Daugan
Original assignee: Icos Corporation
Priority date: 1994-01-21
Filing date: 1995-01-19
Publication date: 2000-05-17
Also published as: SK94096A3; DK0740668T3; BG100727A; FI962927A0; CN1045777C; IN183942B; IS4252A; CA2181377C; US6025494A; US6784179B2; UY23893A1; EP0740668B1; NO963015D0; AU707055B2; NO306465B1; HUT74943A; CN1224720A; CA2181377A1; US5859006A; DE69503753D1

Abstract

Tetracyklické deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají specifický význam, jsou účinné a selektivní inhibitory fosfodiesterázy, specifické pro cyklický guanosin-3',5'-monofosfát, cGMP a je možno je použít pro léčení chorob, při nichž je tato inhibice žádoucí, včetně srdečních a cévních onemocnění ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení. Popsán je také způsob výroby tetracyklických derivátů vzorce I.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká tetracyklických derivátů, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují. Tetracyklické deriváty podle vynálezu jsou účinnými a selektivními inhibitory fosfodiesterázy, specifické pro cyklický guanosin-3',5'-monofosfát (cGMP) a je možno je použít pro léčení chorob, kde je taková inhibice žádoucí, včetně srdečních a cévních onemocnění.

Dosavadní stav techniky

V J. Med. Chem., 16(5), 1973, 560 až 564 jsou popisovány některé tetracyklické deriváty jako látky s depresivním účinkem na nervový systém. Tyto látky nemají účinnost v jiných oblastech a mimoto neobsahují substituenty R².

V US patentovém spisu č. 3 917 599 jsou popisovány tetracyklické deriváty, které jsou příbuzné tetracyklickým derivátům podle vynálezu a liší se nepřítomností substituentů R² na pyrazinopyridoindolovém kruhu.

Také v Chem. Pharm. Bull., 33(8), 1985, 3237 až 3249 jsou popsány tetracyklické deriváty, velmi příbuzné sloučeninám podle vynálezu a odpovídající meziproduktům pro výrobu sloučenin podle vynálezu v případě, že R² znamená fenyl.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří tetracyklické deriváty obecného vzorce I

(I) a jejich soli a solváty, například hydráty, v nichž

R° znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo methylendioxyskupina, nebo heteroaryl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, heteroarylovou částí je thienyl, furyl nebo pyridyl, popřípadě substituované 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,

-1 CZ 286566 B6

R² znamená případně substituovaný monocyklický aromatický kruh ze skupiny benzen, thiofen, furan a pyridin nebo případně substituovaný bicyklický systém

připojený ke zbytku molekuly přes jeden z uhlíkových atomů benzenového kruhu, přičemž kondenzovaný kruh A je 5- nebo 6-členný kruh, nasycený nebo částečně nebo zcela nenasycený a obsahující atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, případnými substituenty na benzenovém kruhu mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -CO2R^b, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina nebo skupina -NR^aR^b, kde R^a a R^b znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, R^a může rovněž znamenat alkanoyl o 2 až 7 atomech uhlíku nebo alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, případnými substituenty na ostatních kruhových systémech mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovaný svrchu uvedeným způsobem, a

R³ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo

R¹ a R³ společně tvoří 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec, jakož i soli, solváty a optické izomery těchto látek.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž podskupina tetracyklických derivátů obecného vzorce I, kterou je možno vyjádřit obecným vzorcem Ia

a soli a solváty, například hydráty těchto látek, v nichž (Ia)

R° znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl nebo heteroarylalkyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části s heteroarylovou částí ve svrchu uvedeném významu,

R² znamená případně substituovaný monocyklický aromatický kruh ze skupiny benzen, thiofen, furan a pyridin, nebo případně substituovaný bicyklický systém vzorce

-2CZ 286566 B6

připojený ke zbytku molekuly přes jeden z uhlíkových atomů benzenového kruhu, přičemž kondenzovaný kruh A je 5- nebo 6-členný kruh, nasycený nebo částečně nebo zcela nenasycený a obsahující atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, případné substituenty mají svrchu uvedený význam.

Bicyklický kruh vzorce

může být například naftalenový kruh, heterocyklický zbytek, například zbytek benzoxazolu, benzothiazolu, benzisoxazolu, benzimidazolu, chinolinu, indolu, benzothiofenu nebo benzofuranu nebo může jít o zbytek obecného vzorce

kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 a

X a Y znamenaj í skupinu CH2, O, S nebo NH.

Ve svrchu uvedených významech znamená alkyl samostatně nebo jako část jiné skupiny zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Může jít například o alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl a terc.butyl. Alkenylová skupina znamená skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako vinyl nebo allyl. Alkinylové skupiny mohou rovněž mít přímý nebo rozvětvený řetězec, výhodnou skupinou je acetylenový zbytek. Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Halogenalkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku je alkylová skupina ve svrchu uvedeném významu s obsahem 1 až 6 uhlíkových atomů, substituovaná na nejméně jednom atomu uhlíku nejméně jedním, například 1, 2 nebo 3 atomy halogenu. Obdobně halogenalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku je halogenalkylová skupina ve svrchu uvedeném významu, vázaná na benzenový kruh skupiny R² přes atom kyslíku. Jako příklad halogenalkylových skupin o 1 až 6 atomech uhlíku je možno uvést trifluormethyl a 2,2,2-trifluorethyl. Příkladem halogenalkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku může být trifluormethoxyskupina. Alkanoylová skupina o 2 až 7 atomech uhlíku je alkylkarbonylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části s alkylovou částí ve svrchu uvedeném významu. Jako příklad je možno uvést acetyl.

Je zřejmé, že v případě, že R° znamená atom halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, může být tento substituent vázán vjakékoliv poloze fenylového kruhu tetracyklického systému. Výhodnou polohou je poloha 10.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat dva nebo větší počet středů asymetrie a mohou tedy existovat jako enanciomery nebo diastereoizomery. V obecném vzorci I jsou dva středy chirality označeny hvězdičkami. Je nutno uvést, že vynález zahrnuje jak směsi, tak jednotlivé izomery sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat také v tautomemí formě, přičemž vynález rovněž zahrnuje jak směsi, tak jednotlivé tautomery těchto látek.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I bazické povahy jsou zejména adiční soli s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska. Jako příklad těchto solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, hydrogensírany, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, benzoáty, jantarany, fumaráty, maleáty, laktáty, citráty, vinany, glukanáty, methansulfonáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty. Sloučeniny obecného vzorce I mohou rovněž tvořit farmaceuticky přijatelné soli s kovy, zvláště s kovy alkalických zemin. Jako příklad je možno uvést soli sodné a draselné.

Zvláštní skupina sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, v nichž R° znamená atom vodíku nebo halogenu, například fluoru, zvláště atom vodíku.

Další zvláštní skupiny sloučenin podle vynálezu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R* znamená vodík, alkyl nebo halogenalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkylmethyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části, pyridylalkyl nebo furylalkyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo benzyl, popřípadě substituovaný. V této zvláštní skupině sloučenin je možno jako příklady alkylových skupin o 1 až 4 atomech uhlíku uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a n-butyl. Jako příklad cykloalkylmethylových skupin je možno uvést cyklopropylmethyl a cyklohexylmethyl. Příkladem případně substituované benzylové skupiny může být benzyl a halogenbenzyl, například fluorbenzyl.

Další zvláštní skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R² znamená případně substituovaný benzen, thiofen, furan, pyridin nebo naftalenový kruh nebo případně substituovaný bicyklický kruh obecného vzorce

kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 a

X a Y znamenají methylenovou skupinu nebo atom kyslíku.

V této zvláštní skupině sloučenin je možno jako příklady substituovaných benzenových skupin uvést benzen, substituovaný jedním atomem halogenu, například chlorem, hydroxyskupinou, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, například methylovým, ethylovým nebo isopropylovým zbytkem, alkoxyskupinou, například methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, skupinu -CO₂R^b, halogenmethylovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou, halogenmethoxyskupinou, jako trifluormethoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou NR^aR^b, kde R^a a R^b znamenají vodík nebo methyl nebo R^a může znamenat acetyl nebo může jít o benzen, substituovaný dvěma atomy halogenu, například dichlorbenzen, nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, například methoxyskupinou a jedním atomem halogenu, například chloru a hydroxyskupinou. Jako příklad substituovaného thiofenového kruhu je halogenthiofenový kruh, například bromthiofenový kruh.

Ještě další zvláštní skupinu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R³ znamená atom vodíku nebo R¹ a R³ společně tvoří tříčlenný alkylový řetězec.

-4CZ 286566 B6

Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří cis-izomery obecného vzorce I, které je možno vyjádřit obecným vzorcem lb

(lb) a jejich směsi s optickými cis-enanciomery včetně racemických směsí a soli a solváty, například hydráty těchto látek, v nichž R° znamená atom vodíku nebo halogenu, například fluoru, zvláště atom vodíku a ostatní symboly R¹, R² a R³ mají význam, uvedený svrchu ve vzorci I.

Jednotlivé izomery, představované obecným vzorcem lb, to znamená izomery 6R, 12aR, jsou zvláště výhodné.

Ve svrchu uvedených významech R¹ s výhodou znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, isopropyl a 2-butyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, například cyklopentyl nebo cykloalkylmethyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části, například cyklopropy lmethy 1.

R² s výhodou znamená substituovaný benzenový kruh, substituenty mohou být například alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, jako methoxyskupina, popřípadě spolu s atomem halogenu, například chloru, zvláště může jít o 4-methoxyfenyl nebo 3-chlor-4-methoxyfenyl, nebo R²s výhodou znamená 3,4-methylendioxyfenyl.

Je zřejmé, že vynález zahrnuje všechny kombinace včetně zvláštních a výhodných skupin, tak jak byly svrchu uvedeny.

Jako příklad sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky:

cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-pyridylmethyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazino/2', Γ :6,1/pyrido/3,4-b/indol-l ,4-dion, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenzo/b/furan-5-yl).2-methylpyrazino/2', 1 ':6,1/pyrido/3,4-b/indol-l ,4-dion, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-brom-2-thienyl)-2-methylpyrazino/2', 1 ':6, l/pyrido/3,4b/indol-l ,4-dion, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methylfenyl)pyrazino/2', Γ :6,1 /pyrido/3,4-b/indol1,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropy 1-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino/2', 1': 6,1 /pyrido/3,4-b/indol-1,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3,4—methylendioxyfenyl)-pyrazino/2'1': 6,l/pyrido/3,4-b/indol-l,4-dion,

-5 CZ 286566 B6 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmethyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazino/2',Γ : 6,l/pyrido/3,4-b/indol-l,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-methylpyrazino/2',1' : 6,l/-pyrido/3,4-b/indol-l,4-dion, (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazino/2',Γ : 6,l/pyrido/3,4-b/indol-l,4-dion, (6R, 12aR)~2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino/2',Γ : 6,1 /pyrido/3,4-b/indol-l ,4-dion, (5aR, 12R, 14aS)-l,2,3,5,6,ll,12,14a-oktahydro-12-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrrolo/l,2:4',57pyrazino/2',l' : 6,l/pyrido/3,4-b/indol-5-l,4-dion, jakož i fyziologicky přijatelné soli a solváty, například hydráty těchto sloučenin.

Specifickou sloučeninou podle vynálezu je (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino/2',Γ : 6,l/pyrido/3,4-b/indol-l,4-dion, jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty, například hydráty.

Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými a selektivními inhibitory fosfodiesterázy (PDE), specifického pro cGMP. Uvedené látky je proto možno použít k léčebným účelům, zvláště tam, kde chorobný stav může být příznivě ovlivněn inhibici uvedeného enzymu.

V důsledku selektivní inhibice specifické PDE V sloučeninami podle vynálezu dojde ke zvýšení koncentrace cGMP a tím k příznivému účinku proti shlukování destiček, proti vzrůstu neutrofilních bílých krvinek, proti cévním křečím, dochází k rozšíření cév a močopudnému účinku, zejména pokud jde o vylučování sodíku a také k potenciaci účinků relaxačního faktoru, odvozeného od endotheli (EDRF), nitrovasodilatačních faktorů, předsíňového natriuretického faktoru (ANF), natriuretického peptidů z mozkové tkáně (BNP), natriuretického peptidů C-typu (CNP) a relaxačních činidel, odvozených od endotelu, jako jsou bradykinin, acetylcholin a 5HTi. Sloučeniny obecného vzorce I je tedy možno použít k léčení celé řady poruch, včetně stálé, nestálé a proměnlivé (Prinzmetalovy) angíny, zvýšeného krevního tlaku, zvýšeného tlaku v plicním oběhu, kongestivního srdečního selhání, selhání ledvin, arteriosklerózy, stavů, při nichž dochází ke snížení průsvitu cév, například po koronární angiomplastice, při periferních cévních onemocněních, jako je Raynaudova choroba, při zánětech, mrtvici, chronickém astmatu, alergickém astmatu, alergické rýmě, glaukomu a při onemocněních, charakterizovaných změnami hybností střev, například v případě syndromu dráždivého tračníku.

Je zřejmé, že v případě, že se uvádí použití k léčení, je možno užít tytéž látky také k prevenci uvedených chorob.

Je rovněž zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty je možno podávat jako takové nebo ve formě farmaceutických prostředků, obsahujících tyto látky jako svou účinnou složku.

Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít k výrobě farmaceutických prostředků, které jsou určeny k léčení stálé, nestálé nebo proměnlivé (Prinzmetalovy) angíny, zvýšeného krevního tlaku, zvýšeného tlaku v plicním oběhu, chronického obstruktivního plicního onemocnění,

-6CZ 286566 B6 kongestivního srdečního selhání, selhání ledvin, arteriosklerózy, stavů, při nichž dochází k zúžení průsvitu cév, například po angioplastice, při periferních onemocnění cév, jako je Raynaudova nemoc, zánětlivá onemocnění, mozková mrtvice, zánět průdušek, chronické astma, alergické astma, alergická rýma, glaukom nebo choroby, charakterizované poruchami střevní hybnosti, jako je syndrom dráždivého tračníku.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, jako perorálně, bukálně, pod jazyk, rektálně, do pochvy, do nosu, místně nebo parenterálně, včetně nitrožilního, nitrosvalového, podkožního a intrakoronámího podání. Obvykle se dává přednost perorálnímu podání.

Při podání člověku k léčebným nebo profylaktickým účelům v případě svrchu uvedených onemocnění, se při perorálním podání sloučenin obecného vzorce I budou denní dávky pro dospělého nemocného s průměrnou hmotností 70 kg v rozmezí 0,5 až 800 mg. To znamená, že pro typicky dospělého bude jednotlivá tableta nebo kapsle obsahovat 0,2 až 400 mg účinné látky spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem pro podání jednou nebo vícekrát denně. Lékové formy pro nitrožilní nebo bukální podání nebo pro podání pod jazyk budou obvykle obsahovat 0,1 až 400 mg účinné látky v jednotlivé dávce podle potřeby. Použitou dávku musí vždy určit ošetřující lékař v závislosti na věku nemocného, jeho hmotnosti a jeho reakci na podání určité zvolené látky. Svrchu uvedené dávky jsou proto uvedeny pouze jako příklady průměrných dávek, je však možno použít v jednotlivých případech i nižší nebo vyšší dávky, jejichž podání rovněž spadá do rozsahu vynálezu.

