BG100727A

BG100727A - Тетрациклени производни, метод за получаване и приложение

Info

Publication number: BG100727A
Application number: BG100727A
Authority: BG
Inventors: Alain Daugan
Original assignee: Icos Corporation
Priority date: 1994-01-21
Filing date: 1996-07-18
Publication date: 1997-02-28
Also published as: BR9506559C8; GB9401090D0; CA2181377C; HUT74943A; CN1045777C; US6369059B1; AP556A; HRP950023B1; DE10399006I1; SA95150475B1; TW378210B; SK94096A3; IS1888B; NO306465B1; SG49184A1; US6127542A; AP9500712A0; FI962927A0; NO963015D0; HU9601982D0

Abstract

Съединения с формула и техни соли и солвати (например хидрати), в която rо означава водород, халоген или с1-6алкил, r1 водород, с1-6алкил, с2-6алкенил, с2-6алкинил, халос1-6алкил, с3-8циклоалкил, с3-8циклоалкил с1-3алкил, арил с1-3алкил или хетероарил с1-3алкил, r2 евентуално монозаместен моноциклен ароматен пръстен, подбран между бензен, тиофен, фуран и пиридин, или евентуално заместен бициклен пръстен свързан към остатъка на молекулата чрез един от въглеродните атоми на бензеновия пръстен, като кондензираният пръстен а е 5-6-членен пръстен, който може да е наситен или частично или цялостно ненаситен и съдържа въглеродни атоми и евентуално един или два хетероатома, подбрани между кислород, сяра и азот, r3 означава водород или с1-3алкил,или r1 и r3 заедно представляват 3или 4-членна алкилова или алкенилова верига. Съединенията са силен и селективен инхибитор на циклената гуанозин 3',5'-монофосфат специфична фосфодиестераза (сgмр специфична рdе) и имат приложение в различни лечебни области, в които този инхибитор е желан, включително при лечението на кардиоваскуларни смущения.

Description

Изобретението се отнася до серия тетрациклени производни, до метода за получаването им, до фармацевтични състави които ги съдържат и до приложението им като лекарствени средства. Поспециално изобретението се отнася до тетрациклени производни, които са силни и селективни инхибитори на циклена гуанозин 3’,5’монофосфат специфична фосфодиестераза (cGMP специфична PDE) намиращи приложение в множество лечебни области, където се смята че такова инхибиране е благоприятно, включително при лечението на кардиоваскуларни смущения.

Съгласно един първи аспект, изобретението осигурява съединения с формула (I)

и тяхни соли и солвати (например хидрати), в която:

R⁰ означава водород, халоген или С^еалкил;

R¹ означава водород, С^алкил, С₂.₆алкенил, С₂-бЗлкинил, халоС;. _балкил, С₃₈циклоалкил, С₃_₀циклоалкилС_ьзалкил, арилС₍_₃алкил или хетероарилС₁₃алкил;

R² означава евентуално монозаместен моноциклен ароматен пръстен подбран между бензен, тиофен, фуран и пиридин или евентуално заместен бициклен пръстен

свързан към остатъка на молекулата чрез един от въглеродите на бензеновия пръстен и където кондензирания пръстен А е 5 - 6-членен пръстен, който може да е наситен или частично или цялостно ненаситен и съдържа въглеродни атоми и евентуално един или два хетероатоми подбрани между кислород, сяра и азот и

R³ означава водород или С_ьзалкил или R¹ и R³ заедно представляват 3- или 4-членна алкилова или алкенилова верига.

Освен това настоящето изобретение се отнася и до подгрупа от съединения с формула (I), като подгрупата обхваща съединения с формула (1а)

(la) и тяхни соли и солвати (например хидрати), в която:

R⁰ означава водород, халоген или С^далкил;

R¹ означава водород, С^алкил, халогенС^алкил, С₃_₈циклоалкил, Сз-дЦиклоалкилСрзалкил, арилС^алкил или хетероарилС_гзалкил;

свързан към остатъка на молекулата чрез един от въглеродите на бензеновия пръстен и където кондензирания пръстен А е 5 - 6-членен пръстен, който може да е наситен или частично или цялостно ненаситен и съдържа въглеродни атоми и евентуално един или два хетероатоми подбрани между кислород, сяра и азот.

В R¹ по-горе, терминът „арил“, като част от арил С^алки лова група означава фенил или фенил заместен с един или повече (например 1, 2 или 3) заместителя подбрани между халоген, С_Ь6алкил, С_Ь6алкокси или метилендипкси. Терминът „хетероарил“ като част от хетероарилС,. _Залкилова група означава тиенил, фурил или пиридил, всеки от тях евентуално заместен с един или повече (например 1, 2 или 3) заместителя подбрани между халоген, С_Ь6алкил, С_ь6алкокси. Терминът „С₃_₈циклоалкил“ като група или като част от Сз-дЦиклоалкилС^алкилова група означава моноциклен пръстен съдържащ три до осем въглеродни атома. Примери на подходящи циклоалкилови пръстени са С₃. ₆циклоалкиловите пръстени циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил.

При R² по-горе, евентуални заместители на бензеновия пръстен са един или повече (примерно 1, 2 или 3) атоми или групи като халоген, хидрокси, С^алкил, С^алкокси, -COR^b, халогенС^алкил, халогенС]. 6алкокси, циано, нитро и NR^aR^b, в която R^a и R^b всеки от тях означава водород или СЬ6алкил или R^a може също да означава С₂.₇алканоил или С₂_₇алкилсулфонил. Евентуални заместители за останалата пръстенна система са подбрани между един или повече (например 1, 2 или 3) атома или групи представляващи халоген, С^алкил, С_ь6алкокси и арилС^залкил, както са означени по-горе.

Бицикления пръстен може примерно да представлява нафтален, хетероцикъл като бензоксазол, бензотиазол, бензизоксазол, бензимидазол, хинолин, индол, бензотиофен или бензофуран или

(където η означава цяло число 1 или 2 и X и Υ може всеки от тях да означава СН₂, 0, S или ΝΗ).

При горните дефиниции терминът „алкил“ представлява група или част от група и означава правоверижен или, където е достъпно, с разклонена верига алкилов радикал. Така например той може да представлява С_малкилова функция като например метил, етил, нпропил, изо-пропил, н-бутил, сек.-бутил и трет.-бутил. Терминът „алкенил използван тук включва правоверижни и с разклонена верига алкенилови групи като винилови и алилови групи. Терминът „алкинил“ използван тук включва правоверижни и с разклонена верига • · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· · · · · • ·· · · · · ···· ·· ··· · · · · · · · · ··· ··· ··· ····· · · · ·· ·· алкенилови групи като подходяща е ацетиленовата. Терминът „халоген“ използван тук означава флуорен, хлорен, бромен или йоден атом. Терминът „халогенС^алкил“ означава алкилова група с определенията дадени по-горе съдържаща един до шест въглеродни атома заместени при един или повече въглеродни атома с един или повече (например 1, 2 или 3) халогенни атоми. Аналогично халогенС₁₆алкокси група е халогенС^алкилова група с даданите по-горе определения, свързана към R² бензеновият пръстен чрез един кислороден атом. Примери на халогенС^алкилови групи са трифлуорометил и 2,2,2-трифлуороетил. Пример на халогенС^алкокси група е трифлуорометокси групата. Терминът „С₂.₇алканоил“ означава С^алкилкарбонилна група, където С^алкиловата част има дефиницията дадена по-горе. Пример на подходяща С₂.₇алканоилова група е С₂алканоилсзата група ацетил.

Трябва да се подразбира, че когато R⁰ е халоген или С^алкил, то този заместител може да е разположен на всяко достъпно място във фениловата част на тетрацикления пръстен. При все това обаче, поспециално местоположение на свързване е пръстенната 10-та позиция.

Съединенията с формула (I) могат да съдържат два или повече асиметрични центъра и поради това могат да съществуват като енантиомери или диастереоизомери. По-специално във формула (I) погоре два пръстенни хирални центъра са означени със звездички. Трябва да се подразбира, че изобретението включва както смесите, така и отделните изомери на съединенията с формула I.

Съединенията с формула (I) могат също да съществуват в тавтомерни форми и изобретението включва смесите и отделните тяхни тавтомери.

Фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула (I), които съдържат базичен център, са киселинни присъединителни соли образувани с фармацевтично приемливи киселини. Примери за това са хидрохлориди, хидробромиди, сулфати или бисулфати, фосфати или • ·

хидроген фосфати, ацетати, бензоати, сукцинати, фумарати, малеати, лактати, цитрати, тартарати, глюконати, метансулфонати, бензенсулфонати и р-толуенсулфонатни соли. Съединенията с формула (I) могат да образуват също така фармацевтично приемливи метални соли, по-специално алкално метални соли с бази. Примери за това са натриеви и калиеви соли.

По-специална група съединения съгласно изобретението са тези съединения с формула (I), в която R⁰ представлява водород или халоген (например флуор), по-специално водород.

Друга по-специална група съединения от R¹ представлява водород, С^алкил, халогенС_малкил, С^циклоалкил, С₃.₆циклоалкилметил, пиридилС_ьзалкил, фурилС_ьзалкилили евентуално заместен бензил. Между тази по-специална група съединения примери на С_{ь 4}алкилови групи са метил, етил, н-пропил, изо-пропил и н-бутил. Примери на С^циклоалкилметил групи са циклопропилметил и циклохексилметил. Примери на евентуално заместени бензинови групи са бензил или халогенбензил (например флуоробензил).

Друго по-специална група он съединения на изобретението са тези съединения с формула (I) при които R² означава евентуално заместен бензенов, тиофенов, фуранов, пиридинов или нафталенов пръстен или евентуално заместен бициклен пръстен

(където η означава 1 или 2 и X и Υ всеки от тях означава СН₂ или 0). В тази по-специална група съединения, примери на заместени бензенови групи са бензен, заместен с един халоген (например хлор), хидрокси, С_гзалкил (например метил, етил или изопропил), С_ьзалкокси (например метокси или етокси), -CO₂R^b, халогенметил (например трифлуорометил), халогенметокси (например трифлуорометокси), циано, нитро или NR^aR^b, в която R^a и R^b всеки от

тях означава водород или метил или R^a е ацетил; или бензен заместен с два халогена (например дихлоро) или с С^алкокси (например метокси) и един халоген (например хлор) и хидрокси. Пример на заместен тиофенов пръстен е халоген (например бромо) заместен тиофенов пръстен.

Друга специална група на съединения с формула I са тези, при които R³ означава водород или R¹ и R³ заедно представляват една 3членна алкилова верига.

Предпочитана група съединения от изобретението са цис изомерите на формула (I) представени с формула (lb)

(lb) и тяхни смеси с тяхните цис оптични енантиомери, включително рацемични смеси и соли и солвати( например хидрати) на тези съединения в които R⁰ представлява водород или халоген (например флуор), по-специално водород и R¹ R² и R³ имат посочените по-горе значения.

Единичните изомери представени с формула (lb), т.е. 6R, 12aR изомерите са особено предпочитани.

В горните определения R¹ може с предпочитание да означава С_{ь 4}алкил (например метил, етил, изопропил и н-бутил), С₃^циклоалкил (например цикпопентил) или С₃.₆циклоалкилметил (например циклопропилметил).

R² може с предпочитание да представлява заместен бензенов пръстен като бензин заместен с С_ьзалкокси (например метокси) или с С₁₃алкокси (например метокси) и един халоген (например хлор), по-

специално 4-метоксифенил или З-хлор-4-метоксифенил или R² може с предпочитание да представлява 3,4-метилендиоксифенил.

Трябва да се подразбира, че настоящето изобретение обхваща всички подходящи комбинации от по-специални и предпочитани групировки изброени по-горе.

По-специални представителни съединения на изобретението са: цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-(4-пиридилметил)-6-(3,4метилендиоксифенил)-пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(2,3-дихидробензо[Ь]фуран-5-ил)-

2-метил-пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(5-бромо-2-тиенил)-2-метилпиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь1ммпол-1,4-дион;

цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6-(4-метилфенил)пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

(6R,12aR)метилендиоксифенил)(6R,12aR)метилендиоксифенил)2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-изопропил-6-(3,4пиразино[2’,1 ’:6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-циклопентил-6-(3,4пиразино[2’,1 ’:6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

(6R,12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-циклопропилметил-6-(4метоксифенил)- пиразино[2’,Т:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

(6R,12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)

2-метил-пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

(6R,12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4метилендиоксифенил)- пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

(6R,12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

(5aR, 12R, 14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14а-октахидро-12-(3,4 метилендиоксифенил)- пироло[1 ”,2”:4’,5’]пиразино[2’,Т:6,1]пиридо[3,4Ь]индол-5-1,4-дион;

и тяхни физиологично приемливи соли и солвати (например хидрати).

По-специално съединение съгласно изобретението е:

(6R,12aR)метилендиоксифенил)2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

и негови физиологично приемливи соли и солвати (например хидрати).

Показано бе, че съединенията от настоящето изобретение са силни и селективни инхибитори на cGMP специфичен PDE. Така съединенията с формула (I) представляват интерес за използване в терапията, по-специално при лечението на различни състояния, при които се смята че инхибирането на cGMP специфична PDE е благоприятно.

В резултат на селективното PDE V инхибиране проявено от съединенията на настоящето изобретение, повишават се cGMP нивата , което от своя страна, което от своя страна може да доведе до повишаване на благоприятната анти-плателетна, анти-неутрофилна, анти-вазоспазматична, вазодилататорна, натриуретична и диуретична активност, както и до усилване на ефектите на ендотелий-получен релаксиращ фактор (EDRF), нитровазодилатори, атриалния натриуретичен фактор (ANF), мозъчен натриуретичен пептид (BNP), Стип натриуретичен пептид (CNP) и ендотелий-зависещи релаксиращи средства като брадикинин, ацетилхолин и 5-НТ). Съединенията с формула (I) поради това се прилагат при лечението на многобройни смущения, включващи стабилна, нестабилна и на вариант Принцметална ангина, хипертония, белодробна хипертония, конжестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, атеросклероза, състояния на намалена кръвоносна проходимост (например пост-п еркутан на транслуминална коронарна ангиопластика), периферна васкуларна болест, васкуларни смущения като болестта на Рейнод, възпалителни • · · ♦ · · · · · · · · ·· · · · ··· •· · · · · ···· • ··· ·· · ···· · заболявания, удар, бронхит, хронична астма, алергична астма, алергичен ринит, глаукома и болести характеризиращи се със смущения при предвижването в червата (например синдром на възпалени черва).

Трябва да се разбира, че изброените приложение се отнасят както до лечение, така и до профилактика на заболяванията.

Също така трябва да се подразбира, че съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол или солват, могат да се прилагат или като съединения сами по себе си, или под формата на фармацевтичен състав, който ги съдържа.

Така се осигурява още един аспект на изобретението като съединение с формула (I) се използва при лечението на стабилна, нестабилна и на вариант Принцметална ангина, хипертония, белодробна хипертония, хронично обструктивно белодробно заболяване, конжестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, атеросклероза, намалена кръвоносна проходимост (например постРТСА), периферно васкуларно заболяване, кръвоносни смущения като болестта на Рейнод, възпалителни заболявания, удар, бронхит, хронична астма, алергична астма, алергичен ринит, глаукома и болести характеризиращи се със смущения при предвижването в червата (например IBS).

Съгласно друг аспект на изобретението осигурява се използването на съединение с формула (I) за получаването на лекарствено средство за лечение на стабилна, нестабилна и на вариант Принцметална ангина, хипертония, белодробна хипертония, хронично обструктивно белодробно заболяване, конжестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, атеросклероза, намалена кръвоносна проходимост (например пост-РТСА), периферно васкуларно заболяване, кръвоносни смущения като болестта на Рейнод, възпалителни заболявания, удар, бронхит, хронична астма, алергична • · · · · ···« ·· ·· ·· · · ·· · · · · • ·· · · · · · Ф·· • · ··· ·· · ···· · ··· ··· ··· • ·· · · ·· · ·· ·· астма, алергичен ринит, глаукома и болести характеризиращи се със смущения при предвижването в червата (например IBS).

Съгласно друг аспект изобретението осигурява метод за лечение на стабилна, нестабилна и на вариант Принцметална ангина, хипертония, белодробна хипертония, хронично обструктивно белодробно заболяване, конжестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, атеросклероза, намалена кръвоносна проходимост (например пост-РТСА), периферно васкуларно заболяване, кръвоносни смущения като болестта на Рейнод, възпалителни заболявания, удар, бронхит, хронична астма, алергична астма, алергичен ринит, глаукома и болести характеризиращи се със смущения при предвижването в червата (например IBS) в човешко и животинско тяло състоящ се в прилагане към това тяло на лечебно ефективно количество от съединение с формула (I).

Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат по всеки подходящ начин, например орално, букално (чрез смучене през лигавицата на устата), под езика, ректално, вагинално, назално, външно или парентерално (включително венозно, мускулно, подкожно и интракоронарно). Обикновено се предпочита оралното приложение.

