KR20130069855A

KR20130069855A - 폐 고혈압 치료의 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20130069855A
Application number: KR1020137012382A
Authority: KR
Inventors: 루이즈 벨라디넬리; 헌터 캠벨 길리스; 파취안 량; 존 슈라이오크; 쉬야 양
Original assignee: 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2010-10-15
Filing date: 2011-10-14
Publication date: 2013-06-26
Also published as: AU2011315891B2; JP2015178528A; WO2012051559A3; BR112013008983A2; EP2637664B1; EA201691759A1; JP2014506870A; TWI542580B; SI2637664T1; CN103458690B; CY1119007T1; AU2016204638B2; NZ610012A; AU2011315891A1; US20140275098A1; CA2814518C; MX2013004190A; US20160346280A1; EA026074B1; WO2012051559A2

Abstract

치료 유효량의 앰브리센탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 타달라필 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 제형물 및 그 제형물의 투여에 의한 폐 고혈압의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.

Description

폐 고혈압 치료의 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING PULMONARY HYPERTENSION}

관련 출원의 상호참조

본 출원은 2010 년 10 월 15 일에 출원된 미국 임시 출원 번호 61/393,529, 2011 년 5 월 26 일에 출원된 미국 임시 출원 번호 61/490,454, 및 2011 년 6 월 15 일에 출원된 미국 임시 출원 번호 61/497,475 에 대한 이익 및 우선권을 청구한다. 본 문단에서 밝힌 출원들의 전체 개시내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.

기술분야

본 개시내용은 치료 유효량의 선별적인 타입-A 엔도텔린 수용체 안타고니스트 및 포스포디에스테라아제 타입 5 저해제의 투여에 의한 폐 고혈압의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 그러한 투여에 적합한 약제학적 제형물에 관한 것이다.

폐 고혈압 (PH) 은 예전에는 1차 (특발성) 또는 2차로 분류되었다. 최근, 세계 보건 기구 (WHO) 는 폐 고혈압을 5 개의 군으로 분류한다:

제 1 군: 폐 동맥 고혈압 (PAH);

제 2 군: 좌심 질환으로 인한 PH;

제 3 군: 폐 질환 및/또는 저산소증이 있는 PH;

제 4 군: 만성 혈전색전증 및/또는 색전 질환으로 인한 PH; 및

제 5 군: 다양한 상태 (예를 들어, 사르코이드증, 조직구증, 림프관종증 및 폐 혈관의 압박).

참고문헌은, 예를 들어, Rubin (2004) Chest 126:7-10.

폐 동맥 고혈압 (PAH) PH 의 특별한 유형으로, 폐 동맥의 벽에서 고도의 혈관수축 및 평활근 세포의 비정상적 증식을 특징으로 하는 심각한 진행성의 생명을 위협하는 질환이다. 폐에서의 혈관의 심각한 수축은 매우 높은 폐 동맥 압력을 유도한다. 이러한 높은 압력은 심장으로 하여금 혈액을 폐를 통해 산소화하는 것을 어렵게 만든다. 심장이 그러한 고압에 대항하여 펌핑하려 하기 때문에 PAH 를 앓는 환자는 극도로 짧은 호흡을 겪게 된다. PAH 를 앓고 있는 환자는 전형적으로는 폐 혈관 저항성 (PVR) 이 현저히 증가하며, 폐 동맥압 (PAP) 이 지속적으로 상승하며, 이는 궁극적으로 우심실 부전 및 사망을 유도한다. PAH 로 진단받은 환자는 예후가 좋지 않으며, 마찬가지로 삶의 질이 떨어지며, 치료받지 못하면 진단시로부터 2 내지 5 년 정도의 평균 기대 수명을 갖게 된다.

엔도텔린-1 (ET-1) 은 포유류 심혈관 생리에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 강력한 혈관수축 펩티드 패밀리의 주된 구성원이다. ET-1 는 안지오텐신 II, 카테콜아민, 싸이토카인, 저산소증 및 전단 응력을 포함하는 다양한 요인에 대한 응답으로 내피 세포로부터 새로이 합성되고 방출된다. 두가지 수용체 서브타입인 엔도텔린 수용체 타입 A (ET_A) 및 엔도텔린 수용체 타입 B (ET_B) 는 ET-1 의 유효성을 중재한다. 인간에서, ET_A 수용체는 혈관 평활근 세포에서 우선적으로 발현되고, ET-1 의 혈관수축 효과에 주된 원인을 제공한다. 대조적으로, ET_B 수용체는 혈관 내피에서 주로 발견되고, 그의 작용은 산화질소 및 프로스타시클린의 생산을 통해 혈관 확장을 결과로서 제공한다. ET_B 수용체는 또한 엔도텔린 변환 효소 (ECE-1) 발현에 대한 효력을 통해 ET-1 의 순환 농도의 조절, 및 내피 세포에 의한 ET-1 의 합성 및 재흡수에 수반된다.

앰브리센탄 (ambrisentan) 은 ET_A 수용체에 대한 높은 친화성 (약 12 pM) 을 가진 비-술폰아미드, 프로판산-계열의 엔도텔린 수용체 안타고니스트 (ERA) 이다. 앰브리센탄은 PAH 의 1 일 1 회 치료용으로 미국 식약청 (FDA) 에 의해 판매 승인되었고, 상품명 Letairis® 로 시판된다. 여타 선별적인 타입-A 수용체 안타고니스트에는 시탁센 (sitaxentan), 아트라센탄 (atrasentan) 및 BQ-123 이 포함된다.

추가적인 약물들, 예컨대 포스포디에스테라아제 타입 5 저해제 (PDE5 저해제) 가 또한 PAH 치료용으로 승인되었다. PDE5 저해제는 폐 내의 동맥벽 평활근내에서 그리고 음경의 해면체를 제공하는 혈관을 둘러싼 평활근 세포 내에서 싸이클릭 GMP 상의 포스포디에스테라아제 타입 5 의 분해 작용을 차단하기 위해 이용되는 약물이다.

타달라필 (tadalafil) 은 현재 폐 동맥 고혈압 치료를 위해 상품명 Adcirca® 로 시판된다. 폐 동맥 고혈압용으로 승인된 투여량은 1 일 1 회 40 mg (2 개의 20-mg 정제) 이다. 타달라필의 부작용에는 고혈압, 시력 손실, 청력 손실 및 지속 발기증이 포함된다. 따라서, 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제의 항-PH 효능을 증가시킬 뿐만 아니라 잠재적인 부작용을 감소시키는 방법이 절실하게 요망된다. 판매 또는 개발 중인 여타 PDE5 저해제에는 아바나필 (avanafil), 로데나필 (lodenafil), 미로데나필 (mirodenafil), 실데나필 시트레이트 (sildenafil citrate), 바르데나필 (vardenafil) 및 우데나필 (udenafil) 이 포함된다.

미국 특허 공개번호 2008/0139593 의 공보에는 치료 유효량의 앰브리센탄을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 폐 고혈압의 치료 방법으로서, 기준선에서 대상체의 상태를 최초 진단할 때부터의 경과시간이 약 2 년 이하인 방법이 기재되어 있다. 프로스타노이드, PDE5 저해제, 예컨대 실데나필, 타달라필 및 바르데나필, ERA, 칼슘 채널 차단제, 아릴알킬아민, 디히드로피리딘 유도체, 피페라진 유도체 및 병용요법용의 여타 적합한 화합물들로부터 선택되는 하나 이상의 적합한 약물과 병용되는 앰브리센탄이 또한 기재되어 있다.

선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제의 병용이 유익한 공동 작용을 제공하여, 폐의 수축의 강력한 완화를 결과로서 제공한다는 것이 발견되었다. 예를 들어, 앰브리센탄 및 타달라필의 공동-작용은 래트 폐 동맥 및 대동맥의 엔도텔린-유도성 수축의 감소에 증강된 효능을 제공한다.

