CZ286566B6 - Tetracyklické deriváty, způsoby jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Tetracyklické deriváty, způsoby jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286566B6 CZ286566B6 CZ19962116A CZ211696A CZ286566B6 CZ 286566 B6 CZ286566 B6 CZ 286566B6 CZ 19962116 A CZ19962116 A CZ 19962116A CZ 211696 A CZ211696 A CZ 211696A CZ 286566 B6 CZ286566 B6 CZ 286566B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- indole
- pyrido
- cis
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 198
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 175
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 370
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 254
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 87
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 78
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 26
- FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N=CC2=O FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 4
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 1
- XHDLVMPUSXRZOS-FOIQADDNSA-N nortadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H]3C(=O)NCC(N23)=O)=C1 XHDLVMPUSXRZOS-FOIQADDNSA-N 0.000 claims 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 273
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 198
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 163
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 163
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 146
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 119
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 91
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 53
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 49
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 34
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- DABYEOZXRSTEGL-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 DABYEOZXRSTEGL-NSHDSACASA-N 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- DABYEOZXRSTEGL-UHFFFAOYSA-N racemic tryptophan ethyl ester Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 DABYEOZXRSTEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- LIPVUDSNGRJSQE-CRAIPNDOSA-N methyl (1r,3r)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2)C(=O)OC)=C1 LIPVUDSNGRJSQE-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 4
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 3
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 3
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- YNGGRNROMJXLCP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2CCCC2=C1 YNGGRNROMJXLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 4-Ethylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012421 C-Type Natriuretic Peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800000060 C-type natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N cuminaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COQGJODYTGQIQG-OLACKDHBSA-N methyl (1r,3r)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(2-chloropropanoyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2C(=O)C(C)Cl)C(=O)OC)=C1 COQGJODYTGQIQG-OLACKDHBSA-N 0.000 description 2
- PKHHJECXXHOADW-IRXDYDNUSA-N methyl (1s,3s)-1-phenyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H](N2)C(=O)OC)=CC=CC=C1 PKHHJECXXHOADW-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- QZJKFQYQAYPZJY-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-amino-3-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 QZJKFQYQAYPZJY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N (2r)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABFQGXBZQWZNKI-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethanol Chemical compound COC(C)(O)OC ABFQGXBZQWZNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNDWXJDUTDZBNV-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2,3-diol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(O)OC2=C1 DNDWXJDUTDZBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKZOIZMBARGMS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2,3-dihydroindole-5-carbaldehyde Chemical compound C1CC2=CC(C=O)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 FMKZOIZMBARGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=CC(C=O)=CC=C21 CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical group BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical compound CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITYFAOWUZAFSG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-dihydroisoindole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2CN(C)CC2=C1 SITYFAOWUZAFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XDDLXZHBWVFPRG-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(phenylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XDDLXZHBWVFPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WYVGYYIZXPXHAZ-UHFFFAOYSA-N 3-Chlor-4-methoxy-benzaldehyd Natural products COC1=CC=C(C=O)C=C1Cl WYVGYYIZXPXHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C=O)C=C1 XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 4-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CSC(C=O)=C1 PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- JRHHJNMASOIRDS-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 JRHHJNMASOIRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WJHBKMPLXRGBGM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-7-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2N(C)CCOC2=C1 WJHBKMPLXRGBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- VAUMDUIUEPIGHM-UHFFFAOYSA-N 5-Methyl-2-thiophenecarboxaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)S1 VAUMDUIUEPIGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBVUFQNHLUCPX-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)S1 GFBVUFQNHLUCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUDFNZMQXZILJD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-furaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)O1 OUDFNZMQXZILJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- LEJBMGACYZQJNK-ZHRRBRCNSA-N C1=C2OCOC2=CC([C@]2(C(=O)CCl)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2C)C(O)=O)=C1 Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@]2(C(=O)CCl)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2C)C(O)=O)=C1 LEJBMGACYZQJNK-ZHRRBRCNSA-N 0.000 description 1
- WFMYFWHSAZXACL-HXUWFJFHSA-N COC([C@@](N)(CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=S)C1=CC2=C(C=C1)OCO2)=O Chemical compound COC([C@@](N)(CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=S)C1=CC2=C(C=C1)OCO2)=O WFMYFWHSAZXACL-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N benzofuran Natural products C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- BIVDXKUVGNOBJF-WZONZLPQSA-N chembl434797 Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C(C)C)=C1 BIVDXKUVGNOBJF-WZONZLPQSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BAEBAQZZMVGMMM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-cyanophenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OCC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=C(C#N)C=C1 BAEBAQZZMVGMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHIPUAVYWLJNY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-methylphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OCC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=C(C)C=C1 FNHIPUAVYWLJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWQODMGPFIYJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-nitrophenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OCC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RKWQODMGPFIYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVZSYUHFHMJTA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-(dimethylamino)phenyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OCC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 WGVZSYUHFHMJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJNEBDCEDYFPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OCC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 NHJNEBDCEDYFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFLNWCZNOYUZFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-pyridin-3-yl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OCC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=CN=C1 ZFLNWCZNOYUZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOIKEZXZYFTTJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-thiophen-3-yl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OCC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C=1C=CSC=1 YOIKEZXZYFTTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical class OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- UDKXQFAVKLBFDG-UHFFFAOYSA-L magnesium;sodium;dodecyl sulfate;octadecanoate Chemical compound [Na+].[Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UDKXQFAVKLBFDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- XPDHGPCPXNTVIF-WOJBJXKFSA-N methyl (1r,3r)-1-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2CCCC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2)C(=O)OC)=C1 XPDHGPCPXNTVIF-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- YCXGMYSYRWHDRT-SJLPKXTDSA-N methyl (1r,3r)-1-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2)C(=O)OC)=CC=C(OC)C(Cl)=C1 YCXGMYSYRWHDRT-SJLPKXTDSA-N 0.000 description 1
- XHFOUQLMHRDZHT-QZTJIDSGSA-N methyl (1r,3r)-1-(4-methoxycarbonylphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2)C(=O)OC)=CC=C(C(=O)OC)C=C1 XHFOUQLMHRDZHT-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- YCCPHMBIMIJBPW-QZTJIDSGSA-N methyl (1r,3r)-1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2)C(=O)OC)=CC=C(OC)C=C1 YCCPHMBIMIJBPW-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- NQDBWALBJVPWQF-GRKNLSHJSA-N methyl (1r,3r)-1-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2)C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NQDBWALBJVPWQF-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- LIPVUDSNGRJSQE-MAUKXSAKSA-N methyl (1r,3s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H](N2)C(=O)OC)=C1 LIPVUDSNGRJSQE-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- LIPVUDSNGRJSQE-QAPCUYQASA-N methyl (1s,3r)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2)C(=O)OC)=C1 LIPVUDSNGRJSQE-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- XPDHGPCPXNTVIF-UXHICEINSA-N methyl (1s,3r)-1-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2CCCC2=CC([C@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2)C(=O)OC)=C1 XPDHGPCPXNTVIF-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- YCXGMYSYRWHDRT-AEFFLSMTSA-N methyl (1s,3r)-1-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2)C(=O)OC)=CC=C(OC)C(Cl)=C1 YCXGMYSYRWHDRT-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- XHFOUQLMHRDZHT-MSOLQXFVSA-N methyl (1s,3r)-1-(4-methoxycarbonylphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2)C(=O)OC)=CC=C(C(=O)OC)C=C1 XHFOUQLMHRDZHT-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- YCCPHMBIMIJBPW-MSOLQXFVSA-N methyl (1s,3r)-1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2)C(=O)OC)=CC=C(OC)C=C1 YCCPHMBIMIJBPW-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- LIPVUDSNGRJSQE-YJBOKZPZSA-N methyl (1s,3s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H](N2)C(=O)OC)=C1 LIPVUDSNGRJSQE-YJBOKZPZSA-N 0.000 description 1
- MNJWYOVJMKMIFA-NSHDSACASA-N methyl (2s)-2-amino-3-(5-methyl-1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=C(C)C=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 MNJWYOVJMKMIFA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LIPVUDSNGRJSQE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class C1=C2OCOC2=CC(C2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CC(N2)C(=O)OC)=C1 LIPVUDSNGRJSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLZCDKZCCDYRJF-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class C1=C2OCOC2=CC(C2C3=C(C4=CC(F)=CC=C4N3)CC(N2)C(=O)OC)=C1 ZLZCDKZCCDYRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIXVBQUTDPSKD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class C1=C2OCOC2=CC(C2C3=C(C4=CC(C)=CC=C4N3)CC(N2)C(=O)OC)=C1 CKIXVBQUTDPSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFHXTNFFMKIEPW-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class O1CCOC2=CC(C3C4=C(C5=CC=CC=C5N4)CC(N3)C(=O)OC)=CC=C21 PFHXTNFFMKIEPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKRANILUQAWNOP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-chlorophenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=CC=C1Cl YKRANILUQAWNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXQPNGWFNGRDEE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=C(OC)C(O)=C1 XXQPNGWFNGRDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAUJFNORYVHAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=CC(OC)=C1 AFAUJFNORYVHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIAFXJMADYHLR-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-bromothiophen-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC(Br)=CS1 YTIAFXJMADYHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVZWMNWLZHJDM-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-chlorophenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XGVZWMNWLZHJDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEFKVLCBDGWVOY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-ethoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class C1=CC(OCC)=CC=C1C1C(NC=2C3=CC=CC=2)=C3CC(C(=O)OC)N1 WEFKVLCBDGWVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCUNMDPNMFOHP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-ethylphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class C1=CC(CC)=CC=C1C1C(NC=2C3=CC=CC=2)=C3CC(C(=O)OC)N1 JBCUNMDPNMFOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGCTZYDFAWJFDE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 BGCTZYDFAWJFDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRELGTNBKRWOMX-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=C(O)C=C1 IRELGTNBKRWOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCCPHMBIMIJBPW-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=C(OC)C=C1 YCCPHMBIMIJBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYFUFWIRRAVVMB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-propan-2-ylphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=C(C(C)C)C=C1 PYFUFWIRRAVVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REUSWCPFIQPKBO-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(5-bromothiophen-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=C(Br)S1 REUSWCPFIQPKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMDENFSIZNEEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(5-methylthiophen-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=C(C)S1 XCMDENFSIZNEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDCHRVHRZKFMX-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(furan-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C=1C=COC=1 GXDCHRVHRZKFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPKLVGREGDFVRR-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GPKLVGREGDFVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RICWOOUOBOCYNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-naphthalen-2-yl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class C1=CC=CC2=CC(C3C4=C(C5=CC=CC=C5N4)CC(N3)C(=O)OC)=CC=C21 RICWOOUOBOCYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYUMJWNDZQTKTB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-thiophen-2-yl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OC)CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=CS1 KYUMJWNDZQTKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTUNBSVLJIJFKS-UHFFFAOYSA-N methyl 6-fluoro-1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical class N1C(C(=O)OC)CC(C2=CC(F)=CC=C2N2)=C2C1C1=CC=C(OC)C=C1 DTUNBSVLJIJFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- VEBLEROFGPOMPB-UHFFFAOYSA-N n-methylcyclopropanamine Chemical compound CNC1CC1 VEBLEROFGPOMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylurea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)N)=CC=CC2=C1 FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N para-Acetoxybenzaldehyde Natural products CC(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N trans-coniferylaldehyde Natural products COC1=CC(C=CC=O)=CC=C1O DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXRIQMCROIRCZ-XOEOCAAJSA-N vibegron Chemical compound C1([C@H]([C@@H]2N[C@H](CC=3C=CC(NC(=O)[C@H]4N5C(=O)C=CN=C5CC4)=CC=3)CC2)O)=CC=CC=C1 DJXRIQMCROIRCZ-XOEOCAAJSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Tetracyklické deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají specifický význam, jsou účinné a selektivní inhibitory fosfodiesterázy, specifické pro cyklický guanosin-3',5'-monofosfát, cGMP a je možno je použít pro léčení chorob, při nichž je tato inhibice žádoucí, včetně srdečních a cévních onemocnění ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení. Popsán je také způsob výroby tetracyklických derivátů vzorce I.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká tetracyklických derivátů, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují. Tetracyklické deriváty podle vynálezu jsou účinnými a selektivními inhibitory fosfodiesterázy, specifické pro cyklický guanosin-3',5'-monofosfát (cGMP) a je možno je použít pro léčení chorob, kde je taková inhibice žádoucí, včetně srdečních a cévních onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V J. Med. Chem., 16(5), 1973, 560 až 564 jsou popisovány některé tetracyklické deriváty jako látky s depresivním účinkem na nervový systém. Tyto látky nemají účinnost v jiných oblastech a mimoto neobsahují substituenty R2.
V US patentovém spisu č. 3 917 599 jsou popisovány tetracyklické deriváty, které jsou příbuzné tetracyklickým derivátům podle vynálezu a liší se nepřítomností substituentů R2 na pyrazinopyridoindolovém kruhu.
Také v Chem. Pharm. Bull., 33(8), 1985, 3237 až 3249 jsou popsány tetracyklické deriváty, velmi příbuzné sloučeninám podle vynálezu a odpovídající meziproduktům pro výrobu sloučenin podle vynálezu v případě, že R2 znamená fenyl.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří tetracyklické deriváty obecného vzorce I
(I) a jejich soli a solváty, například hydráty, v nichž
R° znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo methylendioxyskupina, nebo heteroaryl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, heteroarylovou částí je thienyl, furyl nebo pyridyl, popřípadě substituované 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,
-1 CZ 286566 B6
R2 znamená případně substituovaný monocyklický aromatický kruh ze skupiny benzen, thiofen, furan a pyridin nebo případně substituovaný bicyklický systém
připojený ke zbytku molekuly přes jeden z uhlíkových atomů benzenového kruhu, přičemž kondenzovaný kruh A je 5- nebo 6-členný kruh, nasycený nebo částečně nebo zcela nenasycený a obsahující atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, případnými substituenty na benzenovém kruhu mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -CO2Rb, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina nebo skupina -NRaRb, kde Ra a Rb znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, Ra může rovněž znamenat alkanoyl o 2 až 7 atomech uhlíku nebo alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, případnými substituenty na ostatních kruhových systémech mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovaný svrchu uvedeným způsobem, a
R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo
R1 a R3 společně tvoří 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec, jakož i soli, solváty a optické izomery těchto látek.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž podskupina tetracyklických derivátů obecného vzorce I, kterou je možno vyjádřit obecným vzorcem Ia
a soli a solváty, například hydráty těchto látek, v nichž (Ia)
R° znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl nebo heteroarylalkyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části s heteroarylovou částí ve svrchu uvedeném významu,
R2 znamená případně substituovaný monocyklický aromatický kruh ze skupiny benzen, thiofen, furan a pyridin, nebo případně substituovaný bicyklický systém vzorce
-2CZ 286566 B6
připojený ke zbytku molekuly přes jeden z uhlíkových atomů benzenového kruhu, přičemž kondenzovaný kruh A je 5- nebo 6-členný kruh, nasycený nebo částečně nebo zcela nenasycený a obsahující atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, případné substituenty mají svrchu uvedený význam.
Bicyklický kruh vzorce
může být například naftalenový kruh, heterocyklický zbytek, například zbytek benzoxazolu, benzothiazolu, benzisoxazolu, benzimidazolu, chinolinu, indolu, benzothiofenu nebo benzofuranu nebo může jít o zbytek obecného vzorce
kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 a
X a Y znamenaj í skupinu CH2, O, S nebo NH.
Ve svrchu uvedených významech znamená alkyl samostatně nebo jako část jiné skupiny zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Může jít například o alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl a terc.butyl. Alkenylová skupina znamená skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako vinyl nebo allyl. Alkinylové skupiny mohou rovněž mít přímý nebo rozvětvený řetězec, výhodnou skupinou je acetylenový zbytek. Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Halogenalkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku je alkylová skupina ve svrchu uvedeném významu s obsahem 1 až 6 uhlíkových atomů, substituovaná na nejméně jednom atomu uhlíku nejméně jedním, například 1, 2 nebo 3 atomy halogenu. Obdobně halogenalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku je halogenalkylová skupina ve svrchu uvedeném významu, vázaná na benzenový kruh skupiny R2 přes atom kyslíku. Jako příklad halogenalkylových skupin o 1 až 6 atomech uhlíku je možno uvést trifluormethyl a 2,2,2-trifluorethyl. Příkladem halogenalkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku může být trifluormethoxyskupina. Alkanoylová skupina o 2 až 7 atomech uhlíku je alkylkarbonylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části s alkylovou částí ve svrchu uvedeném významu. Jako příklad je možno uvést acetyl.
Je zřejmé, že v případě, že R° znamená atom halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, může být tento substituent vázán vjakékoliv poloze fenylového kruhu tetracyklického systému. Výhodnou polohou je poloha 10.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat dva nebo větší počet středů asymetrie a mohou tedy existovat jako enanciomery nebo diastereoizomery. V obecném vzorci I jsou dva středy chirality označeny hvězdičkami. Je nutno uvést, že vynález zahrnuje jak směsi, tak jednotlivé izomery sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat také v tautomemí formě, přičemž vynález rovněž zahrnuje jak směsi, tak jednotlivé tautomery těchto látek.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I bazické povahy jsou zejména adiční soli s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska. Jako příklad těchto solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, hydrogensírany, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, benzoáty, jantarany, fumaráty, maleáty, laktáty, citráty, vinany, glukanáty, methansulfonáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty. Sloučeniny obecného vzorce I mohou rovněž tvořit farmaceuticky přijatelné soli s kovy, zvláště s kovy alkalických zemin. Jako příklad je možno uvést soli sodné a draselné.
Zvláštní skupina sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, v nichž R° znamená atom vodíku nebo halogenu, například fluoru, zvláště atom vodíku.
Další zvláštní skupiny sloučenin podle vynálezu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R* znamená vodík, alkyl nebo halogenalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkylmethyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části, pyridylalkyl nebo furylalkyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo benzyl, popřípadě substituovaný. V této zvláštní skupině sloučenin je možno jako příklady alkylových skupin o 1 až 4 atomech uhlíku uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a n-butyl. Jako příklad cykloalkylmethylových skupin je možno uvést cyklopropylmethyl a cyklohexylmethyl. Příkladem případně substituované benzylové skupiny může být benzyl a halogenbenzyl, například fluorbenzyl.
Další zvláštní skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 znamená případně substituovaný benzen, thiofen, furan, pyridin nebo naftalenový kruh nebo případně substituovaný bicyklický kruh obecného vzorce
kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 a
X a Y znamenají methylenovou skupinu nebo atom kyslíku.
V této zvláštní skupině sloučenin je možno jako příklady substituovaných benzenových skupin uvést benzen, substituovaný jedním atomem halogenu, například chlorem, hydroxyskupinou, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, například methylovým, ethylovým nebo isopropylovým zbytkem, alkoxyskupinou, například methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, skupinu -CO2Rb, halogenmethylovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou, halogenmethoxyskupinou, jako trifluormethoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou NRaRb, kde Ra a Rb znamenají vodík nebo methyl nebo Ra může znamenat acetyl nebo může jít o benzen, substituovaný dvěma atomy halogenu, například dichlorbenzen, nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, například methoxyskupinou a jedním atomem halogenu, například chloru a hydroxyskupinou. Jako příklad substituovaného thiofenového kruhu je halogenthiofenový kruh, například bromthiofenový kruh.
Ještě další zvláštní skupinu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R3 znamená atom vodíku nebo R1 a R3 společně tvoří tříčlenný alkylový řetězec.
-4CZ 286566 B6
Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří cis-izomery obecného vzorce I, které je možno vyjádřit obecným vzorcem lb
(lb) a jejich směsi s optickými cis-enanciomery včetně racemických směsí a soli a solváty, například hydráty těchto látek, v nichž R° znamená atom vodíku nebo halogenu, například fluoru, zvláště atom vodíku a ostatní symboly R1, R2 a R3 mají význam, uvedený svrchu ve vzorci I.
Jednotlivé izomery, představované obecným vzorcem lb, to znamená izomery 6R, 12aR, jsou zvláště výhodné.
Ve svrchu uvedených významech R1 s výhodou znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, isopropyl a 2-butyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, například cyklopentyl nebo cykloalkylmethyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části, například cyklopropy lmethy 1.
R2 s výhodou znamená substituovaný benzenový kruh, substituenty mohou být například alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, jako methoxyskupina, popřípadě spolu s atomem halogenu, například chloru, zvláště může jít o 4-methoxyfenyl nebo 3-chlor-4-methoxyfenyl, nebo R2 s výhodou znamená 3,4-methylendioxyfenyl.
Je zřejmé, že vynález zahrnuje všechny kombinace včetně zvláštních a výhodných skupin, tak jak byly svrchu uvedeny.