Pro podání u člověka je možno použít sloučeniny obecného vzorce I jako takové, avšak obvykle se budou podávat ve směsi s farmaceutickým nosičem, který bude volen podle předpokládaného způsobu podání v souladu s běžnou farmaceutickou praxí. Jednotlivé látky je například možno podávat perorálně, bukálně ve formě tablet, obsahujících běžné pomocné látky, jako škrob nebo laktózu nebo v kapslích, obvykle vejčitého tvaru, popřípadě rovněž spolu s pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí s obsahem látek pro úpravu chuti nebo barviv. Takové kapalné prostředky je možno připravit při použití farmaceuticky přijatelných přísad, například činidel pro vznik suspenze, jako jsou methylcelulóza, semisyntetické glyceridy, jako witepsol nebo směsi glyceridů, například směs s PEG-6 estery nebo směsi PEG-8 s glyceridy kyseliny kaprylové a kaprinové. Sloučeniny je rovněž možno podávat injekčním způsobem parenterálně, například nitrožilně, nitrosvalově, podkožně nebo intrakoronámě. V případě parenterálního podání je nejvýhodnější sloučeniny použít ve sterilním vodném roztoku, který může obsahovat další složky, například soli nebo také monosacharidy, jako mannitol nebo glukózu k úpravě isotonického tlaku.

Podstatu vynálezu tedy tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem a je určen k léčení nebo prevenci svrchu uvedených chorob.

Tento farmaceutický prostředek je možno připravit tak, že se účinná látka obecného vzorce I smísí s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít také v kombinaci s jinými léčebnými látkami, jejichž použití může příznivě ovlivnit svrchu uvedené chorobné stavy. Farmaceutický prostředek pak obsahuje kombinaci sloučeniny obecného vzorce I s další účinnou látkou.

Tato kombinace může být společně zpracována na farmaceutický prostředek, který pak obsahuje kombinaci účinných látek spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo farmaceutickým nosičem.

-7CZ 286566 B6

Jednotlivé složky uvedené kombinace je také možno podávat postupně nebo současně ve formě oddělených farmaceutických prostředků.

Příslušné dávky známých léčebných látek pro použití v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I snadno určí každý odborník.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit postupy, které jsou v zásadě v oboru známy, nebo některým z následujících postupů, tvořících část podstaty vynálezu. V průběhu těchto postupů mají obecné symboly R°, R¹ a R² význam, uvedený ve vzorci I, není-li uvedeno jinak.

Postup A se týká výroby sloučenin obecného vzorce I, v nichž R³ znamená atom vodíku a spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II

(II) kde

Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, například methyl nebo ethyl a

Hal znamená atom halogenu, například chloru, působí primárním aminem vzorce R*NH₂ ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu, jako methano nebo ethanolu nebo ve směsi rozpouštědel při teplotě 20 °C až teplotě varu směsi pod zpětným chladičem, například přibližně při teplotě 50 °C.

Sloučeninu obecného vzorce II je možno snadno připravit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce III

(ΙΠ) působí halogenacetylhalogenidem, například chloracetylchloridem ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako trichlormethanu nebo dichlormethanu nebo v etheru, jako tetrahydrofuranu, s výhodou v přítomnosti báze, například organického aminu, 35 jako trialkylaminu, například triethylaminu nebo uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalického kovu, například hydrogenuhličitanu sodného. Reakce dobře probíhá při teplotě -20 až +20 °C, například při teplotě přibližně 0 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno rovněž připravit ze sloučenin obecného vzorce III ve 40 dvou stupních přes sloučeninu obecného vzorce II, která se izoluje bez dalšího čištění.

-8CZ 286566 B6

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit ve formě jednotlivých enanciomerů ve dvou stupních z příslušného enanciomerů vzorce III nebo ve formě směsí, například racemátů nebo párů cis- nebo trans-izomerů z odpovídajících směsí párů cis- nebo trans-izomerů vzorce III.

Jednotlivé enanciomery sloučenin podle vynálezu je možno připravit z racemátů jejich dělením známými postupy pro dělení racemických směsí na enanciomery, například použitím vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) na chirálním sloupci, například na sloupci Hypersil s naftylmočovinou.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno snadno připravit z alkylesteru tryptofanu obecného vzorce IV

(IV) kde Alk má svrchu uvedený význam, nebo ze soli této látky, například jejího hydrochloridu podle jednoho ze dvou následujících postupů a) a b). Postup b) je vhodný pouze pro přípravu cis-izomerů vzorce III a může být zvláště vhodný pro přípravu jednotlivých cis-enanciomerů vzorce III při použití alkylesterů Dnebo L-tryptofanu podle potřeby.

Postup a)

Tento postup spočívá v Pictet-Spenglerově cyklizaci mezi sloučeninou obecného vzorce IV a aldehydem vzorce R²CHO. Reakci je možno snadno uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku jako dichlormethanu nebo v aromatickém uhlovodíku jako toluenu v přítomnosti například kyseliny trifluoroctové. Reakce dobře probíhá při teplotě -20 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, sloučeninu vzorce III je možno získat v jednom stupni. Reakci je také možno provádět v rozpouštědle, například v aromatickém uhlovodíku, jako benzenu nebo toluenu při teplotě varu pod zpětným chladičem, popřípadě při použití Dean-Starkova přístroje k zachycení vytvořené vody.

Při reakci vzniká směs izomerů cis a trans, může jít o jednotlivé enanciomery nebo o racemáty párů izomerů cis a trans v závislosti na tom, zda byl jako výchozí materiál užit racemický nebo enanciomemě čistý alkylester tryptofanu. Jednotlivé enanciomery cis nebo trans je možno ze směsi oddělit frakční krystalizací nebo chromatografii, například rychlou chromatografii na sloupci při použití příslušných rozpouštědel a elučních činidel. Obdobně je možno páry izomerů cis a trans oddělit chromatograficky, například rychlou chromatografii na sloupci při použití příslušných elučních činidel. Opticky čistý trans-izomer je také možno převést na opticky čistý cis-izomer při použití vhodného epimeračního postupu. Jeden z takových postupů spočívá v tom, že se na izomer trans nebo na směs izomerů cis a trans v poměru 1 : 1 působí roztokem chlorovodíku v methanonu nebo ve vodě při teplotě 0 °C až teplotě varu roztoku pod zpětným chladičem. Směs je pak možno podrobit chromatografii, například rychlé chromatografii na sloupci k rozdělení výsledných diastereoizomerů, nebo může při použití vodného roztoku chlorovodíku dojít k vysrážení požadovaného izomeru cis ve formě hydrochloridu, který je pak možno oddělit filtrací.

-9CZ 286566 B6

Postup b)

Tento postup se provádí ve čtyřech stupních, vychází se ze sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli, například jejího hydrochloridu. Postup je zvláště vhodný pro přípravu IR, 3R-izomeru vzorce III z alkylesteru D-tryptofanu vzorce IV nebo jeho soli, například hydrochloridu. V prvním stupni i) se na sloučeninu vzorce IV působí halogenidem kyseliny vzorce R²COHal, kde Hal má svrchu uvedený význam, v přítomnosti báze, například organické báze, jako trialkylaminu, například triethylaminu za vzniku sloučeniny obecného vzorce V

	O
—ί<	V^OAIk
r—r 1 1	* 2
	NHCOR
N
H
	(V)
Reakci je možno snadno uskutečnit ve vhodném	rozpouštědle, například halogenovaném

uhlovodíku jako dichlormethanu nebo v etheru jako tetrahydrofuranu při teplotě -20 až +40 °C.

Ve stupni ii) se na sloučeninu vzorce V působí příslušným činidlem k převedení amidové skupiny na skupinu thioamidovou. Vhodná sulfurační činidla jsou v oboru dobře známa. Reakci je například snadno možno uskutečnit tak, že se na sloučeninu vzorce V působí Lawessonovým reakčním činidlem. Reakci je možno snadno provést ve vhodném rozpouštědle, například v etheru, jako dimethoxyethanol, nebo v aromatického uhlovodíku, například v toluenu při zvýšené teplotě, například v rozmezí 40 až 80 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

(VI)

Ve stupni iii) se na sloučeninu obecného vzorce VI působí vhodným reakčním činidlem k získání sloučeniny obecného vzorce VII

(VII) kde Hal znamená atom halogenu, například jodu. Reakci je možno snadno uskutečnit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce VI působí alky lačním činidlem, například methylhalogenidem, jako methyljodidem nebo acylačním činidlem, například acetylhalogenidem, jako acetylchloridem ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu při zvýšené teplotě, například při teplotě varu směsi pod zpětným chladičem.

-10CZ 286566 B6

Ve stupni iv) je možno na výsledný iminiumhalogenid obecného vzorce VII působit redukčním činidlem, například hydroborátem, jako hydroborátem sodným za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce III. Tuto redukci je možno snadno uskutečnit při nižší teplotě, například v rozmezí -100 až 0 °C ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholu jako methanolu.

Podle postupu B podle vynálezu je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R¹a R³ společně tvoří 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec. Postup B spočívá v cyklizaci sloučeniny obecného vzorce VIII

(VIII) kde

Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a

R¹ a R³ společně tvoří 3- nebo 4-členný řetězec.

Cyklizace dobře probíhá v organickém rozpouštědle nebo rozpouštědlech, například v alkoholu, jako methanolu a popřípadě etheru, jako tetrahydrofuranu a v přítomnosti redukčního činidla, vhodný je katalyzátor na bázi paladia, například paladium na aktivním uhlí.

Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno snadno připravit reakcí svrchu uvedené sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IX

R⁴

(IX) kde

Hal znamená atom halogenu,

R¹ a R³ znamenají 3- nebo 4-členný řetězec a

R⁴ znamená ochrannou skupinu, jako benzyloxykarbonyl.

Reakce se typicky provádí v chlorovaném organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu a terciárním aminu, jako triethylaminu a podobně.

Podle postupu C je možno připravit sloučeninu vzorce I, v nichž R³ znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku cyklizaci sloučeniny obecného vzorce X

-11CZ 286566 B6

(X) kde Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R⁵ znamená alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku, substituovaný v poloze 1 atomem halogenu. Cyklizace se uskuteční dlouhým varem pod zpětným chladičem, například 22 až 26 hodin v přítomnosti etherového rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu a vhodného aminu, jak bude dále popsáno v příkladové části.

Sloučeninu obecného vzorce X je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce III acylací, například reakcí s karboxylovou kyselinou o 3 až 6 atomech uhlíku, substituovanou na uhlíkovém atomu v poloze 2 halogenem v halogenovaném organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu.

Sloučeniny vzorce I je možno převádět na jiné sloučeniny vzorce I. Například v případě, že R² je substituovaný benzenový kruh, může být žádoucí připravit vhodně substituovanou sloučeninu vzorce I podle postupů A, B nebo C. Jako příklad vhodných přeměn je možno uvést převedení nitroskupiny na aminoskupinu nebo aralkyloxyskupiny na hydroxyskupinu redukcí, například působením SmCl₂ nebo paladia na aktivním uhlí, dále je možno převést aminoskupinu na substituovanou aminoskupinu na acylaminoskupinu nebo sulfonylaminoskupinu běžnou acylací nebo sulfonylací. V případě, že R² je substituovaný bicyklický systém, je možno jej odstranit například působením paladia na aktivním uhlí, takto je možno odstranit například benzylovou skupinu z bicyklického systému.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami je možno získat tak, že se na volnou bázi působí kyselinou a vzniklá sůl se izoluje filtrací nebo odpařením rozpouštědla. Adiční soli s bázemi je možno připravit analogickým způsobem. Oba typy solí je možno tvořit i měnit při použití iontoměniče.

Sloučeniny podle vynálezu je možno izolovat i jako solváty krystalizací nebo odpařením rozpouštědla.

Je tedy možno získat sloučeninu vzorce I, její sůl nebo její solvát, například hydrát tak, že se uskuteční některý z postupů A, B nebo C a pak se

i) jednotlivé substituenty převedou na jiné skupiny, i i) nebo se vytvoří sůl, nebo se iii) vytvoří solvát, například hydrát.

Podle vynálezu je možno připravit sloučeniny vzorce II, VIII, X a také sloučeniny obecných vzorců III, V, VI a VII s výjimkou těch látek, v nichž R° je atom vodíku, R² znamená fenyl a Alk znamená methyl.

Výroba sloučenin podle vynálezu a meziproduktů bude osvětlena následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení vynálezu a v nichž budou užity následující zkratky: DMSO dimethylsulfoxid, MeOH - methanol, EtOH = ethanol, DMF = dimethylformamid, EtOAc ethylacetát a THF = tetrahydrofuran.

-12CZ 286566 B6

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1 a 2

Příprava cis a trans izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Ku roztoku 13,0 g racemického methylesteru tryptofanu a 9,70 g piperonalu ve 300,0 ml bezvodého dichlormethanu, vychlazeného na teplotu 0 °C, bylo za stálého míchání přidáno po kapkách 9,0 ml kyseliny trifluoroctové, a vzniklý roztok byl ponechán při teplotě místnosti reagovat.

Po 4 dnech byla žlutě zbarvená reakční směs zředěna 100,0 ml dichlormethanu, promyta s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (množství neuvedeno) a poté vodou, a následně byla vysušena síranem sodným.

Oddělená organická fáze byla za sníženého tlaku odpařena do sucha a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii, za použití směsi dichlormethan/methanol, (99: 1), jako elučního činidla.

Jako prvý byl získán:

cis-izomer Meziproduktu 1 (6,50 g)

Teplota tání: 90,0 až 93,0 °C a poté jako další trans-izomer Meziproduktu 2 (6,40 g)

Teplota tání: 170,0 °C

Následující, dále uvedené sloučeniny, byly získány analogickými postupy:

Meziprodukt 3 a 4

Příprava cis a trans izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-methoxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byl za použití racemického methylesteru tryptofanu a 4-methoxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraven:

cis-izomer Meziproduktu 3, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 142,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 4, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 209,0 až 210,0 °C

-13CZ 286566 B6

Meziprodukt 5

Příprava cis-izomeru methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byla připravena, za použití racemického methylesteru tryptofanu a 3-methoxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 146,0 °C

Meziprodukt 6 a 7

Příprava cis- a trans-izomerů methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-ethoxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 4-ethoxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 6, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 180,0 °C a

trans-izomer Meziprodukt 7, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 196,0 až 198,0 °C

Meziprodukt 8 a 9

Příprava cis- a trans-izomerů methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(2,3-dihydrobenz-/b/-furan-5-yl)9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití methylesteru tryptofanu a 2,3dihydroxybenzo-/b/-furan-5-karboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 8, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 106,0 až 109,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 9, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 219,0 až 222,0 °C

Meziprodukt 10 a 11

Příprava cis- a trans-izomerů methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-ethylendioxyfenyl}-9Hpy rido-/3,4—b/-indol-3-karboxylatu

-14CZ 286566 B6

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a l,4-benzodioxan-6-karboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 10, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 104,0 až 106,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 11, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 207,0 až 209,0 °C

Meziprodukt 12

Příprava směsi cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(2-chlorfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxy latu

Výše popsaným, analogickým postupem, byla připravena za použití racemického methylesteru tryptofanu a 2-chlorbenzaldehydu, jako výchozích materiálů, v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 154,0 °C

Meziprodukt 13 a 14

Příprava cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-chlorfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 4-chlorbenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 13, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 208,0 až 209,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 14, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 108,0 až 109,0 °C

Meziprodukt 15 a 16

Příprava cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dichlorfenyl)-9H-pyrido/4,4— b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 3,4-dichlorbenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

-15CZ 286566 B6 cis-izomer Meziproduktu 15, ve formě bíle zbarvené, pevné látky 'H-NMR (CDCl₃)—delta (ppm):

7,80-7,0 (m.; 8H; aromat. H); 5,15 (š.s.; 1H; H-l); 3,90 - 3,80 (d.d.; 1H; H-3); 3,70 (s.; 3H; CO₂CH₃); 3,20 - 3,10 (d.d.d.; 1H; H-4); 2,90 (m.; 1H; H-4); 2,40 (š.s.; 1H; NH);

a trans-izomer Meziproduktu 16, ve formě bíle zbarvené, pevné látky

Teplota tání: 204,0 °C

Meziprodukt 17

Příprava cis-izomeru methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byla připravena za použití racemického methylesteru tryptofanu a l,2,3,4-tetrahydronaftyl-6-karboxaldehydu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

'H-NMR (CDCl₃}-delta (ppm):

7,70-7,0 (m.; 8H; arom. H); 5,20 (s.; 1H; H-l); 4,0 (d.d.; 1H; H-3); 3,80 (s,; CO₂CH₃); 3,20 (m.; 1H; H^l); 3,00 (m.; 1H; H-4); 2,70 (m.; 4H; CH₂Ar); 1,70 (s.; 4H; CH₂CH₂Ar).