개시내용의 개요

본 개시내용은 폐의 수축 완화 및/또는 저산소증-유도성 폐 동맥압 (PAP) 억제에서 공동-작용하는 포스포디에스테라아제 타입 5 저해제 (PDE5 저해제) 와 병용하는 선별적인 타입-A 엔도텔린 수용체 안타고니스트 (선별적인 타입-A ERA) 의 투여를 기재한다. 폐 수축을 이완하거나 또는 PAP 를 억제하는 능력은 환자에서 폐 고혈압 뿐만 아니라 본원에 기재된 다양한 여타 상태의 치료 및 예방에 유용하다. 그러한 병용 요법은 선별적인 타입-A ERA 를 치료 유효 투여량으로 투여하고, PDE5 저해제를 치료 유효 투여량으로 투여할 때 증강된 치료 유효성을 유도한다. 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제 중 한가지 또는 두가지 모두는 그들의 공동-작용으로 인해 그들 각각의 표준 치료 투여량보다 더 적은 양으로 투여될 수 있다.

상기 두 약제의 특정 비율은 심지어, 각 약제의 단독-투여 (즉, 단일한 약제의 투여) 의 유효성의 합보다 실질적으로 더 크게 공동-작용의 유효성을 증대시킨다. 한 국면에서, 선별적인 타입-A ERA 의 양 및 PDE5 저해제의 양의 비율은, 그러한 증대된 유효성을 얻기 위해, 약 2:1 내지 약 1:3 이 될 수 있다. 대안적으로, 선별적인 타입-A ERA 의 양 및 PDE5 저해제의 양의 비율은 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 또는 1:10 내지 약 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:15 또는 1:20 의 범위일 수 있다. 또다른 국면에서, 그러한 병용은 각 약제의 단독-투여의 유효성의 합보다 약 5% 이상, 또는 대안적으로 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 더 큰 유효성을 달성할 수 있다.

선별적인 타입-A ERA 의 비제한적 예시에는 앰브리센탄 및 시탁센탄 (sitaxentan) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. 한 국면에서, 선별적인 타입-A ERA 는 앰브리센탄이다. PDE5 저해제의 예시에는, 이에 제한됨없이, 타달라필, 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 실데나필 시트레이트, 바르데나필 및 우데나필 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. 한 국면에서, PDE5 저해제는 타달라필이다.

따라서, 한 국면에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 환자에서의 폐 고혈압의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료량의 앰브리센탄 또는 그의 염을 타달라필 또는 그의 염과 병용하여 투여하는 것을 포함하는데, 여기서 앰브리센탄 또는 그의 염의 양 및 타달라필 또는 그의 염의 양의 비율은 약 1:1 내지 약 1:10, 또는 대안적으로 약 1:2 내지 약 1:5, 또는 대안적으로 약 1:3 의 범위이다.

본 개시내용의 또다른 국면은 치료가 필요한 환자에게 치료량의 앰브리센탄 또는 그의 염을 타달라필 또는 그의 염과 병용하여 투여하는 것을 포함하는 폐 고혈압의 치료 또는 예방이 필요한 환자에서의 폐 고혈압의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 여기서 앰브리센탄 및 타달라필의 투여 유효성은 앰브리센탄 및 타달라필의 단독-투여의 유효성의 합보다 약 25% 이상, 또는 대안적으로 40% 또는 50% 더 크다.

나아가, 한 국면에서, 환자에게 1 일 1 회 치료량의 앰브리센탄 또는 그의 염을 타달라필 또는 그의 염과 병용하여 투여하는 것을 포함하는 폐 고혈압의 치료 또는 예방이 필요한 환자에서의 폐 고혈압의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 여기서 앰브리센탄 또는 그의 염의 양 및 타달라필 또는 그의 염의 양의 비율은 약 1:3 이다.

본원에 기재된 임의의 구현예에서, 폐 고혈압은, 이에 제한됨없이 특발성 PAH, 가족성 PAH 또는 여타 질환 또는 상태와 연관된 PAH 를 포함하는 폐 동맥 고혈압 (PAH) 을 포함한다. 한 국면에서, 기준선에서의 PAH 는 WHO 클래스 I, II, III 또는 IV 의 것이다.

또다른 국면에서, 환자에게 치료량의 앰브리센탄 또는 그의 염을 타달라필 또는 그의 염과 병용하여 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 환자에서의 엔도텔린-유도성 혈관수축의 억제 방법을 제공하는데, 여기서 (a) 앰브리센탄 또는 그의 염의 양 및 타달라필 또는 그의 염의 양의 비율은 약 1:1 내지 약 1:10 의 범위이고/이거나 (b) 앰브리센탄 및 타달라필의 투여 유효성은 앰브리센탄 및 타달라필의 단독-투여의 유효성의 합보다 약 25% 이상 더 크다.

또한, 한 국면에서, 환자에게 치료량의 앰브리센탄 또는 그의 염을 타달라필 또는 그의 염과 병용하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에서의 질환 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 여기서 질환은 고혈압, 폐 고혈압, 심근 경색, 협심증, 급성 신부전, 신장 기능부족 (renal insufficiency), 뇌혈관 연축, 뇌허혈, 지주막하 출혈, 천식, 죽상경화증, 혈관내 응고, 혈관확장술 후 재협착, 허혈 또는 중독으로 인한 고혈압, 허혈 또는 중독으로 인한 신부전, 레이노이드 증후군 및 천식성 기도 상태로 이루어진 군으로부터 선택되고, (a) 앰브리센탄 또는 그의 염의 양 및 타달라필 또는 그의 염의 양의 비율은 약 1:1 내지 약 1:10 의 범위이고/이거나 (b) 앰브리센탄 및 타달라필의 투여 유효성은 앰브리센탄 및 타달라필의 단독-투여 유효성의 총합보다 약 25% 이상 더 크다.

더 나아가, 환자에게 치료량의 타달라필 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는 앰브리센탄 또는 그의 염의 바람직하지 않은 부작용을 줄이는 방법이 제공되며, 여기서 (a) 앰브리센탄 또는 그의 염의 양 및 타달라필 또는 그의 염의 양의 비율이 약 1:1 내지 약 1:10 의 비율이고/이거나 (b) 앰브리센탄 및 타달라필의 투여 유효성이 앰브리센탄 및 타달라필의 단독-투여 유효성의 합보다 약 25% 이상 더 크다.

앰브리센탄 또는 그의 염의 치료 유효 투여량을 줄이는 방법이 또한 제공되는데, 그 방법은 환자에게 치료량의 타달라필 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 (a) 앰브리센탄 또는 그의 염의 양 및 타달라필 또는 그의 염의 양의 비율이 약 1:1 내지 약 1:10 의 범위이고/이거나 (b) 앰브리센탄 및 타달라필의 투여 유효성이 앰브리센탄 및 타달라필의 단독-투여 유효성의 합보다 약 25% 이상 더 크다.

또다른 한 국면에서, 본 개시내용은 환자에게 치료량의 앰브리센탄 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는 타달라필 또는 그의 염의 바람직하지 않은 부작용을 줄이는 방법을 제공하는데, 여기서 (a) 앰브리센탄 또는 그의 염의 양 및 타달라필 또는 그의 염의 양의 비율은 약 1:1 내지 약 1:10 의 범위이고/이거나 (b) 앰브리센탄 및 타달라필의 투여 유효성은 앰브리센탄 및 타달라필의 단독-투여 유효성의 합보다 약 25% 이상 더 크다.

또다른 국면에서, 환자에게 치료량의 앰브리센탄 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는 타달라필 또는 그의 염의 치료 유효 투여량을 줄이는 방법을 제공하고, 여기서 (a) 앰브리센탄 또는 그의 염의 양 및 타달라필 또는 그의 염의 양의 비율이 약 1:1 내지 약 1:10 의 범위이고/이거나 (b) 앰브리센탄 및 타달라필의 투여 유효성이 앰브리센탄 및 타달라필의 단독-투여 유효성의 합보다 약 25% 이상 더 크다.

약제학적 제형물이 또한 제공된다. 한 국면은 치료량의 타달라필 또는 그의 염 및 앰브리센탄 또는 그의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 제형물을 제공하고, 여기서 (a) 앰브리센탄 또는 그의 염의 양 및 타달라필 또는 그의 염의 양의 비율이 약 1:1 내지 약 1:10 의 범위이고/이거나 (b) 앰브리센탄 및 타달라필의 병용 유효성이 앰브리센탄 및 타달라필의 단독-투여 유효성의 합보다 약 25% 이상 더 크다.