Jako příklad sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky:
cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-pyridylmethyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazino/2', Γ :6,1/pyrido/3,4-b/indol-l ,4-dion, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenzo/b/furan-5-yl).2-methylpyrazino/2', 1 ':6,1/pyrido/3,4-b/indol-l ,4-dion, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-brom-2-thienyl)-2-methylpyrazino/2', 1 ':6, l/pyrido/3,4b/indol-l ,4-dion, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methylfenyl)pyrazino/2', Γ :6,1 /pyrido/3,4-b/indol1,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropy 1-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino/2', 1': 6,1 /pyrido/3,4-b/indol-1,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3,4—methylendioxyfenyl)-pyrazino/2'1': 6,l/pyrido/3,4-b/indol-l,4-dion,
-5 CZ 286566 B6 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmethyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazino/2',Γ : 6,l/pyrido/3,4-b/indol-l,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-methylpyrazino/2',1' : 6,l/-pyrido/3,4-b/indol-l,4-dion, (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazino/2',Γ : 6,l/pyrido/3,4-b/indol-l,4-dion, (6R, 12aR)~2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino/2',Γ : 6,1 /pyrido/3,4-b/indol-l ,4-dion, (5aR, 12R, 14aS)-l,2,3,5,6,ll,12,14a-oktahydro-12-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrrolo/l,2:4',57pyrazino/2',l' : 6,l/pyrido/3,4-b/indol-5-l,4-dion, jakož i fyziologicky přijatelné soli a solváty, například hydráty těchto sloučenin.
Specifickou sloučeninou podle vynálezu je (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino/2',Γ : 6,l/pyrido/3,4-b/indol-l,4-dion, jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty, například hydráty.
Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými a selektivními inhibitory fosfodiesterázy (PDE), specifického pro cGMP. Uvedené látky je proto možno použít k léčebným účelům, zvláště tam, kde chorobný stav může být příznivě ovlivněn inhibici uvedeného enzymu.
V důsledku selektivní inhibice specifické PDE V sloučeninami podle vynálezu dojde ke zvýšení koncentrace cGMP a tím k příznivému účinku proti shlukování destiček, proti vzrůstu neutrofilních bílých krvinek, proti cévním křečím, dochází k rozšíření cév a močopudnému účinku, zejména pokud jde o vylučování sodíku a také k potenciaci účinků relaxačního faktoru, odvozeného od endotheli (EDRF), nitrovasodilatačních faktorů, předsíňového natriuretického faktoru (ANF), natriuretického peptidů z mozkové tkáně (BNP), natriuretického peptidů C-typu (CNP) a relaxačních činidel, odvozených od endotelu, jako jsou bradykinin, acetylcholin a 5HTi. Sloučeniny obecného vzorce I je tedy možno použít k léčení celé řady poruch, včetně stálé, nestálé a proměnlivé (Prinzmetalovy) angíny, zvýšeného krevního tlaku, zvýšeného tlaku v plicním oběhu, kongestivního srdečního selhání, selhání ledvin, arteriosklerózy, stavů, při nichž dochází ke snížení průsvitu cév, například po koronární angiomplastice, při periferních cévních onemocněních, jako je Raynaudova choroba, při zánětech, mrtvici, chronickém astmatu, alergickém astmatu, alergické rýmě, glaukomu a při onemocněních, charakterizovaných změnami hybností střev, například v případě syndromu dráždivého tračníku.
Je zřejmé, že v případě, že se uvádí použití k léčení, je možno užít tytéž látky také k prevenci uvedených chorob.
Je rovněž zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty je možno podávat jako takové nebo ve formě farmaceutických prostředků, obsahujících tyto látky jako svou účinnou složku.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít k výrobě farmaceutických prostředků, které jsou určeny k léčení stálé, nestálé nebo proměnlivé (Prinzmetalovy) angíny, zvýšeného krevního tlaku, zvýšeného tlaku v plicním oběhu, chronického obstruktivního plicního onemocnění,
-6CZ 286566 B6 kongestivního srdečního selhání, selhání ledvin, arteriosklerózy, stavů, při nichž dochází k zúžení průsvitu cév, například po angioplastice, při periferních onemocnění cév, jako je Raynaudova nemoc, zánětlivá onemocnění, mozková mrtvice, zánět průdušek, chronické astma, alergické astma, alergická rýma, glaukom nebo choroby, charakterizované poruchami střevní hybnosti, jako je syndrom dráždivého tračníku.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, jako perorálně, bukálně, pod jazyk, rektálně, do pochvy, do nosu, místně nebo parenterálně, včetně nitrožilního, nitrosvalového, podkožního a intrakoronámího podání. Obvykle se dává přednost perorálnímu podání.
Při podání člověku k léčebným nebo profylaktickým účelům v případě svrchu uvedených onemocnění, se při perorálním podání sloučenin obecného vzorce I budou denní dávky pro dospělého nemocného s průměrnou hmotností 70 kg v rozmezí 0,5 až 800 mg. To znamená, že pro typicky dospělého bude jednotlivá tableta nebo kapsle obsahovat 0,2 až 400 mg účinné látky spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem pro podání jednou nebo vícekrát denně. Lékové formy pro nitrožilní nebo bukální podání nebo pro podání pod jazyk budou obvykle obsahovat 0,1 až 400 mg účinné látky v jednotlivé dávce podle potřeby. Použitou dávku musí vždy určit ošetřující lékař v závislosti na věku nemocného, jeho hmotnosti a jeho reakci na podání určité zvolené látky. Svrchu uvedené dávky jsou proto uvedeny pouze jako příklady průměrných dávek, je však možno použít v jednotlivých případech i nižší nebo vyšší dávky, jejichž podání rovněž spadá do rozsahu vynálezu.
Pro podání u člověka je možno použít sloučeniny obecného vzorce I jako takové, avšak obvykle se budou podávat ve směsi s farmaceutickým nosičem, který bude volen podle předpokládaného způsobu podání v souladu s běžnou farmaceutickou praxí. Jednotlivé látky je například možno podávat perorálně, bukálně ve formě tablet, obsahujících běžné pomocné látky, jako škrob nebo laktózu nebo v kapslích, obvykle vejčitého tvaru, popřípadě rovněž spolu s pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí s obsahem látek pro úpravu chuti nebo barviv. Takové kapalné prostředky je možno připravit při použití farmaceuticky přijatelných přísad, například činidel pro vznik suspenze, jako jsou methylcelulóza, semisyntetické glyceridy, jako witepsol nebo směsi glyceridů, například směs s PEG-6 estery nebo směsi PEG-8 s glyceridy kyseliny kaprylové a kaprinové. Sloučeniny je rovněž možno podávat injekčním způsobem parenterálně, například nitrožilně, nitrosvalově, podkožně nebo intrakoronámě. V případě parenterálního podání je nejvýhodnější sloučeniny použít ve sterilním vodném roztoku, který může obsahovat další složky, například soli nebo také monosacharidy, jako mannitol nebo glukózu k úpravě isotonického tlaku.
Podstatu vynálezu tedy tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem a je určen k léčení nebo prevenci svrchu uvedených chorob.
Tento farmaceutický prostředek je možno připravit tak, že se účinná látka obecného vzorce I smísí s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít také v kombinaci s jinými léčebnými látkami, jejichž použití může příznivě ovlivnit svrchu uvedené chorobné stavy. Farmaceutický prostředek pak obsahuje kombinaci sloučeniny obecného vzorce I s další účinnou látkou.
Tato kombinace může být společně zpracována na farmaceutický prostředek, který pak obsahuje kombinaci účinných látek spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo farmaceutickým nosičem.
-7CZ 286566 B6
Jednotlivé složky uvedené kombinace je také možno podávat postupně nebo současně ve formě oddělených farmaceutických prostředků.
Příslušné dávky známých léčebných látek pro použití v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I snadno určí každý odborník.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit postupy, které jsou v zásadě v oboru známy, nebo některým z následujících postupů, tvořících část podstaty vynálezu. V průběhu těchto postupů mají obecné symboly R°, R1 a R2 význam, uvedený ve vzorci I, není-li uvedeno jinak.
Postup A se týká výroby sloučenin obecného vzorce I, v nichž R3 znamená atom vodíku a spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II
(II) kde
Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, například methyl nebo ethyl a
Hal znamená atom halogenu, například chloru, působí primárním aminem vzorce R*NH2 ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu, jako methano nebo ethanolu nebo ve směsi rozpouštědel při teplotě 20 °C až teplotě varu směsi pod zpětným chladičem, například přibližně při teplotě 50 °C.
Sloučeninu obecného vzorce II je možno snadno připravit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce III
(ΙΠ) působí halogenacetylhalogenidem, například chloracetylchloridem ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako trichlormethanu nebo dichlormethanu nebo v etheru, jako tetrahydrofuranu, s výhodou v přítomnosti báze, například organického aminu, 35 jako trialkylaminu, například triethylaminu nebo uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalického kovu, například hydrogenuhličitanu sodného. Reakce dobře probíhá při teplotě -20 až +20 °C, například při teplotě přibližně 0 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno rovněž připravit ze sloučenin obecného vzorce III ve 40 dvou stupních přes sloučeninu obecného vzorce II, která se izoluje bez dalšího čištění.
-8CZ 286566 B6
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit ve formě jednotlivých enanciomerů ve dvou stupních z příslušného enanciomerů vzorce III nebo ve formě směsí, například racemátů nebo párů cis- nebo trans-izomerů z odpovídajících směsí párů cis- nebo trans-izomerů vzorce III.
Jednotlivé enanciomery sloučenin podle vynálezu je možno připravit z racemátů jejich dělením známými postupy pro dělení racemických směsí na enanciomery, například použitím vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) na chirálním sloupci, například na sloupci Hypersil s naftylmočovinou.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno snadno připravit z alkylesteru tryptofanu obecného vzorce IV
(IV) kde Alk má svrchu uvedený význam, nebo ze soli této látky, například jejího hydrochloridu podle jednoho ze dvou následujících postupů a) a b). Postup b) je vhodný pouze pro přípravu cis-izomerů vzorce III a může být zvláště vhodný pro přípravu jednotlivých cis-enanciomerů vzorce III při použití alkylesterů Dnebo L-tryptofanu podle potřeby.
Postup a)
Tento postup spočívá v Pictet-Spenglerově cyklizaci mezi sloučeninou obecného vzorce IV a aldehydem vzorce R2CHO. Reakci je možno snadno uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku jako dichlormethanu nebo v aromatickém uhlovodíku jako toluenu v přítomnosti například kyseliny trifluoroctové. Reakce dobře probíhá při teplotě -20 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, sloučeninu vzorce III je možno získat v jednom stupni. Reakci je také možno provádět v rozpouštědle, například v aromatickém uhlovodíku, jako benzenu nebo toluenu při teplotě varu pod zpětným chladičem, popřípadě při použití Dean-Starkova přístroje k zachycení vytvořené vody.
Při reakci vzniká směs izomerů cis a trans, může jít o jednotlivé enanciomery nebo o racemáty párů izomerů cis a trans v závislosti na tom, zda byl jako výchozí materiál užit racemický nebo enanciomemě čistý alkylester tryptofanu. Jednotlivé enanciomery cis nebo trans je možno ze směsi oddělit frakční krystalizací nebo chromatografii, například rychlou chromatografii na sloupci při použití příslušných rozpouštědel a elučních činidel. Obdobně je možno páry izomerů cis a trans oddělit chromatograficky, například rychlou chromatografii na sloupci při použití příslušných elučních činidel. Opticky čistý trans-izomer je také možno převést na opticky čistý cis-izomer při použití vhodného epimeračního postupu. Jeden z takových postupů spočívá v tom, že se na izomer trans nebo na směs izomerů cis a trans v poměru 1 : 1 působí roztokem chlorovodíku v methanonu nebo ve vodě při teplotě 0 °C až teplotě varu roztoku pod zpětným chladičem. Směs je pak možno podrobit chromatografii, například rychlé chromatografii na sloupci k rozdělení výsledných diastereoizomerů, nebo může při použití vodného roztoku chlorovodíku dojít k vysrážení požadovaného izomeru cis ve formě hydrochloridu, který je pak možno oddělit filtrací.
-9CZ 286566 B6
Postup b)
Tento postup se provádí ve čtyřech stupních, vychází se ze sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli, například jejího hydrochloridu. Postup je zvláště vhodný pro přípravu IR, 3R-izomeru vzorce III z alkylesteru D-tryptofanu vzorce IV nebo jeho soli, například hydrochloridu. V prvním stupni i) se na sloučeninu vzorce IV působí halogenidem kyseliny vzorce R2COHal, kde Hal má svrchu uvedený význam, v přítomnosti báze, například organické báze, jako trialkylaminu, například triethylaminu za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
O | |
—ί< | V^OAIk |
r—r 1 1 | * 2 |
NHCOR | |
N | |
H | |
(V) | |
Reakci je možno snadno uskutečnit ve vhodném | rozpouštědle, například halogenovaném |
uhlovodíku jako dichlormethanu nebo v etheru jako tetrahydrofuranu při teplotě -20 až +40 °C.
Ve stupni ii) se na sloučeninu vzorce V působí příslušným činidlem k převedení amidové skupiny na skupinu thioamidovou. Vhodná sulfurační činidla jsou v oboru dobře známa. Reakci je například snadno možno uskutečnit tak, že se na sloučeninu vzorce V působí Lawessonovým reakčním činidlem. Reakci je možno snadno provést ve vhodném rozpouštědle, například v etheru, jako dimethoxyethanol, nebo v aromatického uhlovodíku, například v toluenu při zvýšené teplotě, například v rozmezí 40 až 80 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
(VI)
Ve stupni iii) se na sloučeninu obecného vzorce VI působí vhodným reakčním činidlem k získání sloučeniny obecného vzorce VII
(VII) kde Hal znamená atom halogenu, například jodu. Reakci je možno snadno uskutečnit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce VI působí alky lačním činidlem, například methylhalogenidem, jako methyljodidem nebo acylačním činidlem, například acetylhalogenidem, jako acetylchloridem ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu při zvýšené teplotě, například při teplotě varu směsi pod zpětným chladičem.
-10CZ 286566 B6
Ve stupni iv) je možno na výsledný iminiumhalogenid obecného vzorce VII působit redukčním činidlem, například hydroborátem, jako hydroborátem sodným za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce III. Tuto redukci je možno snadno uskutečnit při nižší teplotě, například v rozmezí -100 až 0 °C ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholu jako methanolu.
Podle postupu B podle vynálezu je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R1 a R3 společně tvoří 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec. Postup B spočívá v cyklizaci sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) kde
Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a
R1 a R3 společně tvoří 3- nebo 4-členný řetězec.
Cyklizace dobře probíhá v organickém rozpouštědle nebo rozpouštědlech, například v alkoholu, jako methanolu a popřípadě etheru, jako tetrahydrofuranu a v přítomnosti redukčního činidla, vhodný je katalyzátor na bázi paladia, například paladium na aktivním uhlí.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno snadno připravit reakcí svrchu uvedené sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IX
R4
(IX) kde
Hal znamená atom halogenu,
R1 a R3 znamenají 3- nebo 4-členný řetězec a
R4 znamená ochrannou skupinu, jako benzyloxykarbonyl.
Reakce se typicky provádí v chlorovaném organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu a terciárním aminu, jako triethylaminu a podobně.
Podle postupu C je možno připravit sloučeninu vzorce I, v nichž R3 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku cyklizaci sloučeniny obecného vzorce X
-11CZ 286566 B6
(X) kde Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R5 znamená alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku, substituovaný v poloze 1 atomem halogenu. Cyklizace se uskuteční dlouhým varem pod zpětným chladičem, například 22 až 26 hodin v přítomnosti etherového rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu a vhodného aminu, jak bude dále popsáno v příkladové části.
Sloučeninu obecného vzorce X je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce III acylací, například reakcí s karboxylovou kyselinou o 3 až 6 atomech uhlíku, substituovanou na uhlíkovém atomu v poloze 2 halogenem v halogenovaném organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu.
Sloučeniny vzorce I je možno převádět na jiné sloučeniny vzorce I. Například v případě, že R2 je substituovaný benzenový kruh, může být žádoucí připravit vhodně substituovanou sloučeninu vzorce I podle postupů A, B nebo C. Jako příklad vhodných přeměn je možno uvést převedení nitroskupiny na aminoskupinu nebo aralkyloxyskupiny na hydroxyskupinu redukcí, například působením SmCl2 nebo paladia na aktivním uhlí, dále je možno převést aminoskupinu na substituovanou aminoskupinu na acylaminoskupinu nebo sulfonylaminoskupinu běžnou acylací nebo sulfonylací. V případě, že R2 je substituovaný bicyklický systém, je možno jej odstranit například působením paladia na aktivním uhlí, takto je možno odstranit například benzylovou skupinu z bicyklického systému.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami je možno získat tak, že se na volnou bázi působí kyselinou a vzniklá sůl se izoluje filtrací nebo odpařením rozpouštědla. Adiční soli s bázemi je možno připravit analogickým způsobem. Oba typy solí je možno tvořit i měnit při použití iontoměniče.
Sloučeniny podle vynálezu je možno izolovat i jako solváty krystalizací nebo odpařením rozpouštědla.
Je tedy možno získat sloučeninu vzorce I, její sůl nebo její solvát, například hydrát tak, že se uskuteční některý z postupů A, B nebo C a pak se
i) jednotlivé substituenty převedou na jiné skupiny, i i) nebo se vytvoří sůl, nebo se iii) vytvoří solvát, například hydrát.
Podle vynálezu je možno připravit sloučeniny vzorce II, VIII, X a také sloučeniny obecných vzorců III, V, VI a VII s výjimkou těch látek, v nichž R° je atom vodíku, R2 znamená fenyl a Alk znamená methyl.
Výroba sloučenin podle vynálezu a meziproduktů bude osvětlena následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení vynálezu a v nichž budou užity následující zkratky: DMSO dimethylsulfoxid, MeOH - methanol, EtOH = ethanol, DMF = dimethylformamid, EtOAc ethylacetát a THF = tetrahydrofuran.
-12CZ 286566 B6
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1 a 2
Příprava cis a trans izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Ku roztoku 13,0 g racemického methylesteru tryptofanu a 9,70 g piperonalu ve 300,0 ml bezvodého dichlormethanu, vychlazeného na teplotu 0 °C, bylo za stálého míchání přidáno po kapkách 9,0 ml kyseliny trifluoroctové, a vzniklý roztok byl ponechán při teplotě místnosti reagovat.
Po 4 dnech byla žlutě zbarvená reakční směs zředěna 100,0 ml dichlormethanu, promyta s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (množství neuvedeno) a poté vodou, a následně byla vysušena síranem sodným.
Oddělená organická fáze byla za sníženého tlaku odpařena do sucha a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii, za použití směsi dichlormethan/methanol, (99: 1), jako elučního činidla.
Jako prvý byl získán:
cis-izomer Meziproduktu 1 (6,50 g)
Teplota tání: 90,0 až 93,0 °C a poté jako další trans-izomer Meziproduktu 2 (6,40 g)
Teplota tání: 170,0 °C
Následující, dále uvedené sloučeniny, byly získány analogickými postupy:
Meziprodukt 3 a 4
Příprava cis a trans izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-methoxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byl za použití racemického methylesteru tryptofanu a 4-methoxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraven:
cis-izomer Meziproduktu 3, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 142,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 4, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 209,0 až 210,0 °C
-13CZ 286566 B6
Meziprodukt 5
Příprava cis-izomeru methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byla připravena, za použití racemického methylesteru tryptofanu a 3-methoxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 146,0 °C
Meziprodukt 6 a 7
Příprava cis- a trans-izomerů methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-ethoxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 4-ethoxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 6, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 180,0 °C a
trans-izomer Meziprodukt 7, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 196,0 až 198,0 °C
Meziprodukt 8 a 9
Příprava cis- a trans-izomerů methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(2,3-dihydrobenz-/b/-furan-5-yl)9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití methylesteru tryptofanu a 2,3dihydroxybenzo-/b/-furan-5-karboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 8, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 106,0 až 109,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 9, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 219,0 až 222,0 °C
Meziprodukt 10 a 11
Příprava cis- a trans-izomerů methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-ethylendioxyfenyl}-9Hpy rido-/3,4—b/-indol-3-karboxylatu
-14CZ 286566 B6
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a l,4-benzodioxan-6-karboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 10, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 104,0 až 106,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 11, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 207,0 až 209,0 °C
Meziprodukt 12
Příprava směsi cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(2-chlorfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxy latu
Výše popsaným, analogickým postupem, byla připravena za použití racemického methylesteru tryptofanu a 2-chlorbenzaldehydu, jako výchozích materiálů, v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 154,0 °C
Meziprodukt 13 a 14
Příprava cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-chlorfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 4-chlorbenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 13, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 208,0 až 209,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 14, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 108,0 až 109,0 °C
Meziprodukt 15 a 16
Příprava cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dichlorfenyl)-9H-pyrido/4,4— b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 3,4-dichlorbenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
-15CZ 286566 B6 cis-izomer Meziproduktu 15, ve formě bíle zbarvené, pevné látky 'H-NMR (CDCl3)—delta (ppm):
7,80-7,0 (m.; 8H; aromat. H); 5,15 (š.s.; 1H; H-l); 3,90 - 3,80 (d.d.; 1H; H-3); 3,70 (s.; 3H; CO2CH3); 3,20 - 3,10 (d.d.d.; 1H; H-4); 2,90 (m.; 1H; H-4); 2,40 (š.s.; 1H; NH);
a trans-izomer Meziproduktu 16, ve formě bíle zbarvené, pevné látky
Teplota tání: 204,0 °C
Meziprodukt 17
Příprava cis-izomeru methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byla připravena za použití racemického methylesteru tryptofanu a l,2,3,4-tetrahydronaftyl-6-karboxaldehydu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
'H-NMR (CDCl3}-delta (ppm):
7,70-7,0 (m.; 8H; arom. H); 5,20 (s.; 1H; H-l); 4,0 (d.d.; 1H; H-3); 3,80 (s,; CO2CH3); 3,20 (m.; 1H; H^l); 3,00 (m.; 1H; H-4); 2,70 (m.; 4H; CH2Ar); 1,70 (s.; 4H; CH2CH2Ar).