Meziproduktu 18 a 19

Příprava cis a trans izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(2-naftyl)-9H-pyrido-/3,4-b/-indol3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 2-naftylaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 18, ve formě bíle zbarvené, pevné látky 'H-NMR (CDCl₃)-delta-(ppm):

8,00 - 6,90 (m.; 12H; aromat. H); 3,95 (d.d.; 1H; H-3); 3,70 (s.; 3H; CO₂CH₃); 3,20 (d.d.d.; 1H; H-4); 3,00 (m.; 1H; H-4); 2,50 (š.s.; 1H; NH);

a trans-izomer Meziproduktu 19, (0,60 g), ve formě bíle zbarvené, pevné látky

Teplota tání: 119,0 °C

-16CZ 286566 B6

Meziproduktu 20 a 21

Příprava cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(2-thienyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 2-thiofenkarboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 20, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky

Teplota tání: 134,0 až 137,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 21, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 169,0 °C

Meziproduktu 22 a 23

Příprava cis- a trans-izomerů ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-thienyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 3-thiofenkarboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 22, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 130,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 23, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 182,0 až 184,0 °C

Meziprodukt 24 a 25

Příprava cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-brom-2-thienyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 5-brom-2-thiofenkarboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis izomer Meziproduktu 24, ve formě krémově zbarvené, pevné látky

Teplota tání: 130,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 25,

-17CZ 286566 B6 ve formě krémově zbarvené, pevné látky

Teplota tání: 205,0 °C

Meziprodukt 26 a 27

Příprava cis- a trans-izomerů methyl-1,2,3,4—tetrahydro-l-(4-brom-2-thienyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 4-brom-2-thiofenkarboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 26, ve formě krémově zbarvené, pevné látky

Teplota tání: 200,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 27, ve formě krémově zbarvené, pevné látky

Teplota tání: 120,0 °C

Meziprodukt 28

Příprava směsi cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-furyl)-9H-pyrido-/3,4b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byla za použití racemického methylesteru tryptofanu a 3-furaldehydu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 130,0 °C

Meziprodukt 29 a 30

Příprava cis- a trans-izomerů ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-methyl-2-furyl)-9H-pyrido-/3,4b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 5-methylfuralu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 29, ve formě látky olejovité konzistence ‘H-NMR (CDCl₃)-delta (ppm):

7,70 (š.s.; 1H; NH indol); 7,50 (d.; 1H; arom. H); 7,25 - 6,90 (m.; 3H; arom. H;); 6,15 (d,; 1H; arom. H;); 5,85 (m.; 1H; arom. H;); 5,25 (š.s.; 1H; H-l); 4,20 (k.; 2H; CO₂CH₂CH₃); 3,80 (d.d.; 1H; H-3); 3,20-2,80 (m.; 2H; H-4); 2,20 (s.; 3H; CH₃); 1,25 (t.; 3H; CO₂CH₂CH₃) a

trans-izomer Meziproduktu 30,

-18CZ 286566 B6 ve formě krémově zbarvené, pevné látky

Teplota tání: 152,0 °C

Meziprodukt 31 a 32

Příprava cis a trans-izomerů ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-methylfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a p-tolualdehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 31, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 148,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 32, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 180,0 °C

Meziprodukt 33 a 34

Příprava cis- a trans-izomerů methyI-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methylfenyl)-9H-pyrido-/3,4b/-indoI-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a m-tolualdehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 33, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky ‘H-NMR (CDCl₃)-delta-(ppm):

7,60-7,00 (m.; 9H; arom. H); 5,20 (š.s.; 1H; H-l); 4,00-3,90 (d.d.; 1H; H-3); 3,80 (s.; 3H;

CO₂CH₃); 3,20-3,10 (d.d.d.; lH;H-4); 2,35 (s.; 3H; CH₃); 1,75 (š.s.; 1H;NH);

a trans-izomer Meziproduktu 34, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 175,0 °C

Meziprodukt 35 a 36

Příprava cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-trifluormethylfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxy latu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 4-trifluormethylbenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

-19CZ 286566 B6 cis-izomer Meziproduktu 35, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 190,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 36, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 203,0 °C

Meziprodukty 37 a 38

Příprava cis a trans izomerů ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-kyanfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického ethylesteru tryptofanu a 4kyanbenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 37, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 200,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 38, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 156,0 °C

Meziprodukt 39

Příprava cis-izomeru methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-hydroxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byla připravena za použití racemického ethylesteru tryptofanu a 4-hydroxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky.

‘H-NMR(DMSO)-delta-(ppm):

10,30 (s.; 1H; NH-indol); 9,40 (s.; 1H; OH); 7,80-7,50 (m.; 8H; H-arom.); 5,10 (š.s.; 1H; H1); 3,90 (m.; 1H; H-3); 3,75 (s.; 3H; CO₂CH₃); 3,10 (m.; 1H; H-4); 2,80 (m.; 1H; H-4).

Meziprodukt 40

Příprava cis-izomeru methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-hydroxy—4-methoxyfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxy latu

Výše popsaným, analogickým postupem, byla připravena za použití racemického methylesteru tryptofanu a 3-hydroxy-4—methoxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 140,0 až 148,0 °C

-20CZ 286566 B6

Meziprodukt 41

Příprava cis-izomeru methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byla připravena za použití racemického methylesteru tryptofanu a 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehydu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě krémově zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 195,0 °C

Meziprodukt 42

Příprava cis- a trans-izomerů methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-ethylfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byla připravena za použití racemického methylesteru tryptofanu a 4-ethylbenzaldehydu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě cis- a trans-izomerů.

cis-izomer, ve formě bíle zbarvené, pevné látky ’Η-NMR (CDCl₃)-delta-(ppm):

7,65-7,10 (m.; 9H; arom. H;); 5,25 (š.s.; 1H; H-l); 4,00 (d.d.; 1H; H-3); 3,90 (s.; 3H; CO₂CH₃); 3,40 (d.d.d.; 1H; H-4); 3,10 (m.; 1H; H-4); 2,70 (k.; 2H; CH₂CH₃); 1,40 (t.; 3H; CH₂CH₃).

trans-izomer, ve formě bíle zbarvené, pevné látky

Teplota tání: 187,0 °C

Meziprodukt 43 a 44

Příprava cis- a trans-izomerů methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-isopropylfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxy latu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického ethylesteru tryptofanu a 4isopropylbenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 43, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky ’H-NMR(DMSO)-delta-ppm):

10,15 (s.; 1H; NH indol); 7,30-6,70 (m.; 8H; aromat. H;); 5,00 (š.s.; 1H; H-l); 3,60 (m.; 1H; H-3); 3,50 (s.; 3H; CO₂CH₃); 2,95 - 2,50 (m.; 3H; H-4 + CH-(Me)₂); 2,40 (š.s.; 1H; NH); 1,00 (d.; 6H; 2x CH₃);

a trans-izomer Meziproduktu 44, ve formě bíle zbarvené, pevné látky

Teplota tání: 189,0 °C

-21CZ 286566 B6

Meziprodukt 45 a 46

Příprava cis- a trans-izomerů ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrofenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického ethylesteru tryptofanu a 4nitrobenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 45, ve formě žlutě zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 168,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 46, ve formě žlutě zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 195,0 °C

Meziprodukt 47

Příprava směsi cis- a trans-izomerů ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-dimethylaminofenyl)-9Hpyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byla připravena za použití racemického ethylesteru tryptofanu a 4-dimethylaminobenzaldehydu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 170,0 °C

Meziprodukt 48 a 49

Příprava cis- a trans-izomeru ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-pyridyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického ethylesteru tryptofanu a 3pyridinkarboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 48, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 230,0 až 232,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 49, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 210,0 až 214,0 °C

-22CZ 286566 B6

Meziprodukt 50 a 51

Příprava cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-l-(3,4-methylendioxyfenyl)9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru 5-fluortryptofanu a piperonalu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 50, ve formě krémově zbarvené, pevné látky

Teplota tání. 60,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 51, ve formě krémově zbarvené, pevné látky

Teplota tání: 213,0 °C

Meziprodukt 52 a 53

Příprava cis- a trans-izomerů methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-l-(4-methoxyfenyl)-9Hpyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru 5-fluortryptofanu a 4-methoxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 52, ve formě pevné látky ‘H-NMR(CDCl₃)-delta-(ppm):

7,40-6,80 (m.; 8H; aromat. H;); 5,15 (š.s.; 1H; H-l); 3,90 (d.d.; 1H; H-3); 3,80 (s.; 3H; CO₂CH₃); 3,20 - 2,90 (m.; 2H; H-4);

a trans-izomer Meziproduktu 53, ve formě pevné látky

Teplota tání: 197,0 °C

Meziprodukt 54 a 55

Příprava cis-izomeru (1 R,3R)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu a

trans-izomeru (lS,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indo l-3-karboxy latu

Ku roztoku 11,0 g methylesteru D-tryptofanu a 7,90 g piperonalu, ve 400,0 ml bezvodého dichlormethanu, vychlazeného na teplotu 0 °C, bylo za stálého míchání přidáno po kapkách 7,70 ml kyseliny trifluoroctové, a vzniklý roztok byl ponechán při teplotě místnosti reagovat.

-23CZ 286566 B6

Po 4 dnech byla žlutě zbarvená reakční směs zředěna s 200,0 ml dichlormethanu, promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (množství neuvedeno), poté 3x se 200,0 ml vody, a následně byla reakční směs vysušena síranem sodným.

Oddělená organická fáze byla za sníženého tlaku odpařena a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii za použití směsi dichlormethan/ethylacetát (97 : 3), jako elučního činidla.

Jako prvý byl získán:

cis-izomer Meziproduktu 54 (6,50 g);

Teplota tání: 154,0 °C a poté jako další trans-izomer Meziproduktu 55 (8,40 g);

Teplota tání: 188,0 °C

Meziprodukt 56

Příprava cis-izomeru (lS,3S)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrido-/3,4—b/-indol-3-karboxylatu a

trans-izomeru (1 R,3S)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4—methylendioxyfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití methylesteru L-tryptofanu a piperonalu, jako výchozích materiálů, připraveny cis- a trans-izomery žádané, v nadpise uvedené sloučeniny:

cis-izomer, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 154,0 °C a

trans-izomer, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 187,0 až 189,0 °C

Meziprodukt 57 a 58

Příprava cis-izomeru (lR,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-methoxyfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu a

trans-izomeru (lS,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4—methoxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu

-24CZ 286566 B6

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití methylesteru D-tryptofanu a 4methoxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 57, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 124,0 až 125,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 58, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 219,0 až 222,0 °C

Meziprodukt 59 a 60

Příprava cis-izomeru (1 R,3R)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-9Hpyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu a

trans-izomeru (1 S,3R)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití methylesteru D-tryptofanu a 3-chlor4-methoxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 59, izolovaný jako hydrochlorid, ve formě bíle zbarvené, krystalické sloučeniny

Teplota tání: 200,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 60, ve formě bíle zbarvené, krystalické sloučeniny

Teplota tání: 164,0 °C

Meziprodukt 61 a 62

Příprava cis-izomeru (1 R,3R)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-(2,3-dihydrobenzo-/b/-furan-5yl)-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu a

trans-izomer (lS,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-(2,3-dihydroxybenzo-/b/-furan))-9Hpyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití methylesteru D-tiyptofanu a 2,3dihydrobenzo-/b/-furan-5-karboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 61,

-25CZ 286566 B6 ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 282,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 62, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 204,0 °C

Meziprodukt 63 a 64

Příprava cis-izomeru (lR,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-indanyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu a

trans-izomeru (1 S,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-indanyl)-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití methylesteru D-tryptofanu a indan-5karboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 63, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 130,0 až 131,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 64, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 196,0 °C

Meziprodukt 65

Příprava cis- a trans-izomerů ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-trifluormethoxyfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití ethylesteru racemického tryptofanu a 4trifluormethoxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny cis- a trans-izomery, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

cis-izomer, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 88 °C a

trans-izomer, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 152,0 °C

-26CZ 286566 B6

Meziprodukt 66

Příprava cis- a trans izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-methyl-2-thienyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, byly z methylesteru racemického tryptofanu a 5methyl-2-thiofenkarboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny cis- a trans- izomery, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny:

cis-izomer, ve formě látky olejovité konzistence ’Η-NMR (CDCl₃)-delta-(ppm):

8,40 (š.s.; IH; NH-indol); 7,70-6,60 (m.; 6H; aromat. H); 5,50 (š.s.; IH; H-l); 3,90 (d.d.; IH; H-3); 3,85 (s.; 3H; CO₂CH₃); 3,30 - 2,90 (m.; 2H; H-4); 2,50 (s.; 3H; CH₃).

a trans-izomer, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 194,0 °C

Meziprodukt 67 a 68

Příprava (1 S,3R)-methy 1-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu a

(1 R,3R)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-methyIendioxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3karboxylatu

Ku roztoku methylesteru D-tryptofanu (získanému zpracováním příslušného hydrochloridu ve vodě s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vytřepáním s dichlormethanem) (25,70 g) a 19,40 g piperonalu v 700,0 ml bezvodého dichlormethanu, vychlazeného na teplotu 0 °C, bylo přidáno za stálého míchání po kapkách 18,10 ml kyseliny trifluoroctové, a vzniklý roztok byl ponechán při teplotě 4 °C reagovat.

Po 5 dnech byla žlutě zbarvená reakční směs zředěna s 500,0 ml dichlormethanu. Po oddělení byla organická fáze promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté 3x s 500,0 ml vody až do neutrálního pH, a poté byla zmíněná fáze vysušena síranem sodným.

Poté byla organická fáze za sníženého tlaku odpařena na objem cca 500,0 ml a trans-izomer, který vykrystalizoval, byl zfiltrován a filtrát byl zahuštěn na objem 200 ml.

Vykrystalizoval a další frakce trans-izomeru. Poté byly frakce trans-izomeru spojeny a byl získán (1 S,3R) izomer, Meziprodukt 67, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky (11,40 g).

Teplota tání: 188,0 °C

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +32,40° (c = 1,03; chloroform)

Filtrát, obsahující převážně cis-izomer, byl zahuštěn na 100,0 ml a bylo kněmu přidáno 100,0 ml isopropyletheru.

-27CZ 286566 B6

Po ochlazení, vykrystalizoval izomer (1R,3R), Meziprodukt 68, ve formě bíle zbarvené, pevné látky (17,40 g).

Teplota tání: 154,0 až 155,0 °C

Optická otáčivost/alfa/o²⁰ = 24,40° (c = 1,03; chloroform)

Meziprodukt 69

Příprava (lR,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu

Postup A

Roztok, připravený rozpuštěním 5,00 g Meziproduktu 67, jehož příprava je popsána výše, ve 150,00 ml methanolu, byl probubláván při teplotě 0 °C po dobu několika minut plynným chlorovodíkem, a vzniklý, žlutě zbarvený roztok byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl získaný zbytek zalkalizován nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté byl vytřepán 20 s dichlormethanem.

Oddělená organická fáze byla promyta s vodou, vysušena se síranem sodným a po přečištění urychlenou chromatografií za použití směsi dichlormethan/methanol, (99 : 1), jako elučního činidla, bylo získáno 2,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, odpovídající autentickému 25 vzorku Meziproduktu 68.