За прилагането при хора за лечебно или профилактично въздействие на горните смущения, дозите за орално приложение на съединение с формула (I) ще бъдат най-общо от порядъка на 0.5 - 800 мг дневно за среден възрастен пациент (70 кг). Така за типичен възрастен пациент отделните таблетки или капсули съдържат от 0.2 - 400 мг активно съединение в подходящ фармацевтично приемлив носител или свързващо вещество, за прилагане в единична или многократна доза, веднаж или няколко пъти на ден. Дозировките при интравенозно, букално или под езика приложение ще са от порядъка на 0.1 - 400 мг за единична доза, според необходимостта. В практиката лекарят ще определи най-подходящите за даден пациент доза и режима на приемане и те ще зависят от възрастта, теглото и състоянието на конкретния пациент. Горните дози са примерни за средния случай, но може да има индивидуални състояния, при които да се предпишат повисоки или по-ниски дози, и те също са в обхвата на изобретението.

При хора съединение с формула (I) може да се приложи самостоятелно, но обикновено се дава като смес с фармацевтично приемлив носител подбран съобразно начина на приложение и стандартната фармацевтична практика. Така например съединението може да се приложи орално, устно или под езика под формата на таблетки съдържащи пълнители като нишесте или лактоза, или в капсули или овули или самостоятелно или в смес с пълнители, или под формата на елексири или суспензии съдържащи ароматизиращи или оцветяващи вещества. Такива течни препарати могат да се получат с фармацевтично приемливи добавки като суспендиращи средства (например метилцелулоза, полусинтетичен глицерид като витепсол или смеси от глицериди като смес от масло от кайсиеви костилки и PEG-6 естери или смеси от PEG-8 и каприлови/капринови глицериди). Съединението също може да се инжектира парентерално, например венозно, мускулно, подкожно или интракоронарно. За парентерално приложение съединението най-добре се използва под формата на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други вещества, например соли или монозахариди като манитол или глюкоза, за да направи разтвора изотоничен с кръвта.

Така изобретението има и друг аспект а именно фармацевтичен състав съдържащ съединение с формула (I) заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.

Изобретението се отнася също така и до метод за получаване на фармацевтичен състав съдържащ съединение с формула (1)състоящ се в смесване на съединение с формула (I) заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.

• ·

Съединение с формула (I) може да се използва също и в комбинация с други лечебни вещества, който могат да са полезни при лечението на гореспоменатите болестни състояния, Така изобретението осигурява в друг аспект комбинация на съединение с формула (I) заедно с друго лечебноактивно средство.

Горната комбинация може да се прилага под формата на фармацевтична формулировка и така фармацевтичната формулировка, съдържаща комбинацията определена по-горе, заедно с фармацевтично

приемлив носител или разредител представлява друг аспект на изобретението.

Отделните компоненти на такава комбинация могат да се прилагат също така или последователно или едновременно в отделни фармацевтични формулировки.

Подходящи дози за известни лечебни средства за прилагане в комбинация със съединение с формула (1) лесно ще се определят от специалистите в областта.

Съединенията с формула (I) могат да се получат по всеки подходящ метод известен в областта или като се използват методи, които са част от настоящето изобретение. При методите по-долу R°, R¹ и R² имат значенията посочени при формула (I), освен ако е казано друго.

Така метод (А) за получаване на съединение с формула (I), в което R³ означава водород, се състои в третиране на съединение с формула (II)

(II) • ·

(в която Aik означава С^алкил, например метил или етил и Hal е халогенен атом, например хлор) с първичен амин R¹NH₂ в подходящ разтворител, като алкохол (например метанол или етанол) или в смес от разтворители, при температури от 20° С до тази на кипене на реакционната смес (например около 50° С).

Съединение с формула (II) се получава удобно чрез взаимодействие на съединение с формула (III)

с халогенацетил халогенид (например хлороацетилхлорид) в подходящ разтворител като халогениран въглеводород (например трихлорометан или дихлорометан) или етер (например тетрахидрофуран), за предпочитане в присъствието на база, като органичен амин (например триалкиламин, като триетиламин) или на алкалнометален карбонат или бикарбонат (например натриев бикарбонат). Реакцията може лесно да се проведе при температура от 20° С до +20° С (например около 0° С). Съединението с формула (I) може също да се получи от съединение с формула (III) по двустепенен метод чрез съединение с формула (II) изолирано без да се пречиства.

Съединение с формула (I) може да се получи от отделни енантиомери в два етапа от съответния енантиомер с формула (III) или като смес (например рацемат) на всеки от чифтовете от цис и транс изомерите от съответните смей на всеки от чифтовете от цис или транс изомери с формула (III).

Отделните енантиомери от съединения от изобретението могат да се получат от рацемати чрез разделяне като се използват известни в областта методи на разделяне на рацемични смеси на съставящите ги енантиомери, като се използва например ВЕТХ (високоефективна течна хроматография) на хирална колона като Хиперсил нафтилуреа.

Съединение с формула (III) може лесно да се получи от триптофан алкилов естер с формула (IV)

R0-►Aik

(IV)

(в която Aik има посочените по-горе значения) или негова сол (например хидрохлорид) съгласно една от следващите методики (а) и (Ь). Методиката (Ь) е подходяща за получаване само на цис изомери с формула (III) и може да е особено подходяща за получаването на отделните цис изомери с формула (III) от съответните D- или L- алкил естери на триптофан.

Методика (а)

Тя се състои от Пиктет-Шпенглер циклизиране между съединение с формула (IV) и алдехид R²CHO. Реакцията може да се проведе в подходящ разтворител като халогениран въглеводород (например дихлорометан) или в ароматен въглеводород (например толуен) в присъствието на киселина като трифлуорооцетна киселина. Реакцията се провежда при температура от -20° С до температурата на кипене на реакционната смес за да се получи съединение с формула (III) в един етап. Реакцията може също да се осъществи в разтворител като ароматен въглеводород (например бензен или толуен) при кипене, евентуално при използване на апаратче на Дин - Старк за улавяне на получаващата се вода.

При взаимодействието се получава смес от цис и транс изомери, които могат да са или индивидуални енантиомери или рацемати от

цифтове от цис и транс изомери в зависимост от това дали като изходни продукти са използвани рацемични или енантиометрични чисти триптофан алкил естери. Отделните цис или транс енантиомери могат удобно да се получат от тяхни смеси чрез фракционно кристализиране или при хроматографиране (например мигновена колонна хроматография) като се използват подходящи разтворители и елуенти. По подобен начин цис и транс изомери могат да се разделят чрез хроматографиране (например мигновена колонна хроматография) като се използват подходящи елуенти. Оптично чист транс изомер може лесно да се превърне в оптично чист цис изомер като се използват подходящи епимеризационни методики. Една такава методика се състои в третиране на транс изомер или на смес ( например 1 : 1 смес) от цис и транс изомери с метанолен или воден хлороводород при температура от 0° С до тази на кипене на разтвора. След това сместа може да се подложи на хроматография (например мигновена колонна хроматография) за да се разделят плучените диастереоизомери, или по методика при която се използва воден разтвор на хлороводород и желания цис изомер се утаява като хидрохлоридна сол, която след това може да се изолира чрез отфилтруване.

Методика (Ь)

Тя се състои от четири етапа като се излиза от съединение с формула (IV) или негова сол (например хидрохлорид). Методиката е особено подходяща за получаване на 1R, 3R изомери с формула (III) от D-триптофан алкил естер на формула (IV) или негова сол (например хлороводородна сол). Така първият етап (1) се състои във взаимодействие на съединение с формула (IV) с хиселинен халогенид R²COHal (в която Hal има посочените вече значения) в присъствие на база, например на органична база като триалкиламин (например триетиламин), за да се получи съединение с формула (V) • · ♦ · · • · · · • ·

I · · · ·

в

Реакцията може да халогениран въглеводород (например тетрахидрофуран) подходящ разтворител като дихлорометан) или на етер се проведе (например при температура от -20° С до +40° С.

Етап (2) се състои във взаимодействие на съединение с формула (V) със средство което да превърне амидната група в тиоамидна. Подходящи сулфуриращи средства са известни в областта. Така например реакцията може да се проведе чрез третиране на (V) с Lawesson-ов реактив. Реакцията се провежда в подходящ разтворител като етер (например дим ето кси етан) или на ароматен въглеводород (например толуен) при повишена температура от 40° С до 80° С за да се получи съединение с формула (VI)

Етап (3) включва третиране на съединение с формула (VI) с подходящо средство за да се осигури съединение с формула (VII)

НаГ (VII)

(в която Hal е халогенен атом, например йод). Реакцията се провежда чрез третиране на (VI) с алкилиращо средство като метилхалогенид (например метилйодид) или с ацилиращо средство като ацетилхалогенид (например ацетилхлорид) в подходящ разтворител като халогениран въглеводород (например дихлорометан) при повишена температура (например при кипене).

В етап (4) получения иминхалогенид с формула (VII) може да се третира с редуциращо средство като боронхидрид, например натриев борохидрид, за да се получи желаното съединение с формула (III). Редукцията може да се осъществи при ниска температура, например от порядъка на -100° С до 0° С, в подходящ разтворител като алкохол (например метанол).

Освен това в изобретението е разработен метод (В) за получаване на съединение с формула (I), в която R¹ и R³ заедно представляват 3- или 4-членна алкилова или алкенилова верига, като метода (В) включва циклизиране на съединение с формула (VIII)

R0->Alk

(VIII) в която Aik означава С_Ь6алкил и R¹ и R³ заедно представляват 3или 4- членна верига както вече беше описано. Циклизирането се провежда в органичен разтворител или разтворители, като алкохолен разтворител (например метанол) и евентуално етерен разтворител, като тетрахидрофуран, в присъствието на редуциращо средство, уместно в присъствието на паладиев катализатор, като паладий върху въглен.

• ·

Съединение с формула (VIII) се получава чрез взаимодействие на съединение с формула (III), както по-горе бе описано, със съединение с формула (IX)

(IX) в която Hal означава халогенен атом, както вече беше казано, R¹и R³ заедно представляват 3- или 4- членна верига както вече беше описано и R⁴ е защитна група, подходяща е бензилоксикарбонилна група или подобна. Обикновено реакцията се провежда в хлориран органичен разтворител, като дихлорометан, и третичен амин, като триетиламин или подобен.

Съгласно друг аспект на изобретението, разработен е метод (С) за получаване на съединение с формула (I), в което R³ означава С_{ь З}алкил, който метод включва цикпизиране на съединение с формула (X)

(X) в която Aik означава С^алкил, както по-горе вече беше определено и R⁵ представлява С₂₅алкил, заместен при с халоген, като халогенния атом е по-горе описан. Подходящо е циклизирането да се осъществи при кипене в продължение на много часове, като например 22 до 26 часа, в присъствие на етерен разтворител, като тетрахидрофуран, и на подходящ амин, както е описано в приложените примери по-долу.

Уместно е съединение с формула (X) да се получи от съединение

с формула (III)	чрез подходяща	техника	на	ацилиране,	като
взаимодействие с	С₃^карбоксилна	киселина,	заместена при	С₂ с
халоген в среда	на халогениран	органичен	разтворител,	като
дихлорометан.
Съединение	с формула (1) може да	се	превърне в	друго

съединение с формула (I). Така например, когато R² представлява заместен бензенов пръстен, може да е необходимо или желателно да се получи подходящо заместено съединение с формула (I) като резултат на метод (А), (В) или (С) по-горе. Примери на подходящи вътрешни превръщания включват превръщане на нитро в амино или на аралкилокси в хидрокси група чрез подходящи редуциращи средства (например при използване на редуциращо средство като SnCI₂ или на паладиев катализатор, като паладий върху въглен), или на амино в заместена амино група като ациламино или сулфониламино, при използването на стандартни ацилиращи или сулфониращи условия. В случай че R² представлява заместена бициклена система, подходящо вътрешно превръщане може да доведе до премахване на заместител, като при третиране с паладиев катализатор (например паладий върху въглен), при което например бензилов заместител може да се отстрани от подходяща бициклена система.

Фармацевтично приемливите киселинни присъединителни соли на съединенията с формула (I), които съдържат базичен център, могат да се получат по обичаен начин. Така например разтвор на свободна база може да се третира с подходяща киселина, с или без разтворител, и получената сол да се изолира било чрез филтруване или чрез изпаряване под вакуум на разтворителя, фармацевтично приемливи базични присъединителни соли могат да се получат по аналогичен начин чрез третиране на разтвор на съединение с формула (!) с подходяща • · база. И двата типа соли могат да се образуват или превръщат като се използват техники с йонообменни смоли.

Съединенията от изобретението могат да се изолират от молекулите на разтворителя чрез кристализация от или чрез изпаряване на подходящ разтворител.

Така съгласно друг аспект на изобретението, разработен е метод за получаване на съединение с формула (I) или негова сол или солват (например хидрат), който се състои от методите (А), (В) или (С) описани по-горе, последвано от

1) етап на вътрешно превръщане и/или

2) образуване на сол или

3) образуване на солват (например хидрат).

Разработени са съгласно изобретението освен това съединенията с формули (II), (VIII), (X) и други съединения с формули (III), (V) и (VII), в които R⁰ представлява водород, R² е фенил и Aik е метил.

Синтезите на съединенията от изобретението и на използваните междинни съединения са илюстрирани със следващите примери без те да ги ограничават. В раздела примери са използвани следните съкращения:

DMSO (диметилсулфоксид), МеОН (метанол), ЕЮН (етанол) DMF (диметилформамид), EtOAc (етилацетат) и THF (тетрахидрофуран).

Междинни съединения 1 и 2

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(3,4-метилендиоксифенил)9Н-пиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Към разтвор на рацемичен триптофан метилов естер (13 г) и пиперонал (9.7 г) в безводен метиленхлорид (300 мл), охладен до 0° С, при бъркане се прибавя на капки трифлуороцетна киселина (9 мл) и разтворът се оставя да взаимодейства при температура на околната среда. След 4 дни жълтият разтвор се разрежда с метиленхлорид (100 • · · · ·· · ··· • ·· ·· · ····· • · · · · · · · «· · · · ··· ··· ··· ····· ·· · ·· ·· 22 мл), промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с вода и се суши над натриев сулфат. Органичният слой се изпарява до сухо под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез мигновена хроматография като се елуира с метиленхлорид/метанол (99:1) за да се получи първото междинно съединение 1, цис изомера (6.5

г) с т.т. 90 - 93° С, последвано от междинно съединение 2, транс изомер (6.4 г) с т.т. 170° С.

Следните съединения се получават по аналогичен начин:

Междинни съединения 3 и 4

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(4-метоксифенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 4-метоксибензалдехид при което се получава междинно съединение 3, цис изомера като бяли кристали с т.т. 142° С и междинно съединения 4, транс изомера като бяли кристали с т.т. 209 - 210° С.

Междинно съединение 5

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(3-метоксифенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис изомер

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 3-метоксибензалдехид при което се получава съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 146° С.

Междинни съединения 6 и 7

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(4-етоксифенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 4-етоксибензалдехид при което се получава междинно • · • · · ·· · · · · • · · · · · · • · · · · · • ♦ · · · · · ··· ·· ·· · съединение 6, цис изомера като бяли кристали с т.т. 180° С и междинно съединение 7, транс изомера като бяли кристали с т.т. 196 - 198° С.

Междинни съединения 8 и 9

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(2,3-дихидробензо[Ь]фуран-5-ил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 2,3-дихидробензо[Ь]фуран-5-карбоксиалдехид при което се получава междинно съединение 8, цис изомера като бяли кристали с т.т. 106 - 109° С и междинно съединение 9, транс изомера като бяли кристали с т.т. 219 - 222° С.

Междинни съединения 10 и 11

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(3,4-етилендиоксифенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 1,4-бензодиоксан-6-карбоксалдехид при което се получава междинно съединение 10, цис изомера като бяли кристали с т.т. 104 - 106° С и междинно съединение 11, транс изомера като бяли кристали с т.т. 207 - 209° С.

Междинно съединение 12

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(2-хлорофенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, смес от цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 2-хлоробензалдехид при което се получава съединението от заглавието като бяли кристали .

Т.т. 154° С.

Междинни съединения 13 и 14 • ·· ·· ···· ·· • · · · ·· · · • · · · · · · ·· · · · ·· · ·· ·«··· ·· · ··

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(4-хлорофенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 4-хлоо^бензалдехид при което се получава междинно съединение 13, цис изомера като бяли кристали с т.т. 208 - 209° С и междинно съединение 14, транс изомера като бяли кристали с т.т. 108 109° С.

Междинни съединения 15 и 16

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(3,4-дихлорофенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 3,4-дихлоробензалдехид при което се получава междинно съединение 15, цис изомера като бяли твърда маса.

’Н ЯМР (CDCI₃) δ (ppm) : 7.8 - 7 (m, 8H, H ароматен); 5.15 (brs, 1H, H-1); 3.9 - 3.8 (dd, 1Н, H-3); 3.7 (s, ЗН, CO₂CH₃); 3.2 - 3.1 (ddd, 1 Η, Η-

4); 2.9 (m, 1H, H-4); 2.4 (brs, 1 Η, ΝΗ) и междинно съединение 16, транс изомера като бяло твърдо вещество с т.т. 204° С.