Meziproduktu 18 a 19
Příprava cis a trans izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(2-naftyl)-9H-pyrido-/3,4-b/-indol3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 2-naftylaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 18, ve formě bíle zbarvené, pevné látky 'H-NMR (CDCl3)-delta-(ppm):
8,00 - 6,90 (m.; 12H; aromat. H); 3,95 (d.d.; 1H; H-3); 3,70 (s.; 3H; CO2CH3); 3,20 (d.d.d.; 1H; H-4); 3,00 (m.; 1H; H-4); 2,50 (š.s.; 1H; NH);
a trans-izomer Meziproduktu 19, (0,60 g), ve formě bíle zbarvené, pevné látky
Teplota tání: 119,0 °C
-16CZ 286566 B6
Meziproduktu 20 a 21
Příprava cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(2-thienyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 2-thiofenkarboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 20, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky
Teplota tání: 134,0 až 137,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 21, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 169,0 °C
Meziproduktu 22 a 23
Příprava cis- a trans-izomerů ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-thienyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 3-thiofenkarboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 22, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 130,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 23, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 182,0 až 184,0 °C
Meziprodukt 24 a 25
Příprava cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-brom-2-thienyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 5-brom-2-thiofenkarboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis izomer Meziproduktu 24, ve formě krémově zbarvené, pevné látky
Teplota tání: 130,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 25,
-17CZ 286566 B6 ve formě krémově zbarvené, pevné látky
Teplota tání: 205,0 °C
Meziprodukt 26 a 27
Příprava cis- a trans-izomerů methyl-1,2,3,4—tetrahydro-l-(4-brom-2-thienyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 4-brom-2-thiofenkarboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 26, ve formě krémově zbarvené, pevné látky
Teplota tání: 200,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 27, ve formě krémově zbarvené, pevné látky
Teplota tání: 120,0 °C
Meziprodukt 28
Příprava směsi cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-furyl)-9H-pyrido-/3,4b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byla za použití racemického methylesteru tryptofanu a 3-furaldehydu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
Teplota tání: 130,0 °C
Meziprodukt 29 a 30
Příprava cis- a trans-izomerů ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-methyl-2-furyl)-9H-pyrido-/3,4b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 5-methylfuralu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 29, ve formě látky olejovité konzistence ‘H-NMR (CDCl3)-delta (ppm):
7,70 (š.s.; 1H; NH indol); 7,50 (d.; 1H; arom. H); 7,25 - 6,90 (m.; 3H; arom. H;); 6,15 (d,; 1H; arom. H;); 5,85 (m.; 1H; arom. H;); 5,25 (š.s.; 1H; H-l); 4,20 (k.; 2H; CO2CH2CH3); 3,80 (d.d.; 1H; H-3); 3,20-2,80 (m.; 2H; H-4); 2,20 (s.; 3H; CH3); 1,25 (t.; 3H; CO2CH2CH3) a
trans-izomer Meziproduktu 30,
-18CZ 286566 B6 ve formě krémově zbarvené, pevné látky
Teplota tání: 152,0 °C
Meziprodukt 31 a 32
Příprava cis a trans-izomerů ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-methylfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a p-tolualdehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 31, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 148,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 32, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 180,0 °C
Meziprodukt 33 a 34
Příprava cis- a trans-izomerů methyI-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methylfenyl)-9H-pyrido-/3,4b/-indoI-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a m-tolualdehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 33, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky ‘H-NMR (CDCl3)-delta-(ppm):
7,60-7,00 (m.; 9H; arom. H); 5,20 (š.s.; 1H; H-l); 4,00-3,90 (d.d.; 1H; H-3); 3,80 (s.; 3H;
CO2CH3); 3,20-3,10 (d.d.d.; lH;H-4); 2,35 (s.; 3H; CH3); 1,75 (š.s.; 1H;NH);
a trans-izomer Meziproduktu 34, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 175,0 °C
Meziprodukt 35 a 36
Příprava cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-trifluormethylfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxy latu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru tryptofanu a 4-trifluormethylbenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
-19CZ 286566 B6 cis-izomer Meziproduktu 35, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 190,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 36, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 203,0 °C
Meziprodukty 37 a 38
Příprava cis a trans izomerů ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-kyanfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického ethylesteru tryptofanu a 4kyanbenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 37, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 200,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 38, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 156,0 °C
Meziprodukt 39
Příprava cis-izomeru methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-hydroxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byla připravena za použití racemického ethylesteru tryptofanu a 4-hydroxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky.
‘H-NMR(DMSO)-delta-(ppm):
10,30 (s.; 1H; NH-indol); 9,40 (s.; 1H; OH); 7,80-7,50 (m.; 8H; H-arom.); 5,10 (š.s.; 1H; H1); 3,90 (m.; 1H; H-3); 3,75 (s.; 3H; CO2CH3); 3,10 (m.; 1H; H-4); 2,80 (m.; 1H; H-4).
Meziprodukt 40
Příprava cis-izomeru methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-hydroxy—4-methoxyfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxy latu
Výše popsaným, analogickým postupem, byla připravena za použití racemického methylesteru tryptofanu a 3-hydroxy-4—methoxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
Teplota tání: 140,0 až 148,0 °C
-20CZ 286566 B6
Meziprodukt 41
Příprava cis-izomeru methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byla připravena za použití racemického methylesteru tryptofanu a 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehydu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě krémově zbarvené, pevné látky.
Teplota tání: 195,0 °C
Meziprodukt 42
Příprava cis- a trans-izomerů methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-ethylfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byla připravena za použití racemického methylesteru tryptofanu a 4-ethylbenzaldehydu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě cis- a trans-izomerů.
cis-izomer, ve formě bíle zbarvené, pevné látky ’Η-NMR (CDCl3)-delta-(ppm):
7,65-7,10 (m.; 9H; arom. H;); 5,25 (š.s.; 1H; H-l); 4,00 (d.d.; 1H; H-3); 3,90 (s.; 3H; CO2CH3); 3,40 (d.d.d.; 1H; H-4); 3,10 (m.; 1H; H-4); 2,70 (k.; 2H; CH2CH3); 1,40 (t.; 3H; CH2CH3).
trans-izomer, ve formě bíle zbarvené, pevné látky
Teplota tání: 187,0 °C
Meziprodukt 43 a 44
Příprava cis- a trans-izomerů methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-isopropylfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxy latu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického ethylesteru tryptofanu a 4isopropylbenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 43, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky ’H-NMR(DMSO)-delta-ppm):
10,15 (s.; 1H; NH indol); 7,30-6,70 (m.; 8H; aromat. H;); 5,00 (š.s.; 1H; H-l); 3,60 (m.; 1H; H-3); 3,50 (s.; 3H; CO2CH3); 2,95 - 2,50 (m.; 3H; H-4 + CH-(Me)2); 2,40 (š.s.; 1H; NH); 1,00 (d.; 6H; 2x CH3);
a trans-izomer Meziproduktu 44, ve formě bíle zbarvené, pevné látky
Teplota tání: 189,0 °C
-21CZ 286566 B6
Meziprodukt 45 a 46
Příprava cis- a trans-izomerů ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrofenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického ethylesteru tryptofanu a 4nitrobenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 45, ve formě žlutě zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 168,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 46, ve formě žlutě zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 195,0 °C
Meziprodukt 47
Příprava směsi cis- a trans-izomerů ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-dimethylaminofenyl)-9Hpyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byla připravena za použití racemického ethylesteru tryptofanu a 4-dimethylaminobenzaldehydu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 170,0 °C
Meziprodukt 48 a 49
Příprava cis- a trans-izomeru ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-pyridyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického ethylesteru tryptofanu a 3pyridinkarboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 48, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 230,0 až 232,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 49, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 210,0 až 214,0 °C
-22CZ 286566 B6
Meziprodukt 50 a 51
Příprava cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-l-(3,4-methylendioxyfenyl)9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru 5-fluortryptofanu a piperonalu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 50, ve formě krémově zbarvené, pevné látky
Teplota tání. 60,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 51, ve formě krémově zbarvené, pevné látky
Teplota tání: 213,0 °C
Meziprodukt 52 a 53
Příprava cis- a trans-izomerů methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-l-(4-methoxyfenyl)-9Hpyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití racemického methylesteru 5-fluortryptofanu a 4-methoxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 52, ve formě pevné látky ‘H-NMR(CDCl3)-delta-(ppm):
7,40-6,80 (m.; 8H; aromat. H;); 5,15 (š.s.; 1H; H-l); 3,90 (d.d.; 1H; H-3); 3,80 (s.; 3H; CO2CH3); 3,20 - 2,90 (m.; 2H; H-4);
a trans-izomer Meziproduktu 53, ve formě pevné látky
Teplota tání: 197,0 °C
Meziprodukt 54 a 55
Příprava cis-izomeru (1 R,3R)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu a
trans-izomeru (lS,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indo l-3-karboxy latu
Ku roztoku 11,0 g methylesteru D-tryptofanu a 7,90 g piperonalu, ve 400,0 ml bezvodého dichlormethanu, vychlazeného na teplotu 0 °C, bylo za stálého míchání přidáno po kapkách 7,70 ml kyseliny trifluoroctové, a vzniklý roztok byl ponechán při teplotě místnosti reagovat.
-23CZ 286566 B6
Po 4 dnech byla žlutě zbarvená reakční směs zředěna s 200,0 ml dichlormethanu, promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (množství neuvedeno), poté 3x se 200,0 ml vody, a následně byla reakční směs vysušena síranem sodným.
Oddělená organická fáze byla za sníženého tlaku odpařena a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii za použití směsi dichlormethan/ethylacetát (97 : 3), jako elučního činidla.
Jako prvý byl získán:
cis-izomer Meziproduktu 54 (6,50 g);
Teplota tání: 154,0 °C a poté jako další trans-izomer Meziproduktu 55 (8,40 g);
Teplota tání: 188,0 °C
Následující, dále uvedené sloučeniny, byly získány analogickými postupy:
Meziprodukt 56
Příprava cis-izomeru (lS,3S)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrido-/3,4—b/-indol-3-karboxylatu a
trans-izomeru (1 R,3S)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4—methylendioxyfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití methylesteru L-tryptofanu a piperonalu, jako výchozích materiálů, připraveny cis- a trans-izomery žádané, v nadpise uvedené sloučeniny:
cis-izomer, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 154,0 °C a
trans-izomer, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 187,0 až 189,0 °C
Meziprodukt 57 a 58
Příprava cis-izomeru (lR,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-methoxyfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu a
trans-izomeru (lS,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4—methoxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu
-24CZ 286566 B6
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití methylesteru D-tryptofanu a 4methoxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 57, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 124,0 až 125,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 58, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 219,0 až 222,0 °C
Meziprodukt 59 a 60
Příprava cis-izomeru (1 R,3R)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-9Hpyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu a
trans-izomeru (1 S,3R)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití methylesteru D-tryptofanu a 3-chlor4-methoxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 59, izolovaný jako hydrochlorid, ve formě bíle zbarvené, krystalické sloučeniny
Teplota tání: 200,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 60, ve formě bíle zbarvené, krystalické sloučeniny
Teplota tání: 164,0 °C
Meziprodukt 61 a 62
Příprava cis-izomeru (1 R,3R)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-(2,3-dihydrobenzo-/b/-furan-5yl)-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu a
trans-izomer (lS,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-(2,3-dihydroxybenzo-/b/-furan))-9Hpyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití methylesteru D-tiyptofanu a 2,3dihydrobenzo-/b/-furan-5-karboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 61,
-25CZ 286566 B6 ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 282,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 62, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 204,0 °C
Meziprodukt 63 a 64
Příprava cis-izomeru (lR,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-indanyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu a
trans-izomeru (1 S,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-indanyl)-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití methylesteru D-tryptofanu a indan-5karboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 63, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 130,0 až 131,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 64, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 196,0 °C
Meziprodukt 65
Příprava cis- a trans-izomerů ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-trifluormethoxyfenyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly za použití ethylesteru racemického tryptofanu a 4trifluormethoxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny cis- a trans-izomery, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
cis-izomer, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 88 °C a
trans-izomer, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 152,0 °C
-26CZ 286566 B6
Meziprodukt 66
Příprava cis- a trans izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-methyl-2-thienyl)-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, byly z methylesteru racemického tryptofanu a 5methyl-2-thiofenkarboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny cis- a trans- izomery, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny:
cis-izomer, ve formě látky olejovité konzistence ’Η-NMR (CDCl3)-delta-(ppm):
8,40 (š.s.; IH; NH-indol); 7,70-6,60 (m.; 6H; aromat. H); 5,50 (š.s.; IH; H-l); 3,90 (d.d.; IH; H-3); 3,85 (s.; 3H; CO2CH3); 3,30 - 2,90 (m.; 2H; H-4); 2,50 (s.; 3H; CH3).
a trans-izomer, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 194,0 °C
Meziprodukt 67 a 68
Příprava (1 S,3R)-methy 1-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu a
(1 R,3R)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-methyIendioxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3karboxylatu
Ku roztoku methylesteru D-tryptofanu (získanému zpracováním příslušného hydrochloridu ve vodě s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vytřepáním s dichlormethanem) (25,70 g) a 19,40 g piperonalu v 700,0 ml bezvodého dichlormethanu, vychlazeného na teplotu 0 °C, bylo přidáno za stálého míchání po kapkách 18,10 ml kyseliny trifluoroctové, a vzniklý roztok byl ponechán při teplotě 4 °C reagovat.
Po 5 dnech byla žlutě zbarvená reakční směs zředěna s 500,0 ml dichlormethanu. Po oddělení byla organická fáze promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté 3x s 500,0 ml vody až do neutrálního pH, a poté byla zmíněná fáze vysušena síranem sodným.
Poté byla organická fáze za sníženého tlaku odpařena na objem cca 500,0 ml a trans-izomer, který vykrystalizoval, byl zfiltrován a filtrát byl zahuštěn na objem 200 ml.
Vykrystalizoval a další frakce trans-izomeru. Poté byly frakce trans-izomeru spojeny a byl získán (1 S,3R) izomer, Meziprodukt 67, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky (11,40 g).
Teplota tání: 188,0 °C
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +32,40° (c = 1,03; chloroform)
Filtrát, obsahující převážně cis-izomer, byl zahuštěn na 100,0 ml a bylo kněmu přidáno 100,0 ml isopropyletheru.
-27CZ 286566 B6
Po ochlazení, vykrystalizoval izomer (1R,3R), Meziprodukt 68, ve formě bíle zbarvené, pevné látky (17,40 g).
Teplota tání: 154,0 až 155,0 °C
Optická otáčivost/alfa/o20 = 24,40° (c = 1,03; chloroform)
Meziprodukt 69
Příprava (lR,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu
Postup A
Roztok, připravený rozpuštěním 5,00 g Meziproduktu 67, jehož příprava je popsána výše, ve 150,00 ml methanolu, byl probubláván při teplotě 0 °C po dobu několika minut plynným chlorovodíkem, a vzniklý, žlutě zbarvený roztok byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl získaný zbytek zalkalizován nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté byl vytřepán 20 s dichlormethanem.
Oddělená organická fáze byla promyta s vodou, vysušena se síranem sodným a po přečištění urychlenou chromatografií za použití směsi dichlormethan/methanol, (99 : 1), jako elučního činidla, bylo získáno 2,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, odpovídající autentickému 25 vzorku Meziproduktu 68.
Postup B
Ve 78,50 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a 400,0 ml vody, bylo zahříváno při teplotě 30 60,0 °C 25,0 g Meziproduktu 67, po dobu 36,0 hodin. Z původního, světle žlutě zbarveného roztoku se vysrážela bíle zbarvená, pevná látka. Poté byla směs vytemperována na teplotu 0 °C a pevná sraženina byla odfiltrována.
Pevný zbytek byl poté promyt 3x se 200,0 ml diisopropyletheru a vysušen.
Bylo získáno 20,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny jako hydrochlorid, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání: 209,0 až 212,0 °C (rozklad)
Postup C
Směs cis- a trans-izomerů Meziproduktů 54 a 55 (1 :1), jejichž příprava je popsána výše (2,0 g), byla zahřívána ve směsi 6,80 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a 15,0 ml vody při teplotě 45 50,0 °C, po dobu 72 hodin.
Analogickým postupem, popsaným výše u Postupu B, byl získán hydrochlorid žádané, v nadpise uvedené sloučeniny (1,70 g), ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
-28CZ 286566 B6
Meziprodukt 70
Příprava (R)-Nalía-(3,4-methylendioxyfenylthiokarbonyl)-tryptofanu-methyIesteru
Ku suspenzi 10,20 g methylesteru D-tryptofanuhydrochloridu, ve 150,0 ml bezvodého dichlormethanu, vychlazené na teplotu 0 °C, bylo přidáno po kapkách 12,30 ml triethylaminu. K výslednému roztoku byl při uvedené teplotě přidán po částech piperonyloylchlorid v pevné formě (8,16 g) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs postupně promyta s vodou, 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové, opět vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec opět s vodou. Po vysušení směsi síranem sodným a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku, byla výsledná látka olejovité konzistence mechanicky zpracována a vyjmuta z horkého cyklohexanu.
Bylo získáno 14,70 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky. Teplota tání: 123,0 až 124,0 °C
Optická otáčivost /alfa/D 20 = -84,40° (c = 1,04; chloroform)
Meziprodukt 71
Příprava (R)-Nalfa-(3,4-methylendioxyfenylthiokarbonyl)-tryptofanu-methylesteru
Směs 14,0 Meziproduktu 70, jehož příprava je popsána výše, a Lawessonova reagens, t.j. 2,4bis-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfíd, (9,28 g), ve 280,0 ml dimethoxyethanu, byla zahřívána za stálého míchání v atmosféře dusíku a při teplotě 60 °C, po dobu 16,0 hodin. Poté byla reakční směs odpařena do sucha a získaná látka olejovité konzistence byla rozpuštěna v ethylacetátu a poté byla postupně promyta s vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, a následně byla vysušena síranem sodným.
Po zahuštění za sníženého tlaku byl získaný zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, mechanicky zpracován a vyjmut z cyklohexanu, a žlutě zbarvená látka práškovité konzistence, byla odfiltrována a promyta vychlazeným methanolem.
Bylo získáno 9,74 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 129,0 až 130,0 °C
Optická otáčivost /alfa/D 20° = -186,8° (c = 1,14; chloroform)
Meziprodukt 72
Příprava (1 R,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/indol-3-karboxylatu
Roztok 9,0 g Meziproduktu 71, jehož příprava je popsána výše, a 10,0 ml methyljodidu, ve 200,0 ml bezvodého dichlormethanu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem, za nepřístupu světla a v atmosféře argonu, po dobu 24,0 hodin. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byla zbylá, oranžově zbarvená látka olejovité konzistence, mechanicky zpracována a vyjmuta z hexanu a získaný pevný zbytek byl promyt s etherem, a bez dalšího čištění byl použit při dalším zpracování v následujícím stupni.
Výše zmíněná, získaná sloučenina (13,11 g) byla rozpuštěna ve 250,0 ml methanolu a vzniklý roztok byl vychlazen na teplotu minus 78 °C. Ku vychlazenému roztoku bylo po částech přidáno
-29CZ 286566 B6
0,99 g tetrahydroboritanu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla reakce přerušena přidáním 10,0 ml acetonu a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno. Získaný zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt s vodou a poté solankou, a následně vysušen se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla, byla zbylá, oranžově zbarvená látka olejovité konzistence mechanicky zpracována a vyjmuta z horké směsi diethylether/cyklohexan, a získaná, oranžově zbarvená látka práškovité konzistence byla překrystalizována ze směsi diethylether/pentan.
Bylo získáno 5,15 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, odpovídající autentickému vzorku Meziproduktu 68.