한 국면에서, 본 개시내용은 실질적인 불리한 부작용없이 폐 고혈압을 앓는 환자에게 치료적인 이익을 제공하도록 공동-작용하는, 선별적인 타입-A 엔도텔린 수용체 안타고니스트를 PDE5 저해제 및 그의 대사물과 병용하여 약 1:1 내지 약 1:10 의 범위의 치료 유효 비율로 함유하는 치료 유효량의 병용 요법을 투여하는 것을 포함하는 폐 고혈압의 치료 방법을 제공한다.

또다른 국면에서, 본 발명은 선별적인 타입-A 엔도텔린 수용체 안타고니스트, PDE5 저해제, 및 실질적인 불리한 부작용없이 폐 고혈압을 앓는 환자에게 치료적인 이익을 제공하도록 공동-작용하는 폐 고혈압 또는 관련 상태의 치료에 유효한 제 3 의 활성제 및 그의 대사물을 약 1:1 내지 약 1:10 범위의 치료 유효 몰 비율로 함유하는 치료 유효량의 병용 요법을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 폐 고혈압의 치료 방법을 개시한다.

한 국면에서, 본 개시내용은 치료량의 선별적인 타입-A 엔도텔린 수용체 안타고니스트 및 실질적인 불리한 부작용없이 폐 고혈압을 앓는 환자에게 치료적인 이익을 제공하도록 공동-작용하는 PDE5 저해제를 약 1:1 내지 약 1:10 의 범위의 치료 유효 비율로 함유하는 병용 요법의 약제학적 제형물을 제공한다.

한 국면에서, 본 개시내용은 치료량의 타달라필 또는 그의 염 및 앰브리센탄 또는 그의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 제형물을 제공하고, 여기서 앰브리센탄 또는 그의 염의 양 및 타달라필 또는 그의 염의 양의 비율이 약 1:3 이다.

또다른 국면에서, 본 개시내용은 선별적인 타입-A 엔도텔린 수용체 안타고니스트, PDE5 저해제, 및 실질적인 불리한 부작용없이 폐 고혈압을 앓는 환자에게 치료적인 이익을 제공하도록 공동-작용하는 폐 고혈압 또는 관련 상태의 치료에 유효한 제 3 의 활성제, 및 그의 대사물을 약 1:1 내지 약 1:10 의 범위의 치료 유효 몰 비율로 함유하는 병용 요법의 약제학적 제형물을 제공한다.

도면의 간단한 설명

도면을 통틀어 사용된 바와 같이, 용어 "AMB" 는 앰브리센탄을 지칭하고, "TAD" 는 타달라필을 지칭하고, "BOS" 는 보센탄을 지칭하고, "MAC" 는 막시텐탄을 지칭한다.

도 1 은 앰브리센탄 (10 nM) 및 타달라필 (30 nM) 을 병용하면 각 약물의 단독-투여보다 유의하게 더욱 유효하게 래트 폐 동맥 및 대동맥의 엔도텔린-유도성 수축을 이완시킨다는 것을 보여준다. 데이터는 평균±SEM, n=3 으로 나타낸다. * 10 nM 앰브리센탄 또는 30 nM 타달라필의 단독 투여와 비교시 p<0.01.

도 2 는 앰브리센탄 및 타달라필의 병용이 각 약물의 단독-요법의 가산적인 유효성보다 더 큰 유효성을 나타내고, 따라서 앰브리센탄 및 타달라필 사이에는 유익한 공동-작용이 존재한다는 것을 보여준다. 그러나, 그러한 공동-작용은 타달라필과 투여시의 비-선별적인 ERA, 예컨대 보센탄 및 막시텐탄 사이에서는 관찰되지 않았다. * 앰브리센탄 (AMB) 또는 타달라필 (TAD) 과 비교시 p<0.01. # 보센탄 (BOS), 막시텐탄 (MAC) 및 TAD 의 단독-투여, 또는 ABM 와 TAD 의 병용과 비교시 #p<0.05. ---: 는 AMB 의 TAD 와의 예측된 가산적인 효과를 나타낸다.

도 3 은 래트 대동맥궁의 ET-1-유도성 수축을 감쇠시키는 TAD 의 AMB 또는 BOS 의 병용 유효성을 보여준다. 데이터는 평균±SEM 로 나타낸다. * 10 nM AMB 또는 30 nM TAD 과 비교시 p<0.01. # 100 nM BOS 또는 30n M TAD 와 비교시 p<0.05. ---: 는 AMB 의 TAD 와의 가산적인 효과를 나타낸다. 데이터는 AMB 및 TAD 의 병용 유효성이 각 약물의 가산적인 효과 (점선으로 나타냄) 보다 더 크고, BOS 및 TAD 의 병용 유효성은 없다는 것을 보여준다.

도 4 는 래트 대동맥궁의 ET-1-유도성 수축에 대한 TAD 의 AMB 또는 BOS 와의 병용 유효성을 보여주는 수축 그래프이다 (상단: 무처리; 중간: AMB+TAD; 하단: BOS+TAD). AMB 및 TAD 의 병용 (중간) 이 BOS 및 TAD 의 병용 (하단) 보다 더욱 유의하게 수축을 이완시킨다는 것을 보여준다.

도 5 는 내피가 ET 수용체 안타고니스트의 TAD 와의 공동-작용 또는 가산적인 유효성에 관여된다는 것을 보여준다.

도 6 는 선별적인 타입-B 엔도텔린 수용체 안타고니스트인 BQ-788 의 존재 하에, AMB 의 TAD 와의 병용 유효성이 유의하게 줄어들었다는 것을 보여준다. 이는 ET 타입-B 수용체가 AMB 의 TAD 와의 공동-작용 유효성에 관여된다는 것을 보여준다.

도 7 은 내피 세포 및 평활근 세포에서의 ET-1 및 PDE5 신호전달을 제시한다.

도 8 은 두가지 상이한 경로로부터의 폐혈관이완을 표적으로 하는 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제 사이의 공동-작용의 근원이 되는 메커니즘을 제시한다.

도 9 는 비-선별적인 ERA 또는 선별적인 타입-B ERA 및 동일한 경로를 표적으로 하는 PDE5 저해제 사이의 유익한 공동-작용의 결핍을 제시한다.

도 10 은 생체내 폐 동맥 고혈압 (PAH) 동물 모델에서의 TAD 의 AMB 와의 공동-작용을 입증한다.

발명의 상세한 설명

1. 정의 및 일반적인 파라미터

본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기의 용어 및 어구들은 그들이 사용된 문맥에서 달리 지시하는 범위를 제외하고는 일반적으로 하기 제시된 의미를 갖는 것으로 의도한다.

본원 및 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 대표단수는 해당 문맥에서 명확히 달리 지시하지 않는 한 복수 대상체를 포함함에 유의한다. 따라서, 예를 들어 조성물에서 "약제학적으로 허용되는 담체" 라는 언급은 두가지 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는" 은 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하나 여타 것들을 배제하지는 않는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 조성물 및 방법을 정의하는 경우 "본질적으로 ~로 이루어지는" 은 의도된 사용을 위한 조합에서는 임의의 본질적인 중요한 외의 여타 요소를 배제함을 의미할 것이다. 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 요소들로 본질적으로 이루어지는 조성물은 분리 및 정제법으로 인한 미량의 불순물 및 인산염 완충 식염수, 보존제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 배제하지는 않을 것이다. "~로 이루어지는" 은 미량보다 많은 여타 성분 구성요소들 및 본 개시내용의 조성물의 투여를 위한 실체적인 방법 단계 이외의 것들을 배제하는 것을 의미할 것이다. 이러한 각각의 과도적 용어들에 의해 정의되는 구현예는 본 발명의 범주 내에 있다.