Междинно съединение 17

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(1,2,3,4-тетрахидро-6-нафтил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис изомер

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 1,2,3,4-тетрахидронафтил-6-карбоксалдехид при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.

¹Н ЯМР (CDCI₃) δ (ppm) : 7.7 - 7 (m, 8H, Η ароматен); 5.2 (s, 1 Η, H-1); 4.0 - (dd, 1H, H-3) 3.8 (s, ЗН, CO₂CH₃); 3.2 (m, 1H, H-4); 3.0 (m, 1H, H-4); 2.7 (m, 4H, CH₂Ar); 1.7 (s, 4H, CH₂CH₂Ar).

Междинни съединения 18 и 19 •ft ft··· •ftft ftft ft· · ·· ·'

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(2-нафтил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 2-нафталдехид при което се получава междинно съединение 18, цис изомера като бяли твърда маса.

'Н ЯМР (CDCI3) δ (ppm) : 8 - 6.9 (m, 12Н, Н ароматен); 5.4 (s, 1 Η, Н-1); 3.95-3.8 (dd, 1Н, Н-3); 3.7 (s, ЗН, СО₂СН₃); 3.2 (ddd, 1Н, Н-4); 3 (m, 1Н, Н-4); 2.5 (brs, 1Н, NH).

Междинното съединение 19, транс изомера, е бяло твърдо вещество с т.т. 119° С.

Междинни съединения 20 и 21

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(2-тиенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 2-тиофенкарбоксалдехид при което се получава междинно съединение 20, цис изомера като бледожълто твърдо вещество с т.т. 134 - 137° С и междинно съединение 21, транс изомера като бяли кристали с т.т. 169° С.

Междинни съединения 22 и 23

Етил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(3-тиенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан етилов естер и 3-тиофенкарбоксалдехид при което се получава междинно съединение 22, цис изомера като бяли кристали с т.т. 130° С и междинно съединение 23, транс изомера като бяли кристали с т.т. 182 184° С.

Междинни съединения 24 и 25 •· ·· · · · · ·· · · ·· · · · ··· • · · · · · ···· • · · · ·· · ···· · ····· ··· ·· ·· · ·· ··

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(5-бромо-2-тиенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 5-бромо-2-тиофенкарбоксалдехид при което се получава междинно съединение 24, цис изомера като кремаво твърдо вещество с т.т. 130° С и междинно съединение 25, транс изомера като кремаво твърдо вещество с т.т. 205° С.

Междинни съединения 26 и 27

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(4-бромо-2-тиенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 4-бромо-2-тиофенкарбоксалдехид при което се получава междинно съединение 26, цис изомера като кремаво твърдо вещество с т.т. 200° С и междинно съединение 27, транс изомера като кремаво твърдо вещество с т.т. 120° С.

Междинно съединение 28

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(3-фурил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, смес от цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 3-фуралдехид при което се получава съединението от заглавието като жълта твърда маса с т.т. 130° С.

Междинни съединения 29 и 30

Етил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(5-метил-2-фурил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан етилов естер и 5-метилфурфурал при което се получава междинно съединение 29, цис изомера като маслообразен продукт. ¹Н ЯМР

• ·· ·· ···· • · · · · · · • ·· · · · · ···· ·· ··· ·· · ···· · • · · ··· ··· ····· ·· · ·· ·· (CDCIg) δ (ppm) : 7.7 (brs, 1 Η, NH индол); 7.5 (d, 1 Η, H ароматен); 7.25 6.95 (m, ЗН, H ароматен); 6.15 (d, 1H, H ароматен); 5.85 (m, 1H, H ароматен); 5.25 (brs, 1H, H-1); 4.2 (q, 2H, CO₂CH₂CH₃); 3.8 (dd, 1H, H-3); 3.2 - 2.8 (m, 2H, H-4);.2.2 (s, 3H, CHg); 1.25 (t, ЗН, CO₂CH₂CH₃); и междинно съединение 30, транс изомера като кремаво твърдо вещество с т.т. 152° С.

Междинни съединения 31 и 32

Етил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(4-метилфенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан етилов естер и р-толуалдехид при което се получава междинно съединение 31, цис изомера като бяли кристали с т.т. 148° С и междинно съединение 32, транс изомера като бяли кристали с т.т. 180° С.

Междинни съединения 33 и 34

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(3-метилфенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и м-толуалдехид при което се получава междинно съединение 33, цис изомера като бяли кристали ¹Н ЯМР (CDCI₃) δ (ppm)

7.6 - 7 (m, 9H, H ароматен); 5.2 (brs, 1H, H-1); 4 - 3.9 (dd, 1H, H-3); 3.8 (s, 3H, CO₂CH₃); 3.2 - 3.1 (ddd, 1H, H-4); 3 (m, 1H, H-4); 2.35 (s, 3H, CH₃); 1.7 (brs, 1H, NH) и междинно съединение 34, транс изомера като бяло твърдо вещество с т.т. 175° С.

Междинни съединения 35 и 36

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(4-трифлуорометилфенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери • · • ·· · · · · ···· • · · · · ·· · · · · ♦ · • · · ··· ··· ····· ·· · ·· ··

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 4-трифлуорометилбензалдехид при което се получава междинно съединение 35, цис изомера като бледожълти кристали с т.т. 190° С и междинно съединение 36, транс изомера като бледожълти кристали с т.т. 203° С.

Междинни съединения 37 и 38

Етил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(4-цианофенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан етилов естер и 4-цианобензалдехид при което се получава междинно съединение 37, цис изомера като бяли кристали с т.т. 200° С и междинно съединение 38, транс изомера като бяли кристали с т.т. 156° С.

Междинно съединение 39

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(4-хидроксифенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, смес от цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 4-хидроксибензалдехид при което се получава съединението от заглавието като жълти кристали. ¹Н ЯМР (DMSO) δ (ppm) : 10.3 (s, 1Н, NH индол); 9.4 (s, 1Н, OH); 7.8 - 7.5 (m, 8H, Η ароматен); 5.1 (brs, 1H, Н-1); 3.9 (m, 1Н, Н-3); 3.75 (s, ЗН, СО₂СНз);

3.1 (m, 1Н, Н-4) 2.8 (т, 1Н, Н-4).

Междинно съединение 40

Метил 1,2,3,4-тетрахидроИ -(3-хидрокси-4-метоксифенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис изомер

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и З-хидрокси-4-метоксибензалдехид при което се • ·· · · ···· · · ·· ···· ·· · ··· • ·· ·· · ····· • · · · · ·· · ···· · ··· · · · ··· ····· ·· · ·· · · получава съединението от заглавието като жълта твърда маса с т.т. 140 148° С.

Междинно съединение 41

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(4-хидрокси-3-метоксифенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис изомер

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 4-хидрокси-З-метоксибензалдехид при което се получава съединението от заглавието като кремава твърда маса с т.т. 195° С.

Междинно съединение 42

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(4-етилфенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 4-етилбензалдехид при което се получават цис и транс изомерите на съединението от заглавието.

Цис изомера: бяло твърдо вещество; ¹Н ЯМР (CDCI₃) δ (ppm) 7.65 - 7.1 (m, 9H, H ароматен); 5.25 (brs, 1H, H-1); 4 (dd, 1 Η, H-3); 3.9 (s, ЗН, CO₂CH₃); 3.4 (ddd, 1Н, H-4); 3.1 (m, 1H, H-4); 2.7 (q, 2Н, СН₂СН₃); 1.4 (t, ЗН, СН₂СНз).

Транс изомера е бяло твърдо вещество с т.т. 187° С.

Междинни съединения 43 и 44

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(4-изопропилфенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 4-изопропилбензалдехид при което се получава междинно съединение 43, цис изомера като бяло вещество.

• ·· · · · · ···· • · ··· ·· · ···· · ··· ··· ··· ····· · · · ·· ·· ’Н ЯМР (DMSO) δ (ppm) : 10.15 (s, 1 Η, NH индол); 7.3-6.7 (m, 8H, H ароматен); 5 (brs, 1H, H-1); 3.6 (m, 1H, H-3); 3.5 (s, 3H, CO₂CH₃); 2.95 2.5 (m, 3H, H-4 + СЩМе)^ 2.4 (brs, 1H, NH); 1 (d, 6H. 2хСНз).

Междинно съединение 44, транс изомера представлява бяло вещество с т.т. 189° С.

Междинни съединения 45 и 46

Етил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(4-нитрофенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан етилов естер и 4-нитробензалдехид при което се получава междинно съединение 45, цис изомера като жълти кристали с т.т. 168° С и междинно съединение 46, транс изомера като жълти кристали с т.т. 195° С.

Междинно съединение 47

Етил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(4-диметиламинофенил)-9Нпиридо[3,4-Р]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан етилов естер и 4-диметиламинобензалдехид при което се получава съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 170° С.

Междинни съединения 48 и 49

Етил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(3-пиридил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан етилов естер и 3-пиридинкарбоксалдехид при което се получава междинно съединение 48, цис изомера като бледожълти кристали с т.т. 230 - 232° С и междинно съединение 49, транс изомера като бяли кристали с т.т. 210 - 214° С.

• · • ·

Междинни съединения 50 и 51

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-6-флуоро-1 -(3,4-метилендиоксифенил)9Н-пиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен 5-флуоротриптофан метилов естер и пиперонал при което се получава междинно съединение 50, цис изомера като кремаво вещество с т.т. 60 °C и междинно съединение 51, транс изомера като кремаво вещество с т.т. 213° С.

с

Междинни съединения 52 и 53

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-6-флуоро-1 -(4-метоксифенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен 5-флуоротриптофан метилов естер и 4-метоксибензалдехид при което се получава междинно съединение 52, цис изомера като твърдо вещество ¹Н ЯМР (CDCI₃) δ (ppm) 7.4 - 6.8 (m, 8Н, Н ароматен); 5.15 (brs, 1Н, Н-1);

3.9 (dd, 1 Η, H-3); 3.8 (s, ЗН, СО₂СН₃); 3.2 - 2.9 (m, 2H, H-4); и междинно съединение 53, транс изомера като твърдо вещество с т.т. 197° С.

Междинни съединения 54 и 55 (1 R,3R)-MeTnn 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(3,4-метилендиоксифенил)-9Нпиридо[3,4-Р]индол-3-карбоксилат, цис изомер и (1S,3R)- метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, транс изомер

Към разтвор на D-триптофан метилов естер (11 г) и пиперонал (7.9 г) в безводен метиленхлорид (400 мл), охладен до 0° С, при бъркане се прибавя на капки трифлуороцетна киселина (7.7 мл) и разтворът се оставя да реагира при стайна температура. След 4 дни жълтият разтвор се разрежда с метиленхлорид (200 мл) и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с вода (Зх 200 мл) и се суши над натриев сулфат. Органичният слой се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография като се елуира с дихлорометан/етилацетат (97/3) за да се получи първото междинно съеудинение 54, цис изомера (6.5 г) с т.т. 154° С и след това междинно съединение 55, транс изомера (8.4 г) с т.т. 188° С.

По същия начин се получават следните съединения:

Междинно съединение 56 (1 S,3S)-MeTnn 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(3,4-метилендиоксифенил)9Н- пиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис изомер и (1R, 3S)- метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(3,4-метилендиоксифенил)9Н- пиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, транс изомер

Използва се същият метод, но се излиза от L-триптофан метилов естер и пиперонал при което се получават цис и транс изомерите на съединението от заглавието.

Цис изомера: бяли кристали с т.т. 154°С.

Транс изомера: бяли кристали с т.т. 187 - 189° С.

Междинни съединения 57 и 58 (1R,3R)-MeTvui 1,2,3,4-тетрахидро-1-(4-метоксифенил)- 9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис изомер и (1S.3R)- метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(4-метоксифенил)- 9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, транс изомер

Използва се същият метод, но се излиза от D-триптофан метилов естер и 4-метоксибензалдехид при което се получава междинно съединение 57, цис изомера като бяли кристали с т.т. 124 - 125° С и междинно съединение 58, транс изомера като бяли кристали с т.т. 219 222° С.

• · ···· · · · ··· • · · ·· · ····· ·· ··· · · · ···· · ··· ··· ··· ··· ·· ·· · ·· ··

Междинни съединения 59 и 60 (1 R,3R)-Meiwi 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(З-хлоро-4-метоксифенил)9Н-пиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис изомер и (1S.3R)- метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(3-хлоро-4-метоксифенил)9Н-пиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, транс изомер

Използва се същият метод, но се излиза от D-триптофан метилов естер и З-хлоро-4-метоксибензалдехид при което се получава междинно съединение 59, цис изомера изолиран като хидрохлоридна сол под формата на бяли кристали с т.т. 200° С и междинно съединение 60, транс изомера като бяли кристали с т.т. 164° С.

Междинни съединения 61 и 62 (1 R,3R)-Me™n 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(2,3-дихидробензо[Ь]фуран5-ил)- 9Н- пиридо[3,4-Ь]индол-3карбоксилат, цис изомер и (1S.3R)- метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(5-(2,3-дихидробензо[Ь]фуран))- 9Н- пиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, транс изомер

Използва се същият метод, но се излиза от D-триптофан метилов естер и 2,3- дихидроксибензо[Ь]фуран- 5-карбоксалдехид при което се получава междинно съединение 61, цис изомера като бяли кристали с т.т. 282° С и междинно съединение 62, транс изомера като бяли кристали с т.т. 204° С.

Междинни съединения 63 и 64 (1R,3R)-MeTnn 1,2,3,4-тетрахидро-1-(5-инданил)- 9Нпиридо[3,4-Ь]индрл-3-карбоксилат, цис изомер и (1S.3R)- метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(5-инданил)- 9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, транс изомер • · ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ··· ·· · · · · · · ·· • · · · ·· · ···· ·

Използва се същият метод, но се излиза от D-триптофан метилов естер и индан-5-карбоксалдехид при което се получава междинно съединение 63, цис изомера като бяли кристали с т.т. 130 - 131° С и междинно съединение 64, транс изомера като бяли кристали с т.т. 196° С.

Междинно съединение 65

Етил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(4-трифлуорометоксифенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан етилов естер и 4-трифлуорометоксибензалдехид при което се получават цис и транс изомерите на съединението от заглавието.

Цис изомер: бяли кристали с т.т. 88° С.

Транс изомер: бяли кристали с т.т. 152° С.

Междинно съединение 66

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(5-метил-2-тиенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери Използва се същият метод, но се излиза от рацемичен триптофан метилов естер и 5-метил-2-тиофенкарбоксалдехид при което се получават цис и транс изомерите на съединението от заглавието.

Цис изомер: маслообразен продукт; ¹Н ЯМР (CDCIg) δ (ppm) 8.4 (brs, 1H, NH-индол); 7.7 - 6.6 (m, 6H, H ароматен); 5.5 (brs, 1 Η, NHиндол); 3.9 (dd, 1H, H-3); 3.85 (s, ЗН, СО₂СНз); 3.3 - 2.9 (m, 2H, H-4); 2.5 (s, ЗН, СНз).

Транс изомер: бяли кристали с т.т. 194° С.

Междинни съединения 67 и 68 (1 S,3R)-Meiwi 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(3,4-метилендиоксифенил)9Н- пиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат и • · • · · · · ft····· ft··· ·· ···· • ·· · · · · ···· ·· ··· ·· · ···· · ··· ····«· ····· ·· ··· ·· (1R.3R)- метил 1,2Д4-тетрахидро-1-(3,4-метилендиоксифенил)9H- пиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат

Към разтвор на D-триптофан метилов естер (получен при третиране на съответната хидрохлоридна сол във вода с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и екстрахиране с метиленхлорид) (25.7 г) и пиперонал (19.4 г) в безводен метиленхлорид (700 мл), охладен до 0° С, при бъркане се прибавя на капки трифлуороцетна киселина (18.1 мл) и разтворът се оставя да реагира при 4° С. След 5 дни жълтият разтвор се разрежда с метиленхлорид (500 мл). Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с вода (Зх 500 мл) до неутрално pH и се суши над натриев сулфат. Органичният слой се изпарява под вакуум до обем около 500 мл. Транс изомерът, който изкристализира, се отфилтрува и филтратът се концентрира до 200 мл. Изкристализира нова фракция от транс-изомера. фракциите трансизомер се събират за да се получи (1S.3R) изомер, междинно съединение 67, като бяли кристали (11.4 г).

Т.т. 188° С [a]_D ²⁰ = +32.4° (с = 1.03, СНСу.

Филтратът, съдържащ главно цис-изомера, се концентрира до 100 мл и се прибавя изопропилов етер (200 мл). След охлаждане (1R.3R)изомера, междинно съединение 68, изклистализира като бяло вещество (17.4 г).

Т.т. 154 - 155° С.

[a]_D ²⁰ = +24.4° (с = 1.03, CHClg).

Междинно съединение 69 (1R.3R)- Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(3,4-метилендиоксифенил)9Н- пиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат

Метод А • · • · · · • · · · · • · · • · · ·

Междинното съединение 67 (5.0 г) се разтваря в метанол (150 мл). През разтвора в продължение на няколко минути се пропуска да барботира хлороводород при 0° С и полученият жълт разтвор се кипи 24 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се алкализира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с дихлорометан. Органичният слой се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се пречиства чрез мигновенна хроматография като се елуира с дихлорометан/метанол (99/1) за да се получи съединението от заглавието (2.3 г), отговарящо на автентично проба от междинно съединение 68.