Postup B

Ve 78,50 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a 400,0 ml vody, bylo zahříváno při teplotě 30 60,0 °C 25,0 g Meziproduktu 67, po dobu 36,0 hodin. Z původního, světle žlutě zbarveného roztoku se vysrážela bíle zbarvená, pevná látka. Poté byla směs vytemperována na teplotu 0 °C a pevná sraženina byla odfiltrována.

Pevný zbytek byl poté promyt 3x se 200,0 ml diisopropyletheru a vysušen.

Bylo získáno 20,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny jako hydrochlorid, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 209,0 až 212,0 °C (rozklad)

Postup C

Směs cis- a trans-izomerů Meziproduktů 54 a 55 (1 :1), jejichž příprava je popsána výše (2,0 g), byla zahřívána ve směsi 6,80 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a 15,0 ml vody při teplotě 45 50,0 °C, po dobu 72 hodin.

Analogickým postupem, popsaným výše u Postupu B, byl získán hydrochlorid žádané, v nadpise uvedené sloučeniny (1,70 g), ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

-28CZ 286566 B6

Meziprodukt 70

Příprava (R)-N^alía-(3,4-methylendioxyfenylthiokarbonyl)-tryptofanu-methyIesteru

Ku suspenzi 10,20 g methylesteru D-tryptofanuhydrochloridu, ve 150,0 ml bezvodého dichlormethanu, vychlazené na teplotu 0 °C, bylo přidáno po kapkách 12,30 ml triethylaminu. K výslednému roztoku byl při uvedené teplotě přidán po částech piperonyloylchlorid v pevné formě (8,16 g) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs postupně promyta s vodou, 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové, opět vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec opět s vodou. Po vysušení směsi síranem sodným a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku, byla výsledná látka olejovité konzistence mechanicky zpracována a vyjmuta z horkého cyklohexanu.

Bylo získáno 14,70 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky. Teplota tání: 123,0 až 124,0 °C

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = -84,40° (c = 1,04; chloroform)

Meziprodukt 71

Příprava (R)-N^alfa-(3,4-methylendioxyfenylthiokarbonyl)-tryptofanu-methylesteru

Směs 14,0 Meziproduktu 70, jehož příprava je popsána výše, a Lawessonova reagens, t.j. 2,4bis-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfíd, (9,28 g), ve 280,0 ml dimethoxyethanu, byla zahřívána za stálého míchání v atmosféře dusíku a při teplotě 60 °C, po dobu 16,0 hodin. Poté byla reakční směs odpařena do sucha a získaná látka olejovité konzistence byla rozpuštěna v ethylacetátu a poté byla postupně promyta s vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, a následně byla vysušena síranem sodným.

Po zahuštění za sníženého tlaku byl získaný zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, mechanicky zpracován a vyjmut z cyklohexanu, a žlutě zbarvená látka práškovité konzistence, byla odfiltrována a promyta vychlazeným methanolem.

Bylo získáno 9,74 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 129,0 až 130,0 °C

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = -186,8° (c = 1,14; chloroform)

Meziprodukt 72

Příprava (1 R,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu

Roztok 9,0 g Meziproduktu 71, jehož příprava je popsána výše, a 10,0 ml methyljodidu, ve 200,0 ml bezvodého dichlormethanu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem, za nepřístupu světla a v atmosféře argonu, po dobu 24,0 hodin. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byla zbylá, oranžově zbarvená látka olejovité konzistence, mechanicky zpracována a vyjmuta z hexanu a získaný pevný zbytek byl promyt s etherem, a bez dalšího čištění byl použit při dalším zpracování v následujícím stupni.

Výše zmíněná, získaná sloučenina (13,11 g) byla rozpuštěna ve 250,0 ml methanolu a vzniklý roztok byl vychlazen na teplotu minus 78 °C. Ku vychlazenému roztoku bylo po částech přidáno

-29CZ 286566 B6

0,99 g tetrahydroboritanu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakce přerušena přidáním 10,0 ml acetonu a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno. Získaný zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt s vodou a poté solankou, a následně vysušen se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla, byla zbylá, oranžově zbarvená látka olejovité konzistence mechanicky zpracována a vyjmuta z horké směsi diethylether/cyklohexan, a získaná, oranžově zbarvená látka práškovité konzistence byla překrystalizována ze směsi diethylether/pentan.

Bylo získáno 5,15 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, odpovídající autentickému vzorku Meziproduktu 68.

Meziprodukt 73

Příprava (lR,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-chloracetyl-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Postup A

Ku roztoku 9,70 g Meziproduktu 72, jehož příprava je popsána výše, a 2,79 g hydrogenuhličitanu sodného ve 200,0 ml bezvodého chloroformu, bylo přidáno za míchání při teplotě 0 °C, v atmosféře dusíku, po kapkách 5,30 ml chloracetylchloridu. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 0 °C po dobu 1,0 hodiny a poté byla naředěna se 100,0 ml chloroformu. Za stálého míchání bylo poté k reakční směsi přidáno po kapkách 100,0 ml vody a poté nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.

Poté byla oddělená organická fáze promyta vodou až do neutrální reakce a vysušena se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl získaný zbytek ve formě látky olejovité konzistence překrystalizován z etheru.

Bylo získáno 9,95 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 233,0 °C

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = -125,4° (c = 1,17; chloroform);

Postup B

Ku roztoku 16,10 g Meziproduktu 72, jehož příprava je popsána výše, a 7,0 ml triethylaminu, ve 200,0 ml bezvodého dichlormethanu, bylo přidáno při teplotě 0 °C, v atmosféře dusíku, po kapkách 4,0 ml chloracetylchloridu a vzniklý roztok byl míchán při teplotě 0 °C po dobu 30,0 minut, a poté byl naředěn se 300,0 ml dichlormethanu. Reakční směs byla poté promyta se 200,0 ml vody, poté se 300,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a naposled se 400,0 ml solanky. Po vysušení síranem sodným a zahuštění za sníženého tlaku směsi, byla zbylá pevná látka promyta s etherem (300,0 ml).

Bylo získáno 18,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

-30CZ 286566 B6

Meziprodukt 74

Příprava cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Cis- a trans-izomery žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly připraveny analogickým postupem, popsaným při přípravě Meziproduktu 1, stím rozdílem, že jako výchozí materiály byly použity racemický 5-methyltryptofan-methylester a piperonal.

Cis-izomer; ve formě žlutě zbarvené pevné látky

Teplota tání: 85,0 °C

Trans-izomer; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky

Teplota tání: 185,0 °C

Meziprodukt 75 a 76

Příprava cis-izomeru (lR,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(7-(4-methyl-3,4-dihydro-2Hbenzo-/l,4/-oxazinyl))-9H-pyrido-/3,4/-indol-3-karboxylatu a

trans-izomeru (1 S.3R)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-(7-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo/1,4/-oxazinyl))-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, použitým pro přípravu Meziproduktu 54 a 55, byly za použití methylesteru D-tryptofanu a 4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo-/l,4/-oxazin-7-karboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 75;

ve formě látky olej ovité konzistence ’Η-NMR (CDCI₃)-delta-(ppm):

7,60 - 7,10 (m.; 5H); 6,90 - 6,60 (m.; 3H); 5,15 (š.s.; 1H); 4,30 (t.; 2H); 4,00 (d.d.; 1H); 3,80 (s.; 3H); 3,30 (t.; 2H); 3,30 - 2,95 (m.; 2H); 2,90 (s.; 3H); 1,60 (š.s.);

a trans-izomer Meziproduktu 76;

ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 119,0 až 121,0 °C

Meziprodukt 77

Příprava směsi (1R,3R) a (lS,3R)-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-(N-benzylindolinyl))-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, použitým pro přípravu Meziproduktů 54 a 55, byl za použití methylesteru D-tryptofanu a N-benzylindolin-5-karboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraven Meziprodukt 77, ve formě látky olejovité konzistence.

-31CZ 286566 B6

Meziprodukt 78 a 79

Příprava cis-izomeru (1 R,3R)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-(4-karbomethoxyfenyl)-9Hpyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu a

trans-izomeru (lS,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-karbomethoxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, použitým pro přípravu Meziproduktu 54 a 55, byly za použití methylesteru D-tryptofanu a methyl-4-formylbenzoátu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 78;

ve formě bíle zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 157,0 až 160,0 °C a

trans-izomer Meziproduktu 79;

ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky

Teplota tání: 124,0 až 126,0 °C

Meziprodukt 80

Příprava (lR,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-/2-(benzyloxykarbonyl)-R-prolyl/-l-(3,4methylendioxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-karboxylatu

Za stálého míchání byl ku roztoku 0,70 g (2,0 mmolu) Meziproduktu 54, jehož příprava je popsána výše, a 0,33 ml (2,40 mmolu) triethylaminu, v 15,0 ml dichlormethanu, přidán při teplotě minus 10 °C po kapkách roztok 0,64 g (2,40 mmolu) chloridu kyseliny N-(benzyloxykarbonylj-D-pyrrol-alfa-karbonové, v 10,0 ml bezvodého dichlormethanu. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě minus 10,0 °C po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs naředěna se 50,0 ml dichlormethanu a postupně byla promyta s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a poté byla vysušena se síranem sodným.

Poté bylo rozpouštědlo odpařeno a zbylý surový produkt byl překrystalizován z methanolu.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky (0,75 g).

Teplota tání: 268,0 až 270,0 °C.

-32CZ 286566 B6

Meziprodukt 81

Příprava (lR,3R)-methy)-l,2,3,4-tetrahydro-2-/2-(benzyloxykarbonyl)-S-prolyl/-l-(3,4methylendioxyfenyl}-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Za stálého míchání byl ku roztoku 0,91 g (2,60 mmolu) Meziproduktu 54, jehož příprava je popsána výše, a 0,44 ml (3,20 mmolu) triethylaminu, ve 20,0 ml dichlormethanu, přidán při teplotě minus 10,0 °C po kapkách roztok 0,86 g (3,20 mmolu) chloridu kyseliny N-(benzyloxykarbonylj-L-pyrrol-alfa-karbonové, v 10,0 ml bezvodého dichlormethanu. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě minus 10,0 °C po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs naředěna se 60,0 ml dichlormethanu, a postupně byla promyta s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a poté byla vysušena se síranem sodným.

Poté bylo rozpouštědlo odpařeno a zbylý surový produkt byl překrystalizován ze směsi methanol/voda.

Bylo získáno 0,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 115,0 až 120,0 °C

Meziprodukt 82

Příprava (1 R,3R)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-2-(2-chlorpropionyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Ku roztoku, připraveném z 87,0 μΐ (1,0 mmolu) (S)-(-)-2-chlorpropionové, v 15,0 ml bezvodého dichlormethanu, bylo přidáno 0,23 g (1,10 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu a poté ještě 0,35 g (1,0 mmolu) Meziproduktu 54, jehož příprava je popsána výše. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin. Vytvořená sraženina dicyklohexylmočoviny byla poté odstraněna filtrací a filtrát byl za vakua odpařen.

Zbylý surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografii, za použití směsi toluen/ethylacetát (95 : 5), jako elučního činidla. Získaná látka olejovité konzistence byla poté překrystalizována ze směsi ether/hexan.

Bylo získáno 0,31 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 125,0 až 127,0 °C

Meziprodukt 83

Příprava (lR,3R)-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-2-(2-chlorpropionyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Ku roztoku (R)-(+)-2-chlorpropionové kyseliny (191,0 μΐ; 2,20 mmolu) ve 30,0 ml bezvodého dichlormethanu, bylo přidáno 0,45 g (2,20 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu, a poté 0,70 g (2,0 mmolu). Meziproduktu 54, jehož příprava je popsána výše. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin. Vytvořená sraženina dicyklohexylmočoviny

-33CZ 286566 B6 byla poté odstraněna filtrací a filtrát byl za vakua odpařen. Zbylý surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografíi, za použití směsi toluen/ethylacetát, (95 : 5), jako elučního činidla.

Produkt olejovité konzistence byl poté překrystalizován ze směsi ether/hexan a bylo získáno 0,74 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 126,0 až 128,0 °C

Meziprodukt 84 a 85

Příprava cis-izomeru (lR,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-9Hpyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu a

trans-izomeru (1 S,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4b/-indol-3-karboxylatu

Výše popsaným, analogickým postupem, použitým pro přípravu Meziproduktu 54 a 55, byly za použití methylesteru D-tryptofanu a 3,4-dibenzyloxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:

cis-izomer Meziproduktu 84;

ve formě látky olejovité konzistence ‘H-NMR (CDCi₃)-deIta-(ppm):

7,50-6,95 (m.; 15 H); 6,85 (s.; 1H); 6,75 (s.; 2H); 5,10 (s.; 2H); 5,00 (š.s.; 1H); 4,95 (d.; 2H); 3,85 (d.d.; 1H); 3,70 (s.; 3H); 3,20 - 2,80 (m.; 2H); 2,30 (š.s.; 1H);

a trans-izomer Meziproduktu 85;

ve formě látky olejovité konzistence ’Η-NMR (CDCl₃)-delta(ppm):

7,60 - 7,00 (m.; 15H); 6,90 - 6,70 (m.; 3H); 5,20 (š.s.; 1H); 5,10 (s.; 2H); 5,00 (s.; 2H); 3,80 (t.; 1H); 3,65 (s.; 3H), 3,30 - 3,00 (m.; 2H); 2,25 (š.s.; 1H).

Meziprodukt 86

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-2-methyl-pyrazin/2', 1'; 6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, dvoustupňovým postupem, za použití Meziproduktu 84, jehož příprava je popsána výše a methylaminu, jako výchozích materiálů, byla po překrystalování ze směsi dichlormethan/ether, získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 158,0 až 160,0 °C

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +11,7° (c = 1,23; chloroform);

-34CZ 286566 B6

Meziprodukt 87

Příprava směsi (1R,3R) a (1S,3R) izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-(2-methylisoindolinyl))-9H-pyrido-/3,4—b/-indol-3-karboxylatu

Analogickým postupem, popsaným výše při přípravě Meziproduktu 54 a 55, za použití methylesteru D-tryptofanu a N-methylisoindolin-5-karboxaldehydu, jako výchozích materiálů, byl připraven Meziprodukt 87, ve formě látky olejovité konzistence.

Příklad 1

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin-/2', Γ: 6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indo l-1,4-dionu

Stupeň a)

Příprava cis-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-chloracetyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrido-73,4-b/-indol-3-karboxylatu

Za stálého míchání bylo ku roztoku 2,0 g Meziproduktu 1, jehož příprava je popsána výše, a 0,60 g hydrogenuhličitanu sodného, ve 40,0 ml bezvodého chloroformu, přidáno při teplotě 0 °C, po kapkách, 1,10 ml chloracetylchloridu. Vzniklá reakční směs byla poté při teplotě 0 °C míchána po dobu 1,0 hodiny a poté byla naředěna přidaným chloroformem. Poté byla za stálého míchání přidána ku směsi po kapkách voda (20,0 ml) a poté ještě nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická fáze byla promyta s vodou až do neutrální reakce a poté byla vysušena se síranem sodným.

Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, byla získána ve formě látky olejovité konzistence, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla ještě překrystalizována z etheru.

Byly získány 2,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla použita bez dalšího čištění v následujícím Stupni b).

Teplota tání : 215,0 až 218,0 °C

Stupeň b)

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', 1': 6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indo 1-1,4-dionu

Za stálého míchání byl ku suspenzi 0,34 g chloracetylového meziproduktu, jehož příprava je popsána v předcházejícím Stupni a), ve 20,0 ml methanolu, přidán při teplotě místnosti roztok 0,37 ml methylaminu (33%ní roztok v ethanolu), a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 50 °C v atmosféře dusíku po dobu 14,0 hodin.

Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek rozpuštěn v 50,0 ml dichlormethanu a vzniklý roztok byl promyt 3x se 30,0 ml vody, poté byl vysušen se síranem sodným, a zahuštěn do sucha.