"엔도텔린 수용체 안타고니스트 (ERA)" 는 엔도텔린 수용체를 차단하는 약제이다. 두가지 이상의 주요한 공지된 엔도텔린 수용체인 ET_A 및 ET_B 가 있는데, 이들 두가지는 모두 그의 작용이 세포내 유리된 칼슘의 상승을 결과로서 제공하는 G 단백질-커플링된 수용체이다. 3 가지의 주된 ERA 종들이 존재한다: 선별적인 타입-A 수용체 안타고니스트, 예를 들어 시탁세탄 (sitaxentan), 앰브리센탄, 아트라세탄 (atrasentan), BQ-123, 이들은 엔도텔린 A 수용체에 영향을 줌; 이중적인 안타고니스트, 예를 들어 보센탄, 막시텐탄, 테조센탄, 이들은 엔도텔린 A 및 B 수용체 모두에 영향을 줌; 그리고 선별적인 타입-B 수용체 안타고니스트, 예를 들어 BQ-788, 이는 엔도텔린 B 수용체에 영향을 줌.

"선별적인 타입-A 엔도텔린 수용체 안타고니스트" 또는 "선별적인 타입-A ERA" 는 타입-A 엔도텔린 수용체를 선별적으로 표적으로 한다.

"앰브리센탄" 또는 "AMB" 는 미국 특허 번호 5,703,017; 5,932,730 및 7,109,205 에 기재되어 있다. 이는 화합물, (2S)-2-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)옥시]-3-메톡시-3,3-디페닐프로판산을 지칭하고, 하기의 화학식을 갖는다:

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앰브리센탄은 PAH 의 1 일 1 회 치료용으로 미국 식약청 (FDA) 에서 판매 승인을 받았으며, 상품명 Letairis® 으로 시판된다. 유럽에서는, 앰브리센탄이 상품명 Volibris® 으로 시판되었다.

본원에 사용된 바와 같이 "앰브리센탄" 은 미국 특허 공보 2010/0204163 에 기재된 앰브리센탄의 대사물을 포함하는 것을 의도한다. 앰브리센탄 대사물은 하기 화학식을 가진 화합물을 포함한다:

식 중, R¹ 은 -OH 또는 -OCH₃ 이고; R² 는 -H, 저급 알킬 또는 글리코시딜이고; R³ 및 R⁴ 는 독립적으로 -CH₃, -C(0)H 또는 -CH₂OR⁶ 이고, 여기서 R⁶ 는 -H 또는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 가진 히드로카르빌기이다.

"시탁센탄" 은 화합물 N-(4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-2-[2-(6-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)아세틸]티오펜-3-술폰아미드, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 시탁센탄은 문헌 [Barst RJ et al., (2004) American Journal of Respiratory Critical Care Medicine 169 (4): 441-7] 에 기재되어 있다. 시탁센탄은 하기 화학식을 갖는다:

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시탁센탄은 2008 년에 PAH 의 치료용으로 Thelin® 으로 시판되었으나, 2010 년에는 시장에서 사라졌다.

"포스포디에스테라아제 타입 5 저해제" 또는 "PDE5 저해제" 는 폐내 동맥벽 평활근에서 그리고 음경의 해면체를 제공하는 혈관을 둘러싼 평활근 세포에서 싸이클릭 GMP 상에서 포스포디에스테라아제 타입 5 의 분해 작용을 차단하는 약제를 지칭한다. PDE5 저해제는 폐 고혈압의 치료 및 발기부전의 치료에 사용된다. PDE5 저해제의 예시에는, 이에 제한됨없이 타달라필, 아바나필, 로데나필, 미크로데나필, 실데나필 시트레이트, 바르데나필 및 우데나필 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. 한 국면에서, PDE5 저해제는 타달라필이다.

"타달라필" 또는 "TAD" 는 미국 특허 5,859,006 및 6,821,975 에 기재되어 있다. 이는 화합물 (6R-트란스)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온에 해당하고, 하기 화학식을 갖는다:

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타달라필은 현재 상품명 Cialis® 하에 발기부전 (ED) 치료용으로, 그리고 PAH 치료용으로 상품명 Adcirca® 하에 필 (pill) 로 판매된다.

"아바나필" 은 화합물 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]-N-(2-피리미디닐메틸)-5-피리미딘카르복사미드, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 아바나필은 문헌 [Limin M. et al, (2010) Expert Opin Investig Dru s, 19(11): 1427-37] 에 기재되어 있다. 아바나필은 하기 화학식을 갖는다:

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아바나필은 발기부전용으로 개발되었다. 아바나필은 현재 관련 상표를 갖고 있지 않으나, Vivus Inc. 사에서 개발되었다.

"로데나필 (Lodenafil)" 은 화합물, 비스-(2-{4-[4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-벤젠술포닐]피페라진-1-일}-에틸)카르보네이트이고, 하기 화학식을 갖는다:

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로데나필에 대한 더 많은 정보는 문헌 [Toque HA et al, (2008) European Journal of Pharmacology, 591(1-3): 189-95] 에서 입수가능하다. 로데나필은 브라질의 Cristalia Produtos Quimicos e Farmaceuticos 사에서 제조하고, 상품명 Helleva® 로 그곳에서 판매된다. 이는 제 III 상 임상 시험 중이지만, 미국 식약청에서는 미국에서의 사용을 아직 승인하지 않았다.

"미로데나필 (Mirodenafil)" 은 화합물, 5-에틸-3,5-디히드로-2-[5-([4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]술포닐)-2-프로폭시페닐]-7-프로필-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 지칭하고, 하기 화학식을 갖는다:

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미로데나필에 대한 더 많은 정보는 문헌 [Paick JS et al, (2008) The Journal of Sexual Medicine, 5 (11): 2672-80] 에서 찾을 수 있다. 미로데나필은 미국에서의 사용에 대해 현재 승인되지 않았으나, 임상 시험이 수행 중이다.

상품명 Viagra® 로 시판되는 "실데나필 시트레이트" 는 미국 특허 5,250,534 호에 기재되어 있다. 이는 1-[4-에톡시-3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐술포닐]-4-메틸피페라진을 지칭하고, 하기 화학식을 갖는다:

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Viagra®, Revatio® 및 다양한 여타 상품명으로 판매중인 실데나필 시트레이트는 발기부전 및 PAH 를 치료하는 것으로 명시되어 있다.

"바르데나필" 은 화합물, 4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일)술포닐-페닐]-9-메틸-7-프로필-3,5,6,8-테트라아자비시클로[4.3.0]노나-3,7,9-트리엔-2-온을 지칭하고, 하기 화학식을 갖는다:

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바르데나필은 미국 특허 6,362,178 및 7,696,206 에 기재되어 있다. 바르데나필은 발기부전 치료용으로 상품명 Levitra® 로 시판된다.

"우데나필 (Udenafil)" 은 화합물, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-4,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠술폰아미드를 지칭하고, 하기 화학식을 갖는다:

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우데나필에 대한 더 많은 정보는 문헌 [Kouvelas D. et al, (2009) Curr Pharm Des, 15(30):3464-75] 에서 찾을 수 있다. 우데나필은 상품명 Zydena® 로 시판중이나, 미국에서의 사용에 대해서는 승인되지 않았다.

도처에서 사용되는 바와 같은 상기 기재된 각각의 화합물은 유기된 산, 유리된 염기, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 의도로 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "염" 은 다양한 생리학적으로 허용되는 유기 및 무기 카운터 이온으로부터 유도되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 그러한 카운터 이온은 당업계에 널리 공지되어 있고, 굳이 예시를 들자면, 분자가 산성 관능기를 가진 경우 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄, 예를 들어 테트라알킬암모늄 등을 포함하고; 분자가 염기성 관능기를 포함하는 경우, 유기 또는 무기산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 디포스페이트, 니트레이트 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레이트, 말레에이트, 베실레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 파모에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 옥살레이트 등을 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는 또한 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, pg. 1418 (1985)] 및 문헌 [P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002] 에 열거된 것들이 포함된다. 산 부가염의 예시는 산, 예컨대 요오드화수소산, 인산, 메탄인산, 질산 및 황산 및 유기산, 예컨대 알긴산, 아스코르브산, 안트라닐산, 벤조산, 캄포르술폰산, 엠보산 (파모산), 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투로산, 겐티신산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 이소니코틴산, 이소티오산, 락트산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 판토텐산, 페닐아세트산, 프로피온산, 당산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술피닐산, 트리플루오로아세트산 및 아릴술폰산, 예를 들어 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 형성된 것들을 포함한다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속과 유기 염기로 형성된 염기 부가염의 예시는 클로로프로케인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 라이신, 메글루메인 (N-메틸글루카민) 및 프로케인 뿐만 아니라, 내부에서 형성된 염이 포함된다. 생리적으로 허용되지 않는 음이온 또는 양이온을 가진 염들도 본 개시내용에서 생리적으로 허용되는 염의 제조 및/또는 치료 이외, 예를 들어 시험관내 상황에서 사용하기 위한 유용한 중간체로서 본 개시내용의 범주 내에 있다.