Метод В

Междинното съединение 67 (25 г) се нагрява в 1 N хлороводородна киселина (78.5 мл) и вода (400 мл) при 60° С в продължение на 36 часа. От първоначалния бледожълт разтвор изкристализира бяла утайка. След това сместа се оставя да се охлади до 0° С и утайката се отфилтрува. Утайката се промива с диизопропилов етер (3 х 200 мл) и се суши за да се получи хидрохлоридната сол на съединението от заглавието (20 г) като бяло вещество.

Т.т. 209 - 212° С (с разлагане)

Метод С

Смес от 1:1 на цис и транс изомери на междинните съединения 54 и 55 (2 г) се нагрява в 1 N хлороводородна киселина (6.8 мл) и вода (15 мл) при 50° С в продължение на 72 часа. Разработва се по-нататък както е описано в метод В по-горе за да се получи хидрохлоридната сол на съединението от заглавието (1.7 г) като бяло вещество.

Междинно съединение 70

Метилов естер на (В)-М^а-(3,4-Метилендиоксифенилкарбонил)триптофан •· · · · · ···· • ··· ·· · · · · · ·

Към суспензия на D-триптофан метилов естер хидрохлорид (10.2 г) в безводен метиленхлорид (150 мл), охладен до 0° С се прибавя на капки триетиламин (12.3 мл). Към получения разтвор се прибавя на порции твърд пиперонилоил хлорид (8.16 г) при същата температура и след това сместа се бърка при стайна температура 2 ч. Сместа се промива последователно с вода, с 0.5 N хлороводородна киселина, с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и отново с вода. След сушене над натриев сулфат и изпаряване на разтворителя под вакуум, полученото масло при стриване от горещ циклохексан дава съединението от заглавието като бял продукт (14.7 г).

Т.т. 123 - 124° С.

Ив²⁰ = - 84.4° (с = 1.04, СНСу.

Междинно съединение 71

Метилов естер на (А)-М^а-(3,4-Метилендиоксифенилтиокарбонил)триптофан

Смес от междинно съединение 70 и реактив на Lawesson (9.28 г) в диметоксиетан (280 мл) се нагрява при 60° С в атмосфера на азот в продължение на 16 ч при бъркане. Реакционната смес се изпарява до сухо и полученото масло се разтваря в етилацетат, след това се промива последователно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и с вода и се суши над натриев сулфат. Маслообразният остатък, получен след изпаряването под вакуум, дава след стриване от циклохексан жълт прах, който се филтрува и промива с охладен метанол за да се получи съединението от заглавието (9.74 г).

Т.т. 129 - 130° С.

Md²⁰ = - 136.8° (С = 1.14, CHCI3).

Междинно съединение 72 • to • ••to ·· to ··· • ·· ·· · ····· ·· ··· ·· · ···· · ··· ··· ··· to···· ·· · ·· ·· (1R,3R)- Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(3,4-метилендиоксифенил)9Н- пиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат

Разтвор на междинно съединение 71 и метилйодид (10 мл) в безводен дихлорометан (200 мл) се нагрява при кипене в атмосфера на аргон и защита от светлина. След 24 часа разтворителят се отстранява под вакуум за да се получи оранжево масло, което при стриване от хексан дава твърд продукт, който се промива с етер и се използва в следващия етап без допълнително пречистване. Това съединение (13.11 г) се разтваря в метанол (250 мл) и разтворът се охлажда до - 78° С. След това се прибавя натриев борохидрид (0.99 г) на порции и сместа се бърка при тази температура 1 ч. Към реакционната смес се прибавя ацетон (10 мл) и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, промива се с вода и след това със солев разтвор и се суши над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя полученото оранжево масло при стриване от гореща смес на диетилетер/циклохексан дава оранжев прах, който се прекристализира от диетилетер/пентан за да даде съединението от заглавието като бледожълт продукт (5.15 г), отговарящ на автентична проба от междинно съединение 68.

Междинно съединение 73 (1R.3R)- Метил 1,2,3,4-тетрахидро-2-хлороацетил(3,4- метил ендиоксифенил)- 9Н-пиридо[3,4-Ь]индол-3карбоксилат

Метод А

Към разтвор на междинно съединение 72 (9.7 г) и натриев бикарбонат (2.79 г) в безводен хлороформ (200 мл) при бъркане се прибавя на капки хлороацетилхлорид (5.3 мл) при 0° С в атмосфера на азот. Получената смес се бърка един час при същата температура и се разрежда с хлороформ (100 мл). След това към сместа се прибавя вода

(100 мл) на капки при бъркане, след това наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива с вода до пълно неутрално и се суши над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя под намалено налягане, полученото маслообразно съединение изкристализира от етер за да даде съединението от заглавието като бледожьлто твърдо вещество (9.95 г).

Т.т. 233° С.

Мо²⁰ = - 125.4° (с = 1.17, СНСу.

Метод В

Хлорацетилхлорид (4 мл) се прибавя на капки към разтвор на междинно съединение 72 (16.1 г) и триетиламин (7 мл) в безводен метиленхлорид (200 мл) при 0° С в атмосфера на азот. Разтворът се бърка при 0° С 30 мин, след това се разрежда с метиленхлорид (300 мл). Разтворът се промива с вода (200 мл), с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (300 мл) и със солев разтвор (400 мл). След сушене над натриев сулфат и изпаряване на вакуум, полученият твърд остатък се промива с етер (300 мл) за да даде съедиението от заглавието като бледожълт продукт (18.3 г).

Междинно съединение 74

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-6-метил-1 -(3,4-метилендиоксифенил)9Н-пиридр[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис и транс изомери

Цис и транс изомерите на съединението от заглавието се получават по метода описан при междинно съединение 1 като се излезе от рацемичеин 5-метил-триптофан метилов естер и пиперонал

Цис изомер: жълто твърдо вещество с т.т. 85° С

Транс изомер: жълто твърдо вещество с т.т. 185° С

Междинни съединения 75 и 76 (1 R,3R)-MeTnn 1,2,3,4-тетрахидро-1 -(7-(4-метил-3,4-дихидро-2Н·· ·· · ··· ·· ·· · ····· • · · · ·· · ···· бензо[1,4]оксазинил))-9Н-пиридо[3,4-Ь]индол-3карбоксилат, цис изомер и (1S.3R)- метил 1₎2₁3,4-тетрахидро-1-(7-(4-метил-3,4-дихидро-2Нбензо[1,4]оксазинил))-9Н-пиридо[3,4-Ь]индол-3карбоксилат, транс изомер

Използва се същият метод описан при получаването на междинни съединения 54 и 55, но се излиза от D-триптофан метилов естер и 4метил-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-карбоксалдехид при което се получава междинно съединение 75, цис изомера като маслообразен продукт. ¹Н ЯМР (CDCIg) δ (ppm): 7.6 - 7.1 (m, 5H), 6.9 - 6.6 (m, ЗН), 5.15 (br s, 1H), 4.3 (t, 2H), 4 (dd, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.3 - 2.95 (m, 2H), 2.9 s, 3H), 1.6 (br s), и междинно съединение 76, транс изомера като бяли кристали ст.т. 119 -121° С.

Междинно съединение 77

Метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-(5-(М-бензилиндолинил))-9НпиридорАЦиндол-З-карбоксилат, смес от (1R.3R) и (1S.3R) изомери

Използва се същият метод описан при получаването на междинни съединения 54 и 55, но се излиза от D-триптофан метилов естер и Nбензилиндолин-5-карбоксалдехид при което се получава междинно съединение 77 като маслообразен продукт.

Междинни съединения 78 и 79 (1 R,3R)-MeTnn 1,2,3,4-тетрахидро-1 - (4-карбометоксифенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, цис изомер и (1S.3R)- метил 1,2,3,4-тетрахидро-1- (4-карбометоксифенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, транс изомер

Използва се същият метод описан при получаването на междинни съединения 54 и 55, но се излиза от D-триптофан метилов естер и метил·· ftft ···· ·· ·· ·· ·· · ··· ·· · ft · · ft··· ft ··· ·· · ft···

4-формилбензоат при което се получава междинно съединение 78, цис изомер като бяли кристали с т.т. 157 - 160° С и междинно съединение 79, транс изомера, като бледожьлти кристали с т.т. 124 - 126° С.

Междинно съединение 80 (1 R,3R)-Mernn 1,2,3,4-тетрахидро-2-[2-(бензилоксикарбонил)-Апролил]-1-(3,4-метилендиоксифенил)- 9Н-пиридо[3,4-Ь]индол3-карбоксилат

Разтвор на хлорид на М-(бензилоксикарбонил)-О-пролинова киселина (0.64 г, 2.4 ммола) в безводен дихлорометан (10 мл) се прибавя на капки при бъркане към разтвор на междинно съединение 54 (0.7 г, 2 ммола) и триетиламин (0.33 мл, 2.4 ммола) в дихлорометан (15 мл) при 10° С. Сместа се бърка 2 ч при - 10° С след което се разрежда с дихлорометан (50 мл), промива се с хлороводородна киселина (1N), с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява и след прекристализиране на суровия продукт от метанол се получава съединението от заглавието като бледожълти кристали (0.75 г) с т.т. 268 - 270° С.

Междинно съединение 81 (1 R,3R)-Meiwi 1₁2,3₁4-тетрахидро-2-[2-(бензилоксикарбонил)-впролил]-1 -(3,4-метилендиоксифенил)- 9Н-пиридо[3,4-Ь]индол3-карбоксилат

Разтвор на хлорид на М-(бензилоксикарбонил)-1_-пролинова киселина (0.86 г, 3.2 ммола) в безводен дихлорометан (10 мл) се прибавя на капки при бъркане към разтвор на междинно съединение 54 (0.91 г, 2.6 ммола) и триетиламин (0.44 мл, 3.2 ммола) в дихлорометан (20 мл) при -10° С. Сместа се бърка 2 ч при -10° С след което се разрежда с дихлорометан (50 мл), промива се с хлороводородна киселина (1N), с ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · ··· ♦ · · · · · · · · · • · · · · · · ···· · вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява и след прекристализиране на суровия продукт от метанол/вода се получава съединението от заглавието като бледожълти кристали (0.8 г) с т.т. 115 - 120° С.

Междинно съединение 82

(1 R,3R)-MeTnn 1,2,3,4-тетрахидро-2-(2-хлоропропионил)-1 -(3,4мстилендиоксифенил)- 9Н-пиридо[3,4-Ь]индол-3карбоксилат

Към разтвор на (3)-(-)-2-хлорпропионова киселина (87 мкл, 1 ммол) в безводен дихлорометан (15 мл) се прибавя дициклохексилкарбодиимид (0.23 г, 1.1 ммола). След това се прибавя междинното съединение 54 (0.35 г, 1 ммол) и сместа се бърка при стайна температура 20 часа. Образуваната утайка от дициклохексилуреа се отстранява чрез филтруване, филтратът се изпарява под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез мигновенна хроматография като се елуира с толуен/етилацетат 95 5. Полученото маслообразно съединение след това изкристализира от етер/хексан за да се добие съединението от заглавието като бледожълти кристали (0.31 г) с т.т. 125 127°С.

Междинно съединение 83 (1 R,3R)-MeTnn 1,2,3,4-тетрахидро-2-(2-хлоропропионил)-1 -(3,4метилендиоксифенил)- 9Н-пиридо[3,4-Ь]индол-3карбоксилат

Към разтвор на (Н)-(+)-2-хлорпропионова киселина (191 мкл, 2.2 ммол) в безводен дихлорометан (30 мл) се прибавя дициклохексилкарбодиимид (0.45 г, 2.2 ммола). След това се прибавя междинното съединение 54 (0.7 г, 2 ммол) и сместа се бърка при стайна • · • · · ·· ···· 9· ···· ·· · ··· • 9 9 9 9 · · ···· • · ··· ·· · ···· · температура 20 часа. Образуваната утайка от дициклохексилуреа се отстранява чрез филтруване, филтратът се изпарява под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез мигновенна хроматография като се елуира с толуен/етилацетат 95 5. Полученото маслообразно съединение след това изкристализира от етер/хексан за да се добие съединението от заглавието като бледожълти кристали (0.74 г) с т.т. 126 128°С.

Междинни съединения 84 и 85 (1R,3R)-Mernn 1,2,3,4-тетрахидро-1- (3,4-дибензилоксифенил)9Н-пиридо[3,4-Ь]ицдол-3-карбоксилат, цис изомер и (1S.3R)- метил 1,2,3,4-тетрахидро-1- (3,4-дибензилоксифенил)-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, транс изомер

Използва се същият метод описан при получаването на междинни съединения 54 и 55, но се излиза от D-триптофан метилов естер и 3,4дибензилоксибензалдехид при което се получава междинно съединение 84, цис изомер като маслообразен продукт ¹Н ЯМР (CDCI3) δ (ppm): 7.5 - 6.95 (m, 15Н), 6.85 (S, 1 Η), 6.75 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 5 (br S, 1H), 4.95 (d, 2H), 3.85 (dd, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.2 - 2.8 (m, 2H), 2.3 (br s, 1H), и междинно съединение 85, транс изомера като маслообразен продукт *Н ЯМР (CDCIg) δ (ppm): 7.6 - 7 (m, 15H), 6.9 - 6.7 (m, ЗН), 5.2 (br s, 1H), 5.1 (s, 2H), 5 (s, 2H), 3.8 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.3 - 3 (m, 2H), 2.25 (br s, 1H).

Междинно съединение 86 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3,4-дибензилоксифенил)2-метил-пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същата двуетапна методика, но се излезе от междинното съединение 84 и метиламин се получава, след прекристализиране от дихлорометан/етер съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 158 - 160° С.

• ·· ·· ···· ·· ···· ·· · ··· • ·· ·· · · · ··· • · ··· ·· · ···· · ··· · · · ··· ····· · · · ·· ··

Т.т. 158 - 160° С.

[aJo²⁰ = + 11.7° (С = 1.23, СНСу.

Междинно съединение 87

Метил 1,2,3,4-тетрахцдро-1 -(5-(2-метилизоиндолинил))-9Нпиридо[3,4-Ь]индол-3-карбоксилат, смес от (1R.3R) и (1S.3R) изомери

Използва се същият метод описан при получаването на междинни съединения 54 и 55, но се излиза от D-триптофан метилов естер и Nметилизоиндолин-5-карбоксалдехид при което се получава междинно съединение 87 като маслообразен продукт.

Пример 1

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксиенил)-пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

а) Към разтвор на междинно съединение 1 (2 г) и натриев бикарбонат (0.6 г) в безводен хлороформ (40 мл) се прибавя при бъркане на капки хлороацетилхлорид (1.1 мл) при 0° С. Получената смес се бърка 1 ч при същата температура и се разрежда с хлороформ. Прибавя се на капки вода (20 мл) при бъркане и след това наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива с вода до неутрално и се суши над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя под намалено налягане се получава цис-метил 1,2,3,4-тетрахидро-2хлороацетил-1-(3,4-метилендиоксифенил)-9Н-пиридо[3,4-Ь]индол-3карбоксилат под формата на масло което изкрастилизира от етер (2 г, т.т. 215 - 218° С), и се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

б) Към суспензия от хлорацетилното междинно съединение (0.34 г) в метанол (20 мл) се прибавя при стайна температура разтвор на метиламин (33 % в етанол) (0.37 мл) и получената смес се нагрява при • · · ·· · · · · ·· ·· • · · · ·· · ··· • ·· ·· · ····· • · ··· ·· · ···· • · · ··· ·· ····· ·· · ·· ··

50° С в атмосфера на азот 14 ч. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в метиленхлорид (50 мл). След промиване с вода (3x30 мл), сушене над натриев сулфат и изпаряване до сухо, остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография като се елуира с м етил енхлорид/м етанол (99/1) и се прекристализира от метанол за да се получи съединението от заглавието като бяли кристали (0.19 г) с т.т. 253 - 255° С.

Анализ за C^H^NgO* изчислено: С 67.86 намерено: С 67.53

Следните съединения се

Н 4.92

Н 4.99 получават по

N 10.79

N 10.62 % същия начин:

Пример 2

Цис-2,3,6,7_|12,12а-хексахидро-2-бутил-10-флуоро-6-(4~ метоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 52 се получава, след прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 182° С.

Анализ за ^H^FNgOg (0.1 Н₂О):

изчислено:

N 9.61

N 9.53 %

С 68.67

С 68.38

Н 6.04

Н 6.11 намерено:

Пример 3

Транс-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4метилендиоксифенил)пиразино[2’,1 ’^ЛпиридоСЗЛ-^индол^ ,4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 2 се получава, след

прекристализиране от толуен, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 301 - 303° С.

Анализ за C₂₂H₁₉N₃O₄:

изчислено: С 67.86 Н 4.92

N 10.79 намерено:

С 67.98 Н 4.98

N 10.73 %

Пример 4

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3,4метилендиоксифенил)пиразино[2’, Г :6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4- дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от амоняк и междинно съединение 1 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 283 - 285° С.