Meziprodukt 73
Příprava (lR,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-chloracetyl-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Postup A
Ku roztoku 9,70 g Meziproduktu 72, jehož příprava je popsána výše, a 2,79 g hydrogenuhličitanu sodného ve 200,0 ml bezvodého chloroformu, bylo přidáno za míchání při teplotě 0 °C, v atmosféře dusíku, po kapkách 5,30 ml chloracetylchloridu. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 0 °C po dobu 1,0 hodiny a poté byla naředěna se 100,0 ml chloroformu. Za stálého míchání bylo poté k reakční směsi přidáno po kapkách 100,0 ml vody a poté nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.
Poté byla oddělená organická fáze promyta vodou až do neutrální reakce a vysušena se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl získaný zbytek ve formě látky olejovité konzistence překrystalizován z etheru.
Bylo získáno 9,95 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.
Teplota tání: 233,0 °C
Optická otáčivost /alfa/D 20 = -125,4° (c = 1,17; chloroform);
Postup B
Ku roztoku 16,10 g Meziproduktu 72, jehož příprava je popsána výše, a 7,0 ml triethylaminu, ve 200,0 ml bezvodého dichlormethanu, bylo přidáno při teplotě 0 °C, v atmosféře dusíku, po kapkách 4,0 ml chloracetylchloridu a vzniklý roztok byl míchán při teplotě 0 °C po dobu 30,0 minut, a poté byl naředěn se 300,0 ml dichlormethanu. Reakční směs byla poté promyta se 200,0 ml vody, poté se 300,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a naposled se 400,0 ml solanky. Po vysušení síranem sodným a zahuštění za sníženého tlaku směsi, byla zbylá pevná látka promyta s etherem (300,0 ml).
Bylo získáno 18,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.
-30CZ 286566 B6
Meziprodukt 74
Příprava cis- a trans-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Cis- a trans-izomery žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly připraveny analogickým postupem, popsaným při přípravě Meziproduktu 1, stím rozdílem, že jako výchozí materiály byly použity racemický 5-methyltryptofan-methylester a piperonal.
Cis-izomer; ve formě žlutě zbarvené pevné látky
Teplota tání: 85,0 °C
Trans-izomer; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky
Teplota tání: 185,0 °C
Meziprodukt 75 a 76
Příprava cis-izomeru (lR,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(7-(4-methyl-3,4-dihydro-2Hbenzo-/l,4/-oxazinyl))-9H-pyrido-/3,4/-indol-3-karboxylatu a
trans-izomeru (1 S.3R)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-(7-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo/1,4/-oxazinyl))-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, použitým pro přípravu Meziproduktu 54 a 55, byly za použití methylesteru D-tryptofanu a 4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo-/l,4/-oxazin-7-karboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 75;
ve formě látky olej ovité konzistence ’Η-NMR (CDCI3)-delta-(ppm):
7,60 - 7,10 (m.; 5H); 6,90 - 6,60 (m.; 3H); 5,15 (š.s.; 1H); 4,30 (t.; 2H); 4,00 (d.d.; 1H); 3,80 (s.; 3H); 3,30 (t.; 2H); 3,30 - 2,95 (m.; 2H); 2,90 (s.; 3H); 1,60 (š.s.);
a trans-izomer Meziproduktu 76;
ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 119,0 až 121,0 °C
Meziprodukt 77
Příprava směsi (1R,3R) a (lS,3R)-izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-(N-benzylindolinyl))-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, použitým pro přípravu Meziproduktů 54 a 55, byl za použití methylesteru D-tryptofanu a N-benzylindolin-5-karboxaldehydu, jako výchozích materiálů, připraven Meziprodukt 77, ve formě látky olejovité konzistence.
-31CZ 286566 B6
Meziprodukt 78 a 79
Příprava cis-izomeru (1 R,3R)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-(4-karbomethoxyfenyl)-9Hpyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu a
trans-izomeru (lS,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-karbomethoxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, použitým pro přípravu Meziproduktu 54 a 55, byly za použití methylesteru D-tryptofanu a methyl-4-formylbenzoátu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 78;
ve formě bíle zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 157,0 až 160,0 °C a
trans-izomer Meziproduktu 79;
ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky
Teplota tání: 124,0 až 126,0 °C
Meziprodukt 80
Příprava (lR,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-/2-(benzyloxykarbonyl)-R-prolyl/-l-(3,4methylendioxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-karboxylatu
Za stálého míchání byl ku roztoku 0,70 g (2,0 mmolu) Meziproduktu 54, jehož příprava je popsána výše, a 0,33 ml (2,40 mmolu) triethylaminu, v 15,0 ml dichlormethanu, přidán při teplotě minus 10 °C po kapkách roztok 0,64 g (2,40 mmolu) chloridu kyseliny N-(benzyloxykarbonylj-D-pyrrol-alfa-karbonové, v 10,0 ml bezvodého dichlormethanu. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě minus 10,0 °C po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs naředěna se 50,0 ml dichlormethanu a postupně byla promyta s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a poté byla vysušena se síranem sodným.
Poté bylo rozpouštědlo odpařeno a zbylý surový produkt byl překrystalizován z methanolu.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky (0,75 g).
Teplota tání: 268,0 až 270,0 °C.
-32CZ 286566 B6
Meziprodukt 81
Příprava (lR,3R)-methy)-l,2,3,4-tetrahydro-2-/2-(benzyloxykarbonyl)-S-prolyl/-l-(3,4methylendioxyfenyl}-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Za stálého míchání byl ku roztoku 0,91 g (2,60 mmolu) Meziproduktu 54, jehož příprava je popsána výše, a 0,44 ml (3,20 mmolu) triethylaminu, ve 20,0 ml dichlormethanu, přidán při teplotě minus 10,0 °C po kapkách roztok 0,86 g (3,20 mmolu) chloridu kyseliny N-(benzyloxykarbonylj-L-pyrrol-alfa-karbonové, v 10,0 ml bezvodého dichlormethanu. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě minus 10,0 °C po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs naředěna se 60,0 ml dichlormethanu, a postupně byla promyta s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a poté byla vysušena se síranem sodným.
Poté bylo rozpouštědlo odpařeno a zbylý surový produkt byl překrystalizován ze směsi methanol/voda.
Bylo získáno 0,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 115,0 až 120,0 °C
Meziprodukt 82
Příprava (1 R,3R)-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-2-(2-chlorpropionyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Ku roztoku, připraveném z 87,0 μΐ (1,0 mmolu) (S)-(-)-2-chlorpropionové, v 15,0 ml bezvodého dichlormethanu, bylo přidáno 0,23 g (1,10 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu a poté ještě 0,35 g (1,0 mmolu) Meziproduktu 54, jehož příprava je popsána výše. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin. Vytvořená sraženina dicyklohexylmočoviny byla poté odstraněna filtrací a filtrát byl za vakua odpařen.
Zbylý surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografii, za použití směsi toluen/ethylacetát (95 : 5), jako elučního činidla. Získaná látka olejovité konzistence byla poté překrystalizována ze směsi ether/hexan.
Bylo získáno 0,31 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 125,0 až 127,0 °C
Meziprodukt 83
Příprava (lR,3R)-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-2-(2-chlorpropionyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Ku roztoku (R)-(+)-2-chlorpropionové kyseliny (191,0 μΐ; 2,20 mmolu) ve 30,0 ml bezvodého dichlormethanu, bylo přidáno 0,45 g (2,20 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu, a poté 0,70 g (2,0 mmolu). Meziproduktu 54, jehož příprava je popsána výše. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin. Vytvořená sraženina dicyklohexylmočoviny
-33CZ 286566 B6 byla poté odstraněna filtrací a filtrát byl za vakua odpařen. Zbylý surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografíi, za použití směsi toluen/ethylacetát, (95 : 5), jako elučního činidla.
Produkt olejovité konzistence byl poté překrystalizován ze směsi ether/hexan a bylo získáno 0,74 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 126,0 až 128,0 °C
Meziprodukt 84 a 85
Příprava cis-izomeru (lR,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-9Hpyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu a
trans-izomeru (1 S,3R)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-9H-pyrido-/3,4b/-indol-3-karboxylatu
Výše popsaným, analogickým postupem, použitým pro přípravu Meziproduktu 54 a 55, byly za použití methylesteru D-tryptofanu a 3,4-dibenzyloxybenzaldehydu, jako výchozích materiálů, připraveny:
cis-izomer Meziproduktu 84;
ve formě látky olejovité konzistence ‘H-NMR (CDCi3)-deIta-(ppm):
7,50-6,95 (m.; 15 H); 6,85 (s.; 1H); 6,75 (s.; 2H); 5,10 (s.; 2H); 5,00 (š.s.; 1H); 4,95 (d.; 2H); 3,85 (d.d.; 1H); 3,70 (s.; 3H); 3,20 - 2,80 (m.; 2H); 2,30 (š.s.; 1H);
a trans-izomer Meziproduktu 85;
ve formě látky olejovité konzistence ’Η-NMR (CDCl3)-delta(ppm):
7,60 - 7,00 (m.; 15H); 6,90 - 6,70 (m.; 3H); 5,20 (š.s.; 1H); 5,10 (s.; 2H); 5,00 (s.; 2H); 3,80 (t.; 1H); 3,65 (s.; 3H), 3,30 - 3,00 (m.; 2H); 2,25 (š.s.; 1H).
Meziprodukt 86
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-2-methyl-pyrazin/2', 1'; 6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, dvoustupňovým postupem, za použití Meziproduktu 84, jehož příprava je popsána výše a methylaminu, jako výchozích materiálů, byla po překrystalování ze směsi dichlormethan/ether, získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 158,0 až 160,0 °C
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +11,7° (c = 1,23; chloroform);
-34CZ 286566 B6
Meziprodukt 87
Příprava směsi (1R,3R) a (1S,3R) izomerů methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-(2-methylisoindolinyl))-9H-pyrido-/3,4—b/-indol-3-karboxylatu
Analogickým postupem, popsaným výše při přípravě Meziproduktu 54 a 55, za použití methylesteru D-tryptofanu a N-methylisoindolin-5-karboxaldehydu, jako výchozích materiálů, byl připraven Meziprodukt 87, ve formě látky olejovité konzistence.
Příklad 1
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin-/2', Γ: 6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indo l-1,4-dionu
Stupeň a)
Příprava cis-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-chloracetyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrido-73,4-b/-indol-3-karboxylatu
Za stálého míchání bylo ku roztoku 2,0 g Meziproduktu 1, jehož příprava je popsána výše, a 0,60 g hydrogenuhličitanu sodného, ve 40,0 ml bezvodého chloroformu, přidáno při teplotě 0 °C, po kapkách, 1,10 ml chloracetylchloridu. Vzniklá reakční směs byla poté při teplotě 0 °C míchána po dobu 1,0 hodiny a poté byla naředěna přidaným chloroformem. Poté byla za stálého míchání přidána ku směsi po kapkách voda (20,0 ml) a poté ještě nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická fáze byla promyta s vodou až do neutrální reakce a poté byla vysušena se síranem sodným.
Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, byla získána ve formě látky olejovité konzistence, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla ještě překrystalizována z etheru.
Byly získány 2,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla použita bez dalšího čištění v následujícím Stupni b).
Teplota tání : 215,0 až 218,0 °C
Stupeň b)
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', 1': 6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indo 1-1,4-dionu
Za stálého míchání byl ku suspenzi 0,34 g chloracetylového meziproduktu, jehož příprava je popsána v předcházejícím Stupni a), ve 20,0 ml methanolu, přidán při teplotě místnosti roztok 0,37 ml methylaminu (33%ní roztok v ethanolu), a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 50 °C v atmosféře dusíku po dobu 14,0 hodin.
Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek rozpuštěn v 50,0 ml dichlormethanu a vzniklý roztok byl promyt 3x se 30,0 ml vody, poté byl vysušen se síranem sodným, a zahuštěn do sucha.
Zbytek byl přečištěn uiychlenou chromatografií za použití směsi dichlormethan/methanol, (99 : 1), jako elučního činidla, a poté byl ještě překrystalizován z methanolu.
-35CZ 286566 B6
Bylo získáno 0,19 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 253,0 až 255,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H19N3O4:
Vypočteno: | C 67,86; H 4,92; N 10,79% |
Nalezeno: | C 67,53 ;H 4,99; N 10,62% |
Následující sloučeniny byly připraveny analogickým, výše popsaným postupem:
Příklad 2
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-l 0-fluor-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazm/2',Γ: 6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 52 (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 182,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H26FN3O3 (0,10 H2O):
Vypočteno: | C 68,67; H 6,04; N 9,61 % |
Nalezeno: | C 68,38; H 6,11;N 9,53% |
Příklad 3
Příprava trans-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2',Γ :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 2, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z toluenu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 301,0 až 303,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H19N3O4:
Vypočteno: | C 67,86; H 4,92; N 10,79 % |
Nalezeno: | C 67,98; H 4,98; N 10,73 % |
-36CZ 286566 B6
Příklad 4
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin-/2', 1': 6,1 /pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití amoniaku a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 283,0 až 285,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H17N3O4:
Vypočteno: C 67,19; H 4,56; N 11,19 %
Nalezeno: C 67,04; H 4,49; N 11,10 %
Příklad 5
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-l 0-fluor-6-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2,2-trifluorethyl)pyrazin-/2',l': 6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 2,2,2trifluorethylaminu a Meziproduktu 2, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi ethanol/diisopropyletheru, žádaná, v nadpise uvedená si^ičenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 190,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H19F4N3O3:
Vypočteno: C 59,87; H 4,15; N 9,11 %
Nalezeno: C 59,81; H 4,18; N 9,21 %
Příklad 6
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-l 0-fluor-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2',Γ: 6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 50, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 292,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H]8FN3O4:
Vypočteno: C 64,86; H 4,45; N 10,31 %
Nalezeno: C 64,66; H 4,60; N 10,21 %
-37CZ 286566 B6
Příklad 7
Příprava (6R, 12aS)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl}-pyrazin/2',Γ : 6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a trans-izomeru Meziproduktu 56, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z toluenu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 287,0 až 289,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H19N3O4 (0,25% toluenu):
Vypočteno: C 69,16; H 5,13; N 10,19%
Nalezeno: C 69,09; H 5,14; N 10,19 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 =-293,40° (c = 1,28; chloroform);
Příklad 8
Příprava (6S,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 55, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z toluenu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 287,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H19N3O4 (0,30% toluenu):
Vypočteno: C 69,41; H 5,17; N 10,08 %
Nalezeno: C 69,56; H 5,24; N 10,08 %
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +297,90° (c = 1,21; chloroform);
Příklad 9
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-/2-(2-pyridyl)-ethyl-/6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1' :6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 2-(2pyridyl)-ethylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze 2-propanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 218,0 až 222,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H24N4O4:
Vypočteno: C 69,99; H 5,03; N 11,66 %
Nalezeno: C 69,92; H 5,16; N 11,48 %
-38CZ 286566 B6
Příklad 10
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(2-pyridylmethyl>-6-(3,4-methylendioxyfenyl}pyrazin-/2', 1': 6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 2-pyridylmethylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi dimethylformamid/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě krémově zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 285,0 až 286,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H22N4O4 (0,40% vody):
Vypočteno: 68,46; H 4,85; N 11,83 %
Nalezeno: 68,58; H 4,88; N 11,90 %
Příklad 11
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(3-pyridylmethyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1' :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 3-pyridylmethylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi dichlormethan/methanol, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě krémově zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 292,0 až 293,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H22N4O4:
Vypočteno: C 69,52; H 4,75; N 12,01 %
Nalezeno: C 69,27; H 4,74; N 11,37 %
Příklad 12
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-pyridylmethyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2',r:6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 4-pyridylmethylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 273,0 až 274,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H22N4O4 (1,80 vody):
Vypočteno: C 65,00; H 5,17; N 11,23 %
Nalezeno: C 65,11; H 4,85; N 11,07 %
-39CZ 286566 B6
Příklad 13
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-ethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití ethylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 272,0 až 274,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H21N3O4:
Vypočteno: C 68,47; H 5,25; N 10,42 %
Nalezeno: C 68,52; H 5,35; N 10,53 %
Příklad 14
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(2,2,2-trifluorethyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1' :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 2,2,2—trifluorethylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 303,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ¢231-(^3^04:
Vypočteno: C 60,40; H 3,97; N 9,19 %
Nalezeno: C 60,43; H 4,15; N 9,16 %
Příklad 15
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-propyl-pyrazin/2', 1 ':6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-^iionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití propylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 270,0 až 271,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H23N3O4:
Vypočteno: C 69,05; H 5,55; N 10,07 %
Nalezeno: C 69,22; H 5,50; N 9,80 %
-40CZ 286566 B6
Příklad 16
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', Γ:6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití isopropylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 248,0 až 250,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H23N3O4:
Vypočteno: C 69,05; H 5,55; N 10,07 %
Nalezeno: C 68,86; H 5,66; N 10,21 %
Příklad 17
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl}-pyrazin/2', 1 ':6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 290,0 až 292,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H21N3O4:
Vypočteno: C 69,39; H 5,10; N 10,11 %
Nalezeno: C 69,11; H 5,20; N 9,94 %
Příklad 18
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi methanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 241,0 až 243,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N3O4:
Vypočteno: C 69,59; H 5,84; N 9,74 %
Nalezeno: C 69,77; H 5,82; N 9,81 %
-41CZ 286566 B6
Příklad 19
Příprava trans-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', 1': 6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 2, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z toluenu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 243,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N3O4
Vypočteno: C 69,59; H 5,84; N 9,74 %
Nalezeno: C 69,80; H 5,78; N 9,52 %
Příklad 20
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1' :6,1 /-pyrido-73,4-b/-indol-1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 217,0 až 218,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H23N3O4:
Vypočteno: C 69,92; H 5,40; N 9,78 %
Nalezeno: C 70,02; H 5,47; N 9,84 %
Příklad 21
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3,4—methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', 1': 6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopentylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z acetonu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 270,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N3O4:
Vypočteno: C 70,41; H 5,68; N 9,47 %
Nalezeno: C 70,58; H 5,63; N 9,38 %
-42CZ 286566 B6
Příklad 22
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklohexyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklohexylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi methanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 268,0 až 269,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H27N3O4:
Vypočteno: C 70,88; H 5,95; N 9,18 %
Nalezeno: C 70,82; H 5,89; N 9,21 %
Příklad 23
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-benzyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', l':6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití benzylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi dichlormethan/hexan, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 285,0 až 287,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H23N3O4 (1,0 voda):
Vypočteno: C 69,55; H 5,21; N 8,69 %
Nalezeno: C 69,30; H 5,06; N 8,48 %
Příklad 24
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-fluorbenzyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', Γ:6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4—dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 4-fluorbenzylaminu a Meziproduktu 1, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z acetonu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, kry stalické látky.