개시내용은 구체적으로는 앰브리센탄 및 타달라필의 두가지 모두의 염을 이용하는 것을 고려하고, 추가로 타달라필 및/또는 앰브리센탄의 염의 혼합물을 고려한다.

특정 구현예에서, 본원에 사용되는 앰브리센탄 및/또는 타달라필은 충분하게 이온화되지 않았고, 공결정 (co-crystal) 의 형태일 수 있다. 한 구현예에서, 본 개시내용은 앰브리센탄 및/또는 타달라필의 공결정을 함유하는 공결정 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 공결정은 앰브리센탄 및/또는 타달라필 및 공결정 형성제를 함유한다. 용어 "공결정" 은 앰브리센탄 및/또는 타달라필 및 하나 이상의 공결정 형성제, 예컨대 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 결정질 물질을 지칭한다. 특정 구현예에서, 공결정은 유리된 형태 (즉, 유리된 분자, 쯔비터 이온, 수화물, 용매화물 등) 또는 염 (염 수화물 및 용매화물) 에 비해 개선된 특성을 가질 수 있다. 추가 구현예에서, 상기 개선된 특성은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 증대된 용해도, 증대된 용해성 (dissolution), 증대된 생물이용능, 증대된 투여량 응답성, 감소된 흡습성, 원래 무정형인 화합물의 결정질 형성, 염이 되기 어렵거나 염이 될 수 없는 화합물의 결정질 형성, 감소된 형태 다변성, 더욱 바람직한 형상 등. 공결정을 제조하고 특징분석하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.

선별적인 타입-A 엔도텔린 수용체 안타고니스트 및 PDE5 저해제의 사용 규정에서 어구 "병용 요법" 은 약물 병용의 유익한 유효성을 제공할 처방요법에서 각 약제의 순차적 방식의 투여를 포괄하려는 의도일 뿐 아니라, 고정된 비율로 상기 활성 약제가 있는 단일 캡슐의 경구 섭취 또는 각 약제의 다중적인 분리된 캡슐의 섭취에 의한 것과 같은 실질적으로 동시적인 방식에서의 상기 약제의 공동 투여를 포괄하는 것을 의도로 한다. "병용 요법" 은 또한 부비강에서 찾을 수 있는 것과 같은 점막 조직을 통한 직접적인 흡수를 포함한, 정맥내, 점막내 또는 여타 비경구 경로에 의한 동시적 또는 순차적 투여를 포함할 것이다. 순차적 투여는 또한 개별 요소들이 상이한 시점에서 및/또는 상이한 경로로 투여되지만 증강된 유효성과 같은 유익한 유효성을 제공하기 위해 조합하여 작용할 수 있는 약물 병용을 포함한다.

특별한 구현예에서, 병용 요법은 본질적으로 두가지 활성 약제, 즉 선별적인 타입-A 엔도텔린 수용체 안타고니스트 및 PDE5 저해제로 이루어진다.

또다른 구현예에서, 병용 요법은 선별적인 타입-A 엔도텔린 수용체 안타고니스트, PDE5 저해제 및 폐 고혈압 상태 또는 그와 관련된 상태이 치료에 유효한 제 3 의 활성 약제를 함유하는 3-원 병용 (three-way combination) 이다. 한정을 의도하지 않고 설명하자면, 상기 병용은 프로스타노이드, 타달라필 이외의 포스포디에스테라아제 저해제, 앰브리센탄 이외의 엔도텔린 수용체 안타고니스트, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 응고방지제, 산소 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 3 의 활성 약제를 포함할 수 있다.

어구 "치료에서 유효한" 은 폐 기능에서의 개선이라는 목표를 달성하면서도 각 약제와 특징적으로 관련되어 있는 부작용을 피하거나 또는 감소시키기 위해 병용 요법에 사용된 각 약제의 양을 적합하게 하는 것을 의도로 한다. 치료 유효량은 사용되는 치료제, 환자의 질환 상태의 중증도, 및 환자의 연령, 신체적 상태, 여타 질환 상태의 존재여부 및 영양 상태에 따라 가변적일 것이다. 추가적으로, 환자가 투여받고 있을 수 있는 여타 의약도 투여할 치료제의 치료 유효량 결정에 영향을 미칠 것이다.

"공동-작용" 은 선별적인 타입-A 엔도텔린 수용체 안타고니스트, 예컨대 앰브리센탄과 병용하여 투여시 PDE5 저해제, 예컨대 타달라필 (또는 역순일 때) 의 치료 유효성이 따로따로 투여시 약제들의 치료 유효성의 합보다 더 큼을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료량" 은 두 약물 중 하나 또는 모두의 표준 투여량보다 더 적은 것을 포함하여, 원하는 유효성에 필요한 양이 약물을 따로따로 사용했을 때보다 더 적다는 것을 의미한다. 치료량은 또한 한가지 약물을 표준 치료 투여량으로 제공하고, 나머지 약물을 표준 치료 투여량보다 더 적게 투여하는 경우를 포함한다. 예를 들어, 증강된 결과를 제공하기 위해 앰브리센탄을 치료 투여량으로 제공하고, 타달라필을 표준 치료 투여량보다 더 적게 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 훨씬 더 큰 효능을 위해 두가지 약물을 표준 치료 투여량으로 투여할 수 있다.

용어 "치료" 또는 "치료하다" 라는 용어는 하기를 포함하는 대상체, 예컨대 포유동물에서의 질환 또는 상태의 임의의 치료를 의미한다: (1) 질환 또는 상태의 예방 또는 방지, 즉, 임상적 증상이 발생되지 않도록 함; (2) 질환 또는 상태의 억제, 즉, 임상적 증상의 발생을 저지 또는 억제시킴; 및/또는 (3) 질환 또는 상태의 경감, 즉, 임상 증상의 퇴행을 야기함.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다" 는 그것이 필요한 환자의 예방적인 치료를 지칭한다. 예방적인 치료는 적절한 투여량의 치료 약제를 증상을 앓을 위험이 있는 대상체에게 제공하여 증상의 안착을 실질적으로 막음으로써 달성될 수 있다.

당업자라면 인간 의약에서는 "예방" 과 "억제" 를 구분하는 것이 항상 가능한 것이 아니라는 점을 이해할 텐데, 이는 궁극적인 유도되는 이벤트 또는 이벤트들이 미지의 것이거나, 잠복해 있는 것일 수도 있거나 또는 이벤트 또는 이벤트들의 발생이 상당히 지나기 전까지 환자에서 확인되지 않기 때문이다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "예방" 은 "치료" 의 한 요소로서 본원에 정의된 "예방" 및 "억제" 를 전부 포함하는 것을 의도로 한다. 본원에 사용된 용어 "보호" 는 "예방" 을 포함하는 것을 의미한다.

용어 "걸리기 쉬운" 은 표기된 상태가 한번 이상 일어난 적인 있는 환자를 지칭한다.

용어 "환자" 는 일반적으로 "포유류" 를 지칭하여, 이에 제한됨 없이 인간, 원숭이, 토끼, 쥐, 가축, 예컨대 개 및 고양이, 농장의 동물, 예컨대 소, 말 또는 돼지 및 실험 동물을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체" 는 임의의 그리고 모든 용매, 분산매, 코팅제, 항박테리아 및 항진균제, 등장성의 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질을 위한 그러한 매질 및 약제의 이용이 당업자에게 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보조적인 활성 성분들도 또한 조성물이 혼입될 수 있다.