Анализ за C₂₁H₁₇N₃O₄:

изчислено: С 67.19 Н 4.56 N 11.19 намерено: С 67.04 Н 4.49 N 11.10 %

Пример 5

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-10-флуоро-6-(4-метоксифенил)-2(2,2,2-трифлуороетил)- пиразино[2’, Г :6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от 2,2,2-

трифлуороетиламин

и междинно съединение 52 се получава, след

прекристализиране от етанол/диизопропилов етер, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 190° С.

Анализ за C₂₃H₁₉F₄N₃O₃:

изчислено:	С 59.87 Н 4.15 N 9.11
намерено:	С 59.81 Н 4.18 N 9.21 %

Пример 6 • · · · · · ·· ·· • · · · · · • · · · »··· • ··· ·· · ···· · ····· ··· --··· ·· · ·· · · 47

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-10-флуоро-2-метил-6-(3,4метилендиоксифенил)пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 50 се получава, след съединението от заглавието като бяли прекристализиране от етанол, кристали с т.т. 292° С.

Анализ за C^H^FNgCV.

изчислено:

намерено:

С 64.86

С 64.66

Η 4.45

N 10.31

Η 4.60

N 10.21 %

Пример 7 (6В,12а8)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2', 1' :6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и транс изомера на междинно съединение 56 се получава, след прекристализиране от толуен, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 287 - 289° С.

Анализ за C22H19N3O4 (0.25 толуен):

Н 5.13 изчислено:

С 69.16

N 10.19

Н 5.14 намерено: С 69.09 [a]_D*° = - 293.4° (с = 1.28, СНСу.

N 10.19 %

Пример 8 (68,12аВ)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2’,1 ':6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 55 се получава, след прекристализиране от толуен, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 287° С.

• ·· · · · · · · · · ·· ···· · · · ··· • ·· · · · ····· • · ··· ·· · ···· · ··· ··· · · · ····· · · · · · ··

Анализ за C₂₂H₁₉N₃O₄ (0.3 толуен):

изчислено: С 69.41 Н 5.17 N 10.08 намерено: С 69.56 Н 5.24 N 10.08 %

Но²⁰ = + 297.9° (с = 1.21; снсу.

Пример 9

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-[2-(2-пиридил)-етил]-6-(3,4метилендиоксифенил)пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от 2-(2пиридил)етиламин и междинно съединение 1 се получава, след прекристализиране от 2-пропанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 218-222° С.

Анализ за изчислено: С 69.99 Н 5.03 N 11.66 намерено: С 69.92 Н 5.16 N 11.48 %

Пример 10

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-(2-пиридилметил)-6-(3,4метилендиоксифенил)пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от 2пиридилметиламин и междинно съединение 1 се получава, след прекристализиране от диметилформамид/вода, съединението от заглавието като кремави кристали с т.т. 285-286° С.

Анализ за (0.4 Н₂О):

изчислено: С 68.46 Н 4.85 N 11.83 намерено: С 68.58 Н 4.88 N 11.90 %

Пример 11

........

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-(3-пиридилметил)-6-(3,4метилендиоксифенил)пиразино[2’,1’;6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1₁4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от 3пиридилметиламин и междинно съединение 1 се получава, след прекристализиране от метиленхлорид/метанол, съединението от заглавието като кремави кристали с т.т. 292-293° С.

Анализ за C27H22N4O4:

изчислено:	С 69.52 Н 4.75 N 12.01
намерено:	С 69.27 Н 4.74 N11.37%

Пример 12

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-(4-пиридилметил)-6-(3,4метилендиоксифенил)пиразино[2’, 1 ’: 6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от 4пиридилметиламин и междинно съединение 1 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като жълти кристали с т.т. 273-274° С.

Анализ за C27H22N4O4 (1·θ HgO):

изчислено:	С 65.00 Н 5.17 N 11.23
намерено:	С 65.11 Н 4.85 N 11.07 %

Пример 13

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-етил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от етиламин и междинно съединение 1 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 272-274° С.

Анализ за CaH^N^:

изчислено:

С 68.47

Н 5.25

N 10.42 намерено:

С 68.52

Н 5.35

N 10.53 %

Пример 14

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-(2,2,2-трифлуороетил)-6-(3,4метилендиоксифенил)- пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от 2,2,2трифлуороетиламин и междинно съединение 1 се получава, след прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 303° С.

Анализ за C₂₃H₁₈F₃N₃O₄:

изчислено: С 60.40 Н 3.97 N 9.19 намерено: С 60.43 Н 4.15 N 9.16 %

Пример 15

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3,4-метил ендиоксифенил)-2-пропил-пиразино[2’,Г:6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от пропиламин и междинно съединение 1 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 270-271° С.

Анализ за C₂₄H₂₃N₃O₄:

изчислено: С 69.05 Н 5.55 N 10.07 намерено: С 69.22 Н 5.50 N 9.80 %

Пример 16

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-изопропил-6-(3,4метилендиоксифенил)пиразино[2’, 1 ’ :6,1 ]пиридо [3,4·· · · ···· · · ·· ·· ft· · ··· ·· · · · · ft···

Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от изопропиламин и междинно съединение 1 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 248-250° С.

Анализ за C₂₄H23N₃O₄:

изчислено: С 69.05 Н 5.55 N 10.07 намерено: С 68.86 Н 5.66 N 10.21 %

Пример 17

Цис-2,3₎6,7,12,12а-хексахидро-2“циклопропил-6-(3,4метилендиоксифенил)пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от

циклопропиламин и междинно	съединение	1 се получава, след
прекристализиране от метанол,	съединението	от заглавието като бяли
кристали с т.т. 290-292° С.
Анализ за C₂4H2iN₃O₄:
изчислено: С 69.39	Н 5.10	N	10.11
намерено: С 69.11	Н 5.20	N 9.94 %

Пример 18

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 1 се получава, след прекристализиране от метанол/вода, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 241-243° С.

Анализ за 0₃5Η25Ν₃0₄:

изчислено: С 69.59 Н 5.84 N 9.74 • · • · · · • · · · • · • · · · намерено:

С 69.77 Н 5.82 N 9.81 %

Пример 19

Транс-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2’, 1 ’: 6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 2 се получава, след прекристализиране от толуен, съединението от заглавието като бял и кристали с т.т. 243° С.

Анализ за θ25^25^3θ4 ^: изчислено: С 69.59 Н 5.84 N 9.74 намерено: С 69.80 Н 5.78 N 9.52 %

Пример 20

Цис-2,3, б, 7,12,12а-хексахидро-2-циклопропил метил-б-(3,4метилендиоксифенил)пиразино[2’, 1 ’: 6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 1 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 217-218° С.

Анализ за Ο25^23^3θ4 изчислено: С 69.92 Н 5.40 N 9.78 намерено: С 70.02 Н 5.47 N 9.84 %

Пример 21

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-циклопентил-6-(3,4метилендиоксифенил)пиразино[2’,1 ’ :6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион • · ·· ···· ·· ·· < · ·· · ··· ·· · · ♦ · ···· • · · · ·· · ···· · ····· ··· ·· ·· · ·· ··

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклопентиламин и междинно съединение 1 се получава, след прекристализиране от ацетон, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 270° С.

Анализ за CgeH^NgO^:

изчислено: С 70.41 Н 5.68 N 9.47 намерено: С 70.58 Н 5.63 N 9.38 %

Пример 22

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-циклохексил-6-(3,4метилендиоксифенил)пиразино[2’, 1 ’: 6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклохексиламин и междинно съединение 1 се получава, след прекристализиране от метанол/вода, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 268 - 269° С.

Анализ за C27H27N3O4:

изчислено: С 70.88 Н 5.95 N 9.18 намерено: С 70.82 Н 5.89 N 9.21 %

Пример 23

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бензил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бензиламин и междинно съединение 1 се получава, след прекристализиране от дихлорометан/хексан, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 285 - 287° С.

Анализ за 028^23^3θ4 0 Н2О).

изчислено: С 69.55 Н 5.21 N 8.69 намерено: С 69.30 Н 5.06 N 8.48 %

Пример 24

Цис-2,3,6,7,12,1 га-хексахидро-г-СфлуоробензшО-б-СЗЛметилендиоксифенил^иразино^’, 1 ’:6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от 4флуоробензиламин и междинно съединение 1 се получава, след прекристализиране от ацетон, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 281 - 283° С.

Анализ за FN₃O₄:

изчислено: С 69 .56 Н 4.59 F 3.93 N 8.69 намерено: С 69.54 Н 4.58 F 3.82 N 8.63 %

Пример 25

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-метоксифенил)-2-метилпиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 3 се получава, след прекристализиране от 2-пропанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 257 - 263° С.

Анализ за C22H21N3O3:

изчислено: С 70.38 Н 5.64 N 11.19 намерено: С 70.11 Н 5.55 N 11.15 %

Пример 26

Транс-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-метоксифенил)-2-метилпиразино(2’, 1 ’:6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 4 се получава, след • ·· ·· · · · · ·· ·· ···· ·· · ··· • ·· · · · · · · · ♦ ·· ··· ·· · ···· · ··· ··· ··· ···*· ·· · ·· ·· 55 прекристализиране от диизопропилов етер, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 225 - 228° С.

Анализ за C22H21N3O3:

изчислено: С 70.38 Н 5.64 N 11.19 намерено: С 70.34 Н 5.77 N 11.19 %

Пример 27

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-етил-6-(4-метоксифенил)пиразино[2’, 1' :б,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

етиламин и междинно съединение	3	се получава, след
прекристализиране от метанол,	съединението	от заглавието като бяли
кристали с т.т. 245 - 255° С.
Анализ за C23H23N3O3:
изчислено: С 70.93	Н 5.95	N	10.79
намерено: С 70.74	Н 6.06	N 10.87 %

Пример 28

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-метоксиф енил)-2-(2,2,2трифлуороетил)пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от 2,2,2трифлуороетиламин и междинно съединение 3 се получава, след прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 232° С.

Анализ за С23Н20Р3^3θ3· изчислено: С 62.30 Н 4.55 N 9.48 намерено: С 62.08 Н 4.66 N 9.54 %

Пример 29 • · • · • · · · · · · · · · • · · · ·· · ···· ·

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6-(4-метокс ифенил)пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 3 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 157° С.

Анализ за θ2δ427^3θ3(θ·^ Н₂О):

изчислено: С 70.40 Н 6.62 N 9.85 намерено: С 70.25 Н 6.60 N 9.83 %

Пример 30

Транс-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6-(4-метоксифенил)пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

бутиламин и междинно съединение	4	се получава, след
	прекристализиране от метанол, кристали с т.т. 212 - 214° С. Анализ за С₂₅Н₂₇МзОз:	съединението	от заглавието като бяли
	изчислено: С 71.92	Н 6.52	N	10.06
•	намерено: С 71.81	Н 6.55	N	10.03 %

Пример 31

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро -6-(4-метоксифенил)-2циклопропилметил-пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 3 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 180 - 185° С.

Анализ за θ25^25^3θ3(θ·^ HgO):

• · • · изчислено:

С 70.74 намерено:

С 70.91 • · · • · • · · · ·

Η 6.17

Η 6.16 • · • · · · • · · · · • · ·

Ν 9.90

Ν 9.80%

Пример 32

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бензил-6-(4-метоксифенил)пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, бензиламин и междинно съединение 1 се прекристализиране от дихлорометан/хексан, заглавието като бяли кристали с т.т. 275 - 279° С.

Анализ за ^28^25^30^

С 74.48 изчислено:

Н 5.58

N 9.31 намерено:

С 74.53

Н 5.60 но се излиза от получава, след съединението от

N 9.20%

Пример 33

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3-метоксифенил)пиразино[2', 1' :6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион Като се използва същия двуетапен метод, метиламин и междинно съединение 5

2-метилно се излиза от се прекристализиране от метанол, кристали с т.т. 267 - 269° С.

Анализ за C22H21N3O3:

С 70.38 съединението получава, след от заглавието като бяли изчислено:

Н 5.64

11.19 намерено:

С 70.32

Н 5.59

11.25%

Пример 34

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-етоксифенил)- 2-метилпиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 6 се получава, след

прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 247 - 248° С.

Анализ за C₂₃H₂₃N₃O₃:

изчислено: С 70.93 Н 5.95 N 10.79 намерено: С 70.23 Н 5.95 N 10.63%

Пример 35

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-етоксифенил)-2-циклопропилметил-пиразино[2’,1 ’ :6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 6 се получава, след прекристализиране от 2-пропанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 160 - 162° С.

Анализ за C2eH₂₇N₃O₃:

изчислено: С 72.71 Н 6.34 N 9.78 намерено: С 72.28 Н 6.39 N 9.71%

• · • ·· ·· ···· · · ·· · · ♦ · · · · · • ·· · · · ····· ·· · · · 4 · · ···· ·

Пример 36

Цис-2,3,6.7,12,12а-хексахидро-6-(2,3-дихидробензо [Ь]фуран-5ил)-2-метил-пиразино[2',1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

метиламин и междинно съединение	8	се получава, след
	прекристализиране от метанол,	съединението	от заглавието като бяли
	кристали С т.т. 292 - 294° С.
	Анализ за C₂₃H₂₁N₃O₃:
	изчислено: С 71.30	Н 5.46	N	10.85
	намерено: С 71.15	Н 5.56	N 10.84 %.

Пример 37

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(2,3-дихидробензо[Ь)фуран-5ил)-2-циклопропилметил-пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-

1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 8 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 165 - 166° С.

Анализ за C26H25N3O3:

изчислено: С 73.05 Н 5.89 N 9.83 намерено: С 73.08 Н 5.97 N 9.87 %.

Пример 38

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3,4-етилендиоксифенил)-2метил-пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 10 се получава, след прекристализиране от ацетон, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 303 - 305° С.

Анализ за C23H21N3O4: изчислено: С 68.47 намерено: С 68.35

Н 5.25 N 10.42

Н 5.31 N 10.27%.

Пример 39

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3,4-етил ендиоксифенил)-2циклопропилметил-пиразино[2’,1 ’:6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 10 се получава, след прекристализиране от дихлорометан/етер, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 288 - 300° С.

Анализ за СздН^ИзОд:

изчислено: С 70.41 Н 5.68 N 9.47 намерено: С 70.15 Н 5.62 N 9.30%.

Пример 40

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6-(2-хлорофенил)пиразино[2', Г: 6,1 ]пиридо[3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 12 се получава, след прекристализиране от метанол/вода, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 146° С.

Анализ за C₂₄H₂4CIN₃O₂(0.75 Н₂О):

изчислено: С 66.20 Н 5.90 N 9.65 намерено: С 66.15 Н 5.95 N 9.69 %

Пример 41

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-хпорофенил)- 2-метилпиразино[2’, 1 ’: 6,1 ]пиридо[3,4-Ь] индол-1,4-дион • ·

• · to to • · • · · · • to to to • · ·· · ·

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 13 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 274° С.

Анализ за C₂₁H₁₈CIN₃O₂(0.25 Н₂О):
изчислено: С 65.63	Н 4.85	N	10.93
намерено: С 65.39	Н 4.84	N	10.85%

Пример 42

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6-(4-хлорофенил)пиразино[2',Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 13 се получава, след

прекристализиране от етанол/вода, съединението от заглавието като
бяли кристали с т.т. 164 - 166° С. Анализ за C₂₄H₂₄CIN₃O₂: изчислено: С 68.32	Н 5.73	CI	8.40	N 9.96
намерено:	С 68.48	Н 5.64	CI	8.37	N9.99 %

Пример 43

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3,4-дихлорофенил)- 2-метилпиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 15 се получава, след прекристализиране от етанол/диметилформамид, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. >260° С.

Анализ за C₂₁H₁₇CI₂N₃O₂(0.5 Н₂О):

изчислено: С 59.39 Н 4.29 N 9.93 намерено: С 59.32 Н 4.16 N 9.99% • ·

• · • · · · • · · · · • · · • · · ·

Пример 44

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6-фенилпиразино[2',1 \б,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и цис-метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-фенил-9Н-пиридо[3,4Ь^ндол-З-карбоксилат¹ дава след прекристализиране от метанол/вода, съединието от заглавието като бяли кристали с т.т. 243 - 245° С.

Анализ за C24H25N3O2:

изчислено: С 74.39 Н 6.50 N 10.84 намерено: С 74.54 Н 6.51 N 10.86 % ¹ D.Soerens et al., J. Org. Chem. 44q 535 - 545 (1979).

Пример 45

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бензил-6-фенилпиразино[2’,Г:6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бензиламин и цис-метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-фенил-9Н-пиридо[3,4Ь]индол-3-карбоксилат дава, след прекристализиране от метанол, съединието от заглавието като бяли кристали с т.т. 193 - 195° С.

Анализ за C₂₇H23N₃O₂:

изчислено: С 76.94 Н 5.50 N 9.97 намерено: С 77.23 Н 5.54 N 9.97 %

Пример 46

Транс-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бензил-6-фенилпиразино[2’, 1 ’: 6,1 ]пиридо[3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бензиламин и цис-метил 1,2,3,4-тетрахидро-1-фенил-9Н-пиридо[3,4Ь]индол-3-карбоксилат дава, след прекристализиране от метанол, съединието от заглавието като бяли кристали с т.т. 284° С.