Teplota tání: 281,0 až 283,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H22FN3O4:
Vypočteno: C 69,56; H 4,59; F 3,93; N 8,69 %
Nalezeno: C 69,54; H 4,58; F 3,82; N 8,63 %
-43CZ 286566 B6
Příklad 25
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-pyrazin-/2', 1': 6,1/— pyrido-/3,4-b/-indol—1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 3, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze 2-propanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 257,0 až 263,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H21N3O3:
Vypočteno: C 70,3 8; H 5,64; N 11,19 %
Nalezeno: C 70,11; H 5,55; N 11,15 %
Příklad 26
Příprava trans-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-pyrazin-/2'; 1 ':6,1/pyrido-/3,4-b/-indol-1,4-dionu
Analogickým výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 4, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z diisopropyletheru, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 225,0 až 228,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H21N3O3:
Vypočteno: C 70,38; H 5,64; N 11,19 %
Nalezeno: C 70,34; H 5,77; N 11,19 %
Příklad 27
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazin-/2', Γ: 6,1 /pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití ethylaminu a Meziproduktu 3, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 245,0 až 255,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H23N3O3:
Vypočteno: C 70,93; H 5,95; N 10,79 %
Nalezeno: C 70,74; H 6,06; N 10,87 %
-44CZ 286566 B6
Příklad 28
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2,2-trifluorethyl)-pyrazin/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 2,2,2-trifluorethylaminu a Meziproduktu 3, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 232,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H20F3N3O3:
Vypočteno: C 62,30; H 4,55; N 9,48 %
Nalezeno: C 62,08; H 4,66; N 9,54 %
Příklad 29
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazin-/2',r:6,l/pyrido-/3,4-b/-indol-1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 3, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 157,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H27N3O3 (0,50 vody):
Vypočteno: C 70,40; H 6,62; N 9,85 %
Nalezeno: C 70,25; H 6,60; N 9,83 %
Příklad 30
Příprava trans-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazin-/2', 1': 6,1 /— pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 4, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 212,0 až 214,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H27N3O3:
Vypočteno: C 71,92; H 6,52; N 10,06 %
Nalezeno: C 71,81; H 6,55; N 10,03 %
-45CZ 286566 B6
Příklad 31
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-methoxyfenyl)-2-cyklopropylmethyl-pyrazin/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 3, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 180,0 až 185,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N3O3 (0,5 vody):
Vypočteno: C 70,74; H 6.17; N 9,90 %
Nalezeno: C 70,91; H 6,16; N 9,80 %
Příklad 32
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-benzyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazin-/2', Γ:6,1/pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití benzylaminu a Meziproduktu 3, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z acetonu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 275,0 až 279,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H25N3O3:
Vypočteno: C 74,48; H 5,58; N 9,31 %
Nalezeno: C 74,53; H 5,60; N 9,20 %
Příklad 33
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-pyrazin-/2', Γ:6,1/pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 5, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 267,0 až 269,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H21N3O3:
Vypočteno: C 70,38; H 5,64; N 11,19 %
Nalezeno: C 70,32; H 5,59; N 11,25 %
-46CZ 286566 B6
Příklad 34
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-ethoxyfenyl)-2-methyl-pyrazin-/2', l':6,1/pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 6, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 247,0 až 248,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H23N3O3:
Vypočteno: C 70,93; H 5,95; N 10,79 %
Nalezeno: C 71,23; H 5,95; N 10,63 %
Příklad 35
Příprava cis-2,3.6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-ethoxyfenyl)-2-cyklopropylmethyl-pyrazin/2', Γ:6,1 /—pyrido—/3,4—b/—indol— 1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 6, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze 2-propanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 160,0 až 162,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N3O3:
Vypočteno: C 72,71; H 6,34; N 9,78 %
Nalezeno: C 72,28; H 6,39; N 9,71 %
Příklad 36
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenz-/b/-furan-5-yl)-2-methylpyrazin-/2', Γ :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 8, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 292,0 až 294,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H21N3O3:
Vypočteno: C 71,30; H 5,46; N 10,85 %
Nalezeno: C 71,15; H 5,56; N 10,84 %
-47CZ 286566 B6
Příklad 37
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenz-/b/-furan-5-yI)-2-cyklopropylmethyI-pyrazin-/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 8, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 165,0 až 166,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N3O3:
Vypočteno: C 73,05; H 5,89; N 9,83 %
Nalezeno: C 73,08; H 5,97; N 9,87 %
Příklad 38
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-ethylendioxyfenyl)-2-methyl-pyrazin/2', 1 ':6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 10, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z acetonu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 303,0 až 305,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H21N3O4:
Vypočteno: C 68,47; H 5,25; N 10,42 %
Nalezeno: C 68,35; H 5,31; N 10,27 %
Příklad 39
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-ethylendioxyfenyl)-2-cyklopropylmethylpyrazin-/2', Γ:6,1 /-pyrido-/4,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 10, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi dichlormethan/ether, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 288,0 až 290,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N3O4:
Vypočteno: C 70,41; H 5,68; N 9,47 %
Nalezeno: C 70,15; H 5,62; N 9,30 %
-48CZ 286566 B6
Příklad 40
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(2-chlorfenyl)-pyrazin-2', l':6, l/-pyrido/3,4-b/-indol-1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 12, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi methanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 146,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24CIN3O2 (0,75 vody):
Vypočteno: C 66,20; H 5,90; N 9,65 %
Nalezeno: C 66,15; H 5,95; N 9,69 %
Příklad 41
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-ch lorfeny l)-2-methy l-pyrazin-/2', 1' :6,1 /-pyrido/3,4—b/—indol—1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 13, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 274,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce: C2iHi8ClN3O2 (0,25 vody):
Vypočteno: C 65,63; H 4,85; N 10,93 %
Nalezeno: C 65,39; H 4,84; N 10,85 %
Příklad 42
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-buty l-6-(4-chlorfenyl)-pyrazin-/2', 1' :6,1 /-pyrido/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 13, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi ethanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 164,0 až 166,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24CIN5O2:
Vypočteno: C 68,32; H 5,73; Cl 8,40; N 9,96 %
Nalezeno: C 68,48; H 5,64; Cl 8,37; N 9,99 %
-49CZ 286566 B6
Příklad 43
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-dichlorfenyl)-2-methyl-pyrazin-/2',r:6,l/pyrido-/3,4-b/-indol-1,4-d ionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 15, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi ethanol/dimethylformamid, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: > 260,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H17CI2N3O2 (0,5 vody):
Vypočteno: C 59,39; H 4,29; N 9,93 %
Nalezeno: C 59,32; H 4,16; N 9,99 %
Příklad 44
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyI-6-fenylpyrazin-/2', Γ: 6,1 /-pyrido-/3,4-b/indol-1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a cis-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-fenyl-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu n, jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi methanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, kiystalické látky.
Teplota tání: 243,0 až 245,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H25N3O2:
Vypočteno: C 74,39; H 6,50; N 10,84 %
Nalezeno: C 74,54; H 6,51; N 10,86 %
1) D. Soerens se sp.; J. Org. Chem., 44, 535-545 (1979).
Příklad 45
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-benzyl-6-fenyl-pyrazin-/2', Γ:6,1 /-pyrido-/3,4-b/indol-l,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití benzylaminu a cis-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-fenyl-9H-pyrido/3,4-b/-indol-3-karboxylatu, jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 193,0 až 195,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H23N3O2:
Vypočteno: C 76,94; H 5,50; N 9,97 %
Nalezeno: C 77,23; H 5,54; N 9,97 %
-50CZ 286566 B6
Příklad 46
Příprava trans-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-benzyl-6-fenyl-pyrazin-/2',1':6,l/-pyrido-/3,4-b/indol-l,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití benzylaminu a cis-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-fenyl-9H-pyrido-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu, jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 284,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H23N3O2:
Vypočteno: C 76,94; H 5,50; N 9,97 %
Nalezeno: C 76,88; H 5,45; N 9,89 %
Příklad 47
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-pyrazin/2', T:6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 17, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: > 260,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N3O2:
Vypočteno: C 75,16; H 6,31; N 10,52 %
Nalezeno: C 74,93; H 6,43; N 10,63 %
Příklad 48
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-naftyl)-pyrazin-/2',Γ:6,1 /-pyrido-/3,4— b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití isopropylaminu a Meziproduktu 17, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování (neuvedeno z čeho), žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bělavě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 244,0 až 246,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H29N3O2 (0,25 vody):
Vypočteno: C 75,06; H 6,88; N 9,73 %
Nalezeno: C 75,00; H 6,83; N 9,69 %
-51CZ 286566 B6
Příklad 49
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmethyl-6-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)pyrazin-/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 17, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi ethanol/pentan, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 125,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29N3O2 (0,25 vody):
Vypočteno: C 75,73; H 6,70; N 9,46 %
Nalezeno: C 75,45; H 6,86; N 9,14 %
Příklad 50
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(2-naftyl)-pyrazin-/2', 1 ':6,l/-pyrido-/3,4b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 18, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci ze směsi dichlormethan/methanol, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: > 260,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H21N3O2 (0,25 vody):
Vypočteno: C 75,08; H 5,42; N 10,51 %
Nalezeno: C 75,35; H 5,42; N 10,49 %
Příklad 51
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(2-thienyl)-pyrazin-/2', 1':6,1 /-pyrido-/3,4b/—indol—1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 20, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické sloučeniny.
Teplota tání: 226,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H23N3O2S:
Vypočteno: C 67,15; H 5,89; N 10,68 %
Nalezeno: C 67,39; H 5,88; N 10,77 %
-52CZ 286566 B6
Příklad 52
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-brom-2-thienyl}-2-methyl-pyrazin-/2', Γ:6,1 /pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 24, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě krémově zbarvené látky, práškovitého charakteru.
Teplota tání: 258,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C]9Hi6BrN3O2S:
Vypočteno: C 53,03; H 3,75; N 9,76 %
Nalezeno: C 53,01; H 3,78; N 9,69 %
Příklad 53
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-brom-2-thienyl)-2-methyl-pyrazin-/2' ,T :6,1/pyrido-/3,4-b/-indol-1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 26, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, kiystalické látky.
Teplota tání: 292,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C19H!6BrN3O2S (0,25 vody):
Vypočteno: C 52,48; H 3,82; N 9,66 %
Nalezeno: C 52,46; H 3,81; N 9,60 %
Příklad 54
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-brom-l -thienyl)-2-cyklopropylmethyl-pyrazin/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 24, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, kiystalické látky.
Teplota tání: 190,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H20BrN3O2S:
Vypočteno: C 56,18; H 4,29; N 8,93 %
Nalezeno: C 55,92; H 4,28; N 8,74 %
-53CZ 286566 B6
Příklad 55
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-brom-2-thienyl)-2-cyklopentyl-pyrazin/2',1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopentylaminu a Meziproduktu 24, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překiystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 252,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H22BrN3O2S:
Vypočteno: C 57,03; H 4,58; N 8,67 %
Nalezeno: C 56,87; H 4,66; N 8,68 %
Příklad 56
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(5-methyl-2-thienyl)-pyrazin-/2',l':6,l/— pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 66, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 282,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C2oH19N302S (0,25 vody):
Vypočteno: C 64,93; H 5,31; N 11,36 %
Nalezeno: C 64,84; H 5,28; N 10,81 %
Příklad 57
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3-thienyl)-pyrazin-/2', 1 ':6,1 /-pyrido/3,4—b/—indol— 1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 22, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z acetonu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 290,0 až 295,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ci9Hi7N3O2S:
Vypočteno: C 64,94; H 4,88; N 11,96 %
Nalezeno: C 64,81; H 4,95; N 11,68 %
-54CZ 286566 B6
Příklad 58
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(3-thienyl)-pyrazin-/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 22, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 236,0 až 239,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H23N3O2S:
Vypočteno: C 67,15; H 5,89; N 10,68; S 8,15 %
Nalezeno: C 67,42; H 5,76; N 10,57; S 8,01 %
Příklad 59
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3-furyl)-pyrazin-/2', 1':6,l/-pyrido-/3,4b/—indol—1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 28, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z etheru, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání: 250,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C19H17N3O3 (0,50 vody):
Vypočteno: C 66,27; H 5,27; N 12,20 %
Nalezeno: C 66,33; H 5,48; N 12,02 %
Příklad 60
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(5-methyl-2-furyl)-pyrazin-/2', 1': 6,1 /pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 29, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z ethanolu, byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě krémově zbarvené látky, práškovitého charakteru.
Teplota tání: 303,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C20H19N3O3 (0,25 vody):
Vypočteno: C 67,88; H 5,55; N 11,87 %
Nalezeno: C 67,90; H 5,50; N 11,98 %
-55CZ 286566 B6
Příklad 61
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(4-methylfenyl)-pyrazin-/2', 1': 6,1 /pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 31, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: > 260,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H21N3O2 (0,25 vody):
Vypočteno: C 72,61; H 5,95; N 11,55 %
Nalezeno: C 72,73; H 5,96; N 11,59 %
Příklad 62
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(4-methylfenyl)-pyrazin-/2', Γ :6,1 /pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití isopropylaminu a Meziproduktu 31, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování (není uvedeno z čeho), žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 170,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H25N3O2 (0,50 vody):
Vypočteno: C 72,70; H 6,61; N 10,60 %
Nalezeno: C 73,06; H 6,43; N 9,66 %
Příklad 63
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methylfenyl}-pyrazin-/2', 1 ':6, l/-pyrido/3,4—b/—indol— 1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 31, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 194,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H27N3O2 (0,50 vody):
Vypočteno: C 73,15; H 6,87; N 10,24 %
Nalezeno: C 73,01; H 6,84; N 10,26 %
-56CZ 286566 B6
Příklad 64
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmethyl-6-(4-methylfenyl)-pyrazin/2', Γ:6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 31, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, po překiystalizování ze směsi methanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 194,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N3O2 (1,10 vody):
Výpočet: C 71,61; H 6,54; N 10,02 %
Nalezeno: C 71,42; H 6,07; N 9,95 %
Příklad 65
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3-methylfenyl)-pyrazin-/2', 1': 6,1/— pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 33, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: > 260,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H2iN3O2:
Výpočet: C 73,52; H 5,89; N 11,69 %
Nalezeno: C 73,60; H 5,97; N 11,66 %
Příklad 66
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-trifluormethylfenyl)-pyrazin-/2', Γ:6,1 /pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 35, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi methanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 155,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H24F3N3O2 (0,50 vody):
Vypočteno: C 64,65; H 5,43; N 9,05 %
Nalezeno: C 64,78; H 5,40; N 9,01 %
-57CZ 286566 B6
Příklad 67
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(4-trifluormethoxyfenyl)-pyrazin/2',1':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 65, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 174,0 až 180,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H 1^3^()3 (0,50 vody):
Vypočteno: C 60,27; H 4,37; N 9,58 %
Nalezeno: C 60,24; H 4,28; N 9,50 %
Příklad 68
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(4-hydroxyfenyl)-pyrazin-/2',l':6,l/pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 39, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 179,0 až 180,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H19N3O3 (1,25 vody):
Vypočteno: C 65,70; H 5,64; N 10,94 %
Nalezeno: C 65,46; H 5,45; N 10,92 %
Příklad 69
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-hydroxy—4-methoxyfenyl)-2-methyl-pyrazin/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 40, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 320,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H21N3O4 (0,25 vody):
Vypočteno: C 66,74; H 5,47; N 10,61 %
Nalezeno: C 66,72; H 5,46; N 10,53 %
-58CZ 286566 B6
Příklad 70
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-methyl-pyrazin/2', l':6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 41, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi dichlormethan/ethanol, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 264,0 až 265,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H21N3O4:
Vypočteno: C 67,51; H 5,41; N 10,74 %
Nalezeno: C 67,05; H 5,41; N 10,62 %
Příklad 71
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-kyanfenyl)-pyrazin-/2', 1 ':6,l/-pyrido/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 37, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi methanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 246,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H24N4O2 (1,0 vody):
Vypočteno: C 69,75; H 6,09; N 13,01 %
Nalezeno. C 69,50; H 5,96; N 12,86 %
Příklad 72
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-ethylfenyl)-2-isopropyl-pyrazin-/2', 1' :6,1/pyrido-/3,4-b/-indol-1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití isopropylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 42, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z n-pentanu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 130,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H27N3O2 (0,50 vody):
Vypočteno: C 73,15; H 6,87; N 10,24 %
Nalezeno: C 73,39; H 7,08; N 9,81 %
-59CZ 286566 B6
Příklad 73
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-ethylfenyl)-2-cyklopropylmethyl-pyrazin/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indo 1-1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 42, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 160,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N3O2:
Vypočteno: C 75,52; H 6,58; N 10,16 %
Nalezeno: C 75,54; H 6,62; N 10,08 %
Příklad 74
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-isopropylfenyl)-2-methyl-pyrazin-/2',r:6,l/pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 43, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 244,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H25N3O2:
Vypočteno: C 74,39; H 6,50; N 10,84 %
Nalezeno: C 74,27; H 6,53; N 11,05 %
Příklad 75
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-nitrofenyl)-pyrazin-/2',r:6,l/-pyrido/3,4—b/—indol—1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 45, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 182,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24N4O4 (0,25 vody):
Výpočet: C 65,97; H 5,65; N 12,82 %
Nalezeno: C 65,92; H 5,62; N 12,96 %
-60CZ 286566 B6
Příklad 76
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-dimethylaminofenyl)-2-methyl-pyrazin/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 47, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 266,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H24N4O2:
Vypočteno: C 71,11; H 6,23; N 14,42 %
Nalezeno: C 71,19; H 6,24; N 14,34 %
Příklad 77
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3-pyridyl)-pyrazin-/2', 1 ':6, l/-pyrido/3,4—b/—indol—1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 48, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z chloroformu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, kiystalické látky.
Teplota tání: 312,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C20H18N4O2:
Vypočteno: C 69,35; H 5,24; N 16,17 %
Nalezeno: C 69,08; H 5,20; N 16,19 %
Příklad 78
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', 1': 6,1 /-pyridyl-/3,4-b/-indol-1,4-dionu
Stupeň a)
Příprava (6R,12aR)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-chloracetyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)9H-pyridol-/3,4-b/-indol-3-karboxylatu
Ku roztoku 0,50 g Meziproduktu 54, jehož příprava je popsána výše, a 0,14 g hydrogenuhličitanu sodného, ve 20,0 ml bezvodého chloroformu, bylo při teplotě 0 °C přidáno po kapkách 0,27 ml chloracetylchloridu. Vzniklá reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána po dobu 1,0 hodiny a po zředění s 20,0 ml chloroformu bylo ku směsi přidáno po kapkách 10,0 ml vody za stálého míchání, následované nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická fáze byla promyta s vodou až do neutrální reakce a vysušena síranem sodným.
-61CZ 286566 B6
Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byla žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, získaná ve formě látky olejovité konzistence, překrystalizována z etheru.
Bylo získáno 0,38 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění v následujícím Stupni b).
Teplota tání: 233,0 °C
Stupeň b)
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', 1': 6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Ku suspenzi 0,37 g chloracetylového Meziproduktu, připraveného v předcházejícím Stupni a), ve 20,0 ml methanolu, bylo za stálého míchání přidáno, při teplotě místnosti, 0,40 ml 33%ního roztoku methylaminu v ethanolu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 50 °C v atmosféře dusíku po dobu 16,0 hodin. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl získaný zbytek rozpuštěn v 50,0 ml dichlormethanu, promyt 3 x s 20,0 ml vody, vysušen síranem sodným a poté byl odpařen do sucha.
Zbylý zbytek byl přečištěn uiychlenou chromatografii za použití směsi dichlormethan/methanol, jako elučního činidla (99 : 1), a poté překrystalizován ze 2-propanolu.