"정맥내 투여" 는 물질들의 직접적인 정맥으로 또는 "정맥내로의" 투여이다. 여타 투여 경로와 비교하면, 정맥내 (IV) 경로는 신체에 액체 및 의약을 전달하는 가장 빠른 경로이다. 주입 펌프가 유속 및 전달할 총량에 있어서 정확한 제어를 가능케 할 수 있지만, 유속 변화가 결과에 심각한 영향을 주지 않거나 또는 펌프가 이용불가할 경우에는 환자보다 더 높은 위치에 백 (bag) 을 두고 클램프를 이용해 속도를 조절함으로써 종종 드립이 단순하게 흘러가도록 둔다. 대안적으로, 환자에게 빠른 유속이 필요하고 IV 접근 기기가 그것을 맞출 수 있게 충분히 큰 직경을 갖는다면 래피드 인퓨저 (rapid infuser) 가 사용될 수 있다. 이는 액체를 환자에 제공하도록 액체 백 주위에 위치한 팽창가능한 커프 (cuff) 이거나 또는 주입할 액체를 가열할 수도 있는 유사한 전기 장치일 수 있다. 환자가 특정 시기에만 의약을 필요로 하는 경우, 간헐 주입이 이용되는데, 이는 추가적인 액체를 필요로 하지 않는다. 이는 정맥내 드립 (펌프 또는 중력 드립) 과 동일한 기법을 이용할 수 있으나, 의약의 투여량이 전부 제공된 후에는 튜브장치를 IV 접근 장치와의 연결에서 끊는다. 일부 의약이 또한 IV 푸쉬 (IV push) 또는 볼루스 (bolus) 로 제공되는데, 이는 주사기가 IV 접근 장치에 연결되어 있고, 의약이 직접 (정맥을 방해하거나 또는 지나치게 빠른 효과를 제공하는 경우 천천히) 주입됨을 의미한다. 의약이 일단 IV 튜브장치의 액체 스트림에 주입되면, 튜브장치로부터 그것이 환자에게 도착할 수 있도록 하는 소정의 수단이 있어야 한다. 일반적으로, 이는 액체 스트림이 정상적으로 흐르도록 함으로써 의약을 혈류에 전달함으로써 달성되나; 주입에 후속하여 제 2 의 액체 주입"플러쉬 (flush)" 가 가끔 이용되어 의약이 혈류에 더욱 빨리 가게 한다.

"경구 투여" 는 물질이 입을 통해 취해지는 투여 경로이고, 협측, 입술밑 및 설하 투여 뿐만 아니라 장용 투여 및, 예를 들어 튜브장치를 통과하므로 의약이 임의의 경구 점막과 직접 접촉하지 않는 호흡관을 통한 투여도 포함한다. 치료제의 경구 투여의 전형적인 유형은 정제 또는 캡슐의 이용을 포함한다.

2. 방법

일반적으로, 본 개시내용은 폐 고혈압의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료량의 선별적인 타입-A 엔도텔린 수용체 안타고니스트 (선별적인 타입-A ERA) 및 포스포디에스테라아제 타입 5 저해제 (PDE5 저해제) 의 투여를 포함한다. 특별한 국면에서, 상기 방법은 치료량의 타달라필 또는 그의 염 및 치료량의 앰브리센탄 또는 그의 염의 투여를 포함한다. 한 구현예에서, 앰브리센탄 또는 타달라필의 한가지 또는 두가지 모두가 유효량으로 투여된다. 두 약제가 분리되어 있거나 또는 조합되어 있는 투약 단위에서 따로따로 또는 함께 투여될 수 있다. 따로따로 투여되는 경우, 앰브리센탄은 타달라필의 투여 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다.

실시예에서 추가로 논의되는 바와 같이, 앰브리센탄 (AMB) 및 타달라필 (TAD) 의 병용의 공동-작용이 폐 동맥 고혈압 (PAH) 동물 모델에서 엔도텔린-유도성 수축을 이완시키고, 저산소증-유도성 폐 동맥압 (PAP) 을 억제한다는 증거가 본원에 제시된다. 공동-작용의 그러한 증강된 효능은 병용 유효성이 각 약물의 단독-투여의 가산적인 유효성보다 더 크기 때문에 자명하다. 한 국면에서, 그러한 증강된 효능이 각 약물의 단독-투여의 가산적인 유효성보다 약 5% 이상 증강된 유효성에 달한다. 대안적으로, 그러한 증강은 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 이상이다. 다시 말하면, 병용은 각 약제의 단독-투여의 유효성의 합보다 약 5% 이상, 또는 대안적으로 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 더 큰 유효성을 달성할 수 있다.

실시예에서 증명된 바와 같이, 그러한 증강된 유효성은 TAD 및 비-선별적인 ERA, 예컨대 보센탄 (BOS) 또는 막시텐탄 (MAC) 사이에는 존재하지 않는다. 따라서, 그러한 결과는 내피 중의 타입-B 엔도텔린 수용체가 폐혈관이완에 있어서 앰브리센탄 및 타달라필의 증강된 효과에 기여한다는 점을 시사한다. 도 8 및 9 에 도시된 바와 같이, 증강된 유효성은 엔도텔린 수용체 타입-A 및 PDE5 경로에서 각각 공동-작용하는 앰브리센탄 및 타달라필로 인한 것이다. 따라서, 유사한 증강된 유효성이 임의의 선별적인 타입-A ERA 및 임의의 PDE5 저해제 사이에서 발견된다. 추가적으로, 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제의 병용이 또한 엔도텔린 수용체 타입-A 의 활성과 관련된 여타 질환 및 상태의 치료에서 증강된 유효성을 결과로서 제공한다.

상기 메커니즘에서 시사되는 바와 같이, 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제의 공동-작용의 증강된 유효성은 각 개별 약제의 양 및/또는 상기 양의 비율에 좌우된다. 한 국면에서, 선별적인 타입-A ERA 의 양 및 PDE5 저해제의 양의 비율은, 그러한 증강 유효성을 달성하기 위해서는, 약 2:1, 또는 대안적으로 1:1, 1: 1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 또는 1:10 내지 약 1:3, 또는 대안적으로 약 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:15 또는 1:20 일 수 있다.

한 국면에서, 양의 비율은 각 약제의 몰량의 비율이다. 또다른 국면에서, 양의 비율은 각 약제의 중량비이다.

일부 구현예에서, 선별적인 타입-A ERA 의 양 및 PDE5 저해제의 양의 비율은, 증강된 유효성을 달성하기 위해서는, 예를 들어 약 1:1.5 내지 약 1:5, 또는 약 1:2 내지 약 1:4 일 수 있는 1:3 정도이다. 한 국면에서, 선별적인 타입-A ERA 는 앰브리센탄 또는 그의 염이다. 한 국면에서, PDE5 저해제는 타달라필 또는 그의 염이다. 또다른 국면에서, 그 비율은 각 약제의 중량비이다. 한 국면에서, 앰브리센탄 또는 그의 염의 양이 인간 대상체에 대해서 1 일 약 5 mg 내지 약 10 mg 이다. 또다른 국면에서, 타달라필 또는 그의 염의 양이 인간 대상체에 대해서 1 일 약 15 mg 내지 약 30 mg 이다.

일부 구현예에서, 선별적인 타입-A ERA 의 양 및 PDE5 저해제의 양의 비율은, 증강된 유효성을 달성하기 위해서는 예를 들어 약 2:1 내지 약 1:2, 또는 대안적으로 약 1:1 내지 약 1:2 일 수 있는 1:1 정도이다. 한 국면에서, 선별적인 타입-A ERA 는 앰브리센탄 또는 그의 염이다. 한 국면에서, PDE5 저해제는 타달라필 또는 그의 염이다. 또다른 국면에서, 상기 비율은 각 약제의 중량비이다. 한 국면에서, 앰브리센탄 또는 그의 염의 양은 인간 대상체에 있어서 1 일 약 5 mg 내지 약 10 mg 이다. 또다른 국면에서, 타달라필 또는 그의 염의 양은 인간 대상체에 있어서 1 일 약 5 mg 내지 약 10 mg 이다.