• · · ·

Анализ за C27H23N3O2:	• · · · • · · • · · • · · • · · · · 63	• · · · • · · · • · · · · · • · · ·· · е
изчислено: С 76.94	Н 5.50	N 9.97
намерено: С 76.88	Н 5.45	N 9.89%

Пример 47

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(1,2,3,4-тетрахидро-6нафтил)-пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 17 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. >260° С.

Анализ за изчислено: С 75.16 Н 6.31 N 10.52 намерено: С 74.93 Н 6.43 N 10.63 %

Пример 48

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-изопропил-6-(1,2,3,4-тетрахидро6-нафтил)-пиразино[2’,1 *:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от изопропиламин и междинно съединение 17 се получава, след прекристализиране, съединението от заглавието като белезникави кристали с т.т. 244 - 246° С.

Анализ за C27H29N3O2 (0.25 Н2О):

изчислено: С 75.06 Н 6.88 N 9.73 намерено: С 75.00 Н 6.83 N 9.69 %

Пример 49

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-циклопропилметил-6-(1,2,3,4тетрахидро-6-нафтил)-пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 17 се получава, след прекристализиране от етанол/пентан, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 125° С.

Анализ за θ2θΗ29Ν₃Ο₂ (0.25 Н₂О):

изчислено: С 75.73 Н 6.70 N 9.46 намерено: С 75.45 Н 6.86 N 9.14 %

Пример 50

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(2-нафтил)пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 18 се получава, след прекристализиране от дихлорометан/метанол, съединението от заглавието като белезникави кристали с т.т. >260° С.

Анализ за C₂₅H₂₁N₃O₂ (0.25 Н₂0):

изчислено: С 75.08 Н 5.42 N 10.51 намерено: С 75.35 Н 5.42 N 10.49 %

Пример 51

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бутил-6-(2-тиенил)пиразино[2’, 1 ’: 6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 20 се получава, след прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 226° С.

Анализ за C₂₂H₂₃N₃O₂S:

изчислено: С 67.15 Н 5.89 N 10.68 намерено: С 67.39 Н 5.88 N 10.77 %

• · ·

• · · · ·♦· · • · ·· ··

Пример 52

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(5-бромо-2-тиенил)- 2-метилпиразино[2’, Г:6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 24 се получава, след прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 258° С.

Анализ за C_i9H₁₆BrN₃O₂S:

изчислено: С 53.03 Н 3.75 N 9.76 намерено: С 53.01 Н 3.78 N 9.69 %

Пример 53

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-бромо-2-тиенил)- 2-метилпиразино[2’, Г: 6,1 ] пи ридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 26 се получава, след прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 292° С.

	Анализ за С₁₉Н	₁₆BrN₃O₂S (0.25 Н₂О):
	изчислено:	С 52.48	Н 3.82	N 9.66
намерено:	С 52.46	Н 3.81	N 9.60 %

Пример 54

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(5-бромо-2-тиенил)- 2циклопропилметил-пиразино[2',1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 24 се получава, след прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 190° С.

Анализ за C₂₂H₂oBrN₃0₂S:

• · · ·

	• · · • · · • * · • · · · · 66	• · · · • · · · • J · · · · • · · ·· · ·
изчислено:	С 56.18	Н 4.29	N 8.93
намерено:	С 55.92	Н 4.28	N 8.74 %

Пример 55

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(54-бромо-2-тиенил)- 2циклопентил-пиразино[2’,1 ’:6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 24 се получава, след прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 252° С.

Анализ за C^H^BrNaC^S:

изчислено: С 57.03 Н 4.58 N 8.67 намерено: С 56.87 Н 4.66 N 8.68 %

Пример 56

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2-мегил-6-(5-метил-2-тиенил)пиразино[2',Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и цис изомера на междинно съединение 66 се получава, след прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 282° С.

Анализ за C^HtgNgOgS (0.25 Н₂О):

изчислено: С 64.93 Н 5.31 N 11.36 намерено: С 64.84 Н 5.28 N 10.81%

Пример 57

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2-метил-6-(3-тиенил)пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 22 се получава, след

прекристализиране от ацетон, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 290 - 295° С.

Анализ за C₁₉H_t7N₃O₂ S.изчислено: С 64.94 Н 4.88 N 11.96 намерено: С 64.81 Н 4.95 N 11.68%

Пример 58

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2-бугил-6-(3-тиенил)пиразино[2’, 1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

бутиламин и междинно съединение	22	се	получава, след
прекристализиране от метанол,	съединението	от заглавието като бяли
кристали с т.т. 232 - 239° С.
Анализ за 0₂₂Η₂₃Ν3θ₂δ:
изчислено: С 67.15	Н 5.89	N	10.68	S	8.15
намерено: С 67.42	Н 5.76	N	10.57	S	8.01 %

Пример 59

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2-метил-6-(3-фурил)пиразино[2’,Г:6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 28 се получава, след прекристализиране от етер, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 250° С.

Анализ за C19H17N3O3 (0.5 Н₂О):

изчислено: С 66.27 Н 5.27 N 12.20 намерено: С 66.33 Н 5.48 N 12.02 %

Пример 60

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2-метил-6-(5-метил-2-фурил)-

• · · · • ··· ··· ♦ пиразино[2’, Г: 6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 29 се получава, след прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като белезникав прах с т.т. 303° С.

Анализ за C20H19N3O3 (0.25 Н₂О):

изчислено: С 67.88 Н 5.55 N 11.87 намерено: С 67.90 Н 5.50 N 11.98 %

Пример 61

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахцдро- 2-метил-6-(4-метилфенил)пирази но [2’, 1 ’: 6,1 ]пиридо [3,4-Ь] индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 31 се получава, след прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. >260° С.

Анализ за С^Н^ИзОг (0.25 Н₂О):

изчислено: С 72.61 Н 5.95 N 11.55 намерено: С 72.73 Н 5.96 N 11.59 %

Пример 62

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2-изопропил-6-(4-метилфенил)пиразино[2’, 1 ’ :6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от изопропиламин и междинно съединение 31 се получава, след прекристализиране, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 170° С.

Анализ за (0.5 Н₂О):

изчислено: С 72.70 Н 6.61 N 10.60 намерено: С 73.06 Н 6.43 N 9.66 %.

Пример 63

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2-бутил-6-(4-метилфенил)пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 31 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 194° С.

Анализ за θ25^27^3θ2 (θ·5 Н₂О):

изчислено: С 73.15 Н 6.87 N 10.24 намерено: С 73.01 Н 6.84 N 10.26 %

Пример 64

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2-циклопропилметил-6-(4метилфенил)-пиразино[2’,1 ':6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 31 се получава, след прекристализиране от метанол/вода, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 194° С.

Анализ за C25H25N3O2 Н₂О):

изчислено: С 71.61 Н 6.54 N 10.02 намерено: С 71.42 Н 6.07 N9.95 %

Пример 65

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2-метил-6-(3-метилфенил)пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 33 се получава, след прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. >260° С.

····

Анализ за C22H21N3O2:

изчислено:

С 73.52

Н 5.89

N 11.69 намерено:

С 73.60

Н 5.97

N 11.66 %

Пример 66

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2-бугил-6-(4-трифлуорометилфенил)-пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 35 се получава, след прекристализиране от метанол/вода, съединението от заглавието като

бяли кристали с т.т. 155° С.
Анализ за C25H24F3N3O2 (0.5 Н₂О): изчислено: С 64.65 Н 5.43	N 9.05
намерено:	С 64.78 Н 5.40	N9.01 %

Пример 67

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2-метил-6-(4-трифлуорометоксифенил)-пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и цис изомера на междинно съединение 65 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 174 - 180° С.

Анализ за С22^18рзМзОз (0.5 Н2О):

изчислено: С 60.27 Н 4.37 N 9.58 намерено: С 60.24 Н 4.28 N 9.50 %

Пример 68

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2-метил-6-(4-хидроксифенил)пиразино[2’,Г:6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион • .........U.:,.....

• · · · · ··· · · • · ·

Като се метиламин и използва същия двуетапен метод, но се излиза от междинно съединение 39 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като кристали с т.т. 179 - 180° С.

Анализ за С^Н^^Оз (1.25 Н₂О):

5.64 изчислено:

намерено:

жълти

С 65.70

С 65.46

5.45

N 10.94

N10.92 %

Пример 69

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидрометил-пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 40 се получава, прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като кристали с т.т. 320° С.

Анализ за C22H21N3O4 (0.25 Н₂О):

5.47

6-(3~хидросиЧ-метоксифенил)2след бяли изчислено:

С 66.74

N 10.61 намерено:

С 66.72

5.46

N10.53 %

Пример 70

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидрометил-пиразино[2’ ,1 ’ :6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион Като се използва същия двуетапен метод, метиламин и междинно съединение 41 се прекристализиране от дихлорометан/етанол, заглавието като жълти кристали

Анализ за

С 67.51

6-(4-хидроси-3-метоксифенил)2но се излиза от получава, след съединението от

т.т. 264 - 265° С.

изчислено:

Н 5.41

N 10.74 намерено:

С 67.05

Н 5.41

N 10.62

Пример 71

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2-бугил-6-(4-цианофенил)пиразино[2’, 1 \ 6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 37 се получава, след прекристализиране от метанол/вода, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 194° С.

АнаЛИЗ За θ2δ^24^4θ2 0 HgO):

изчислено: С 69.75 Н 6.09 N 13.01 намерено: С 69.50 Н 5.96 N 12.86 %

Пример 72

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 6-(4-етилфенил)- 2-изопропилпиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от изопропиламин и цис изомера на междинно съединение 42 се получава, след прекристализиране от н-пентан, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 130° С.

Анализ за θ25^27^3θ2 (θ*δ Н₂О):

изчислено: С 73.15 Н 6.87 N 10.24 намерено: С 73.39 Н 7.08 N 9.81 %

Пример 73

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 6-(4-етилфенил)- 2циклопропилметил-пиразино[2',1 ':6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и цис изомера на междинно съединение 42 се получава, след прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 160° С.

Анализ за θ26^27^3θ2'

.........kизчислено:

C 75.52 намерено:

С 75.54 • · · ·

N 10.16

Η 6.58

Н 6.62

N 10.08 %

Пример 74

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 6-(4-изопропилфенил)- 2-метилпиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 42 се получава, след прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 244° С.

Анализ за C24H25N3O2:

изчислено: С 74.39 Н 6.50 N 10.84 намерено: С 74.37 Н 6.53 N 11.05 %

Пример 75

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2-бутил-6-(4-нитрофенил)пиразино[2',Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бутиламин и междинно съединение 45 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 182° С.

Анализ за C24H24N4O4 (0.25 Н₂0):

изчислено: С 65.97 Н 5.65 N 12.82 намерено: С 65.92 Н 5.62 N 12.96 %

Пример 76

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 6-(4-диметиламинофенил)- 2метил-пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и цис изомера на междинно съединение 47 се получава, след ·· ·· • ·· ·♦ · • · ·· • ·· ·· ·· • · • · • · · · • · прекристализиране от метанол, кристали с т.т. 266° С.

Анализ за C23H24N4O2:

изчислено:

съединението от заглавието като бяли намерено:

С 71.11

С 71.19

Н 6.23

Н 6.24

N 14.42

N 14.34 %

Пример 77

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2пиразино[2’, 1 ’: 6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 48 се получава, след прекристализиране от хлороформ, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 312° С.

Анализ за C2oH₁₈N40₂:

изчислено:

метил-6-(3-пиридил)намерено:

С 69.35

С 69.08

Н 5.24

Н 5.20

N 16.17

N 16.19 %

Пример 78 (6R, 12aR)метилендиоксифенил)-пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

а) Към разтвор на междинното съединение 54 (0.5 г) и натриев бикарбонат (-.14 г) в безводен хлороформ (20 мл) при бъркане се прибавя на капки хлорацетилхлорид (0.27 мл) при 0° С. Получената смес се бърка 1 ч при същата температура и се разрежда с хлороформ (20 мл). След това се прибавя на капки и при бъркане вода и след това наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива с вода до неутрално и се суши над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя под вакуум. Получава се (6R, 12aR)- метил 1,2,3,4тетрахидро- 2- хлороацетил-1-(3,4- метилендиоксифенил)-9Н-пиридо[3,42,3,6,7,12,12а-хексахидро2- метил-6-(3,4•ί .··. .··.···: .·· ·.

• ·· ·· . ··· ·· ··· .« . ** ··· ··· . . * ......

··· ·· ... · · · • ·· ··

Ь]индол-3-карбоксилат като масло, което изкристализира от етер за да се получи твърд продукт (0.38 г, т.т.233° С), койте се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

б) В суспензия от хлороацетилното междинно съединение (0.37 г) в метанол (20 мл) при бъркане се прибавя при стайна температура разтвор на метиламин (33 % в етанол) (0.4 мл) и получената смес се нагрява при 50° С в атмосфера на азот 16 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в метиленхлорид (50 мл). След промиване с вода (3 х 20 мл), сушене над натриев сулфат и изпаряване до сухо, остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография като се елуира с метиленхлорид/метанол (99/1) и се прекристализира от 2-пропанол за да даде съединението от заглавието като бяли кристали (0.22 г) т.т. 302 - 303° С.

Анализ за C22H19N3O4:

изчислено: С 67.86 Н 4.92 N 10.79 намерено: С 67.77 Н 4.92 N 10.74 % [ah²⁰ = +71.0° (С = 1.00, CHClg).

По подобен начин се получават следните съединения:

Пример 79 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексаходро- 2- изопропил-6-(3,4метилендиоксифенил)-пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от изопропиламин и междинно съединение 54 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 290 - 293° С.

Анализ за изчислено: С 69.05 Н 5.55 N 10.07 намерено: С 69.06 Н 5.49 N 10.12 %

to • ·

[«Id²⁰ = +526° (c = 1.14, CHCy.

Пример 80 (6R, 12aR)- 2,3₎6,7,12_|12а-хексахидро- 2- бугил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2’, 1 ’ :6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бугиламин и междинно съединение 54 се получава, след прекристализиране от толуен/хексан, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 209 - 210° С.

Анализ за θ2δΗ25Ν3θ4^: изчислено: С 69.59 Н 5.84 N 9.74 намерено: С 69.70 Н 5.93 N 9.74 % [«Ь²⁰ = +50.2° (с = 0.53, CHCI3).

Пример 81 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2- изобугил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от изобутиламин и междинно съединение 54 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 227 - 228° С.

Анализ за C₂₅H₂₅N₃O₄:

изчислено: С 69.59 Н 5.84 N 9.74 намерено: С 69.52 Н 5.87 N 9.74 % [ah²⁰ = +45° (с = 1.04, CHCI3).

Пример 82 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2- циклопентил-6-(3,4метилендиоксифенил)-пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-

ДИОН

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклопентиламин и междинно съединение 54 се получава, след прекристализиране от етер, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 237 - 239° С.

Анализ за θ26^25^3θ4· изчислено: С 70.41 Н 5.68 N 9.47 намерено: С 70.13 Н 5.67 N 9.42 % («ю²⁰ = +36.6° (с = 0.98, СНСу.

©

Пример 83 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 6-(3,4-метилендиоксифенил)- 2- циклохексилметил-пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклохексилметиламин и цис изомера на междинно съединение 56 се получава, след прекристализиране от 2-пропанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 209° С.

Анализ за θ28^29^3θ4· изчислено: С 71.32 Н 6.20 N 8.91 намерено: С 71.30 Н 6.29 N 8.74 % [afo²⁰ = +40.0° (с = 0.99, CHClg).

Пример 84 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2- циклопропилметил-6-(4метоксифенил)-пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 57 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 204 - 205° С.

Анализ за C25H25N3O3 (θ·5 Н₂О):

изчислено: С 70.74 Н 6.17

N 9.90 намерено: С 70.98 Н 6.09

N9.92 %

Md²⁰ = +54.1° (С = 1.03, CHCI3).

Пример 85 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2- бугил-6-(4-метоксифенил)-пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от бутиламинамин и междинно съединение 57 се получава, след прекристализиране от 2-пропанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 183 - 184° С.

Анализ за C25H27N3O3 (0.5 Н₂О):

изчислено:	С 70.40 Н 6.62 N 9.85
намерено:	С 70.55 Н 6.64 N 9.92 %

Md²⁰ = +45.4° (с = 1.04, снсу.

Пример 86 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2- циклопентил-6-(4метоксифенил)-пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклопентиламин и междинно съединение 57 се получава, след

прекристализиране от етер, съединението	от заглавието като бяли
кристали с т.т. 210 - 211° С.
Анализ за
изчислено: С 72.71	Н 6.34	N 9.78
намерено: С 72.53	Н 6.39	N9.53 %
[afo²⁰ = +29.8° (С = 1.07,	снсу.

Пример 87 ···· • . ; * ......

··. ::: ......

...........·..· (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)- 2- циклопропилметил- пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 59 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 218 - 219° С.