Zbytek byl přečištěn uiychlenou chromatografií za použití směsi dichlormethan/methanol, (99 : 1), jako elučního činidla, a poté byl ještě překrystalizován z methanolu.

-35CZ 286566 B6

Bylo získáno 0,19 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 253,0 až 255,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H19N3O4:

Vypočteno:	C 67,86; H 4,92; N 10,79%
Nalezeno:	C 67,53 ;H 4,99; N 10,62%

Následující sloučeniny byly připraveny analogickým, výše popsaným postupem:

Příklad 2

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-l 0-fluor-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazm/2',Γ: 6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 52 (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 182,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H26FN3O3 (0,10 H₂O):

Vypočteno:	C 68,67; H 6,04; N 9,61 %
Nalezeno:	C 68,38; H 6,11;N 9,53%

Příklad 3

Příprava trans-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2',Γ :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 2, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z toluenu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 301,0 až 303,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H19N3O4:

Vypočteno:	C 67,86; H 4,92; N 10,79 %
Nalezeno:	C 67,98; H 4,98; N 10,73 %

-36CZ 286566 B6

Příklad 4

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin-/2', 1': 6,1 /pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití amoniaku a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 283,0 až 285,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H17N3O4:

Vypočteno: C 67,19; H 4,56; N 11,19 %

Nalezeno: C 67,04; H 4,49; N 11,10 %

Příklad 5

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-l 0-fluor-6-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2,2-trifluorethyl)pyrazin-/2',l': 6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 2,2,2trifluorethylaminu a Meziproduktu 2, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi ethanol/diisopropyletheru, žádaná, v nadpise uvedená si^ičenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 190,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H19F4N3O3:

Vypočteno: C 59,87; H 4,15; N 9,11 %

Nalezeno: C 59,81; H 4,18; N 9,21 %

Příklad 6

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-l 0-fluor-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2',Γ: 6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 50, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 292,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₂2H]8FN3O₄:

Vypočteno: C 64,86; H 4,45; N 10,31 %

Nalezeno: C 64,66; H 4,60; N 10,21 %

-37CZ 286566 B6

Příklad 7

Příprava (6R, 12aS)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl}-pyrazin/2',Γ : 6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a trans-izomeru Meziproduktu 56, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z toluenu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 287,0 až 289,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H19N3O4 (0,25% toluenu):

Vypočteno: C 69,16; H 5,13; N 10,19%

Nalezeno: C 69,09; H 5,14; N 10,19 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ =-293,40° (c = 1,28; chloroform);

Příklad 8

Příprava (6S,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 55, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z toluenu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 287,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H19N3O4 (0,30% toluenu):

Vypočteno: C 69,41; H 5,17; N 10,08 %

Nalezeno: C 69,56; H 5,24; N 10,08 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +297,90° (c = 1,21; chloroform);

Příklad 9

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-/2-(2-pyridyl)-ethyl-/6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1' :6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 2-(2pyridyl)-ethylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze 2-propanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 218,0 až 222,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H24N4O4:

Vypočteno: C 69,99; H 5,03; N 11,66 %

Nalezeno: C 69,92; H 5,16; N 11,48 %

-38CZ 286566 B6

Příklad 10

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(2-pyridylmethyl>-6-(3,4-methylendioxyfenyl}pyrazin-/2', 1': 6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 2-pyridylmethylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi dimethylformamid/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě krémově zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 285,0 až 286,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H22N4O4 (0,40% vody):

Vypočteno: 68,46; H 4,85; N 11,83 %

Nalezeno: 68,58; H 4,88; N 11,90 %

Příklad 11

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(3-pyridylmethyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1' :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 3-pyridylmethylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi dichlormethan/methanol, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě krémově zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 292,0 až 293,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H22N4O4:

Vypočteno: C 69,52; H 4,75; N 12,01 %

Nalezeno: C 69,27; H 4,74; N 11,37 %

Příklad 12

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-pyridylmethyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2',r:6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 4-pyridylmethylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 273,0 až 274,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H22N4O4 (1,80 vody):

Vypočteno: C 65,00; H 5,17; N 11,23 %

Nalezeno: C 65,11; H 4,85; N 11,07 %

-39CZ 286566 B6

Příklad 13

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-ethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití ethylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 272,0 až 274,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H21N3O4:

Vypočteno: C 68,47; H 5,25; N 10,42 %

Nalezeno: C 68,52; H 5,35; N 10,53 %

Příklad 14

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(2,2,2-trifluorethyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1' :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 2,2,2—trifluorethylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 303,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ¢231-(^3^04:

Vypočteno: C 60,40; H 3,97; N 9,19 %

Nalezeno: C 60,43; H 4,15; N 9,16 %

Příklad 15

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-propyl-pyrazin/2', 1 ':6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-^iionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití propylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 270,0 až 271,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H23N3O4:

Vypočteno: C 69,05; H 5,55; N 10,07 %

Nalezeno: C 69,22; H 5,50; N 9,80 %

-40CZ 286566 B6

Příklad 16

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', Γ:6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití isopropylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 248,0 až 250,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H23N3O4:

Vypočteno: C 69,05; H 5,55; N 10,07 %

Nalezeno: C 68,86; H 5,66; N 10,21 %

Příklad 17

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl}-pyrazin/2', 1 ':6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 290,0 až 292,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H21N3O4:

Vypočteno: C 69,39; H 5,10; N 10,11 %

Nalezeno: C 69,11; H 5,20; N 9,94 %

Příklad 18

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi methanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 241,0 až 243,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N3O4:

Vypočteno: C 69,59; H 5,84; N 9,74 %

Nalezeno: C 69,77; H 5,82; N 9,81 %

-41CZ 286566 B6

Příklad 19

Příprava trans-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', 1': 6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 2, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z toluenu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 243,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N3O4

Vypočteno: C 69,59; H 5,84; N 9,74 %

Nalezeno: C 69,80; H 5,78; N 9,52 %

Příklad 20

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1' :6,1 /-pyrido-73,4-b/-indol-1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 217,0 až 218,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H23N3O4:

Vypočteno: C 69,92; H 5,40; N 9,78 %

Nalezeno: C 70,02; H 5,47; N 9,84 %

Příklad 21

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3,4—methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', 1': 6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopentylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z acetonu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 270,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N3O4:

Vypočteno: C 70,41; H 5,68; N 9,47 %

Nalezeno: C 70,58; H 5,63; N 9,38 %

-42CZ 286566 B6

Příklad 22

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklohexyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklohexylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi methanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 268,0 až 269,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H27N3O4:

Vypočteno: C 70,88; H 5,95; N 9,18 %

Nalezeno: C 70,82; H 5,89; N 9,21 %

Příklad 23

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-benzyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', l':6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití benzylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi dichlormethan/hexan, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 285,0 až 287,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H23N3O4 (1,0 voda):

Vypočteno: C 69,55; H 5,21; N 8,69 %

Nalezeno: C 69,30; H 5,06; N 8,48 %

Příklad 24

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-fluorbenzyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', Γ:6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4—dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 4-fluorbenzylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z acetonu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, kry stalické látky.

Teplota tání: 281,0 až 283,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H22FN3O4:

Vypočteno: C 69,56; H 4,59; F 3,93; N 8,69 %

Nalezeno: C 69,54; H 4,58; F 3,82; N 8,63 %

-43CZ 286566 B6

Příklad 25

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-pyrazin-/2', 1': 6,1/— pyrido-/3,4-b/-indol—1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 3, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze 2-propanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 257,0 až 263,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H21N3O3:

Vypočteno: C 70,3 8; H 5,64; N 11,19 %

Nalezeno: C 70,11; H 5,55; N 11,15 %

Příklad 26

Příprava trans-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-pyrazin-/2'; 1 ':6,1/pyrido-/3,4-b/-indol-1,4-dionu

Analogickým výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 4, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z diisopropyletheru, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 225,0 až 228,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H21N3O3:

Vypočteno: C 70,38; H 5,64; N 11,19 %

Nalezeno: C 70,34; H 5,77; N 11,19 %

Příklad 27

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazin-/2', Γ: 6,1 /pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití ethylaminu a Meziproduktu 3, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 245,0 až 255,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H23N3O3:

Vypočteno: C 70,93; H 5,95; N 10,79 %

Nalezeno: C 70,74; H 6,06; N 10,87 %

-44CZ 286566 B6

Příklad 28

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2,2-trifluorethyl)-pyrazin/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 2,2,2-trifluorethylaminu a Meziproduktu 3, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 232,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H20F3N3O3:

Vypočteno: C 62,30; H 4,55; N 9,48 %

Nalezeno: C 62,08; H 4,66; N 9,54 %

Příklad 29

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazin-/2',r:6,l/pyrido-/3,4-b/-indol-1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 3, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 157,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H27N3O3 (0,50 vody):

Vypočteno: C 70,40; H 6,62; N 9,85 %

Nalezeno: C 70,25; H 6,60; N 9,83 %

Příklad 30

Příprava trans-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazin-/2', 1': 6,1 /— pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 4, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 212,0 až 214,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H27N3O3:

Vypočteno: C 71,92; H 6,52; N 10,06 %

Nalezeno: C 71,81; H 6,55; N 10,03 %

-45CZ 286566 B6

Příklad 31

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-methoxyfenyl)-2-cyklopropylmethyl-pyrazin/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 3, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 180,0 až 185,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N3O3 (0,5 vody):

Vypočteno: C 70,74; H 6.17; N 9,90 %

Nalezeno: C 70,91; H 6,16; N 9,80 %

Příklad 32

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-benzyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazin-/2', Γ:6,1/pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití benzylaminu a Meziproduktu 3, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z acetonu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 275,0 až 279,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H25N3O3:

Vypočteno: C 74,48; H 5,58; N 9,31 %

Nalezeno: C 74,53; H 5,60; N 9,20 %

Příklad 33

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-pyrazin-/2', Γ:6,1/pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 5, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 267,0 až 269,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H21N3O3:

Vypočteno: C 70,38; H 5,64; N 11,19 %

Nalezeno: C 70,32; H 5,59; N 11,25 %

-46CZ 286566 B6

Příklad 34

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-ethoxyfenyl)-2-methyl-pyrazin-/2', l':6,1/pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 6, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 247,0 až 248,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H23N3O3:

Vypočteno: C 70,93; H 5,95; N 10,79 %

Nalezeno: C 71,23; H 5,95; N 10,63 %

Příklad 35

Příprava cis-2,3.6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-ethoxyfenyl)-2-cyklopropylmethyl-pyrazin/2', Γ:6,1 /—pyrido—/3,4—b/—indol— 1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 6, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze 2-propanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 160,0 až 162,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N3O3:

Vypočteno: C 72,71; H 6,34; N 9,78 %

Nalezeno: C 72,28; H 6,39; N 9,71 %

Příklad 36

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenz-/b/-furan-5-yl)-2-methylpyrazin-/2', Γ :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 8, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 292,0 až 294,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H21N3O3:

Vypočteno: C 71,30; H 5,46; N 10,85 %

Nalezeno: C 71,15; H 5,56; N 10,84 %

-47CZ 286566 B6

Příklad 37

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenz-/b/-furan-5-yI)-2-cyklopropylmethyI-pyrazin-/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 8, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 165,0 až 166,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N3O3:

Vypočteno: C 73,05; H 5,89; N 9,83 %

Nalezeno: C 73,08; H 5,97; N 9,87 %

Příklad 38

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-ethylendioxyfenyl)-2-methyl-pyrazin/2', 1 ':6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 10, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z acetonu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 303,0 až 305,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H21N3O4:

Vypočteno: C 68,47; H 5,25; N 10,42 %

Nalezeno: C 68,35; H 5,31; N 10,27 %

Příklad 39

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-ethylendioxyfenyl)-2-cyklopropylmethylpyrazin-/2', Γ:6,1 /-pyrido-/4,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 10, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi dichlormethan/ether, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 288,0 až 290,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N3O4:

Vypočteno: C 70,41; H 5,68; N 9,47 %

Nalezeno: C 70,15; H 5,62; N 9,30 %

-48CZ 286566 B6

Příklad 40

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(2-chlorfenyl)-pyrazin-2', l':6, l/-pyrido/3,4-b/-indol-1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 12, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi methanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 146,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24CIN3O2 (0,75 vody):

Vypočteno: C 66,20; H 5,90; N 9,65 %

Nalezeno: C 66,15; H 5,95; N 9,69 %

Příklad 41

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-ch lorfeny l)-2-methy l-pyrazin-/2', 1' :6,1 /-pyrido/3,4—b/—indol—1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 13, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 274,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce: C2iHi₈ClN₃O₂ (0,25 vody):

Vypočteno: C 65,63; H 4,85; N 10,93 %

Nalezeno: C 65,39; H 4,84; N 10,85 %

Příklad 42

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-buty l-6-(4-chlorfenyl)-pyrazin-/2', 1' :6,1 /-pyrido/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 13, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi ethanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 164,0 až 166,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24CIN5O2:

Vypočteno: C 68,32; H 5,73; Cl 8,40; N 9,96 %

Nalezeno: C 68,48; H 5,64; Cl 8,37; N 9,99 %

-49CZ 286566 B6

Příklad 43

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-dichlorfenyl)-2-methyl-pyrazin-/2',r:6,l/pyrido-/3,4-b/-indol-1,4-d ionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 15, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi ethanol/dimethylformamid, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: > 260,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H17CI2N3O2 (0,5 vody):

Vypočteno: C 59,39; H 4,29; N 9,93 %

Nalezeno: C 59,32; H 4,16; N 9,99 %

Příklad 44

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyI-6-fenylpyrazin-/2', Γ: 6,1 /-pyrido-/3,4-b/indol-1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a cis-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-fenyl-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu ⁿ, jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi methanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, kiystalické látky.

Teplota tání: 243,0 až 245,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H25N3O2:

Vypočteno: C 74,39; H 6,50; N 10,84 %

Nalezeno: C 74,54; H 6,51; N 10,86 %

1) D. Soerens se sp.; J. Org. Chem., 44, 535-545 (1979).

Příklad 45

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-benzyl-6-fenyl-pyrazin-/2', Γ:6,1 /-pyrido-/3,4-b/indol-l,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití benzylaminu a cis-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-fenyl-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu, jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 193,0 až 195,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H23N3O2:

Vypočteno: C 76,94; H 5,50; N 9,97 %

Nalezeno: C 77,23; H 5,54; N 9,97 %

-50CZ 286566 B6

Příklad 46

Příprava trans-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-benzyl-6-fenyl-pyrazin-/2',1':6,l/-pyrido-/3,4-b/indol-l,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití benzylaminu a cis-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-fenyl-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu, jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 284,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H23N3O2:

Vypočteno: C 76,94; H 5,50; N 9,97 %

Nalezeno: C 76,88; H 5,45; N 9,89 %

Příklad 47

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-pyrazin/2', T:6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 17, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: > 260,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N3O2:

Vypočteno: C 75,16; H 6,31; N 10,52 %

Nalezeno: C 74,93; H 6,43; N 10,63 %

Příklad 48

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-naftyl)-pyrazin-/2',Γ:6,1 /-pyrido-/3,4— b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití isopropylaminu a Meziproduktu 17, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování (neuvedeno z čeho), žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bělavě zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 244,0 až 246,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H29N3O2 (0,25 vody):

Vypočteno: C 75,06; H 6,88; N 9,73 %

Nalezeno: C 75,00; H 6,83; N 9,69 %

-51CZ 286566 B6

Příklad 49

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmethyl-6-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)pyrazin-/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 17, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi ethanol/pentan, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 125,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29N3O2 (0,25 vody):

Vypočteno: C 75,73; H 6,70; N 9,46 %

Nalezeno: C 75,45; H 6,86; N 9,14 %

Příklad 50

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(2-naftyl)-pyrazin-/2', 1 ':6,l/-pyrido-/3,4b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 18, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi dichlormethan/methanol, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: > 260,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H21N3O2 (0,25 vody):

Vypočteno: C 75,08; H 5,42; N 10,51 %

Nalezeno: C 75,35; H 5,42; N 10,49 %

Příklad 51

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(2-thienyl)-pyrazin-/2', 1':6,1 /-pyrido-/3,4b/—indol—1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 20, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické sloučeniny.