Bylo získáno 0,22 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 302,0 až 303,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H19N3O4:
Vypočteno: C 67,86; H 4,92; N 10,79 %
Nalezeno: C 67,77; H 4,92; N 10,74 %
Optická otáčivost /alfa/o20 = +71,0° (c = 1,00; chloroform);
Následující, dále uvedené sloučeniny, byly získány analogickými postupy:
Příklad 79
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1' :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití isopropylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání. 290,0 až 293,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H23N3O4:
Vypočteno: C 69,05; H 5,55; N 10,07 %
Nalezeno: C 69,06; H 5,49; N 10,12 %
-62CZ 286566 B6
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +52,6° (c = 1,14; chloroform);
Příklad 80
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6~(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2',l':6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi toluen/hexan, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 209,0 až 210,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N3O4:
Vypočteno: C 69,59; H 5,84; N 9,74 %
Nalezeno: C 69,70; H 5,93; N 9,74 %
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +50,2° (c = 0,53; chloroform);
Příklad 81
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isobutyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', Γ:6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití isobutylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 227,0 až 228,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N3O4:
Výpočet: C 69,59; H 5,84; N 9,74 %
Nalezeno: C 69,52; H 5,87; N 9,74 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +45,0° (c = 1,04; chloroform);
Příklad 82
Příprava (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopentylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z etheru, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 237,0 až 239,0 °C
-63CZ 286566 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N3O4:
Výpočet: C 70,41; H 5,68; N 9,47 %
Nalezeno: C 70,13; H 5,67; N 9,42 %
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +36,6° (c = 0,98; chloroform);
Příklad 83
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-cyklohexylmethyl-pyrazin-/2',r:6,l/-pyrido-73,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklohexylmethylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 56, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalování z 2-propanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 209,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29N3O4:
Vypočteno: C 71,32; H 6,20; N 8,91 %
Nalezeno: C 71,30; H 6,29; N 8,74 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +40,0° (c = 0,99; chloroform);
Příklad 84
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmethyl-6-(4-methoxyfenyl)pyrazin-/2', 1' :6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 57, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 204,0 až 205,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N3O3 (0,50 vody):
Výpočet: C 70,74; H 6,17; N 9,90 %
Nalezeno: C 70,98; H 6,09; N 9,92 %
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +54,1° (c =1,03; chloroform);
Příklad 85
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazin/2', Γ :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití butylaminu a Meziproduktu 57, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystali
-64CZ 286566 B6 zování z 2-propanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 183,0 až 184,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H27N3O3 (0,5 vody):
Vypočteno: C 70,40; H 6,62; N 9,85 %
Nalezeno: C 70,55; H 6,64; N 9,92 %
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +45,4° (c = 1,04; chloroform);
Příklad 86
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyI-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazin/2', 1' :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indo l-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopentylaminu a Meziproduktu 57, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z etheru, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 210,0 až 211,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27O3O3:
Vypočteno: C 72,71; H 6,34; N 9,78 %
Nalezeno: C 72,53; H 6,39; N 9,53 %
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +29,8° (c = 1,07; chloroform);
Příklad 87
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-chlor—4—methoxyfenyl)-2-cyklopropylmethyl-pyrazin-/2',l ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena, za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 59, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 218,0 až 219,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H24CIN3O3 (0,25 vody):
Vypočteno: C 66,08; H 5,43; N 9,25; Cl 7,80 %
Nalezeno: C 66,11; H 5,33; N 9,03; Cl 7,74 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +49,4° (c = 1,03; chloroform);
-65CZ 286566 B6
Příklad 88
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)pyrazin-/2', 1': 6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena, za použití cyklopentylaminu a Meziproduktu 59, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 260,0 až 262,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H26CIN3O3:
Vypočteno: C 67,31; H 5,65; Cl 7,64; N 9,06 %
Nalezeno: C 66,98; H 5,67; Cl 8,06; N 9,04 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +27,6° (c = 1,05; chloroform);
Příklad 89
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-chlor-Á—methoxyfenyl)-2-methylpyrazin-/2', 1' :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena, za použití methylaminu a Meziproduktu 59, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 283,0 až 284,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H20CIN3O3:
Vypočteno: C 64,47; H 4,92; Cl 8,65; N 10,25 %
Nalezeno: C 64,49; H 4,92; Cl 8,33; N 10,02 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +61,3° (c = 1,00; chloroform);
Příklad 90
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)pyrazin-/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití isopropylaminu a Meziproduktu 59, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 302,0 až 304,0 °C
-66CZ 286566 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24CIN3O:
Vypočteno: C 65,83; H 5,52; N 9,60 %
Nalezeno: C 65,83; H 5,57; N 9,73 %
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +39,8° (c = 0,95; chloroform);
Příklad 91
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenz-/b/-furan-5-yl)-2-methylpyrazin-/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 61, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi dichlormethan/methanol, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 288,0 až 291,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H21N3O3:
Vypočteno: C 71,30; H 5,46; N 10,85 %
Nalezeno: C 71,27; H 5,49; N 10,96 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +65,6° (c = 0,4; chloroform);
Příklad 92
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenz-/b/-furan-5-yl)-2-methylcyklopropyl-pyrazin-/2', 1 ':6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylcyklopropylaminu a Meziproduktu 61, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 242,0 až 244,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N3O3:
Vypočteno: C 73,05; H 5,89; N 9,83 %
Nalezeno: C 72,90; H 5,93; N 9,98 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +55,4° (c = 0,99; chloroform);
Příklad 93
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-indanyl)-2-methyl-pyrazin-/2', 1 ',:6,1/pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 63, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po
-67CZ 286566 B6 překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 262,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H23N3O2:
Vypočteno: C 74,78; H 6,01; N 10,90 %
Nalezeno: C 74,65; H 5,90; N 10,67 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +68,6° (c = 0,98; chloroform);
Příklad 94
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-indanyl)-2-cyklopropylmethyl-pyrazin/2', 1' :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cyklopropylmethylaminu a Meziproduktu 63, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 176,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H27N3O2 (0,25 vody):
Vypočteno: C 75,41; H 6,45; N 9,77 %
Nalezeno: C 75,25; H 6,51; N 9,75 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +57,9° (c = 1,00; chloroform);
Příklad 95
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyI-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', Γ :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Ku suspenzi 12,50 g Meziproduktu 73, jehož příprava je popsána výše, ve 400,0 ml methanolu, bylo přidáno za stálého míchání při teplotě místnosti 13,70 ml 33%ního roztoku methylaminu v ethanolu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku při teplotě 50 °C po dobu 14,0 hodin. Poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno a zbylý zbytek byl rozpuštěn v 1,0 litru dichlormethanu.
Po promytí zmíněného roztoku 3x s 500,0 ml vody, vysušení síranem sodným a odpařením do sucha, byla získána bíle zbarvená, pevná látka, ze které byla po překrystalizování z 2-propanolu získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina (7,50 g), ve formě bíle zbarvených jehliček.
Teplota tání: 298,0 až 300,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H19N3O4:
Vypočteno: C 67,86; H 4,92; N 10,79 %
Nalezeno: C 67,79; H 4,95; N 10,61 %
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +71,3° (c = 0,55; chloroform);
-68CZ 286566 B6
Příklad 96
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,10-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/2', Γ: 6,1 /-py rido-/3,4-b/-indol-1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 74, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické sloučeniny.
Teplota tání: 275,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H21N3O4 (0,40 vody):
Výpočet: C 67,27; H 5,35; N 10,23 %
Nalezeno: C 67,36; H 5,21; N 10,31 %
Příklad 97
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin-/2', Γ :6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem v Příkladu 78, byla připravena za použití veratrylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 224,0 až 226,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C30H27N3O6:
Vypočteno: C 68,56; H 5,18; N 8,00 %
Nalezeno: C 68,80; H 5,11; N 8,06 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +43,9° (c = 1,02; chloroform);
Příklad 98
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-aminofenyl)-2-butyl-pyrazin-/2', 1 ':6,l/-pyrido/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Ku roztoku 1,50 g sloučeniny, připravené v rámci Příkladu 75, ve 100,0 ml methanolu, bylo přidáno 3,06 g chloridu cínatého monohydrátu a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 8,0 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, nalita do ledové směsi a poté bylo upraveno pH pomocí IN roztoku hydroxidu sodného na pH 5,0. Po odpaření methanolu byl zbytek zalkalizován s IN roztokem hydroxidu sodného na pH 11,0 avytřepán 2x se 150,0 ml ethylacetátu. Po vysušení ethylacetátové fáze síranem sodným a odpařením ethylacetátu, byla žlutě zbarvená látka práškovitého charakteru přečištěna radiální chromatografíi, za použití dichlormethanu jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené látky práškovitého charakteru (550,0 mg).
-69CZ 286566 B6
Teplota tání: 192,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H26N4O2 (1,30 vody):
Vypočteno: C 67,68; H 6,77; N 13,15 %
Nalezeno: C 67,74; H 6,68; N 13,02 %
Příklad 99
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-acetamidofenyl)-2-butyl-pyrazin-/2',r:6,l/pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 0,20 g sloučeniny, získané v rámci Příkladu 98, (popsaném výše), ve 15,0 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 76,0 μΐ triethylaminu a 39,0 μΐ acetylchloridu, a takto vzniklá roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Po odpaření tetrahydrofuranu byl získaný zbytek vyjmut do 100,0 ml dichlormethanu, promyt 2x s 50,0 ml vody a vysušen síranem sodným.
Po odpaření dichlormethanu, byla výsledná pevná látka překrystalizována ze směsi methanol/voda a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě krémově zbarvené látky práškovitého charakteru (120,0 mg).
Teplota tání: 246,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H28N4O3:
Vypočteno: C 70,25; H 6,35; N 12,60 %
Nalezeno: C 69,85; H 6,38; N 12,56 %
Příklad 100
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methylsulfonamidofenyl)-pyrazin/2', T:6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,20 g sloučeniny, získané v rámci Příkladu 98, (popsaném výše), ve 5,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno 228,0 μΐ triethylaminu a 126,0 μΐ methansulfonylchloridu, a takto vzniklý roztok byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin. Po odpaření tetrahydrofuranu byl získaný zbytek vyjmut do dichlormethanu, promyt s vodou a poté vysušen síranem sodným.
Po odpaření dichlormethanu byl zbytek přečištěn radiální chromatografii, za použití směsi dichlormethan/methanol, (95 : 5), jako elučního činidla.
Bylo získáno 30,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky práškovitého charakteru.
Teplota tání: 188,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H28N4O4S (0,75 vody):
Vypočteno: C 60,77; H 6,02; N 11,34 %
Nalezeno: C 60,61; H 6,02; N 10,82 %
-70CZ 286566 B6
Příklad 101
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin/r,2':6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití amoniaku a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 285,0 až 290,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H17N3O4:
Vypočteno: C 67,19; H 4,56; N 11,19 %
Nalezeno: C 67,30; H 4,66; N 11,11 %
Optická otáčivost /alfa/D 20° - +88,0° (c = 0,48; pyridin);
Příklad 102
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(2-propynyl)pyrazin-/2', 1': 6,1 /—pyrido—/3,4—b/—indol— 1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití propargylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z acetonu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 271,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H19N3O4:
Vypočteno: C 69,72; H 4,63; N 10,16 %
Nalezeno: C 69,95; H 4,66; N 10,06 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +51,7° (c = 0,49; chloroform);
Příklad 103
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(3,4—methylendioxybenzyl}-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin-/2',r:6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití piperonylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedené sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 204,0 až 206,0 °C
-71CZ 286566 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H23N3O6:
Vypočteno: C 68,36; H 4,55; N 8,25 %
Nalezeno: C 68,25; H 4,49; N 8,41 %
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +43,0° (c = 1,01; chloroform);
Příklad 104
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazin-/2,,r:6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 3,4dimethoxyfenetylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, po překrystalizaci ze směsi dichlormethan/ether, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 265,0 až 266,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C31H29N3O6:
Vypočteno: C 69,00; H 5,42; N 7,79 %
Nalezeno: C 68,68; H 5,35; N 7,78 %
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +38,3° (c = 1,12; chloroform);
Příklad 105
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-furfuryl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1 ':6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití furfurylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 219,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H21N3O5:
Vypočteno: C 68,56; H 4,65; N 9,23 %
Nalezeno: C 68,16; H 4,63; N 9,15 %
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +58,1° (c = 1,20; chloroform);
Příklad 106
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(2-thienylmethyl)-pyrazin-/2', 1' :6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití 2-thiofenmethylaminu a Meziproduktu 54, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů,
-72CZ 286566 B6 a po překrystalizování ze směsi methanol/voda, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 155,0 až 157,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H21N3O4S:
Vypočteno: C 66,23; H 4,49; N 8,91; S 6,80 %
Nalezeno: C 66,13; H 4,54; N 9,12; S 6,78 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +70,4° (c = 1,03; chloroform);
Příklad 107
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-pyrazin/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a Meziproduktu 57, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizaci z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 285,0 až 288,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H21N3O3:
Vypočteno: C 70,38; H 5,64; N 11,19 %
Nalezeno: C 70,31; H 5,69; N 11,29 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +59,0° (c = 1,19; chloroform);
Příklad 108
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazin/2',T:6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití ethylaminu a Meziproduktu 57, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 277,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H23N3O3:
Vypočteno: C 70,93; H 5,95; N 10,79 %
Nalezeno: C 70,90; H 5,96; N 10,54 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +52,0° (c = 1,28; chloroform);
-73CZ 286566 B6
Příklad 109
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(7-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo-/l ,4/oxazinyl)}-2-methylpyrazin-/2',l':6,l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití Meziproduktu 75, (jehož příprava je popsána výše) a methylaminu, a po překrystalizování z ethanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 285,0 až 288,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24N4O3 (0,50 vody):
Vypočteno: C 67,75; H 5,92; N 13,17 %
Nalezeno: C 68,02; H 6,00; N 13,18 %
Optická otáčivost /alfa/D 20” = +71,7° (c = 1,00; chloroform);
Příklad 110
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-(N-benzylindolinyl))-2-methyl-pyrazin/2', Γ:6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena z Meziproduktu 77, (jehož příprava je popsána výše) a methylaminu, jako výchozích materiálů, a po překrystalizování ze směsi dichlormethan/methanol, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 223,0 až 225,0 °C
Analytické hodnocení pro sloučeninu dle vzorce C30H28N4O2:
Vypočteno: C 75,61; H 5,92; N 11,76 %
Nalezeno: C 75,20; H 5,78; N 11,67 %
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +20,4° (c = 0,50; chloroform);
Příklad 111
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-indolinyl)-2-methyl-pyrazin-/2', Γ:6,1 /pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Roztok sloučeniny připravené v rámci Příkladu 110 (1,05 g; 2,20 mmolu), popsaného výše, ve 100,0 ml methanolu, byl hydrogenován při teplotě místnosti za nepřítomnosti 10%ního palladia na aktivním uhlí, po dobu 48,0 hodin.
Po odstranění katalyzátoru, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno, a získaný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografíi za použití směsi dichlormethan/methanol (96 :4), jako elučního činidla.
-74CZ 286566 B6
Po překrystalizování, po chromatografii získané pevné látky, ze směsi dichlormethan/methanol, bylo získáno 300,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 240,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H22N4O2 (0,50 vody):
Vypočteno: C 69,86; H 5,86; N 14,17 %
Nalezeno: C 70,13; H 5,77; N 14,06 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +55,9° (c = 1,18; pyridin);
Příklad 112
Příprava cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-ethylfenyl)-2-methyl-pyrazin-/2', 1 ':6,l/-pyrido/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití methylaminu a cis-izomeru Meziproduktu 42, (jehož příprava je popsána výše), jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 254,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H23N3O2 (0,25 vody):
Vypočteno: | C 73,09; H 6,27; N 11,12% |
Nalezeno: | C 73,03; H 6,18; N 11,36% |
Příklad 113
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(4-karbomethoxyfenyl}-2-methyl-pyrazin/2', 1' :6,1/-pyrido-/3,4-b/-indol-1,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, byla připravena za použití cis-izomeru Meziproduktu 78, (jehož příprava je popsána výše), a methylaminu, jako výchozích materiálů, a po překrystalizování z methanolu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 308,0 až 312,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H21N3O4:
Vypočteno: | C 68,47; H 5,25; N 10,42 % |
Nalezeno: | C 68,76; H 5,18; N 10,35% |
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +97,7° (c = 1,0; pyridin);
Příklad 114
Příprava (5aR, 12R, 14aR)-l ,2,3,5 a,6,11,12,14a-oktahydro-l 2-(3,4-methy lendioxyfeny lýpyrrol-/r',2:4',5'-/-pyrazin-/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Roztok 0,70 g (l,20mmolu) Meziproduktu 80, jehož příprava je popsána výše, ve směsi methanol/tetrahydrofuran (80,0/40,0 ml), byl hydrogenován při teplotě 40,0 °C za přítomnosti 75,0 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí, po dobu 48,0 hodin.
Po odstranění katalyzátoru, bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno a zbylý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi dichlormethan/methanol (98:2), jako elučního činidla.
Po chromatografií získaná, bíle zbarvená pevná látka, byla překrystalizována z methanolu, a bylo získáno 180,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 284,0 až 287,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H21N3O4:
Vypočteno: C 69,39; H 5,10; N 10,11 %
Nalezeno: C 69,47; H 5,11; N 9,97 %
Optická otáčivost /alfa/o20 = +21,7° (c = 0,64; chloroform);
Příklad 115
Příprava (5aR, 12R, 14aS)-l ,2,3,5,6,11,12,14a-oktahydro-l2-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrrol/l,2:4',5'/-pyrazin-/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-5-l ,4-dionu
Roztok 0,80 g (1,37 mmolů) Meziproduktu 81, jehož příprava je popsána výše, ve 40,0 ml methanolu, byl hydrogenován při teplotě 45,0 °C za přítomnosti 100,0 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí, po dobu 5,0 hodin. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno a získaný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití směsi dichlormethan/methanol, (98 : 2), jako elučního činidla.
Po chromatografii, získaná pevná látka, byla překrystalizována z methanolu a bylo získáno 300,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 302,0 až 304,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H21N3O4:
Vypočteno: C 69,39; H 5,10; N 10,11 %
Nalezeno: C 69,35; H 5,11; N 10,10 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +106,8° (c = 1,08; chloroform);
-76CZ 286566 B6
Příklad 116
Příprava (3 R,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1 ':6,1 /-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Ku roztoku 0,15 g (0,34 mmolu) Meziproduktu 82, jehož příprava je popsána výše, ve 15,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno při teplotě místnosti 0,32 ml 33%ního roztoku methylaminu v ethanolu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.
Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek rozpuštěn ve 25,0 ml dichlormethanu a takto vzniklý roztok byl 2x promyt s 20,0 ml vody, poté byl vysušen síranem sodným a následně byl odpařen do sucha.
Zbylý surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografii za použití směsi dichlormethan/methanol, (99 : 1), jako elučního činidla.
Po chromatografii získaná pevná, bíle zbarvená látka, byla překrystalizována z methanolu.
Bylo získáno 80,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 219,0 až 220,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H21N3O4:
Vypočteno: C 68,47; H 5,25; N 10,42 %
Nalezeno: C 68,39; H 5,21; N 10,42 %
Optická otáčivost/alfa/D 20 = +89,6° (c = 1,00; chloroform);
Příklad 117
Příprava (3S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazin-/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Ku 0,30 g Meziproduktu 83 (0,68 mmolu), jehož příprava je popsána výše, ve 30,0 ml tetrahydrofuranu, byl přidán za stálého míchání při teplotě místnosti 33%ní roztok methylaminu v ethanolu, (0,68 ml), a výsledný roztok byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem a v atmosféře dusíku, po dobu 6,0 dnů.
Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek rozpuštěn v 50,0 ml dichlormethanu, a vzniklý roztok byl promyt s 2,25 ml vody, poté vysušen síranem sodným a nakonec byl odpařen do sucha.
Surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografii za použití směsi dichlormethan/methanol, (99 : 1), a zbylý zbytek olej ovité konzistence byl překrystalizován z methanolu.
Bylo získáno 40,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 307,0 až 309,0 °C
-77CZ 286566 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H21N3O4:
Vypočteno: C 68,47; H 5,25; N 10,42 %
Nalezeno: C 68,35; H 5,33; N 10,42 %
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +65,2° (c = 1,15; chloroform);
Příklad 118
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-methyl-pyrazin/2', 1 ':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Roztok 0,75 g (1,34 mmolu), Meziproduktu 86, jehož příprava je popsána výše, ve směsi ethanol/tetrahydrofuran (70,0/30,0 ml), byl hydrogenován při teplotě místnosti za přítomnosti 75,0 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí, po dobu 24,0 hodin.
Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno, (za vakua), a zbylá, bíle zbarvená, pevná látka, byla překrystalizována z methanolu.
Bylo získáno 0,35 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 224,0 až 226,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H19N3O4:
Vypočteno: C 66,83; H 5,07; N 11,13 %
Nalezeno: C 66,58; H 5,01; N 11,04 %
Optická otáčivost /alfa/D 20 = +58,4° (c = 1,04; pyridin);
Příklad 119
Příprava (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(5-(2-methylisoindolinyl))pyrazin-/2', l':6, l/-pyrido-/3,4-b/-indol-l ,4-dionu
Analogickým, výše popsaným dvoustupňovým postupem, za použití Meziproduktu 87, jehož příprava je popsána výše, a methylaminu, jako výchozích materiálů, byl získán surový produkt ve formě látky olej ovité konzistence, která byla přečištěna urychlenou chromatografií, za použití směsi dichlormethan/methanol/triethylamin, (92 : 8 : 0,1 (%), jako elučního činidla.
Získaná, pevná látka, byla poté překrystalizována ze směsi isopropanol/propylether/voda a bylo tak připraveno 20,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 236,0 °C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24N4O2 (2,68 vody):
Vypočteno: C 64,23; H 6,59; N 12,48 %
Nalezeno: C 64,21; H 6,43; N 12,02 %
Optická otáčivost /alfa/D 20° = +61,1° (c = 0,50; chloroform);
-78CZ 286566 B6
Příklad 120
Účinné látky obecného vzorce I byly zpracovány na různé typy farmaceutických prostředků. Podrobnosti o jednotlivých připravených typech těchto prostředků budou dále uvedeny formou tabulek.
Tablety pro perorální podání
A. Přímé lisování
1. účinná složka zesítěný polyvinylpyrrolidon USNF stearan hořečnatý Ph Eur bezvodá laktóza | mg/tableta 50,0 8,0 1,0 141,0 |
Účinná látka se proseje a smísí s pomocnými složkami. Získaná směs se lisuje na tablety.
2. účinná složka koloidní oxid křemičitý zesítěný polyvinylpyrrolidon laurylsíran sodný stearan hořečnatý pH Eur mikrokrystalická celulóza USNF | mg/tableta 50,0 0,5 8,0 1,0 1,0 139,5 |
Účinná složka se proseje a důkladně promísí s pomocnými látkami. Směs se lisuje na tablety.
B. Použití granulace za vlhka
1. účinná složka polyvinylpyrrolidon polyethylenglykol polysorbát 80 stearan hořečnatý Ph Eur sodná sůl zesítěné karmelosy koloidní oxid křemičitý mikrokrystalická celulóza USNF | mg/tableta 50,0 150,0 50,0 10,0 2,5 25,0 2,5 210,0 |
Polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a polysorbát 80 se rozpustí ve vodě. Výsledný roztok se užije ke granulaci účinné složky. Po usušení se granulát protlačí sítem a pak se vytlačuje při zvýšené teplotě a vyšším tlaku. Vytlačený materiál se mele a/nebo protlačí sítem a pak se smísí s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí zesítěné karmelosy, koloidním oxidem křemičitým a stearanem hořečnatým a vzniklá směs se lisuje na tablety.