Анализ за C^H^CI^Oa (0.25 Н₂О):

изчислено; С 66.08 Н 5.43 N 9.25 CI 7.80 намерено: С 66.11 Н 5.33 N 9.03 CI 7.74 % [aJo²⁰ = +49.4° (С = 1.03, СНСЩ.

Пример 88 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2- циклопентил-6-(3-хлоро4-метоксифенил)-пиразино[2',Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

циклопентиламин и междинно	съединение	59 се	получава, след
прекристализиране от метанол,	съединението	от заглавието като бяли
кристали с т.т. 260 - 262° С.
Анализ за C^H^CINaC^:
изчислено: С 67.31	Н 5.65	N	9.06	CI 7.64
намерено: С 66.98	Н 5.67	N	9.04	GI 8.04 %
[afo²⁰ = +27.6° (с = 1.05,	CHCla).

Пример 89 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 6-(3-хлоро-4метоксифенил)- 2- метил-пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-

1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 59 се получава, след ·· ·· • · • · · · • · · · · • · · прекристализиране от метанол, кристали с т.т. 283 - 284° С.

Анализ за θ22^2οθ'^3θ3· изчислено: С 64.47 намерено: С 64.49 [a]_D*° = +61.3° (с = 1.00, съединението от заглавието като бяли

Н 4.92

CHClg).

CI

8.65

8.33

N 10.25

N 10.02 %

Пример 90 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро4-метоксифенил)-пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от съединение 59 се получава, след съединението от заглавието като бяли

2изопропил-6-(3-хлороизопропиламин и междинно прекристализиране от метанол, кристали с т.т. 302 - 304° С.

Анализ за С₂₄Н₂₄С1МзО₃: изчислено: С 65.83 намерено: С 65.83 [ah²⁰ = +39.8° (с = 0.95, СНОД.

Н 5.52

Н 5.57

N 9.60

N9.73 %

Пример 91 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 6-(2,3-дихидробензо[Ь]фуран-5-ил)- 2- метил-пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 61 се получава, след прекристализиране от дихлорометан/метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 288 - 291° С.

Анализ за C^H^N^:

изчислено: С 71.30 Н 5.46 N 10.85 намерено: С 71.27 Н 5.49 N 10.96 % • · · · · [a]_D“ = +65.6° (C = 0.4; CHClj).

Пример 92 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 6-(2,3-дихидробензо[Ь]фуран-5-ил)- 2- метилциклопропил-пиразино[2’, Г :6,1 ]пиридо[3,4Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метилциклопропиламин и междинно съединение 61 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 242 - 244° С.

Анализ за изчислено: С 73.05 Н 5.89 N 9.83 намерено: С 72.90 Н 5.93 N 9.98 % [а],,²⁰ = +55.4° (С = 0.99; СНСу.

Пример 93 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 6-(5-инданил)- 2- метилпиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 63 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 262° С.

Анализ за С₂₄Н2зМзО₂:

изчислено: С 74.78 Н 6.01 N 10.90 намерено: С 74.65 Н 5.90 N 10.67% [ah²⁰ = +68.6° (С = 0.98; СНСу.

Пример 94 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 6-(5-инданил)- 2циклопропилметил-пиразино[2’ ,1 ’ :6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион • ·

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от циклопропилметиламин и междинно съединение 63 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 176° С.

Анализ за C27H27N3O2 (0.25 Н₂О);

изчислено: С 75.41 Н 6.45 N 9.77 намерено: С 75.25 Н 6.51 N 9.75% [afe²⁰ = +57.9° (С = 1.00; СНСу.

Пример 95 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро- 2- метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Към суспензия от междинно съединение 73 (12.5 г) в метанол (400 мл) при бъркане и стайна температура се прибавя разтвор на метиламин (33 % в етанол) (13.7 мл) и получената смес се нагрява при 50° С в атмосфера на азот 14 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в метиленхлорид (1 л). След промиване с вода (3 х 500 мл), сушене над натриев сулфат и изпаряване до сухо, полученото бяло вещество се прекристализира от 2-пропанол за да даде съединението от заглавието като бяли игли (7.5 г).

Т.т. 298 - 300° С [a]_D ²⁰ = +71.3° (С = 0.55; CHClg).

Елементарен анализ за C22H₁₉N₃O₄:

изчислено: С 67.86 Н 4.92 N 10.79 намерено: С 67.79 Н 4.95 N 10.61 %

Пример 96

Цис- 2_|3,6,7,12,12а-хексахидро-2,10-диметил- 6-(3,4метилендиоксифенил)-пиразино[2’, Г :6,1 ]пиридо [3,4Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод както в пример 1, но се излиза от метиламин и цис изомера на междинно съединение 74 се получава, след прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 275° С.

Анализ за C23H21N3O4 (0.4 Н₂О):

изчислено: С 67.27 Н 5.35 N 10.23 намерено: С 67.36 Н 5.21 N 10.31%

Пример 97

Цис- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-(3,4-диметоксибензил)-6-(3,4метилендиоксифенил)-пиразино[2',1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Като се използва същия двуетапен метод както в пример 78, но се излиза от вератриламин и междинно съединение 54 се получава, след

прекристализиране от метанол,	съединението	от заглавието като бяли
кристали с т.т. 224 - 226° С.
Анализ за θ3ο^27^3θβ·
изчислено: С 68.80	Н 5.18	N	8.00
намерено: С 68.80	Н 5.11	N	8.06%

Md²⁰ = ⁺⁴³⁹° (С = 102; снсщ.

Пример 98

Цис- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-аминофенил)-2-бугилпиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Към разтвор на съединението от пример 75 (1.5 г) в метанол (100 мл) се прибавя SnCI₂.H₂O (3.06) и получената смес се нагрява при кипене 8 часа. Сместа се охлажда до температура на околната среда, излива се върху лед и се наглася на pH 5 с 1 N натриева основа. Метанолът се изпарява и остатъкът се алкализира до pH 11 с 1 N натриева основа и се екстрахира с етилацетат (2 х 150 мл). След сушене

• · · ·

над натриев сулфат и изпаряване на етилацетата, полученият жълт прах се пречиства чрез радиална хроматография като се елуира с метиленхлорид за да даде съединението от заглавието като бял прах (550 мг) т.т. 192° С

Анализ за C24H26N4O2 (1.3 Н₂О):

изчислено: С 67.68 Н 6.77 N 13.15 намерено: С 67.74 Н 6.68 N 13.02%

Пример 99

Цис- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-ацетамцдрфенил)-2-бутилпиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Към разтвор на съединението от пример 98 (0.2 г) в тетрахидрофуран (15 мл) се прибавя триетиламин (76 мкл) и ацетилхлорид (39 мкл) и полученият разтвор се бърка при стайна температура 2 часа. След изпаряване на тетрахидрофурана, полученият остатък се поема в метиленхлорид (100 мл), промива се с вода (2 х 50 мл) и се суши над натриев сулфат. След изпаряване на метиленхлорида получената твърда маса се прекристализира от метанол/вода за да даде съединението от заглавието като кремав прах (120 мг) с т.т. 246° С.

Анализ за СгвНге^Оз:

изчислено: С 70.25 Н 6.35 N 12.60 намерено: С 69.85 Н 6.38 N 12.56%

Пример 100

Цис- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бугил-6-(4-метипсулфонамидофенил)-пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Към разтвор на съединението от пример 98 (0.2 г) в тетрахидрофуран (5 мл) се прибавя триетиламин (228 мкл) и метансулфонил хлорид (126 мкл) и разтворът се нагрява при кипене 6 часа. След изпаряване на тетрахидрофурана, остатъка се поема в метиленхлорид, промива се с вода и се суши над натриев сулфат. След изпаряване на метиленхлорида, остатъкът се пречиства чрез радиална хроматография като се елуира с метиленхлорид/метанол (95/5) за да даде съединението от заглавието като кафяв прах (30 мг) т.т. 188° С.

Анализ за C₂₅H₂₈N₄O₄S (0.75 Н₂О):

изчислено: С 60.77 Н 6.02 N 11.34 намерено: С 60.61 Н 6.02 N 10.82%

Пример 101 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12₁12а-хексахидро-6-(3₁4-метилендиоксифенил)-пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1 ,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от амоняк и междинно съединение 54 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 285 - 290° С.

Анализ за C₂₁H₁₇N₃O₄:

изчислено: С 67.19 Н 4.56 N 11.19 намерено: С 67.30 Н 4.66 N 11.11 % [аЬ²⁰ = +88° (С = 0.48; пиридин).

1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от пропаргиламин и междинно съединение 54 се получава, след прекристализиране от ацетон, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 271° С.

Анализ за C₂₄H₁₉N₃O₄:

изчислено: С 69.72 Н 4.63 N 10.16

намерено: С 69.95 Н 4.66 N 10.06 % [«Id“ = +51.1° (С = 0.49; СНОД.

Пример 103 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-(3,4-метилендиоксибензил)- 6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от пиперониламин и междинно съединение 54 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 204 - 206° С.

Анализ за Ο^Η^^Οθ:

изчислено: С 68.36 Н 4.55 N 8.25 намерено: С 68.25 Н 4.49 N 8.41 %

Мо²⁰ = +43° (с =1. 01; СНОД.

Пример 104 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-(3,4-диметоксифенетил)- 6(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2’,1':6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-

1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от 3,4диметоксифенетиламин и междинно съединение 54 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 265 - 266° С.

Анализ за C_3iH29N₃O₆:

изчислено: С 69.00 Н 5.42 N 7.79 намерено: С 68685 Н 5.35 N 7.78 % [aJo²⁰ = +38.3° (с =1.12; СНОД.

·· ·· • · • ··· ··· ·

Пример 105 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-фурфурил-6-(3,4метилендиоксифенил)-пиразино[2^,,Г:6,1]пиридо[3_|4-Ь]индол-1,4дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от фурфуриламин и междинно съединение 54 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 219° С.

Анализ за C26H₂₁N₃O₅:

изчислено: С 68.56 Н 4.65 N 9.23 намерено: С 68.16 Н 4.63 N 9.15 %

Мо²⁰ = +58.1° (с =1. 2; CHClg).

Пример 106 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-(3,4-метилендиоксифенил)-2-(2-тиенилметил)-пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от 2тиофенметиламин и междинно съединение 54 се получава, след прекристализиране от метанол/вода, съединението от заглавието като

бяли кристали с т.т. 155 - 157° С.
Анализ за CggH^NgO^S: изчислено: С 66.23 Н 4.49	N 8.91	S 6.8;
намерено: С 66.13 Н 4.54	N 9.12	S6.78 %
[ab²⁰ == +70.4° (с =1. 03; CHClg).

Пример 107 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-метоксифенил)-2 метил-пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

метиламин и междинно съединение	57	се получава, след
прекристализиране от метанол,	съединението	от заглавието като бяли
кристали с т.т. 285 - 288° С.
Анализ за C22H₂iN₃O₃:
изчислено: С 70.38	Н 5.64	N	11.19
намерено: С 70.31	Н 5.69	N 11.29%

[а]_о ^ж = +59° (с =1. 19; СНСу.

Пример 108 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-етил-6-(4-метоксифенил)пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

етиламин и междинно съединение	57	се получава, след
прекристализиране от метанол,	съединението	от заглавието като бяли
кристали с т.т. 277° С.
Анализ за C₂₃H₂₃N₃O₃:
изчислено: С 70.93	Н 5.95	N	10.79
намерено: С 70.90	Н 5.96	N	10.54 %

[“Id²⁰ = +52° (с =1. 28; СНСу.

Пример 109 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(7-(4-метил-3,4-дихидро2Н-бензо[1,4]оксазинил))-2-метил-пиразино[2^,,1’:6,1]пиридо[3,4Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 75 се получава, след прекристализиране от етанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 285 - 288° С.

Анализ за C24H24N4O3 (0.5 Н₂О):

• · ·· ·

	• · · · • · · • · · · • · · • · · · · 89	• · · · \| • · · · < * · ♦ · ··! ·..· :
изчислено: С 67.75	Н 5.92	N 13.17
намерено: С 68.02	Н 6.00	N 13.18 %
[«Id²⁰ = +71.7° (с =1;	пиридин).

Пример 110 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(5-(М-бензилиндолинил))-2метил-пиразино [2’, 1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] и ндо л-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от междинно съединение 77 и метиламин и се получава, след прекристализиране от дихлорометан/метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 223 - 225° С.

Анализ за изчислено: С 75.61 Н 5.92 N 11.76 намерено: С 75.2 Н 5.78 N 11.67 % [ab²⁰ = +20.4° (С =0.5; CHClg).

Пример 111 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(5-индолинил)-2-метилпиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Разтвор на съединението от пример 110 (1.05 г, 2.2 ммола) в метанол (100 мл) се хидрира в присъствието на 10 % паладий върху въглен (100 мг) в продължение на 48 часа при стайна температура. След отстраняване на катализатора, разтворителя се изпарява под вакуум и получения остатък се пречиства чрез мигновенна хроматография като се елуира с дихлорометан/метанол 94 : 4. Полученият остатък се прекристализира от дихлорометан/метанол за да се добие съединението от заглавието (300 мг) като бяли кристали с т.т. 240° С.

Анализ за Ср₃Н4Оу (0.5 Н₂О):

изчислено: С 69.86 Н 5.86 N 14.17 намерено: С 70.13 Н 5.77 N 14.06 % • · ··· ·· [«-Id²⁰ = +55.9° (c =1.18; пиридин).

Пример 112

Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-етилфенил)-2-метилпиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и цис изомер на междинно съединение 42 се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 254° С.

Анализ за (0.25 Н₂О):

изчислено: С 73.09 Н 6.27 N 11.12 намерено: С 73.03 Н 6.18 N 11.36 %

Пример 113 (6R, 12aR)- 2,3₁6,7,12,12а-хексахидро-6-(4-карбометоксифенил)-2метил-пиразино[2',1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Като се използва същия двуетапен метод, но се излиза от метиламин и междинно съединение 78 (цис изомер) се получава, след прекристализиране от метанол, съединението от заглавието като бяли кристали с т.т. 308 - 312° С.

Анализ за ^гз^г^зОд:

изчислено: С 68.47 Н 5.25 N 10.42 намерено: С 68.76 Н 5.18 N 10.35 % [«Id²⁰ = +97.7° (с =1; пиридин).

Пример 114 (5aR, 12R, 14aR)-1,2,3,5а,6,11,12,14а-октахидро-12-(3,4метилендиоксифенил)-пироло[1, 2“: 4 ’, 5’] пирази но[2’, 1 ’ :6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-5-1,4-дион • ·

Разтвор на междинното съединение 80 (0.7 г, 1.2 ммола) в смес от метанол/тетрахидрофуран (80/40 мл) се хидрира в присъствието на 10 % паладий върху въглен (75 мг) в продължение на 48 часа при 40° С. След остраняване на катализатора, разтворителят се изпарява под вакуум за да се получи остатък, който се пречиства чрез мигновенна хроматография като се елуира с дихлорометан/метанол 98 : 2. Добитото твърдо бяло вещество се прекристализира от метанол за да даде съединението от заглавието (180 мг) под формата на бяли кристали с т.т. 284 - 287° С.

Анализ за C₂₄H₂₁N₃O₄:

изчислено: С 69.39 Н 5.10 N 10.11;

намерено: С 69.47 Н 5.11 N 9.97 % [aJo²⁰ = +21.7° (с =0.64; CHClg).

Пример 115 (5aR, 12R, 14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-OKraxnflpo-12-(3,4метилендиоксифенил)-пироло[1 “,2“:4’,5’]пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-5-1,4-дион

Разтвор на съединението от пример 81 (0.8 г, 1.37 ммола) в метанол (40 мл) се хидрира в присъствието на 10 % паладий върху въглен (100 мг) в продължение на 5 часа при 45° С. След отстраняване на катализатора, разтворителя се изпарява под вакуум и получения остатък се пречиства чрез мигновенна хроматография като се елуира с дихлорометан/метанол 98/2. Полученият остатък се прекристализира от метанол за да се добие съединението от заглавието (300 мг) като бяли кристали с т.т. 302 - 304° С.

Анализ за C₂₄H₂₁N₃O₄:

изчислено: С 69.39 Н 5.10 N 10.11;

намерено: С 69.35 Н 5.11 N 10.10% [ah²⁰ = +106.8° (с =1.08; CHClg).

• · • ·· ·· · ····· • · ··· ·· · ···· · ··· · · · ··· ····· ·· · ·· ··

Пример 116 (3R, 6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2,3-диметил-6-(3,4метилендиоксифенил)-пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Към разтвор на междинното съединение 82 (0.15 г, 0.34 ммола) в тетрахидрофуран (15 мл) се прибавя при стайна температура и бъркане разтвор на метиламин (33 % в етанол) (0.32 мл) и полученият разтвор се нагрява при кипене в атмосфера на азот 24 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтворя в метиленхлорид (25 мл). След промиване с вода (2 х 20 мл), сушене над натриев сулфат и изпаряване до сухо, суровият продукт се пречиства чрез мигновенна хроматография като се елуира с дихлорометан/метанол 99 : 1. Полученият бял продукт се прекристализира от метанол за да даде съединението от заглавието като бяли кристали (80 мг) с т.т. 219 - 220° С.