일부 구현예에서, 선별적인 타입-A ERA 의 양 및 PDE5 저해제의 양의 비율은, 증강된 유효성을 달성하기 위해서, 예를 들어 약 1:5 내지 약 1:15, 또는 대안적으로 약 1:8 내지 약 1:12 일 수 있는 1:10 정도이다. 한 국면에서, 선별적인 타입-A ERA 는 앰브리센탄 또는 그의 염이다. 한 국면에서, PDE5 저해제는 타달라필 또는 그의 염이다. 또다른 국면에서, 상기 비율은 각 약제의 중량비이다. 한 국면에서, 앰브리센탄 또는 그의 염의 양은, 인간 대상체에 있어서 1 일 약 2 mg 내지 약 5 mg 이다. 또다른 국면에서, 타달라필 또는 그의 염의 양은 인간 대상체에 있어서 1 일 약 20 mg 내지 약 40 mg 이다.

일부 구현예에서, 선별적인 타입-A ERA 의 양 및 PDE5 저해제의 양의 비율은, 증강된 유효성을 달성하기 위해서, 예를 들어 약 1:2 내지 약 1:7, 또는 대안적으로 약 1:3 내지 약 1:5 일 수 있는 1:4 정도이다. 한 국면에서, 선별적인 타입-A ERA 는 앰브리센탄 또는 그의 염이다. 한 국면에서, PDE5 저해제는 타달라필 또는 그의 염이다. 또다른 국면에서, 상기 비율은 각 약제의 중량비이다. 한 국면에서, 앰브리센탄 또는 그의 염의 양은 인간 대상체에 있어서 1 일 약 5 mg 내지 약 10 mg 이다. 또다른 국면에서, 타달라필 또는 그의 염의 양은 인간 대상체에 있어서 1 일 약 30 mg 내지 약 40 mg 이다.

일부 구현예에서, 선별적인 타입-A ERA 의 양 및 PDE5 저해제의 양의 비율은, 증강된 유효성을 달성하기 위해 예를 들어 약 1:5 내지 약 1:10, 또는 대안적으로 약 1:7 내지 약 1:9 일 수 있는 1:8 정도이다. 한 국면에서, 선별적인 타입-A ERA 는 앰브리센탄 또는 그의 염이다. 한 국면에서, PDE5 저해제는 타달라필 또는 그의 염이다. 또다른 국면에서, 상기 비율은 각 약제의 중량비이다. 한 국면에서, 앰브리센탄 또는 그의 염의 양은 인간 대상체에 있어서 1 일 약 2 mg 내지 약 5 mg 이다. 또다른 국면에서, 타달라필 또는 그의 염의 양은 인간 대상체에 있어서 1 일 약 30 mg 내지 약 40 mg 이다.

선별적인 타입-A ERA 의 비제한적 예시에는 앰브리센탄 및 시탁센탄 및 그의 염이 포함된다. 한 국면에서, 선별적인 타입-A ERA 는 앰브리센탄이다. PDE5 저해제의 예시는 이에 제한됨없이 타달라필, 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 실데나필 시트레이트, 바르데나필 및 우데나필 및 그의 염을 포함한다. 한 국면에서, PDE5 저해제는 타달라필이다.

엔도텔린 수용체 타입-A 의 활성과 연관된 질환 또는 상태의 비제한적 예시는 고혈압, 폐 고혈압, 심근 경색, 협심증, 급성 신부전, 신장 기능부족, 뇌혈관 연축, 뇌허혈, 지주막하 출혈, 천식, 죽상경화증, 혈관내 응고, 혈관확장술 후 재협착, 허혈 또는 중독으로 인한 고혈압, 허혈 또는 중독으로 인한 신부전, 레이노이드 증후군 및 천식성 기도 상태를 포함한다.

2.1 폐 고혈압 ( PH )

본 개시내용의 방법으로 치료되는 폐 고혈압 상태는 세계 보건 기구 (WHO) 또는 베니스 (2003) 분류법 (참고문헌은, 예를 들어 Rubin (2004) Chest 126:7-10) 또는 가장 최근의 다나 포인트 (Dana Point) 분류법 (Simonneau (2009) JACC 54;54:S43-S54) 에 따라 인식되는 임의의 하나 이상의 상태를 포함할 수 있다.

제 1 군: 폐 동맥 고혈압 (PAH);

1.1 특발성 PAH

1.2 가족성 PAH

1.3 다음과 같은 원인과 관련된 PAH:

1.3.1 콜라겐 혈관 질환

1.3.2 선천적인 전신 내지 폐 단락 (에이센멩거 (Eisenmenger) 증후군 포함)

1.3.3 문맥 고혈압

1.3.4 HIV 감염

1.3.5 약물 및 독소

1.3.6 기타 (갑상선 장애, 글리코겐 저장 질환, 고셔 질환, 유전성 출혈 모세혈관 확장증, 이상혈색소증, 골수증식 장애, 비장절제술)

1.4 유의한 동맥 또는 모세혈관 개입과 관련된 PAH

1.4.1 폐 정맥-폐쇄성 질환 (PVOD)

1.4.2 폐 모세혈관 혈관증 (PCH)

1.5 신생아의 지속적인 폐 고혈압

제 2 군: 좌심실 질환과 관련된 폐 고혈압

2.1 좌심방 또는 또는 심실 심장 질환

2.2 좌측 판막 심장 질환

제 3 군: 폐 질환 및/또는 저산소혈과 관련된 폐 고혈압

3.1 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)

3.2 간질성 폐 질환

3.3 수면 호흡 장애

3.4 폐포 저환기 장애

3.5 만성 고산증

3.6 발생에서의 비정상

제 4 군: 만성 혈전 및/또는 색전 질환으로 인한 폐 고혈압

4.1 근위 폐 동맥의 혈전 폐색

4.2 원위 폐 동맥의 혈전 폐색

4.3 비혈전성 폐 색전 (종양, 기생충, 외래 물질)

제 5 군: 다양한 상태 (사르코이드증, 조직구증, 림프관종증, 폐 혈관의 압박 (림파절증, 종양, 섬유성의 종격))

한 국면에서, 폐 고혈압 상태는 PAH (WHO 의 제 1 군), 예를 들어 특발성 PAH, 가족성 PAH 또는 또다른 질환 또는 상태와 연관된 PAH 를 포함한다.

기준선에서의 폐 고혈압은 예를 들어 폐 고혈압이 있는 환자에서 질환 중증도의 척도인 WHO 기능 클래스에 의해 측정되는 미증 (mild), 경증 (moderate) 또는 중증 (severe) 일 수 있다. WHO 기능 분류법은 New York Heart Association (NYHA) 시스템에서 채택한 것이고, 통상적으로 예를 들어 질환 진행 및 치료에 대한 응답성을 모니터링함에 있어서 활성 용인성을 정량적으로 평가하기 위해 이용된다 (Rubin (2004) Chest 126:7-10). WHO 시스템에는 네가지 기능 클래스가 있다:

클래스 I: 신체 활동을 제한하는 결과를 가져오지 않는 폐 고혈압; 일상적인 신체 활동이 부적절한 호흡곤란 또는 피로감, 흉통 또는 실신을 유발하지 않는다;

클래스 II: 신체 활동을 약간 제한하는 결과를 가져오는 폐 고혈압; 환자가 휴식시에는 편안하고; 일상적인 신체 활동이 호흡곤란 또는 피로감, 흉통 또는 실신을 유발한다;

클래스 III: 신체 활동을 상당히 제한하는 결과를 가져오는 폐 고혈압; 환자가 휴식시에는 편안하고; 일상적인 것보다 약한 활동이 부적절한 호흡곤란 또는 피로감, 흉통 또는 실신을 유발한다;

클래스 IV: 증상이 없어도 임의의 신체 활동 수행이 불가한 결과를 가져오는 폐 고혈압; 환자는 우심 부전의 징후를 나타내고; 휴식시에도 호흡곤란 및/또는 피로감이 존재할 수 있고; 임의의 신체 활동이 불편함을 증가시킨다.

한 국면에서, 기준선에서의 대상체는 적어도 WHO 클래스 I, 예를 들어 WHO 클래스 I, II 또는 클래스 III 의 폐 고혈압 (예를 들어, PAH) 를 나타낸다.