Teplota tání: 226,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H23N3O2S:

Vypočteno: C 67,15; H 5,89; N 10,68 %

Nalezeno: C 67,39; H 5,88; N 10,77 %

-52CZ 286566 B6

Příklad 52

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-brom-2-thienyl}-2-methyl-pyrazin-/2', Γ:6,1 /pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 24, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě krémově zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Teplota tání: 258,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C]₉Hi₆BrN₃O₂S:

Vypočteno: C 53,03; H 3,75; N 9,76 %

Nalezeno: C 53,01; H 3,78; N 9,69 %

Příklad 53

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-brom-2-thienyl)-2-methyl-pyrazin-/2' ,T :6,1/pyrido-/3,4-b/-indol-1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 26, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, kiystalické látky.

Teplota tání: 292,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₁₉H_!6BrN₃O₂S (0,25 vody):

Vypočteno: C 52,48; H 3,82; N 9,66 %

Nalezeno: C 52,46; H 3,81; N 9,60 %

Příklad 54

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-brom-l -thienyl)-2-cyklopropylmethyl-pyrazin/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 24, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, kiystalické látky.

Teplota tání: 190,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₂₂H₂₀BrN₃O₂S:

Vypočteno: C 56,18; H 4,29; N 8,93 %

Nalezeno: C 55,92; H 4,28; N 8,74 %

-53CZ 286566 B6

Příklad 55

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-brom-2-thienyl)-2-cyklopentyl-pyrazin/2',1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopentylaminu a Meziproduktu 24, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překiystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 252,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H22BrN₃O₂S:

Vypočteno: C 57,03; H 4,58; N 8,67 %

Nalezeno: C 56,87; H 4,66; N 8,68 %

Příklad 56

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(5-methyl-2-thienyl)-pyrazin-/2',l':6,l/— pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 66, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 282,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₂oH₁₉N₃02S (0,25 vody):

Vypočteno: C 64,93; H 5,31; N 11,36 %

Nalezeno: C 64,84; H 5,28; N 10,81 %

Příklad 57

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3-thienyl)-pyrazin-/2', 1 ':6,1 /-pyrido/3,4—b/—indol— 1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 22, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z acetonu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 290,0 až 295,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ci9Hi₇N₃O2S:

Vypočteno: C 64,94; H 4,88; N 11,96 %

Nalezeno: C 64,81; H 4,95; N 11,68 %

-54CZ 286566 B6

Příklad 58

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(3-thienyl)-pyrazin-/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 22, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 236,0 až 239,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H23N3O2S:

Vypočteno: C 67,15; H 5,89; N 10,68; S 8,15 %

Nalezeno: C 67,42; H 5,76; N 10,57; S 8,01 %

Příklad 59

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3-furyl)-pyrazin-/2', 1':6,l/-pyrido-/3,4b/—indol—1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 28, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z etheru, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 250,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C19H17N3O3 (0,50 vody):

Vypočteno: C 66,27; H 5,27; N 12,20 %

Nalezeno: C 66,33; H 5,48; N 12,02 %

Příklad 60

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(5-methyl-2-furyl)-pyrazin-/2', 1': 6,1 /pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 29, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z ethanolu, byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě krémově zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Teplota tání: 303,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C20H19N3O3 (0,25 vody):

Vypočteno: C 67,88; H 5,55; N 11,87 %

Nalezeno: C 67,90; H 5,50; N 11,98 %

-55CZ 286566 B6

Příklad 61

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(4-methylfenyl)-pyrazin-/2', 1': 6,1 /pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 31, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: > 260,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H21N3O2 (0,25 vody):

Vypočteno: C 72,61; H 5,95; N 11,55 %

Nalezeno: C 72,73; H 5,96; N 11,59 %

Příklad 62

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(4-methylfenyl)-pyrazin-/2', Γ :6,1 /pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití isopropylaminu a Meziproduktu 31, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování (není uvedeno z čeho), žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 170,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H25N3O2 (0,50 vody):

Vypočteno: C 72,70; H 6,61; N 10,60 %

Nalezeno: C 73,06; H 6,43; N 9,66 %

Příklad 63

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methylfenyl}-pyrazin-/2', 1 ':6, l/-pyrido/3,4—b/—indol— 1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 31, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 194,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H27N3O2 (0,50 vody):

Vypočteno: C 73,15; H 6,87; N 10,24 %

Nalezeno: C 73,01; H 6,84; N 10,26 %

-56CZ 286566 B6

Příklad 64

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmethyl-6-(4-methylfenyl)-pyrazin/2', Γ:6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 31, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, po překiystalizování ze směsi methanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 194,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N3O2 (1,10 vody):

Výpočet: C 71,61; H 6,54; N 10,02 %

Nalezeno: C 71,42; H 6,07; N 9,95 %

Příklad 65

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3-methylfenyl)-pyrazin-/2', 1': 6,1/— pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 33, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: > 260,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H2iN₃O₂:

Výpočet: C 73,52; H 5,89; N 11,69 %

Nalezeno: C 73,60; H 5,97; N 11,66 %

Příklad 66

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-trifluormethylfenyl)-pyrazin-/2', Γ:6,1 /pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 35, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi methanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 155,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₂5H24F₃N₃O2 (0,50 vody):

Vypočteno: C 64,65; H 5,43; N 9,05 %

Nalezeno: C 64,78; H 5,40; N 9,01 %

-57CZ 286566 B6

Příklad 67

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(4-trifluormethoxyfenyl)-pyrazin/2',1':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 65, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 174,0 až 180,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H 1^3^()3 (0,50 vody):

Vypočteno: C 60,27; H 4,37; N 9,58 %

Nalezeno: C 60,24; H 4,28; N 9,50 %

Příklad 68

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(4-hydroxyfenyl)-pyrazin-/2',l':6,l/pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 39, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 179,0 až 180,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H19N3O3 (1,25 vody):

Vypočteno: C 65,70; H 5,64; N 10,94 %

Nalezeno: C 65,46; H 5,45; N 10,92 %

Příklad 69

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-hydroxy—4-methoxyfenyl)-2-methyl-pyrazin/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 40, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 320,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H21N3O4 (0,25 vody):

Vypočteno: C 66,74; H 5,47; N 10,61 %

Nalezeno: C 66,72; H 5,46; N 10,53 %

-58CZ 286566 B6

Příklad 70

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-methyl-pyrazin/2', l':6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 41, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi dichlormethan/ethanol, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 264,0 až 265,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H21N3O4:

Vypočteno: C 67,51; H 5,41; N 10,74 %

Nalezeno: C 67,05; H 5,41; N 10,62 %

Příklad 71

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-kyanfenyl)-pyrazin-/2', 1 ':6,l/-pyrido/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 37, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi methanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 246,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H24N4O2 (1,0 vody):

Vypočteno: C 69,75; H 6,09; N 13,01 %

Nalezeno. C 69,50; H 5,96; N 12,86 %

Příklad 72

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-ethylfenyl)-2-isopropyl-pyrazin-/2', 1' :6,1/pyrido-/3,4-b/-indol-1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití isopropylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 42, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z n-pentanu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 130,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H27N3O2 (0,50 vody):

Vypočteno: C 73,15; H 6,87; N 10,24 %

Nalezeno: C 73,39; H 7,08; N 9,81 %

-59CZ 286566 B6

Příklad 73

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-ethylfenyl)-2-cyklopropylmethyl-pyrazin/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indo 1-1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 42, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 160,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N3O2:

Vypočteno: C 75,52; H 6,58; N 10,16 %

Nalezeno: C 75,54; H 6,62; N 10,08 %

Příklad 74

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-isopropylfenyl)-2-methyl-pyrazin-/2',r:6,l/pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 43, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 244,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H25N3O2:

Vypočteno: C 74,39; H 6,50; N 10,84 %

Nalezeno: C 74,27; H 6,53; N 11,05 %

Příklad 75

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-nitrofenyl)-pyrazin-/2',r:6,l/-pyrido/3,4—b/—indol—1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 45, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 182,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24N4O4 (0,25 vody):

Výpočet: C 65,97; H 5,65; N 12,82 %

Nalezeno: C 65,92; H 5,62; N 12,96 %

-60CZ 286566 B6

Příklad 76

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-dimethylaminofenyl)-2-methyl-pyrazin/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 47, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 266,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H24N4O2:

Vypočteno: C 71,11; H 6,23; N 14,42 %

Nalezeno: C 71,19; H 6,24; N 14,34 %

Příklad 77

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3-pyridyl)-pyrazin-/2', 1 ':6, l/-pyrido/3,4—b/—indol—1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 48, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z chloroformu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, kiystalické látky.

Teplota tání: 312,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C20H18N4O2:

Vypočteno: C 69,35; H 5,24; N 16,17 %

Nalezeno: C 69,08; H 5,20; N 16,19 %

Příklad 78

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', 1': 6,1 /-pyridyl-/3,4-b/-indol-1,4-dionu

Stupeň a)

Příprava (6R,12aR)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-chloracetyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)9H-pyridol-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu

Ku roztoku 0,50 g Meziproduktu 54, jehož příprava je popsána výše, a 0,14 g hydrogenuhličitanu sodného, ve 20,0 ml bezvodého chloroformu, bylo při teplotě 0 °C přidáno po kapkách 0,27 ml chloracetylchloridu. Vzniklá reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána po dobu 1,0 hodiny a po zředění s 20,0 ml chloroformu bylo ku směsi přidáno po kapkách 10,0 ml vody za stálého míchání, následované nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická fáze byla promyta s vodou až do neutrální reakce a vysušena síranem sodným.

-61CZ 286566 B6

Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byla žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, získaná ve formě látky olejovité konzistence, překrystalizována z etheru.

Bylo získáno 0,38 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění v následujícím Stupni b).

Teplota tání: 233,0 °C

Stupeň b)

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', 1': 6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Ku suspenzi 0,37 g chloracetylového Meziproduktu, připraveného v předcházejícím Stupni a), ve 20,0 ml methanolu, bylo za stálého míchání přidáno, při teplotě místnosti, 0,40 ml 33%ního roztoku methylaminu v ethanolu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 50 °C v atmosféře dusíku po dobu 16,0 hodin. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl získaný zbytek rozpuštěn v 50,0 ml dichlormethanu, promyt 3 x s 20,0 ml vody, vysušen síranem sodným a poté byl odpařen do sucha.

Zbylý zbytek byl přečištěn uiychlenou chromatografii za použití směsi dichlormethan/methanol, jako elučního činidla (99 : 1), a poté překrystalizován ze 2-propanolu.

Bylo získáno 0,22 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 302,0 až 303,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H19N3O4:

Vypočteno: C 67,86; H 4,92; N 10,79 %

Nalezeno: C 67,77; H 4,92; N 10,74 %

Optická otáčivost /alfa/o²⁰ = +71,0° (c = 1,00; chloroform);

Příklad 79

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1' :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití isopropylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání. 290,0 až 293,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H23N3O4:

Vypočteno: C 69,05; H 5,55; N 10,07 %

Nalezeno: C 69,06; H 5,49; N 10,12 %

-62CZ 286566 B6

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +52,6° (c = 1,14; chloroform);

Příklad 80

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6~(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2',l':6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi toluen/hexan, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 209,0 až 210,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N3O4:

Vypočteno: C 69,59; H 5,84; N 9,74 %

Nalezeno: C 69,70; H 5,93; N 9,74 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +50,2° (c = 0,53; chloroform);

Příklad 81

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isobutyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', Γ:6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití isobutylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 227,0 až 228,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N3O4:

Výpočet: C 69,59; H 5,84; N 9,74 %

Nalezeno: C 69,52; H 5,87; N 9,74 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +45,0° (c = 1,04; chloroform);

Příklad 82

Příprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopentylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z etheru, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 237,0 až 239,0 °C

-63CZ 286566 B6

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N3O4:

Výpočet: C 70,41; H 5,68; N 9,47 %

Nalezeno: C 70,13; H 5,67; N 9,42 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +36,6° (c = 0,98; chloroform);

Příklad 83

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-cyklohexylmethyl-pyrazin-/2',r:6,l/-pyrido-73,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklohexylmethylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 56, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalování z 2-propanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 209,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29N3O4:

Vypočteno: C 71,32; H 6,20; N 8,91 %

Nalezeno: C 71,30; H 6,29; N 8,74 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +40,0° (c = 0,99; chloroform);

Příklad 84

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmethyl-6-(4-methoxyfenyl)pyrazin-/2', 1' :6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 57, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 204,0 až 205,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N3O3 (0,50 vody):

Výpočet: C 70,74; H 6,17; N 9,90 %

Nalezeno: C 70,98; H 6,09; N 9,92 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +54,1° (c =1,03; chloroform);

Příklad 85

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazin/2', Γ :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 57, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystali

-64CZ 286566 B6 zování z 2-propanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 183,0 až 184,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H27N3O3 (0,5 vody):

Vypočteno: C 70,40; H 6,62; N 9,85 %

Nalezeno: C 70,55; H 6,64; N 9,92 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +45,4° (c = 1,04; chloroform);

Příklad 86

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyI-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazin/2', 1' :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indo l-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopentylaminu a Meziproduktu 57, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z etheru, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 210,0 až 211,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27O3O3:

Vypočteno: C 72,71; H 6,34; N 9,78 %

Nalezeno: C 72,53; H 6,39; N 9,53 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +29,8° (c = 1,07; chloroform);

Příklad 87

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-chlor—4—methoxyfenyl)-2-cyklopropylmethyl-pyrazin-/2',l ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena, za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 59, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 218,0 až 219,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H24CIN3O3 (0,25 vody):

Vypočteno: C 66,08; H 5,43; N 9,25; Cl 7,80 %

Nalezeno: C 66,11; H 5,33; N 9,03; Cl 7,74 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +49,4° (c = 1,03; chloroform);

-65CZ 286566 B6

Příklad 88

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)pyrazin-/2', 1': 6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena, za použití cyklopentylaminu a Meziproduktu 59, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 260,0 až 262,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H26CIN3O3:

Vypočteno: C 67,31; H 5,65; Cl 7,64; N 9,06 %

Nalezeno: C 66,98; H 5,67; Cl 8,06; N 9,04 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +27,6° (c = 1,05; chloroform);

Příklad 89

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-chlor-Á—methoxyfenyl)-2-methylpyrazin-/2', 1' :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena, za použití methylaminu a Meziproduktu 59, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 283,0 až 284,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H20CIN3O3:

Vypočteno: C 64,47; H 4,92; Cl 8,65; N 10,25 %

Nalezeno: C 64,49; H 4,92; Cl 8,33; N 10,02 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +61,3° (c = 1,00; chloroform);

Příklad 90

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)pyrazin-/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití isopropylaminu a Meziproduktu 59, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 302,0 až 304,0 °C

-66CZ 286566 B6

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24CIN3O:

Vypočteno: C 65,83; H 5,52; N 9,60 %

Nalezeno: C 65,83; H 5,57; N 9,73 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +39,8° (c = 0,95; chloroform);

Příklad 91

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenz-/b/-furan-5-yl)-2-methylpyrazin-/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 61, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi dichlormethan/methanol, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 288,0 až 291,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H21N3O3:

Vypočteno: C 71,30; H 5,46; N 10,85 %

Nalezeno: C 71,27; H 5,49; N 10,96 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +65,6° (c = 0,4; chloroform);

Příklad 92

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenz-/b/-furan-5-yl)-2-methylcyklopropyl-pyrazin-/2', 1 ':6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylcyklopropylaminu a Meziproduktu 61, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 242,0 až 244,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N3O3:

Vypočteno: C 73,05; H 5,89; N 9,83 %

Nalezeno: C 72,90; H 5,93; N 9,98 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +55,4° (c = 0,99; chloroform);

Příklad 93

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-indanyl)-2-methyl-pyrazin-/2', 1 ',:6,1/pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 63, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po

-67CZ 286566 B6 překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 262,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H23N3O2:

Vypočteno: C 74,78; H 6,01; N 10,90 %

Nalezeno: C 74,65; H 5,90; N 10,67 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +68,6° (c = 0,98; chloroform);

Příklad 94

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-indanyl)-2-cyklopropylmethyl-pyrazin/2', 1' :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 63, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 176,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H27N3O2 (0,25 vody):

Vypočteno: C 75,41; H 6,45; N 9,77 %

Nalezeno: C 75,25; H 6,51; N 9,75 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +57,9° (c = 1,00; chloroform);

Příklad 95

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyI-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', Γ :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Ku suspenzi 12,50 g Meziproduktu 73, jehož příprava je popsána výše, ve 400,0 ml methanolu, bylo přidáno za stálého míchání při teplotě místnosti 13,70 ml 33%ního roztoku methylaminu v ethanolu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku při teplotě 50 °C po dobu 14,0 hodin. Poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno a zbylý zbytek byl rozpuštěn v 1,0 litru dichlormethanu.