2. účinná složka polysorbát 80 laktóza Ph Eur škrob BP předem gelatinizovaný kukuřičný škrob BP stearan hořečnatý BP | mg/tableta 50,0 3,0 178,0 45,0 22,5 1,5 |
Účinná složka se proseje a smísí s laktózou, škrobem a předem gelatinizovaným kukuřičným škrobem. Polysorbát 80 se rozpustí v čištěné vodě. Přidá se vhodné množství získaného roztoku a vytvoří se granulát. Po usušení se granulát protlačí sítem a smísí se stearanem hořečnatým. Pak se granulát lisuje na tablety.
Tablety s jiným obsahem účinné látky je možno připravit tak, že se užije odlišný poměr účinné složky k ostatním pomocným složkám.
Tablety, opatřené povlakem filmu
Svrchu uvedené tablety je možno povlékat při použití následující směsi:
Suspenze pro povlékání | % hmot. |
běloba Opadiy | 13,2 |
čištěná voda Ph Eur | do 100,0 |
Opadry je běžně dodávaný materiál (Colorcon Limited, UK) s obsahem hydroxypropylmethylcelulózy, oxidu titaničitého a triacetinu. Voda není ve výsledném produktu obsažena. Maximální teoretické hmotnostní množství nanesené pevné látky je 20 mg/tableta. | |
Tablety byly povlékány při použití svrchu uvedené suspenze tablet. | v běžném zařízení pro povlékání |
Kapsle | |
1. | mg/kapsle |
účinná složka | 50,0 |
laktóza | 148,5 |
polyvinylpyrrolidon | 100,0 |
stearan hořečnatý | 1,5 |
Účinná složka se proseje a smísí s pomocnými látkami. Směs se plní v běžném zařízení do kapslí | |
z tvrdé želatiny č. 1. | |
2. | mg/kapsle |
účinná složka | 50,0 |
mikrokrystalická celulóza | 233,5 |
laurylsíran sodný | 3,0 |
zesítěný polyvinylpyrrolidon | 12,0 |
stearan hořečnatý | 1,5 |
Účinná složka se protlačí sítem a smísí s pomocnými látkami. Výsledná směs se plní při použití | |
běžného zařízení do kapslí z tvrdé želatiny č. 1. | |
Kapsle s odlišnou dávkou účinné látky je možno připravit | změnou poměru účinné složky |
k pomocným látkám, změnou hmotnosti náplně a popřípadě rozměru kapsle. | |
3. | mg/kapsle |
účinná složka | 50,0 |
Labrafil M 1944CS | Do 1,0 ml |
-80CZ 286566 B6
Účinná složka se protlačí sítem a smísí s Labrafilem. Vzniklá suspenze se pomocí běžného zařízení plní do kapslí z měkké želatiny.
Příklad 121
Inhibiční účinek na cGMP-PDE
Účinnost sloučenin vynálezu na cGMP-PDE byla měřena při použití zkoušky, prováděné v jednom stupni, šlo o úpravu zkoušky podle publikace Wells J. N., Baird C. E., Wu Y. J. a Hardman J. G., Biochim. Biophys. Acta 384, 430, 1975. Reakční prostředí obsahovalo 50 mm tris-HCl o pH 7,5, 5 mM octanu hořečnatého, 250 pg/ml 5'-nukleotidázy, lmM EGTA a 0,15 μΜ 8/H3/-cGMP. Použitým enzymem byla lidská rekombinantní PDE V (ICOS, Seattle USA).
Sloučeniny podle vynálezu byly rozpuštěny v DMSO, který byl v konečném roztoku přítomen v množství 2 %. Inkubační doba byla 30 minut, v průběhu této doby celková přeměna substrátu nepřekročila 30 %.
Hodnoty IC50 pro zkoumané látky byly stanoveny na základě křivek pro závislost účinku na koncentraci účinné látky při použití typických koncentrací v rozmezí 10 nM až 10 μΜ. Zkoušky na inhibici ostatních enzymů PDE prokázaly, že sloučeniny podle vynálezu jsou vysoce selektivní pro PDE, specifickou pro cGMP.
Měření koncentrace cGMP
Hladké svaly krysí aorty (RSMC) byly připraveny podle publikace Chamley a další, Cell Tissue Res., 177, 503-522, 1977 a byly použity mezi 10. a 25. pasáží po vytvoření spojité vrstvy v plotně pro pěstování kultur s 24 vyhloubeními. Živné prostředí bylo odsáto a nahrazeno 0,5 ml PBS s obsahem zkoumané látky ve zvolené koncentraci. Po 30 minutách při teplotě 37 °C byla stimulována guanylátcykláza přidáním 100 nM ANF na 10 minut. Na konci inkubace bylo prostředí odstraněno a kultury byly extrahovány dvojím přidáním 0,25 ml 65% ethanolu. Ethanolové extrakty byly spojeny a odpařeny do sucha při použití systému Speed-vac. Množství cGMP bylo měřeno po acetylaci scintilační imunologickou zkouškou (Amersham).
Sloučeniny podle vynálezu měly v typických případech hodnotu IC50 nižší než 500 nM a hodnotu EC50 nižší než 5. V následující tabulce 1 jsou uvedeny representativní hodnoty pro některé sloučeniny podle vynálezu, získané in vitro.
Tabulka 1
příklad č. | IC50 nM | EC50 μΜ |
12 | 10 | 0.15 |
36 | <10 | 0.5 |
52 | 20 | 0.8 |
63 | 30 | 0.35 |
79 | <10 | 0.15 |
82 | 20 | 0.5 |
84 | 10 | 0.4 |
89 | 10 | <0.1 |
95 | 2 | 0.2 |
101 | 10 | 0.3 |
115 | <10 | 0.4 |
-81CZ 286566 B6
Příklad 122
Antihypertenzivní účinnost u krys
Účinnost sloučenin podle vynálezu na snížení zvýšeného krevního tlaku byla studována na bdících spontánně hypertenzivních krysách (SHR). Sloučeniny byly podávány perorálně v dávce 5 mg/kg ve směsi 5 % DMF a 95 % olivového oleje. Krevní tlak byl měřen katetrem, zavedeným do krkavice a zaznamenáván 5 hodin po podání účinné látky. Výsledky jsou vyjádřeny jako plocha pod křivkou, AUC v rozmezí 0 až 5 hodin v mm rtuťového sloupce.h v průběhu času. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Výsledky in vivo * 111 příklad č.
Claims (15)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Tetracyklické deriváty obecného vzorce I a jejich soli a solváty, například hydráty, v nichž (I)R° znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo methylendioxyskupina, nebo heteroarylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové-82CZ 286566 B6 části, heteroarylovou částí je thienyl, furyl nebo pyridyl, popřípadě substituované 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,R2 znamená případně substituovaný monocyklický aromatický kruh ze skupiny benzen, thiofen, připojený ke zbytku molekuly přes jeden z uhlíkových atomů benzenového kruhu, přičemž kondenzovaný kruh A je 5- nebo 6-členný kruh, nasycený nebo částečně nebo zcela nenasycený a obsahující atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, případnými substituenty na benzenovém kruhu mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -CO2Rb, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina nebo skupina -NRaRb, kde Ra a Rb znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, Ra může rovněž znamenat alkanoyl o 2 až 7 atomech uhlíku nebo alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, případnými substituenty na ostatních kruhových systémech mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovaný svrchu uvedeným způsobem, aR3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, neboR1 a R3 společně tvoří 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec, jakož i soli, solváty a optické izomery těchto látek.
- 2. Tetracyklické deriváty podle nároku 1, obecného vzorce la a soli a solváty, například hydráty těchto látek, v nichž (la)R° znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl nebo heteroarylaiky 1 vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části s heteroarylovou částí ve významu z nároku 1,-83CZ 286566 B6R2 znamená případně substituovaný monocyklický aromatický kruh ze skupiny benzen, thiofen, furan a pyridin, nebo případně substituovaný bicyklický systém vzorce připojený ke zbytku molekuly přes jeden z uhlíkových atomů benzenového kruhu, přičemž kondenzovaný kruh A je 5- nebo 6-členný kruh, nasycený nebo částečně nebo zcela nenasycený a obsahující atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, případně substituenty mají význam, uvedený v nároku 1.
- 3. Tetracyklické deriváty podle nároku 1 nebo 2, v nichž R° znamená atom vodíku.
- 4. Tetracyklické deriváty podle některého z nároků 1 až 3, v nichž R1 znamená atom vodíku, alkyl nebo halogenalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části, pyridylalkyl nebo furylalkyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo případně substituovaný benzyl, kde substituenty jsou uvedeny v nároku 1.
- 5. Tetracyklické deriváty podle některého z nároků 1 až 3, v nichž R1 a R3 společně tvoří tříčlenný alkylový řetězec.
- 6. Tetracyklické deriváty podle některého z nároků 1 až 4, v nichž R3 znamená atom vodíku.
- 7. Tetracyklické deriváty podle některého z nároků 1 až 6, v nichž R2 znamená případně substituovaný benzenový, thiofenový, furanový, pyridinový nebo naftalenový kruh nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruhový systém vzorce kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 aX a Y znamenají methylenovou skupinu nebo atom kyslíku, případné substituenty mají význam, uvedený v nároku 1.-84CZ 286566 B6
- 8. Tetracyklické deriváty podle nároku 1, obecného vzorce lb (lb) ve formě cis-izomeru a jejich směsi s cis-optickým enanciomerem, včetně racemických směsí a soli a solváty těchto sloučenin, v nichž R° znamená atom vodíku nebo halogenu a R1, R2 a R3 mají význam podle některého z nároků 1 až 8.
- 9. Tetracyklické deriváty podle nároků 1 až 8 ze skupiny cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-pyridylmethyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino/2',l':6, l/pyrido/3,4-b/indol-l ,4-dion, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenzo/b/furan-5-yl)-2methylpyrazino/2', 1 ':6,1 /pyrido/3,4/indol-l ,4-dion, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-brom-2-thienyl)-2-methylpyrazino/2', 1 ':6, l/pyrido/3,4b/indol-l,4-dion, cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methylfenyl)pyrazino/2', Γ:6,1 /pyrido/3,4-b/indol1,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino/2',l':6,l/pyrido/3,4-b/indol-l,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazino/2', 1 ':6, l/-pyrido/3,4-b/indol-l ,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmethyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyrazino/2',r:6,l/-pyrido/3,4-b/indol-l,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-methylpyrazino/2', Γ:6, l/-pyrido/3,4—b/indol-1,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazino/2',1':6, l/pyrido/3,4-b/indol-l ,4-dion, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino/2', 1' :6,1/pyrido/3,4-b/indol-l ,4-dion, (5aR, 12R, 14aS)-l,2,3,5,6,ll,12,14a-oktahydro-12-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrrolo/l,2:4',57pyrazino/2', 1 ':6, l/pyrido/3,4-b/indol-5-l ,4-dion, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.-85CZ 286566 B6
- 10. Tetracyklický derivát podle nároku 1, (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methy 1-6-(3,4-methylend ioxyfeny l)pyrazino/2',T: 6,l/pyrido/3,4-b/indol-l,4-dion, jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
- 11. Tetracyklické deriváty podle některého z nároků 1 až 10 pro použití při léčení stálé, nestálé a variabilní angíny, hypertenze, hypertenze v plicním oběhu, chronických obstruktivních plicních onemocnění, kongestivního srdečního selhání, selhání ledvin, arteriosklerózy, stavů se sníženým průsvitem krevních cév, periferních cévních onemocnění, cévních poruch, zánětlivých onemocnění, mozkové mrtvice, bronchitidy, chronického astmatu, alergického astmatu, alergické rýmy, glaukomu nebo onemocnění, charakterizovaných poruchami hybnosti střev.
- 12. Tetracyklické deriváty podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení stálé, nestálé a variabilní angíny, hypertenze, hypertenze v plicním oběhu, chronických obstruktivních plicních onemocnění, kongestivního srdečního selhání, selhání ledvin, arteriosklerózy, stavů se sníženým průsvitem krevních cév, periferních cévních onemocnění, cévních poruch, zánětlivých onemocnění, mozkové mrtvice, bronchitidy, chronického astmatu, alergického astmatu, alergické rýmy, glaukomu nebo onemocnění, charakterizovaných poruchami hybnosti střev.
- 13. Farmaceutický prostředek pro inhibici fosfodiesterázy, specifické pro cyklický guanosin3',5'-monofosfát, vyznačující se tí m , že jako svou účinnou složku obsahuje tetracyklický derivát podle některého z nároků 1 až 10 spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 14. Způsob výroby tetracyklických derivátů obecného vzorce I, podle nároku 1, vyznačující se tím, že seA) při výrobě derivátů obecného vzorce I, v nichž R3 znamená atom vodíku, působí na sloučeninu obecného vzorce II (Π) kdeAlk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,Hal znamená atom halogenu aR° a R2 mají význam, uvedený ve vzorci I, primárním aminem R’NH2, v němž R1 má význam, uvedený v obecném vzorci I, nebo seB) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R1 a R3 společně tvoří 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec cyklizuje sloučenina obecného vzorce VIII-86CZ 286566 B6 (VIII)O kdeAlk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,R1 a R3 společně tvoří 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec aR° a R2 mají význam, uvedený ve vzorci I v rozpouštědle v přítomnosti redukčního činidla, nebo seC) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R3 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku cyklizuje sloučenina obecného vzorce X (X) kdeAlk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,R5 znamená alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku, substituovaný na uhlíkovém atomu v poloze 1 atomem halogenu aR° a R2 mají význam, uvedený ve vzorci I, v přítomnosti aminu a rozpouštědla typu etheru, nebo se po provedení postupu A, B nebo C uskuteční ještěi) obměna jednotlivých substituentů a/nebo se ii) vytvoří sůl, nebo se iii) vytvoří solvát.
- 15. Sloučeniny obecných vzorců II, VIII a X, v nichž obecné symboly mají význam, uvedený v nároku 14 jako meziprodukty pro výrobu tetracyklických derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9401090A GB9401090D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-01-21 | Chemical compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ211696A3 CZ211696A3 (en) | 1997-06-11 |
CZ286566B6 true CZ286566B6 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=10749089
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19962116A CZ286566B6 (cs) | 1994-01-21 | 1995-01-19 | Tetracyklické deriváty, způsoby jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (48)
Families Citing this family (218)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9514465D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
GB9511220D0 (en) * | 1995-06-02 | 1995-07-26 | Glaxo Group Ltd | Solid dispersions |
US6232312B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides |
US6262059B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-17 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives |
US5874440A (en) | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives |
US6060477A (en) | 1995-06-07 | 2000-05-09 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives |
US6200980B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives |
US6046216A (en) | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives |
GB9514464D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
GB9514473D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
HUP9901478A3 (en) * | 1996-05-10 | 1999-11-29 | Icos Corp Bothell | Carboline derivatives, their use, production thereof and medicaments containing the same |
US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
US6071934A (en) | 1997-03-25 | 2000-06-06 | Cell Pathways, Inc. | Indenyl hydroxamic acids, (hydroxy) ureas and urethanes for treating patients with precancerous lesions |
CA2294480C (en) | 1997-06-23 | 2008-05-20 | Queen's University At Kingston | Microdose therapy of female sexual dysfunction by no, co, and their donors |
US6403597B1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-06-11 | Vivus, Inc. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
US6410584B1 (en) | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
US6046199A (en) * | 1998-01-14 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives |
US6268372B1 (en) | 1998-09-11 | 2001-07-31 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones |
US6326379B1 (en) | 1998-09-16 | 2001-12-04 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
IL132406A0 (en) * | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Treatment of bph with cgmp elevators |
US6133271A (en) | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
US6187779B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-02-13 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives |
US6211220B1 (en) | 1998-11-23 | 2001-04-03 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia with amino or pyridylamino cyclobutene derivatives |
US6348032B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-02-19 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives |
US6486155B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-11-26 | Cell Pathways Inc | Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives |
US6211177B1 (en) | 1998-11-24 | 2001-04-03 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by exposure to substituted 2-aryl-benzimidazole derivatives |
US6420410B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-07-16 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by exposure to N,N′-substituted benzimidazol-2-ones |
US6358992B1 (en) | 1998-11-25 | 2002-03-19 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
CA2367138C (en) * | 1999-03-24 | 2010-10-05 | Alejandro M. S. Mayer | Anti-inflammatory uses of manzamines |
IL135817A0 (en) * | 1999-04-30 | 2001-05-20 | Lilly Icos Llc | Phosphodiesterase enzyme inhibitors and their use in pharmaceutical articles |
US6943166B1 (en) | 1999-04-30 | 2005-09-13 | Lilly Icos Llc. | Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction |
US6451807B1 (en) | 1999-04-30 | 2002-09-17 | Lilly Icos, Llc. | Methods of treating sexual dysfunction in an individual suffering from a retinal disease, class 1 congestive heart failure, or myocardial infarction using a PDE5 inhibitor |
US7235625B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-26 | Palatin Technologies, Inc. | Multiple agent therapy for sexual dysfunction |
US6821975B1 (en) | 1999-08-03 | 2004-11-23 | Lilly Icos Llc | Beta-carboline drug products |
NZ516616A (en) | 1999-08-03 | 2003-07-25 | Lilly Icos Llc | Beta-carboline pharmaceutical compositions |
KR20020038941A (ko) | 1999-10-11 | 2002-05-24 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 포스포디에스테라아제 억제제로서의5-(2-치환된-5-헤테로사이클릴설포닐피리드-3-일)-디하이드로피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 |
TW200400821A (en) * | 1999-11-02 | 2004-01-16 | Pfizer | Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient |
US6562830B1 (en) | 1999-11-09 | 2003-05-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl quinazolinone derivatives |
US6376489B1 (en) * | 1999-12-23 | 2002-04-23 | Icos Corporation | Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
US20020013327A1 (en) * | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
JP2004500425A (ja) | 2000-04-19 | 2004-01-08 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | パーキンソン病の処置に対する環状gmp特異的ホスホジエステラーゼインヒビターの使用 |
UA72611C2 (uk) * | 2000-05-17 | 2005-03-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази |
UA74826C2 (en) * | 2000-05-17 | 2006-02-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
WO2001094345A2 (en) * | 2000-06-07 | 2001-12-13 | Lilly Icos Llc | Derivatives of 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione |
US6825197B2 (en) | 2000-06-23 | 2004-11-30 | Lilly Icos Llc | Cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
JP4169149B2 (ja) | 2000-06-23 | 2008-10-22 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 化学的化合物 |
US6903099B2 (en) | 2000-06-26 | 2005-06-07 | Lilly Icos Llc | Condensed pyrazindione derivatives |
HUP0301661A3 (en) * | 2000-07-24 | 2003-11-28 | Bayer Cropscience Ag | Biphenyl carboxamides |
MXPA03000887A (es) * | 2000-08-02 | 2004-04-05 | Lilly Icos Llc | Derivados heterociclicos fusionados como inhibidores de fosfodiesterasa. |
US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
ATE302776T1 (de) | 2000-10-02 | 2005-09-15 | Lilly Icos Llc | Kondensierte pyridoindolderivate |
MXPA03002914A (es) * | 2000-10-02 | 2003-09-10 | Lilly Icos Llc | Compuestos quimicos. |
US6548508B2 (en) | 2000-10-20 | 2003-04-15 | Pfizer, Inc. | Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals |
US6828473B2 (en) | 2000-11-01 | 2004-12-07 | Pfizer Inc. | Modulation of PDE11A activity |
EP1211313A3 (en) * | 2000-11-01 | 2003-04-23 | Pfizer Limited | Modulation of PDE11A activity |
DE60122559T2 (de) | 2000-11-06 | 2006-12-07 | Lilly Icos Llc, Wilmington | Indolderivate als pde5-inhibitoren |
WO2002088123A1 (en) * | 2001-04-25 | 2002-11-07 | Lilly Icos Llc | Chemical compounds |
FR2824829B1 (fr) * | 2001-05-16 | 2005-06-03 | Macef | Nouveaux derives de dihydroimidazo [5,1-a]-beta-carboline, leur procede de preparation et leur application a titre de medicament |
EP1401835A1 (en) * | 2001-06-05 | 2004-03-31 | Lilly Icos LLC | Carboline derivatives as pde-5 inhibitors |
DE60226970D1 (de) * | 2001-06-05 | 2008-07-17 | Lilly Icos Llc | Pyrazinoä1',2':1,6ü-pyridoä3,4-bü indole-1,4-dionderivate |
MXPA03011080A (es) * | 2001-06-05 | 2004-07-08 | Lilly Icos Llc | Compuestos tetraciclicos como inhibidores de pde5. |
US6984641B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-01-10 | Lilly Icos Llc. | Carboline derivatives as PDE5 inhibitors |
US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
JP2005509038A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-04-07 | シェーリング コーポレイション | 多環式グアニン誘導体ホスホジエステラーゼv阻害剤 |
EP1448562B1 (en) * | 2001-11-14 | 2007-07-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical Corp. | Substituted tetracyclic pyrroloquinolone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors |
US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
US7276529B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
US7208516B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
KR20050004195A (ko) * | 2002-05-23 | 2005-01-12 | 화이자 인코포레이티드 | 신규 조합 제제 |
EP1719772A1 (en) | 2002-05-31 | 2006-11-08 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof |
GB0214784D0 (en) * | 2002-06-26 | 2002-08-07 | Pfizer Ltd | Novel combination |
PL216529B1 (pl) | 2002-07-31 | 2014-04-30 | Lilly Icos | Sposób wytwarzania pochodnej 1,3-tetrahydro-beta-karboliny |
GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
US7323462B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