Анализ за ^Η₂ιΝ₃Ο₄:

изчислено: С 68.47 Н 5.25 N 10.42;

намерено: С 68.39 Н 5.21 N 10.42% [«Id²⁰ = +89.6° (с =1; СНСу.

Пример 117 (3S, 6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2,3-диметил-6-(3,4метилендиоксифенил)-пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион

Към разтвор на междинното съединение 83 (0.3 г, 0.68 ммола) в тетрахидрофуран (30 мл) се прибавя при стайна температура и бъркане разтвор на метиламин (33 % в етанол) (0.68 мл) и полученият разтвор се нагрява при кипене в атмосфера на азот 6 дни. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтворя в метиленхлорид (50 мл). След промиване с вода (2 х 25 мл), сушене над натриев сулфат и • · изпаряване до сухо, суровият продукт се пречиства чрез мигновенна хроматография като се елуира с дихлорометан/метанол 99 : 1. Полученият маслообразен остатък се прекристализира от метанол за да даде съединението от заглавието като бяли кристали (40 мг) с т.т. 307 309° С.

Анализ за C₂₃H₂iN₃O₄:

изчислено:	С 68.47 Н 5.25 N 10.42;
намерено:	С 68.35 Н 5.33 N 10.42%

[aJo²⁰ = +65.2° (с =1.15; CHCI3).

Пример 118 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3,4-дихидроксифенил)-2метил-пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион

Разтвор на междинното съединение 86 (0.75 г, 1.34 ммола) в смес от етанол/тетрахидрофуран (70/30 мл) се хидрира в присъствието на 10 % паладий върху въглен (75 мг) в продължение на 24 часа при стайна температура. След остраняване на катализатора, разтворителят се изпарява под вакуум за да се получи бял остатък, който се прекристализира от метанол за да даде съединението от заглавието (0.35 г) под формата на бяли кристали с т.т. 224 - 226° С.

Анализ за C₂iH₁₉N₃O₄:

изчислено:	С 66.83 Н 5.07 N 11.13;
намерено:	С 66.58 Н 5.01 N 11.04%

[afo²⁰ = +58.4° (с =1.04; пиридин).

Пример 119 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2- метил-6-(5-(2метилизоиндолинил))пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион • · · · • · · ·· ···· ···· ·· · · • ·· · · · · ·· · · · ·· · ··· ·· ·· ·

При използване на същия двуетапен метод, но като се излиза от междинното съединение 87 и метиламин, се получава суровото масло, което се пречиства чрез мигновенна хроматография като се елуира с дихлорометан/метанол/триетиламин 92 : 8 : 0.1. Полученото твърдо вещество че прекристализира от изопропанол/пропилов етер/вода за да се получи съединението от заглавието (20 мг) като белезникави кристали с т.т. 236° С.

Анализ за C24H24N4O2 (2.68 Н₂О):

изчислено: С 64.23 Н 6.59 N 12.48 намерено: С 64.21 Н 6.43 N 12.02 % [а]_о ^м = +61.1° (с =0.5; СН₃ОН).

Пример 120

Съединения с формула (I) се включват във фармацевтични формулировки и примери на такива формулировки са дадени по-долу.

Таблетки за орално приложение

А. Чрез директно компримиране

1.	мг/таблетка
Активно вещество	50.0
Кросповидон	8.0
Магнезиев стеарат Ph Eur	1.0
безводна лактоза	141.0

Активното вещество се пресява и смесва с пълнителите.

Получената смес се компримира в таблетки.

2.	мг/таблетка
Активно вещество	50.0
колоидален силицев диоксид	0.5

• ·

2.	мг/таблетка
кросповидон	8.0
натриев лаурил сулфат	1.0
Магнезиев стеарат Ph Eur	1.0
микрокристална целулоза USNF	139.0

Получената смес се компримира в таблетки. Мокро гранулиране

1.	мг/таблетка
Активно вещество	50.0
поливинил пиролидон	150.0
полиетиленгликол	50.0
полисорбат 80	10.0
магнезиев стеарат Ph Eur	2.5
натриева кроскармелоза	25.0
колоидален силициев диоксид	2.5
микрокристална целулоза USNF	210.0

Поливинил пиролидонът, полиетиленгликола и полисорбат 80 се разтварят във вода. Полученият разтвор се използва за гранулиране на активното вещество. След сушене гранулите се пресяват, след това се екструдират при повишена температура и налягане. Екструдатът се смила и/или пресява и след това се смесва с микрокристалната целулоза, натриевата кроскармелоза, колоидалният силициев диоксид и магнезиевия стеарат. Получената смес се компримира в таблетки.

2.	мг/таблетка
Активно вещество	50.0
полисорбат 80	3.0

• · · · · ··· ·♦ · · · · · ·«· • ·♦· ·· · ···· • · · · ·

2.	мг/таблетка
лактоза Ph Eur	178.0
нишесте ВР	45.0
прежелатинирано царевично нишесте	22.5
магнезиев стеарат ВР	1.5

Активното вещество се пресява и смесва с лактозата, нишестето и прежелатинираното царевично нишесте. Полисорбат 80 се разтваря в пречистена вода. Подходящ обем от разтвора на полисборат 80 се прибавя и праховата смес се гранулира. След сушене, гранулите се пресяват и смесват с магнезиев стеарат. Гранулите след това се компримират в таблетки.

Таблетки с друга здравина могат да се приготвят при променяне на съотношението на активното вещество към другите пълнители.

Покрити с филм таблетки

Горните формулировки за таблетиране се покриват с филм.

Суспензия за покритие	% т/г
Опадри бяло +	13.2
пречистена вода Ph Eur	до 100.0*

* водата не се включва в крайния продукт. Максималното теоретично тегло на твърди вещества приложени при покриването е 20 мг/таблетка.

+ Опадри бяло е търговски продукт , който може да се получи от Colorcon Limited, UK, който съдържа хидроксипропил метилцелулоза, титанов диоксид и триацетин.

Таблетките се покриват с филма като се използва покриващата суспензия в обичайната за целта техника.

···· • ··· ··· · • ·

Капсули

1.	мг/капсула
активно вещество	50.0
лактоза	148.5
поливинил пиролидон	100.0
магнезиев стеарат	1.5

Активното вещество се пресява и смесва с пълнителите. Сместа се пълни в твърди желатинови капсули с размер No 1 при използването на подходящо оборудване.

2.	мг/капсула
активно вещество	50.0
микрокристална целулоза	2333
натриев лаурил сулфат	3.0
кроспровидон	12.0
магнезиев стеарат	1.5

Други формулировки могат да се приготвят чрез променяне на съотношението на активното вещество към пълнителите, на количеството смес зе пълнене и, ако е необходимо, променяне на размера на капсулите.

3.	мг/капсула
активно вещество	50.0
Лабрафил M1944CS	до 1.0 мл

• · • · · · · * · · ··· •· ··· ·· · ···· · ··· ··· ··· • · · ·· ·· · · · ··

Активното вещество се пресява и смесва с Лабрафил. Суспензията се пълни в меки желатинови капсули при използване на подходящо оборудване.

Пример 121

Инхибиращ ефект върху cGMP-PDE cGMP - активността на съединенията от настоящето изобретение се измерва като се използва едноетапния опит на Wells, J. N.. Baircl, С. Е., Wu, Y. J. и Hardmann, J. G. Biochim. Biophys. Acta 384, 430 (1975)). Реакционната среда съдържа 50 мМ трис-HCI, pH 7.5, 5 мМ магнезиев стеарат, 250 мкг/мл 5’-нуклеотидаза, 1 мм EGTA и 0.15 мкМ e-fH^-cGMP. Използваният ензим е човешки рекомбинантен PDE V (ICOS, Seattle USA).

Съединенията от изобретението се разтварят в диметилсулфоксид, който присъства накрая в опита в количество 2 %. Времето на инкубиране е 30 мин при което тоталната субстратна конверсия не надминава 30 %.

ICgo стойностите за изследваните съединения се определят от концентрационните-ответни криви като се използват типични концентрации от порядъка на 10 нМ до 10 мкМ. Изпитания срещу други PDE ензими при използване на стандартни методики също показват, че съединенията от изобретението са високо селективни за cGMP специфичен PDE ензим.

Измервания на cGMP-нивото

Гладки мускулни клетки от аорта на плъх (RSMC), получени съгласно Chamley et al., в Cell Tissue Res. 177, 5-3 - 522 (1977) се използват между 10-тия и 25-тия пасаж при съединяване в 24-кладенчеви културални плочки. Културалната среда се аспирира и замества с PBS (0.5 мл) съдържащ изпитваното съединение в съответна концентрация. След 30 мин при 37° С гуанилат циклазата се стимулира чрез прибавяне • · • · • ·· · · ···· • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· · ··· ·· ·· · на ANF (100 нМ) в продължение на 10 мин. В края на инкубирането средата се изтегля и се образуват два екстракта чрез прибавянето на 65 %-ен етанол (0.25 мл). Двата етанолови екстракта се събират и изпаряват до сухо, като се използва системата Speed-vac. cGMP се измерва след ацетилиране чрез AMERSHAM (scintillation proximity immunoassay).

Намерено бе, че съединенията от изобретението проявяват IC^ стойности по-ниски от 500 нМ и ЕСбо стойност по-ниска от 5. При опитите in vitro данните на представителни съединения от изобретението са дадени в таблица 1:

Таблица 1

Пример No	ICsqhM	ECgo мкМ
12	10	0.15
36	<10	0.5
52	20	0.8
63	30	0.35
79	<10	0.15
82	20	0.5
84	10	0.4
89	10	<0.1
95	2	0.2
101	10	0.3
115	<10	0.4

Пример 122

Антихипертонична активност при плъхове

Антихипертоничната активност на съединенията съгласно изобретението е дадена в таблица 2, изследвана в усещащи спонтанно хипертонични плъхове (SHR). Съединението се прилага орално в доза 5 • ·

мг/кг в смес с 5 % диметилформамид и 95 % маслинено масло. Кръвното налягане се измерва чрез катетър вложен в каротидната артерия и чрез който се отчита 5 часа след приложението. Резултатите са изразени като Площ под кривата (AUC от 0.5 до 5 часа, мм Нд.час) от спадането на кръвното налягане във времето.

Резултати in vivo

Пример No	AllC РО (мм Нд.час)
36	99
63	95
79	171
82	111
84	77
89	117
95	135
101	136

Claims

Съединение с формула (I) в която:

и тяхни соли и солвати (например хидрати),

R° означава водород, халоген или С_Ь6алкил;

R¹ означава водород, С₁^алкил, С₂^алкенил, С₂^алкинил, халоС_ьеалкил, С₃^циклоалкил, Сз^циклоалкилС^алкил, арилС_ьзалкил или хетероарилС^залкил;

R² означава евентуално монозаместен моноциклен ароматен пръстен подбран между бензен, тиофен, фуран и пиридин или евентуално заместен бициклен пръстен свързан към остатъка на молекулата чрез един от въглеродите на бензеновия пръстен и където кондензирания пръстен А е 5 - б-членен пръстен, който може да е наситен или частично или цялостно ненаситен и съдържа въглеродни атоми и евентуално един или два хетероатоми подбрани между кислород, сяра и азот и

R³ означава водород или С1_залкил или R¹ и R³ заедно представляват 3- или 4-членна алкилова или алкенилова верига.

2. Съединение с формула (la)

Са) и тяхни соли и солвати, в която:

R° означава водород, халоген или С^еалкил;

R¹ означава водород, С^алкил, халогенС^алкил, С₃^цикпоалкил, С₃_8ЦиклоалкилС_гзалкил, арилС^залкил или хетероарилС^залкил;

R² означава евентуално монозаместен моноциклен ароматен пръстен подбран между бензен, тиофен, фуран и пиридин или евентуално заместен бициклен пръстен свързан към остатъка на молекулата чрез един от въглеродите на бензеновия пръстен и където кондензирания пръстен А е 5 - 6-членен пръстен, който може да е наситен или частично или цялостно ненаситен и съдържа въглеродни атоми и евентуално един или два хетероатоми подбрани между кислород, сяра и азот.

3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което R° означава водород.

4. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3 в което R¹означава водород, С_малкил, халогенС_малкил, Сз^циклоалкил, С₃. ₆циклоалкилметил, пиридилС^алкил, фурилС₁^алкил или евентуално заместен бензил.

5. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3 в което R¹и R³ заедно представляват 3-членен алкилов пръстен.

6. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 4 в което R³означава водород.

7. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 6 в което R²означава евентуално заместен бензенов, тиофенов, фуранов, пиридинов или нафталенов пръстен или евентуално заместен бициклен пръстен където η означава 1 или 2 и X и Υ може всеки от тях да означава СН₂или 0.

8. Цис изомери на формула (I) представени с формула (lb) и тяхни смеси с тяхните цис оптични енантиомери, включително рацемични смеси и соли и солвати на тези съединения в които R° представлява водород или халоген и R¹ R² и R³ имат посочените в предишните претенции значения.

9. Цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-(4-пиридилметил)-6-(3,4- метилендиоксифенил)-пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(2,3-дихидробензо[Ь]фуран-5-ил)2-метил-пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(5-бромо-2-тиенил)-2-метилпирази но [2’, 1 ’: 6,1 ] пиридо [3,4-Ь] и ндо л-1,4-дио н;

цис-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-бугил-6-(4-метилфенил)пиразино[2’,Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

(6R,12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-изопропил-6-(3,4метилендиоксифенил)- пиразино[2’,1 ’ :6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

• · • ·· · · · · ···· • · ··· ·· · ···· · ··· ··· ··· • · · · · ·· · ·· ·· (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-цикло ленти л-6- (3,4метилендиоксифенил)- пиразино[2’, 1 ’ :6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

(6R,12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-циклопропилметил-6-(4метоксифенил)- пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

(6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)2-метил-пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

(6R.12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4метилендиоксифенил)- пиразино[2’,1 ’ :6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

(6R,12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион;

(5aR, 12R, 14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14а-октахидро-12-(3,4метилендиоксифенил)- пироло[1 ”,2:4’,5’]пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4Ь]индол-5-1,4-дион;

и тяхни физиологично приемливи соли и солвати.

10. (6R,12aR)- 2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4- метилендиоксифенил)- пиразино[2’,1 ’:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион и негови физиологично приемливи соли и солвати.

11. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 10, намиращо приложение при лечението на стабилна, нестабилна и вариантна ангина, хипертония, белодробна хипертония, хронично обструктивно белодробно заболяване, конжестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, атеросклероза, състояния на намалена кръвоносна проходимост, периферна васкуларна болест, възпалителни васкуларни смущения, удар, бронхит, хронична астма, алергична астма, алергичен ринит, глаукома и болести характеризиращи се със смущения при предвижването в червата.

12. Приложение на съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 10, за производство на лекарство за лечението на стабилна, нестабилна и вариантна ангина, хипертония, белодробна хипертония, хронично обструктивно белодробно заболяване, конжестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, атеросклероза, състояния на намалена кръвоносна проходимост, периферна васкуларна болест, възпалителни васкуларни смущения, удар, бронхит, хронична астма, алергична астма, алергичен ринит, глаукома и болести характеризиращи се със смущения при предвижването в червата.

13. Метод за лечение на на стабилна, нестабилна и вариантна ангина, хипертония, белодробна хипертония, хронично обструктивно белодробно заболяване, конжестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, атеросклероза, състояния на намалена кръвоносна проходимост, периферна васкуларна болест, възпалителни васкуларни смущения, удар, бронхит, хронична астма, алергична астма, алергичен ринит, глаукома и болести характеризиращи се със смущения при предвижването в червата при хора и животни, който метод се състои в прилагане към пациента на лечебно ефективно количество от съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 10.

14. фармацевтичен състав съдържащ съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 10, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.

15. Метод за получаване на фармацевтичен състав съдържащ съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 10, който метод се състои в смесване на това съединение заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.

16. Метод за получаване на съединение с формула (I), който метод включва метод (А) за получаване на съединение с формула (I), в което R³означава водород, като метода (А) се състои в третиране на съединение с формула (II) • · в която Aik означава С^алкил, например метил или етил и Hal е халогенен атом, например хлор, с първичен амин R¹NH₂; или метод (В) за получаване на съединение с формула (I), в която R¹ и R³ заедно представляват 3- или 4-членна алкилова или алкенилова верига, като метода (В) включва циклизиране на съединение с формула (VIII) (Vlio в която Aik означава С^алкил и R¹ и R³ заедно представляват 3или 4- членна верига както вече беше описано; или метод (С) за получаване на съединение с формула (I), в което R³означава С^алкил, който метод (С) включва циклизиране на съединение с формула (X) (X) • · ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · ·· · · · · · · · · • ··· · · · ···· · в която Aik означава С^алкил и R⁵ представлява С₂^алкил, заместен при Сч с халоген; или методите (А), (В) или (С) описани по-горе, последвано от

1) етап на вътрешно превръщане и/или
2) образуване на сол или
3) образуване на солват.

17. Съединения с формули (II), (III), ), (V), (VI), (VII), (VIII) и (X), с изключение на съединенията (III), (VI) и (VII) в които R⁰ означава водород, R² представлява фенил и Alk е метилова група.