Po promytí zmíněného roztoku 3x s 500,0 ml vody, vysušení síranem sodným a odpařením do sucha, byla získána bíle zbarvená, pevná látka, ze které byla po překrystalizování z 2-propanolu získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina (7,50 g), ve formě bíle zbarvených jehliček.

Teplota tání: 298,0 až 300,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H19N3O4:

Vypočteno: C 67,86; H 4,92; N 10,79 %

Nalezeno: C 67,79; H 4,95; N 10,61 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +71,3° (c = 0,55; chloroform);

-68CZ 286566 B6

Příklad 96

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,10-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', Γ: 6,1 /-py rido-/3,4-b/-indol-1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 74, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické sloučeniny.

Teplota tání: 275,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H21N3O4 (0,40 vody):

Výpočet: C 67,27; H 5,35; N 10,23 %

Nalezeno: C 67,36; H 5,21; N 10,31 %

Příklad 97

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin-/2', Γ :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem v Příkladu 78, byla připravena za použití veratrylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 224,0 až 226,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C30H27N3O6:

Vypočteno: C 68,56; H 5,18; N 8,00 %

Nalezeno: C 68,80; H 5,11; N 8,06 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +43,9° (c = 1,02; chloroform);

Příklad 98

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-aminofenyl)-2-butyl-pyrazin-/2', 1 ':6,l/-pyrido/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Ku roztoku 1,50 g sloučeniny, připravené v rámci Příkladu 75, ve 100,0 ml methanolu, bylo přidáno 3,06 g chloridu cínatého monohydrátu a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 8,0 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, nalita do ledové směsi a poté bylo upraveno pH pomocí IN roztoku hydroxidu sodného na pH 5,0. Po odpaření methanolu byl zbytek zalkalizován s IN roztokem hydroxidu sodného na pH 11,0 avytřepán 2x se 150,0 ml ethylacetátu. Po vysušení ethylacetátové fáze síranem sodným a odpařením ethylacetátu, byla žlutě zbarvená látka práškovitého charakteru přečištěna radiální chromatografíi, za použití dichlormethanu jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené látky práškovitého charakteru (550,0 mg).

-69CZ 286566 B6

Teplota tání: 192,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H26N4O2 (1,30 vody):

Vypočteno: C 67,68; H 6,77; N 13,15 %

Nalezeno: C 67,74; H 6,68; N 13,02 %

Příklad 99

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-acetamidofenyl)-2-butyl-pyrazin-/2',r:6,l/pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 0,20 g sloučeniny, získané v rámci Příkladu 98, (popsaném výše), ve 15,0 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 76,0 μΐ triethylaminu a 39,0 μΐ acetylchloridu, a takto vzniklá roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Po odpaření tetrahydrofuranu byl získaný zbytek vyjmut do 100,0 ml dichlormethanu, promyt 2x s 50,0 ml vody a vysušen síranem sodným.

Po odpaření dichlormethanu, byla výsledná pevná látka překrystalizována ze směsi methanol/voda a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě krémově zbarvené látky práškovitého charakteru (120,0 mg).

Teplota tání: 246,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H28N4O3:

Vypočteno: C 70,25; H 6,35; N 12,60 %

Nalezeno: C 69,85; H 6,38; N 12,56 %

Příklad 100

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methylsulfonamidofenyl)-pyrazin/2', T:6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,20 g sloučeniny, získané v rámci Příkladu 98, (popsaném výše), ve 5,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno 228,0 μΐ triethylaminu a 126,0 μΐ methansulfonylchloridu, a takto vzniklý roztok byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin. Po odpaření tetrahydrofuranu byl získaný zbytek vyjmut do dichlormethanu, promyt s vodou a poté vysušen síranem sodným.

Po odpaření dichlormethanu byl zbytek přečištěn radiální chromatografii, za použití směsi dichlormethan/methanol, (95 : 5), jako elučního činidla.

Bylo získáno 30,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky práškovitého charakteru.

Teplota tání: 188,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H28N4O4S (0,75 vody):

Vypočteno: C 60,77; H 6,02; N 11,34 %

Nalezeno: C 60,61; H 6,02; N 10,82 %

-70CZ 286566 B6

Příklad 101

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/r,2':6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití amoniaku a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 285,0 až 290,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H17N3O4:

Vypočteno: C 67,19; H 4,56; N 11,19 %

Nalezeno: C 67,30; H 4,66; N 11,11 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° - +88,0° (c = 0,48; pyridin);

Příklad 102

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(2-propynyl)pyrazin-/2', 1': 6,1 /—pyrido—/3,4—b/—indol— 1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití propargylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z acetonu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 271,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H₁₉N₃O4:

Vypočteno: C 69,72; H 4,63; N 10,16 %

Nalezeno: C 69,95; H 4,66; N 10,06 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +51,7° (c = 0,49; chloroform);

Příklad 103

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(3,4—methylendioxybenzyl}-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin-/2',r:6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití piperonylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedené sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 204,0 až 206,0 °C

-71CZ 286566 B6

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H23N3O6:

Vypočteno: C 68,36; H 4,55; N 8,25 %

Nalezeno: C 68,25; H 4,49; N 8,41 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +43,0° (c = 1,01; chloroform);

Příklad 104

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin-/2^,,r:6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 3,4dimethoxyfenetylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, po překrystalizaci ze směsi dichlormethan/ether, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 265,0 až 266,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C31H29N3O6:

Vypočteno: C 69,00; H 5,42; N 7,79 %

Nalezeno: C 68,68; H 5,35; N 7,78 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +38,3° (c = 1,12; chloroform);

Příklad 105

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-furfuryl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1 ':6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití furfurylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 219,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H21N3O5:

Vypočteno: C 68,56; H 4,65; N 9,23 %

Nalezeno: C 68,16; H 4,63; N 9,15 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +58,1° (c = 1,20; chloroform);

Příklad 106

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(2-thienylmethyl)-pyrazin-/2', 1' :6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 2-thiofenmethylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů,

-72CZ 286566 B6 a po překrystalizování ze směsi methanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 155,0 až 157,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H21N3O4S:

Vypočteno: C 66,23; H 4,49; N 8,91; S 6,80 %

Nalezeno: C 66,13; H 4,54; N 9,12; S 6,78 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +70,4° (c = 1,03; chloroform);

Příklad 107

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-pyrazin/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 57, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 285,0 až 288,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H21N3O3:

Vypočteno: C 70,38; H 5,64; N 11,19 %

Nalezeno: C 70,31; H 5,69; N 11,29 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +59,0° (c = 1,19; chloroform);

Příklad 108

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazin/2',T:6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití ethylaminu a Meziproduktu 57, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 277,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H23N3O3:

Vypočteno: C 70,93; H 5,95; N 10,79 %

Nalezeno: C 70,90; H 5,96; N 10,54 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +52,0° (c = 1,28; chloroform);

-73CZ 286566 B6

Příklad 109

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(7-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo-/l ,4/oxazinyl)}-2-methylpyrazin-/2',l':6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití Meziproduktu 75, (jehož příprava je popsána výše) a methylaminu, a po překrystalizování z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 285,0 až 288,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24N4O3 (0,50 vody):

Vypočteno: C 67,75; H 5,92; N 13,17 %

Nalezeno: C 68,02; H 6,00; N 13,18 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰” = +71,7° (c = 1,00; chloroform);

Příklad 110

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-(N-benzylindolinyl))-2-methyl-pyrazin/2', Γ:6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena z Meziproduktu 77, (jehož příprava je popsána výše) a methylaminu, jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi dichlormethan/methanol, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 223,0 až 225,0 °C

Analytické hodnocení pro sloučeninu dle vzorce C30H28N4O2:

Vypočteno: C 75,61; H 5,92; N 11,76 %

Nalezeno: C 75,20; H 5,78; N 11,67 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +20,4° (c = 0,50; chloroform);

Příklad 111

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-indolinyl)-2-methyl-pyrazin-/2', Γ:6,1 /pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Roztok sloučeniny připravené v rámci Příkladu 110 (1,05 g; 2,20 mmolu), popsaného výše, ve 100,0 ml methanolu, byl hydrogenován při teplotě místnosti za nepřítomnosti 10%ního palladia na aktivním uhlí, po dobu 48,0 hodin.

Po odstranění katalyzátoru, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno, a získaný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografíi za použití směsi dichlormethan/methanol (96 :4), jako elučního činidla.

-74CZ 286566 B6

Po překrystalizování, po chromatografii získané pevné látky, ze směsi dichlormethan/methanol, bylo získáno 300,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 240,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H22N4O2 (0,50 vody):

Vypočteno: C 69,86; H 5,86; N 14,17 %

Nalezeno: C 70,13; H 5,77; N 14,06 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +55,9° (c = 1,18; pyridin);

Příklad 112

Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-ethylfenyl)-2-methyl-pyrazin-/2', 1 ':6,l/-pyrido/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 42, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 254,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H23N3O2 (0,25 vody):

Vypočteno:	C 73,09; H 6,27; N 11,12%
Nalezeno:	C 73,03; H 6,18; N 11,36%

Příklad 113

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-karbomethoxyfenyl}-2-methyl-pyrazin/2', 1' :6,1/-pyrido-/3,4-b/-indol-1,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cis-izomeru Meziproduktu 78, (jehož příprava je popsána výše), a methylaminu, jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 308,0 až 312,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H21N3O4:

Vypočteno:	C 68,47; H 5,25; N 10,42 %
Nalezeno:	C 68,76; H 5,18; N 10,35%

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +97,7° (c = 1,0; pyridin);

Příklad 114

Příprava (5aR, 12R, 14aR)-l ,2,3,5 a,6,11,12,14a-oktahydro-l 2-(3,4-methy lendioxyfeny lýpyrrol-/r',2:4',5'-/-pyrazin-/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Roztok 0,70 g (l,20mmolu) Meziproduktu 80, jehož příprava je popsána výše, ve směsi methanol/tetrahydrofuran (80,0/40,0 ml), byl hydrogenován při teplotě 40,0 °C za přítomnosti 75,0 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí, po dobu 48,0 hodin.

Po odstranění katalyzátoru, bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno a zbylý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi dichlormethan/methanol (98:2), jako elučního činidla.

Po chromatografií získaná, bíle zbarvená pevná látka, byla překrystalizována z methanolu, a bylo získáno 180,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 284,0 až 287,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H21N3O4:

Vypočteno: C 69,39; H 5,10; N 10,11 %

Nalezeno: C 69,47; H 5,11; N 9,97 %

Optická otáčivost /alfa/o²⁰ = +21,7° (c = 0,64; chloroform);

Příklad 115

Příprava (5aR, 12R, 14aS)-l ,2,3,5,6,11,12,14a-oktahydro-l2-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrrol/l,2:4',5'/-pyrazin-/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-5-l ,4-dionu

Roztok 0,80 g (1,37 mmolů) Meziproduktu 81, jehož příprava je popsána výše, ve 40,0 ml methanolu, byl hydrogenován při teplotě 45,0 °C za přítomnosti 100,0 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí, po dobu 5,0 hodin. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno a získaný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití směsi dichlormethan/methanol, (98 : 2), jako elučního činidla.

Po chromatografii, získaná pevná látka, byla překrystalizována z methanolu a bylo získáno 300,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 302,0 až 304,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H21N3O4:

Vypočteno: C 69,39; H 5,10; N 10,11 %

Nalezeno: C 69,35; H 5,11; N 10,10 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +106,8° (c = 1,08; chloroform);

-76CZ 286566 B6

Příklad 116

Příprava (3 R,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1 ':6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Ku roztoku 0,15 g (0,34 mmolu) Meziproduktu 82, jehož příprava je popsána výše, ve 15,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno při teplotě místnosti 0,32 ml 33%ního roztoku methylaminu v ethanolu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.

Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek rozpuštěn ve 25,0 ml dichlormethanu a takto vzniklý roztok byl 2x promyt s 20,0 ml vody, poté byl vysušen síranem sodným a následně byl odpařen do sucha.

Zbylý surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografii za použití směsi dichlormethan/methanol, (99 : 1), jako elučního činidla.

Po chromatografii získaná pevná, bíle zbarvená látka, byla překrystalizována z methanolu.

Bylo získáno 80,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 219,0 až 220,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H21N3O4:

Vypočteno: C 68,47; H 5,25; N 10,42 %

Nalezeno: C 68,39; H 5,21; N 10,42 %

Optická otáčivost/alfa/_D ²⁰ = +89,6° (c = 1,00; chloroform);

Příklad 117

Příprava (3S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Ku 0,30 g Meziproduktu 83 (0,68 mmolu), jehož příprava je popsána výše, ve 30,0 ml tetrahydrofuranu, byl přidán za stálého míchání při teplotě místnosti 33%ní roztok methylaminu v ethanolu, (0,68 ml), a výsledný roztok byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem a v atmosféře dusíku, po dobu 6,0 dnů.

Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek rozpuštěn v 50,0 ml dichlormethanu, a vzniklý roztok byl promyt s 2,25 ml vody, poté vysušen síranem sodným a nakonec byl odpařen do sucha.

Surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografii za použití směsi dichlormethan/methanol, (99 : 1), a zbylý zbytek olej ovité konzistence byl překrystalizován z methanolu.

Bylo získáno 40,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 307,0 až 309,0 °C

-77CZ 286566 B6

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H21N3O4:

Vypočteno: C 68,47; H 5,25; N 10,42 %

Nalezeno: C 68,35; H 5,33; N 10,42 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +65,2° (c = 1,15; chloroform);

Příklad 118

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-methyl-pyrazin/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Roztok 0,75 g (1,34 mmolu), Meziproduktu 86, jehož příprava je popsána výše, ve směsi ethanol/tetrahydrofuran (70,0/30,0 ml), byl hydrogenován při teplotě místnosti za přítomnosti 75,0 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí, po dobu 24,0 hodin.

Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno, (za vakua), a zbylá, bíle zbarvená, pevná látka, byla překrystalizována z methanolu.

Bylo získáno 0,35 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 224,0 až 226,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H19N3O4:

Vypočteno: C 66,83; H 5,07; N 11,13 %

Nalezeno: C 66,58; H 5,01; N 11,04 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +58,4° (c = 1,04; pyridin);

Příklad 119

Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(5-(2-methylisoindolinyl))pyrazin-/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu

Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, za použití Meziproduktu 87, jehož příprava je popsána výše, a methylaminu, jako výchozích materiálů, byl získán surový produkt ve formě látky olej ovité konzistence, která byla přečištěna urychlenou chromatografií, za použití směsi dichlormethan/methanol/triethylamin, (92 : 8 : 0,1 (%), jako elučního činidla.