EP1572173B1 (en) | 2002-12-13 | 2010-04-28 | Warner-Lambert Company LLC | Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms |
US7153824B2 (en) | 2003-04-01 | 2006-12-26 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
DK1620437T3 (da) | 2003-04-29 | 2009-08-24 | Pfizer Ltd | 5,7-diaminopyrazolo-4,3-d-pyrimidiner, der er anvendelige til behandling af hypertension |
CN1791429A (zh) | 2003-05-22 | 2006-06-21 | 奥坦纳医药公司 | 包含pde4抑制剂和pde5抑制剂的组合物 |
PT1644021E (pt) * | 2003-06-13 | 2013-01-30 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Métodos e composições para o tratamento de distúrbios gastrointestinais |
ES2427166T3 (es) * | 2003-06-23 | 2013-10-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto heterocíclico tricíclico novedoso |
US7291640B2 (en) | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
AU2004299058A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-30 | Aventis Pharmaceutical, Inc. | Enoximone formulations and their use in the treatment of cardiac hypertrophy and heart failure |
WO2005068464A2 (en) * | 2003-12-15 | 2005-07-28 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing tadalafil and its intermediates |
JP2007518788A (ja) | 2004-01-22 | 2007-07-12 | ファイザー・インク | バソプレッシンのアンタゴニスト活性を阻害するトリアゾール誘導体 |
US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
CA2560528A1 (en) * | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Myogen, Inc. | (s) - enoximone sulfoxide and its use in the treatment of pde-iii mediated diseases |
WO2005092333A1 (en) * | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Myogen, Inc. | (r)-enoximone sulfoxide and its use in the treatment of pde-iii mediated diseases |
CA2562251C (en) | 2004-04-07 | 2009-04-28 | Pfizer Inc. | Pyrazolo'4,3-d pyrimidines |
WO2005116030A1 (en) * | 2004-05-31 | 2005-12-08 | Matrix Laboratories Ltd | A process for the preparation of tadalafil |
EP1776108A1 (en) * | 2004-06-23 | 2007-04-25 | Myogen, Inc. | Enoximone formulations and their use in the treatment of pde-iii mediated diseases |
JP5070052B2 (ja) | 2004-08-17 | 2012-11-07 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ | Pde5阻害剤組成物及び心臓疾患を治療する方法 |
US8063214B2 (en) * | 2004-10-28 | 2011-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of tadalafil |
KR20070072891A (ko) * | 2004-11-02 | 2007-07-06 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 타달라필 결정형 및 이의 제조 방법 |
AR051780A1 (es) * | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
US7964726B2 (en) | 2004-12-22 | 2011-06-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic compound and use thereof |
JP2008520751A (ja) * | 2005-02-25 | 2008-06-19 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 大粒子サイズを有するタダラフィル及びそれを調製する方法 |
KR20070102719A (ko) * | 2005-02-25 | 2007-10-19 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 타달라필의 합성 방법 |
US20070004737A1 (en) * | 2005-02-25 | 2007-01-04 | Inbal Ornan | Process of purifying tadalafil |
US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
MX2007012607A (es) * | 2005-04-12 | 2008-01-11 | Teva Pharma | Preparacion de intermedios de tadalafil. |
DK2366393T3 (da) | 2005-04-19 | 2013-10-21 | Takeda Gmbh | Roflumilast til behandlingen af pulmonal hypertension |
US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
PT1881985E (pt) | 2005-05-12 | 2011-02-01 | Pfizer | Formas cristalinas anidras de n-[1-(2-etoxietil)-5-(n- -etil-n-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1h- -pirazolo[4,3-d]pirimidino-3-carbonil]metanossulfonamida |
US20070010525A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-11 | Meyer Jackson | Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion |
US7863274B2 (en) * | 2005-07-29 | 2011-01-04 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors |
WO2007016361A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel pharmaceutical compounds |
EP1912650B8 (en) | 2005-08-03 | 2017-10-18 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Use of flibanserin in the treatment of obesity |
WO2007025177A2 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
WO2007033239A2 (en) * | 2005-09-13 | 2007-03-22 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate tadalafil formulations |
HRP20130071T1 (hr) | 2005-10-12 | 2013-03-31 | Unimed Pharmaceuticals, Llc | Poboljšani testosteron u gelu i naäśin primjene |
CA2625153A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
US7923449B2 (en) | 2005-10-29 | 2011-04-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
JP2009513672A (ja) | 2005-10-31 | 2009-04-02 | ブレインセルス,インコーポレイティド | 神経発生のgaba受容体媒介調節 |
WO2007100387A2 (en) * | 2005-11-03 | 2007-09-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing tadalafil |
RU2008122978A (ru) | 2005-11-09 | 2009-12-20 | Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) | Способы, композиции и наборы для лечения медицинских состояний |
US7201929B1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-04-10 | Alan James Group, Llc. | Aspirin formulation for cardiovascular health |
US7202229B1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-04-10 | Alan James Group, Llc. | Aspirin formulation for cardiovascular health |
GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20100216734A1 (en) * | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
CA2643199A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
EP2004644A1 (en) * | 2006-03-24 | 2008-12-24 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of tadalafil |
WO2007124045A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Ampla Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity |
EP2382975A3 (en) | 2006-05-09 | 2012-02-29 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
EP2026813A2 (en) * | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
US20090291958A1 (en) * | 2006-06-08 | 2009-11-26 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted PDE5 inhibitors |
US20090312242A1 (en) | 2006-06-30 | 2009-12-17 | Ramiro Castro | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
JP2009542648A (ja) * | 2006-07-07 | 2009-12-03 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | タダラフィル及び少なくとも1種の担体を含んでなる固体組成物 |
HRP20100293T1 (hr) | 2006-07-21 | 2010-06-30 | Novartis Ag | Formulacije za benzimidazolil piridil etere |
BRPI0716439B8 (pt) | 2006-08-14 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | sistemas de liberação farmacêutico compreendendo flibanserina, processo para preparação e uso dos mesmos |
KR20090045945A (ko) | 2006-08-25 | 2009-05-08 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 제어 방출 시스템 및 이의 제조방법 |
AR062501A1 (es) | 2006-08-29 | 2008-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composiciones terapeuticas |
MX2009002496A (es) * | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
CA2663347A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Braincells, Inc. | Ppar mediated modulation of neurogenesis |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
HUE025355T2 (en) | 2006-12-12 | 2016-02-29 | Gilead Sciences Inc | Composition for treating pulmonary hypertension |
US8293489B2 (en) | 2007-01-31 | 2012-10-23 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
US20080261991A1 (en) | 2007-02-12 | 2008-10-23 | Dmi Biosciences, Inc. | Reducing Side Effects of Tramadol |
AU2008216356C1 (en) | 2007-02-12 | 2014-07-24 | Aytu Bioscience, Inc. | Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction |
WO2008103470A2 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Oncogenic-ras-signal dependent lethal compounds |
MX2009011588A (es) * | 2007-04-25 | 2009-11-05 | Teva Pharma | Formas de dosificacion solidas que comprenden tadalafil. |
FR2916200A1 (fr) * | 2007-05-18 | 2008-11-21 | Fourtillan Snc | Nouveaux derives des 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indoles, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
DE102007028869A1 (de) | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil |
PL2170880T3 (pl) * | 2007-06-29 | 2012-11-30 | Ranbaxy Laboratories Ltd | Sposób wytwarzania związków pośrednich dla związków tetracyklicznych |
EP2033962A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-03-11 | 4Sc Ag | Tetracyclic indolopyridines as EG5 inhibitors |
PE20091188A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
WO2009091777A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction |
ITMI20080285A1 (it) * | 2008-02-22 | 2009-08-23 | Endura Spa | Procedimento per la preparazione di esteri di acidi tetraidro-1h-betacarbolin-3-carbossilici |
EP2107059A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-07 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Conversion of tryptophan into ß-carboline derivatives |
PL385356A1 (pl) | 2008-06-03 | 2009-12-07 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania tadalafilu |
US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
EP2181997A1 (en) | 2008-10-30 | 2010-05-05 | Chemo Ibérica, S.A. | A process for the preparation of tadalafil |
DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
EP2379076B1 (en) | 2008-12-23 | 2014-11-12 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
EP2400848A4 (en) | 2009-02-26 | 2012-07-25 | Thar Pharmaceuticals Inc | CRYSTALLIZATION OF PHARMACEUTICAL COMPOUNDS |
GB0903493D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Vantia Ltd | New compounds |
DE102009033396A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Ratiopharm Gmbh | Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung |
UY33041A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
US20110136815A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
WO2011126250A2 (ko) | 2010-04-05 | 2011-10-13 | 에스케이케미칼 주식회사 | Pde5 억제제를 함유하는 피부 주름 개선용 조성물 |
DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
BR112013008983A2 (pt) | 2010-10-15 | 2016-07-05 | Gilead Sciences Inc | composições e métodos de tratamento da hipertensão pulmonar |
RU2013141446A (ru) | 2011-02-10 | 2015-03-20 | Синтон Бв | Фармацевтическая композиция, содержащая тадалафил и циклодекстрин |
WO2012107092A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin |
WO2012107090A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant |
US8829023B2 (en) | 2011-02-10 | 2014-09-09 | Interquim, S.A. | Process for obtaining compounds derived from tetrahydro-β-carboline |
US20120123124A1 (en) * | 2011-04-22 | 2012-05-17 | Drug Process Licensing Associates, LLC | Manufacturing process for Tadalafil from racemic or L-tryptophan |
CN102180876B (zh) * | 2011-05-28 | 2016-05-18 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种他达那非晶型i的制备方法 |
EP2535049A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | Proyecto de Biomedicina Cima, S.L. | Tadalafil for the treatment of dementia |
CN102367253B (zh) * | 2011-09-20 | 2016-04-06 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备他达拉非晶型a的方法 |
WO2013067309A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Xion Pharmaceutical Corporation | Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds |
US20150119399A1 (en) | 2012-01-10 | 2015-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
WO2013109738A1 (en) | 2012-01-17 | 2013-07-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
WO2013109225A1 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical tablet formulations comprising ceftibuten |
WO2013109223A1 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Particulate formulations of tadalafil in effervescent form |
WO2013109230A1 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising tadalafil |
US10092651B2 (en) | 2012-02-28 | 2018-10-09 | Seoul Pharma Co., Ltd. | High-content fast dissolving film with masking of bitter taste comprising sildenafil as active ingredient |
US20150297601A1 (en) | 2012-10-05 | 2015-10-22 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
ES2903151T3 (es) | 2012-12-04 | 2022-03-31 | Aribio Inc | Composición que comprende inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 para inhibir la apoptosis de células nerviosas |
KR101953735B1 (ko) | 2012-12-14 | 2019-03-04 | 한미약품 주식회사 | 포스포다이에스터라제-5 억제제를 포함하는 츄정 |
EP3470070B1 (en) | 2012-12-21 | 2021-04-28 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis |
EA201500852A1 (ru) | 2013-02-21 | 2016-02-29 | Адверио Фарма Гмбх | Формы метил {4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1н-пиразоло[3,4-в]пиридино-3-ил]пиримидино-5-ил}метил карбамата |
CN103232451A (zh) * | 2013-05-14 | 2013-08-07 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种他达那非的简易制备工艺 |
WO2015009930A2 (en) | 2013-07-17 | 2015-01-22 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
WO2015089105A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
WO2015126944A1 (en) | 2014-02-18 | 2015-08-27 | Henkin Robert I | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
AR099416A1 (es) | 2014-02-28 | 2016-07-20 | Lilly Co Eli | Terapia combinada para la hipertensión resistente |
JP6687550B2 (ja) | 2014-06-23 | 2020-04-22 | セルジーン コーポレイション | 肝疾患又は肝機能異常を治療するためのアプレミラスト |
EP2962684A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-06 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Orally disintegrating formulations of tadalafil |
WO2016001143A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Orally disintegrating formulations of tadalafil |
CN104086546B (zh) * | 2014-07-14 | 2016-08-17 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 他达拉非的药用酸盐及其制备方法 |
SI3466951T1 (sl) | 2014-07-23 | 2022-05-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Proces za pripravo zaviralca CGMP-fosfodiesteraze in oralne farmacevtske formulacije, ki obsega koprecipitate tadalafila |
KR101645652B1 (ko) | 2014-11-03 | 2016-08-08 | (주)퓨젠바이오농업회사법인 | 세리포리아 락세라타에 의해 생산되는 세포외다당체를 유효성분으로 함유하는 성기능개선용 조성물 |
CA2987109C (en) | 2015-06-26 | 2020-07-07 | Chongqing University of Arts and Sciences | 6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-substituted-2,3,12,12a-tetrahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4(6h,7h)-dione derivatives as phosphodiesterase type-5 inhibitors |
CN105541840B (zh) * | 2015-12-31 | 2017-12-05 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 关键中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用 |
CN105541835B (zh) * | 2015-12-31 | 2017-12-05 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 顺式四氢咔啉中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用 |
MX2019006938A (es) | 2016-12-14 | 2019-09-06 | Respira Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para trataminto de hipertension pulmonar y otros trastornos del pulmon. |
CN106977516B (zh) * | 2017-03-02 | 2019-06-18 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种他达拉非的制备方法 |
CN114144229A (zh) | 2019-04-10 | 2022-03-04 | 梅约医学教育与研究基金会 | 心血管功能障碍的性别依赖性治疗方法和材料 |
RU2692764C1 (ru) | 2019-04-26 | 2019-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Балтфарма" | Способ получения тадалафила |
CN111995658B (zh) * | 2019-05-27 | 2022-08-02 | 首都医科大学 | Ldv修饰的五环哌嗪二酮及其制备和应用 |
US20220296590A1 (en) | 2019-07-15 | 2022-09-22 | Biolab Sanus Farmaceutica Ltda | Stereoisomers of the compound 3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-7-(1-hydroxypropan-2-yl)-1-(1h-indol-3-yl)-6,7-dihydro-3h-oxazol[3,4-a]pyrazine-5,8-dione and use thereof as an antitumor agent and phosphodiesterase enzyme inhibitor |
CN110606847A (zh) * | 2019-07-30 | 2019-12-24 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 一种他达拉非顺式中间体的制备方法及其应用 |
US11590209B2 (en) | 2020-01-21 | 2023-02-28 | Palatin Technologies, Inc. | Use of bremelanotide in patients with controlled hypertension |
WO2021245192A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
AU2024220563A1 (en) | 2023-02-16 | 2025-08-14 | University Of Rochester | Improving glymphatic-lymphatic efflux |
CN116715667A (zh) * | 2023-06-20 | 2023-09-08 | 常州制药厂有限公司 | 一种他达拉非新晶型b及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3644384A (en) * | 1969-06-09 | 1972-02-22 | Sterling Drug Inc | Certain 2-(alpha-haloacetyl) - 1 2 3 4-tetrahydro - 9h - pyrido(3 4-b)indole-3-carboxylates and derivatives |
US3717638A (en) * | 1971-03-11 | 1973-02-20 | Sterling Drug Inc | 1,2,3,4,6,7,12,12A-OCTAHYDRO-2-PHENYLPYRAZINO[2',1':6,1]PYRIDO[3,4-b]INDOLES AND INTERMEDIATES THEREFOR |
US3917599A (en) * | 1973-03-30 | 1975-11-04 | Council Scient Ind Res | 2-Substituted-1,2,3,4,6,7,12,12A-octahydropyrazino(2{40 ,1{40 :6,1)pyrido(3,4-B)indoles |
GB1454171A (en) * | 1973-10-19 | 1976-10-27 | Council Scient Ind Res | Tetracyclic compounds |
US4273773A (en) * | 1979-09-24 | 1981-06-16 | American Home Products Corporation | Antihypertensive tricyclic isoindole derivatives |
EP0357122A3 (en) * | 1988-08-29 | 1991-10-23 | Duphar International Research B.V | Use of beta-carbolines, their bio-isosteric benzofuran and benzothiophene analogues for the manufacture of a medicament having cytostatic properties |
DE3830096A1 (de) * | 1988-09-03 | 1990-03-15 | Hoechst Ag | Piperazindione mit psychotroper wirkung |
GB9514465D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
US6046199A (en) * | 1998-01-14 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives |
US6225315B1 (en) * | 1998-11-30 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | Method of treating nitrate-induced tolerance |
-
1994
- 1994-01-21 GB GB9401090A patent/GB9401090D0/en active Pending
-
1995
- 1995-01-17 HR HR950023A patent/HRP950023B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-01-17 IS IS4252A patent/IS1888B/is unknown
- 1995-01-18 MY MYPI95000109A patent/MY114663A/en unknown
- 1995-01-18 TW TW084100415A patent/TW378210B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-01-19 AT AT95907565T patent/ATE169018T1/de active
- 1995-01-19 WO PCT/EP1995/000183 patent/WO1995019978A1/en active Search and Examination
- 1995-01-19 HU HU9601982A patent/HU222494B1/hu active IP Right Grant
- 1995-01-19 KR KR1019960703922A patent/KR100357411B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 CO CO95001858A patent/CO4340684A1/es unknown
- 1995-01-19 US US08/669,389 patent/US5859006A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 RO RO96-01454A patent/RO117794B1/ro unknown
- 1995-01-19 ZA ZA95424A patent/ZA95424B/xx unknown
- 1995-01-19 NZ NZ279199A patent/NZ279199A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-01-19 CZ CZ19962116A patent/CZ286566B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-01-19 BR BRPI9506559A patent/BR9506559C8/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-01-19 AU AU15748/95A patent/AU689205B2/en not_active Expired
- 1995-01-19 MX MX9602904A patent/MX9602904A/es unknown
- 1995-01-19 EE EE9600093A patent/EE03231B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-01-19 AP APAP/P/1995/000712A patent/AP556A/en active
- 1995-01-19 DE DE69503753T patent/DE69503753T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 CA CA002181377A patent/CA2181377C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 JP JP51933995A patent/JP3808095B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 SG SG1996007328A patent/SG49184A1/en unknown
- 1995-01-19 EP EP95907565A patent/EP0740668B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 EG EG4795A patent/EG25852A/xx active
- 1995-01-19 PE PE1995259855A patent/PE49495A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-01-19 PL PL95315559A patent/PL179744B1/pl unknown
- 1995-01-19 RU RU96117127A patent/RU2142463C1/ru active
- 1995-01-19 IL IL11238495A patent/IL112384A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-01-19 ES ES95907565T patent/ES2122543T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 SK SK940-96A patent/SK280879B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-01-19 CN CN95192078A patent/CN1045777C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 SI SI9530162T patent/SI0740668T1/xx unknown
- 1995-01-19 DK DK95907565T patent/DK0740668T3/da active
- 1995-01-19 DE DE2003199006 patent/DE10399006I2/de active Active
- 1995-01-20 MA MA23760A patent/MA23433A1/fr unknown
- 1995-01-20 TN TNTNSN95004A patent/TNSN95004A1/fr unknown
- 1995-01-20 UY UY23893A patent/UY23893A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-01-20 IN IN77DE1995 patent/IN183942B/en unknown
- 1995-01-20 SV SV1995000002A patent/SV1995000002A/es active IP Right Grant
- 1995-01-31 SA SA95150475A patent/SA95150475B1/ar unknown
-
1996
- 1996-07-10 LV LVP-96-228A patent/LV11690B/lv unknown
- 1996-07-17 OA OA60864A patent/OA10584A/en unknown
- 1996-07-18 BG BG100727A patent/BG62733B1/bg unknown
- 1996-07-19 NO NO963015A patent/NO306465B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 FI FI962927A patent/FI113176B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-26 AU AU73912/98A patent/AU707055B2/en not_active Expired
- 1998-08-12 US US09/133,078 patent/US6025494A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-01 CN CN98122779A patent/CN1070492C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-09-21 US US09/399,667 patent/US6127542A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-07 US US09/633,431 patent/US6369059B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-05 US US10/068,114 patent/US6784179B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-22 NO NO2003002C patent/NO2003002I2/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 LU LU91017C patent/LU91017I2/fr unknown
- 2003-04-23 NL NL300124C patent/NL300124I2/nl unknown
-
2004
- 2004-04-21 JP JP2004125881A patent/JP4347125B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-01-15 JP JP2009006669A patent/JP2009102386A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ286566B6 (cs) | Tetracyklické deriváty, způsoby jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
US6001847A (en) | Chemical compounds | |
US6143746A (en) | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use | |
MXPA98000415A (en) | Quimi compounds | |
CA2226761A1 (en) | Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors | |
HK1013286B (en) | Tetracyclic derivatives, process of preparation and use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150119 |
|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180108 |