Získaná, pevná látka, byla poté překrystalizována ze směsi isopropanol/propylether/voda a bylo tak připraveno 20,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 236,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24N4O2 (2,68 vody):

Vypočteno: C 64,23; H 6,59; N 12,48 %

Nalezeno: C 64,21; H 6,43; N 12,02 %

Optická otáčivost /alfa/_D ²⁰° = +61,1° (c = 0,50; chloroform);

-78CZ 286566 B6

Příklad 120

Účinné látky obecného vzorce I byly zpracovány na různé typy farmaceutických prostředků. Podrobnosti o jednotlivých připravených typech těchto prostředků budou dále uvedeny formou tabulek.

Tablety pro perorální podání

A. Přímé lisování

1. účinná složka zesítěný polyvinylpyrrolidon USNF stearan hořečnatý Ph Eur bezvodá laktóza

mg/tableta 50,0 8,0 1,0 141,0

Účinná látka se proseje a smísí s pomocnými složkami. Získaná směs se lisuje na tablety.

2. účinná složka koloidní oxid křemičitý zesítěný polyvinylpyrrolidon laurylsíran sodný stearan hořečnatý pH Eur mikrokrystalická celulóza USNF

mg/tableta 50,0 0,5 8,0 1,0 1,0 139,5

Účinná složka se proseje a důkladně promísí s pomocnými látkami. Směs se lisuje na tablety.

B. Použití granulace za vlhka

1. účinná složka polyvinylpyrrolidon polyethylenglykol polysorbát 80 stearan hořečnatý Ph Eur sodná sůl zesítěné karmelosy koloidní oxid křemičitý mikrokrystalická celulóza USNF

mg/tableta 50,0 150,0 50,0 10,0 2,5 25,0 2,5 210,0

Polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a polysorbát 80 se rozpustí ve vodě. Výsledný roztok se užije ke granulaci účinné složky. Po usušení se granulát protlačí sítem a pak se vytlačuje při zvýšené teplotě a vyšším tlaku. Vytlačený materiál se mele a/nebo protlačí sítem a pak se smísí s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí zesítěné karmelosy, koloidním oxidem křemičitým a stearanem hořečnatým a vzniklá směs se lisuje na tablety.

2. účinná složka polysorbát 80 laktóza Ph Eur škrob BP předem gelatinizovaný kukuřičný škrob BP stearan hořečnatý BP

mg/tableta 50,0 3,0 178,0 45,0 22,5 1,5

Účinná složka se proseje a smísí s laktózou, škrobem a předem gelatinizovaným kukuřičným škrobem. Polysorbát 80 se rozpustí v čištěné vodě. Přidá se vhodné množství získaného roztoku a vytvoří se granulát. Po usušení se granulát protlačí sítem a smísí se stearanem hořečnatým. Pak se granulát lisuje na tablety.

Tablety s jiným obsahem účinné látky je možno připravit tak, že se užije odlišný poměr účinné složky k ostatním pomocným složkám.

Tablety, opatřené povlakem filmu

Svrchu uvedené tablety je možno povlékat při použití následující směsi:

Suspenze pro povlékání	% hmot.
běloba Opadiy	13,2
čištěná voda Ph Eur	do 100,0
Opadry je běžně dodávaný materiál (Colorcon Limited, UK) s obsahem hydroxypropylmethylcelulózy, oxidu titaničitého a triacetinu. Voda není ve výsledném produktu obsažena. Maximální teoretické hmotnostní množství nanesené pevné látky je 20 mg/tableta.
Tablety byly povlékány při použití svrchu uvedené suspenze tablet.	v běžném zařízení pro povlékání
Kapsle
1.	mg/kapsle
účinná složka	50,0
laktóza	148,5
polyvinylpyrrolidon	100,0
stearan hořečnatý	1,5
Účinná složka se proseje a smísí s pomocnými látkami. Směs se plní v běžném zařízení do kapslí
z tvrdé želatiny č. 1.
2.	mg/kapsle
účinná složka	50,0
mikrokrystalická celulóza	233,5
laurylsíran sodný	3,0
zesítěný polyvinylpyrrolidon	12,0
stearan hořečnatý	1,5
Účinná složka se protlačí sítem a smísí s pomocnými látkami. Výsledná směs se plní při použití
běžného zařízení do kapslí z tvrdé želatiny č. 1.
Kapsle s odlišnou dávkou účinné látky je možno připravit	změnou poměru účinné složky
k pomocným látkám, změnou hmotnosti náplně a popřípadě rozměru kapsle.
3.	mg/kapsle
účinná složka	50,0
Labrafil M 1944CS	Do 1,0 ml

-80CZ 286566 B6

Účinná složka se protlačí sítem a smísí s Labrafilem. Vzniklá suspenze se pomocí běžného zařízení plní do kapslí z měkké želatiny.

Příklad 121

Inhibiční účinek na cGMP-PDE

Účinnost sloučenin vynálezu na cGMP-PDE byla měřena při použití zkoušky, prováděné v jednom stupni, šlo o úpravu zkoušky podle publikace Wells J. N., Baird C. E., Wu Y. J. a Hardman J. G., Biochim. Biophys. Acta 384, 430, 1975. Reakční prostředí obsahovalo 50 mm tris-HCl o pH 7,5, 5 mM octanu hořečnatého, 250 pg/ml 5'-nukleotidázy, lmM EGTA a 0,15 μΜ 8/H³/-cGMP. Použitým enzymem byla lidská rekombinantní PDE V (ICOS, Seattle USA).

Sloučeniny podle vynálezu byly rozpuštěny v DMSO, který byl v konečném roztoku přítomen v množství 2 %. Inkubační doba byla 30 minut, v průběhu této doby celková přeměna substrátu nepřekročila 30 %.

Hodnoty IC50 pro zkoumané látky byly stanoveny na základě křivek pro závislost účinku na koncentraci účinné látky při použití typických koncentrací v rozmezí 10 nM až 10 μΜ. Zkoušky na inhibici ostatních enzymů PDE prokázaly, že sloučeniny podle vynálezu jsou vysoce selektivní pro PDE, specifickou pro cGMP.

Měření koncentrace cGMP

Hladké svaly krysí aorty (RSMC) byly připraveny podle publikace Chamley a další, Cell Tissue Res., 177, 503-522, 1977 a byly použity mezi 10. a 25. pasáží po vytvoření spojité vrstvy v plotně pro pěstování kultur s 24 vyhloubeními. Živné prostředí bylo odsáto a nahrazeno 0,5 ml PBS s obsahem zkoumané látky ve zvolené koncentraci. Po 30 minutách při teplotě 37 °C byla stimulována guanylátcykláza přidáním 100 nM ANF na 10 minut. Na konci inkubace bylo prostředí odstraněno a kultury byly extrahovány dvojím přidáním 0,25 ml 65% ethanolu. Ethanolové extrakty byly spojeny a odpařeny do sucha při použití systému Speed-vac. Množství cGMP bylo měřeno po acetylaci scintilační imunologickou zkouškou (Amersham).

Sloučeniny podle vynálezu měly v typických případech hodnotu IC50 nižší než 500 nM a hodnotu EC50 nižší než 5. V následující tabulce 1 jsou uvedeny representativní hodnoty pro některé sloučeniny podle vynálezu, získané in vitro.

Tabulka 1

příklad č.	IC50 nM	EC50 μΜ
12	10	0.15
36	<10	0.5
52	20	0.8
63	30	0.35
79	<10	0.15
82	20	0.5
84	10	0.4
89	10	<0.1
95	2	0.2
101	10	0.3
115	<10	0.4

-81CZ 286566 B6

Příklad 122

Antihypertenzivní účinnost u krys

Účinnost sloučenin podle vynálezu na snížení zvýšeného krevního tlaku byla studována na bdících spontánně hypertenzivních krysách (SHR). Sloučeniny byly podávány perorálně v dávce 5 mg/kg ve směsi 5 % DMF a 95 % olivového oleje. Krevní tlak byl měřen katetrem, zavedeným do krkavice a zaznamenáván 5 hodin po podání účinné látky. Výsledky jsou vyjádřeny jako plocha pod křivkou, AUC v rozmezí 0 až 5 hodin v mm rtuťového sloupce.h v průběhu času. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Výsledky in vivo ^{* 111} příklad č.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Tetracyklické deriváty obecného vzorce I a jejich soli a solváty, například hydráty, v nichž (I)

R° znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo methylendioxyskupina, nebo heteroarylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové

-82CZ 286566 B6 části, heteroarylovou částí je thienyl, furyl nebo pyridyl, popřípadě substituované 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,

R² znamená případně substituovaný monocyklický aromatický kruh ze skupiny benzen, thiofen, připojený ke zbytku molekuly přes jeden z uhlíkových atomů benzenového kruhu, přičemž kondenzovaný kruh A je 5- nebo 6-členný kruh, nasycený nebo částečně nebo zcela nenasycený a obsahující atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, případnými substituenty na benzenovém kruhu mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -CO₂R^b, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina nebo skupina -NR^aR^b, kde R^a a R^b znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, R^a může rovněž znamenat alkanoyl o 2 až 7 atomech uhlíku nebo alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, případnými substituenty na ostatních kruhových systémech mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovaný svrchu uvedeným způsobem, a

R³ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo

R¹ a R³ společně tvoří 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec, jakož i soli, solváty a optické izomery těchto látek.
2. Tetracyklické deriváty podle nároku 1, obecného vzorce la a soli a solváty, například hydráty těchto látek, v nichž (la)

R° znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl nebo heteroarylaiky 1 vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části s heteroarylovou částí ve významu z nároku 1,

-83CZ 286566 B6

R² znamená případně substituovaný monocyklický aromatický kruh ze skupiny benzen, thiofen, furan a pyridin, nebo případně substituovaný bicyklický systém vzorce připojený ke zbytku molekuly přes jeden z uhlíkových atomů benzenového kruhu, přičemž kondenzovaný kruh A je 5- nebo 6-členný kruh, nasycený nebo částečně nebo zcela nenasycený a obsahující atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, případně substituenty mají význam, uvedený v nároku 1.
3. Tetracyklické deriváty podle nároku 1 nebo 2, v nichž R° znamená atom vodíku.
4. Tetracyklické deriváty podle některého z nároků 1 až 3, v nichž R¹ znamená atom vodíku, alkyl nebo halogenalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části, pyridylalkyl nebo furylalkyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo případně substituovaný benzyl, kde substituenty jsou uvedeny v nároku 1.
5. Tetracyklické deriváty podle některého z nároků 1 až 3, v nichž R¹ a R³ společně tvoří tříčlenný alkylový řetězec.
6. Tetracyklické deriváty podle některého z nároků 1 až 4, v nichž R³ znamená atom vodíku.
7. Tetracyklické deriváty podle některého z nároků 1 až 6, v nichž R² znamená případně substituovaný benzenový, thiofenový, furanový, pyridinový nebo naftalenový kruh nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruhový systém vzorce kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 a

X a Y znamenají methylenovou skupinu nebo atom kyslíku, případné substituenty mají význam, uvedený v nároku 1.

-84CZ 286566 B6
8. Tetracyklické deriváty podle nároku 1, obecného vzorce lb (lb) ve formě cis-izomeru a jejich směsi s cis-optickým enanciomerem, včetně racemických směsí a soli a solváty těchto sloučenin, v nichž R° znamená atom vodíku nebo halogenu a R¹, R² a R³mají význam podle některého z nároků 1 až 8.
9. Tetracyklické deriváty podle nároků 1 až 8 ze skupiny cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-pyridylmethyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino/2',l':6, l/pyrido/3,4-b/indol-l ,4-dion, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenzo/b/furan-5-yl)-2methylpyrazino/2', 1 ':6,1 /pyrido/3,4/indol-l ,4-dion, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-brom-2-thienyl)-2-methylpyrazino/2', 1 ':6, l/pyrido/3,4b/indol-l,4-dion, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methylfenyl)pyrazino/2', Γ:6,1 /pyrido/3,4-b/indol1,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino/2',l':6,l/pyrido/3,4-b/indol-l,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazino/2', 1 ':6, l/-pyrido/3,4-b/indol-l ,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmethyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazino/2',r:6,l/-pyrido/3,4-b/indol-l,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-methylpyrazino/2', Γ:6, l/-pyrido/3,4—b/indol-1,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazino/2',1':6, l/pyrido/3,4-b/indol-l ,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino/2', 1' :6,1/pyrido/3,4-b/indol-l ,4-dion, (5aR, 12R, 14aS)-l,2,3,5,6,ll,12,14a-oktahydro-12-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrrolo/l,2:4',57pyrazino/2', 1 ':6, l/pyrido/3,4-b/indol-5-l ,4-dion, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.

-85CZ 286566 B6
10. Tetracyklický derivát podle nároku 1, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methy 1-6-(3,4-methylend ioxyfeny l)pyrazino/2',T: 6,l/pyrido/3,4-b/indol-l,4-dion, jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
11. Tetracyklické deriváty podle některého z nároků 1 až 10 pro použití při léčení stálé, nestálé a variabilní angíny, hypertenze, hypertenze v plicním oběhu, chronických obstruktivních plicních onemocnění, kongestivního srdečního selhání, selhání ledvin, arteriosklerózy, stavů se sníženým průsvitem krevních cév, periferních cévních onemocnění, cévních poruch, zánětlivých onemocnění, mozkové mrtvice, bronchitidy, chronického astmatu, alergického astmatu, alergické rýmy, glaukomu nebo onemocnění, charakterizovaných poruchami hybnosti střev.
12. Tetracyklické deriváty podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení stálé, nestálé a variabilní angíny, hypertenze, hypertenze v plicním oběhu, chronických obstruktivních plicních onemocnění, kongestivního srdečního selhání, selhání ledvin, arteriosklerózy, stavů se sníženým průsvitem krevních cév, periferních cévních onemocnění, cévních poruch, zánětlivých onemocnění, mozkové mrtvice, bronchitidy, chronického astmatu, alergického astmatu, alergické rýmy, glaukomu nebo onemocnění, charakterizovaných poruchami hybnosti střev.
13. Farmaceutický prostředek pro inhibici fosfodiesterázy, specifické pro cyklický guanosin3',5'-monofosfát, vyznačující se tí m , že jako svou účinnou složku obsahuje tetracyklický derivát podle některého z nároků 1 až 10 spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
14. Způsob výroby tetracyklických derivátů obecného vzorce I, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

A) při výrobě derivátů obecného vzorce I, v nichž R³ znamená atom vodíku, působí na sloučeninu obecného vzorce II (Π) kde

Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

Hal znamená atom halogenu a

R° a R² mají význam, uvedený ve vzorci I, primárním aminem R’NH₂, v němž R¹ má význam, uvedený v obecném vzorci I, nebo se

B) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R¹ a R³ společně tvoří 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec cyklizuje sloučenina obecného vzorce VIII

-86CZ 286566 B6 (VIII)

O kde

Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R¹ a R³ společně tvoří 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec a

R° a R² mají význam, uvedený ve vzorci I v rozpouštědle v přítomnosti redukčního činidla, nebo se

C) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R³ znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku cyklizuje sloučenina obecného vzorce X (X) kde

Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R⁵ znamená alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku, substituovaný na uhlíkovém atomu v poloze 1 atomem halogenu a

R° a R² mají význam, uvedený ve vzorci I, v přítomnosti aminu a rozpouštědla typu etheru, nebo se po provedení postupu A, B nebo C uskuteční ještě

i) obměna jednotlivých substituentů a/nebo se ii) vytvoří sůl, nebo se iii) vytvoří solvát.
15. Sloučeniny obecných vzorců II, VIII a X, v nichž obecné symboly mají význam, uvedený v nároku 14 jako meziprodukty pro výrobu tetracyklických derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.