또다른 국면에서, 기준선에서의 대상체는 휴식시 약 30 mmHg 이상, 예를 들어 약 35 이상, 약 40 이상, 약 45 이상 또는 약 50 mmHg 이상의 평균 PAP 를 나타낸다.

본 개시내용의 방법은 대상체에 적용시 하기의 목적들 중 한가지 이상을 달성할 수 있다:

(a) 한가지 이상의 혈류역학적 파라미터가 더욱 정상적인 수준을 향해 조정됨, 예를 들어 기준선과 비교했을 때 평균 PAP 또는 PVR 의 저하, 심장 출력값 또는 지수의 상승, 또는 PCWP 또는 LVEDP 의 저하;

(b) 기준선에 비해 폐 기능이 개선됨, 예컨대 예를 들어 6-분 도보 거리 (6MWD) 의 시험 또는 활성 측정으로 측정되는 운동 역량 또는 활성의 증대, 또는 Borg 호흡곤란 지수 (BDI) 의 저하;

(c) 기준선에 비해 삶의 질 파라미터 한가지 이상이 개선됨, 예를 들어 SF-36® 건강 설문 기능 평가 (health survey functional scales) 의 한가지 이상에서 스코어가 상승됨;

(d) 상태의 심각성에 있어서 기준선에 비해 일반적으로 개선됨, 예를 들어 더 낮은 WHO 기능 클래스로 이동;

(e) 예후 개선, 임상적 악화까지의 시간 연장 또는 그 가능성의 저하, 삶의 질 상향 (예를 들어, 더 높은 WHO 기능 클래스로의 진행 지연 또는 SF-36® 건강 설문 파라미터와 같은 삶의 질 파라미터의 한가지 이상에서의 저하 둔화) 및/또는 수명 연장을 포함하여, 치료 부재시 (예를 들어, 위약군과 비교하여 측정해 임상 시도 설정시) 예상되는 것에 비해 치료 기간 후 임상 경과가 개선됨; 및/또는

(f) 임상 경과의 지표가 될 수 있는 하나 이상의 분자 마커 (예를 들어, 엔도텔린-1 (ET-1), 심장 트로포닌 T (cTnT) 또는 B-타입 나트륨이뇨 펩티드 (BNP) 의 혈장 농도) 의 수준이 정상 수준 쪽으로 조정됨.

PH, 또는 특히 PAH 의 치료를 위한 치료 유효량을 결정하는 조건은 특히 치료할 폐 고혈압 상태, 상태의 중증도, 개별 대상체의 체중 및 여타 파라미터에 따라 가변적일 수 있고, 본원에 개시된 내용에 근거하여 내과의 또는 임상의에 의해 기약없는 실험없이도 쉽게 설정될 수 있다.

PH 요법의 유효성을 측정하는 다양한 임상적 파라미터 및 기준들이 하기에 기재되어 있고, 당업계에 널리 공지되어 있다. 따라서, PH 요법의 유효성, 예컨대 본 개시내용의 임의의 병용 조성물의 유효성은 그러한 파라미터 또는 기준에 의해 측정될 수 있다. 추가적으로, 요법의 상대적인 유효성, 예컨대 각 약제의 단독-투여의 유효성과 비교한 두 약제의 병용 유효성이 그러한 임상적 파라미터 또는 기준으로 뿐만 아니라 비-임상적 설정에서 결정될 수 있다. 그러한 비-임상적 설정의 예시는 이에 제한됨없이 시험관내 검정 또는 동물 연구가 포함된다. 시험관내 검정의 비제한적 예시는 실시예에서 제공한다.

A. 임상적 파라미터에서의 개선

한 국면에서, 치료되는 대상체는 치료 기간 도중 또는 이후에 다음 한 가지 이상을 경험한다:

(a) 폐 고혈압 상태의 혈류역학적 파라미터 지표들 중 한가지 이상이 기준선에 비해 더욱 정상인 수준으로 조정됨;

(b) 기준선에 비해 운동 역량이 증대됨;

(c) 기준선에 비해 BDI 가 저하됨;

(d) 기준선에 비해 하나 이상의 삶의 질 파라미터가 개선됨; 및/또는

(e) 더 낮은 WHO 기능 클래스로 이동함.

임의의 적합한 운동 역량 측정이 이용될 수 있다: 특히 적합한 측정은 6-분 도보 시험 (6MWT) 인데, 이는 6 분 내에 대상체가 얼마나 멀리 도보가능한지, 즉 6-분 도보 거리 (6MWD) 를 측정한다.

Borg 호흡곤란 지수 (BDI) 는 감지된 호흡곤란 (호흡의 불편함) 을 평가하기 위한 수치 스케일이다. 이는 6 분 도보 시험 (6MWT) 의 완결 후 무호흡 정도를 측정하는데, 여기서 BDI 가 0 임은 무호흡이 없음을 나타내고, 10 은 최대 무호흡을 나타낸다.

다양한 국면에서, PH 요법의 유효량은 폐 고혈압의 하나 이상의 혈류역학적 파라미터를 더욱 정상인 수준으로 조정한다. 한가지 그러한 국면에서, 평균 PAP 는 예를 들어 기준선에 비해 약 3 mmHg 이상, 또는 약 5 mmHg 이상 더 낮아진다. 또다른 그러한 국면에서, PVR 이 낮아진다. 또다른 그러한 국면에서, PCWP 또는 LVEDP 가 상승된다.

다양한 국면에서, 유효량의 PH 요법은 기준선에 비해 폐 기능을 개선시킨다. 임의의 폐 기능 측정이 이용될 수 있고; 예시하면 6MWD 가 증가되거나 또는 BDI 가 저하된다.

한가지 그러한 국면에서, 6MWD 가 기준선으로부터 약 10 m 이상, 예를 들어 약 20 m 이상 또는 약 30 m 이상 증가된다. 많은 경우, 본 구현예의 방법이 6MWD 를 50 m 또는 그 이상 증가시키는데 유효한 것으로 나타날 것이다.

또다른 그러한 국면에서, 예를 들어 6MWT 후에 측정되는 BDI 는 기준선보다 약 0.5 이상 지수 포인트가 저하된다. 많은 경우, 본 구현예의 방법은 BDI 를 1 의 완전 지수 포인트 만큼 또는 그 이상 더 저감시키는데 유효한 것으로 나타날 것이다.

SF-36® 건강 설문은 여덟가지 건강 파라미터를 측정하는 자가-보고식의 다중항목 스케일을 제공한다: 신체적인 기능, 신체적인 건강 문제로 인한 역할 제한성, 육체피로, 일반적인 건강, 활력 (에너지 및 피로감), 사회 기능성, 감정적인 문제로 인한 역할 제한성, 및 정신 건강 (심리적인 고통 및 심리적인 웰빙). 설문은 또한 신체적인 구성요소 개요 및 정신적인 구성요소 개요를 제공한다.

다양한 국면에서, 유효량의 PH 요법은 예컨대 SF-36® 설문에서 기록된 건강 파라미터들 중 한가지 이상에 의해 측정되는 대상체의 삶의 질을 개선시킬 수 있다. 예를 들어 기준선 대비 개선이 SF-36 신체 건강 관련 파라미터 (신체의 건강, 신체적 역할 (role-physical), 육체적 고통 및/또는 일반적인 건강) 중 하나 이상에서 및/또는 SF-36 정신 건강 관련 파라미터 (활력, 사회적 기능, 역할-감정 및/또는 정신 건강) 중 하나 이상에서 수득된다. 그러한 개선은 임의의 한가지 이상의 파라미터에 대한 스케일에서 1 포인트 이상, 예를 들어 2 포인트 이상 또는 3 포인트 이상의 형태를 취할 수 있다.

B. 예후의 개선

또다른 구현예에서, 본 개시내용의 치료 방법은 폐 고혈압 상태를 가진 대상체에서 예후를 개선시킬 수 있다. 본 구현예의 치료는, (a) 치료 기간 동안의 임상적 악화 이벤트의 가능성을 감소시킴, 및/또는 (b) 혈청 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP) 또는 NT 프로-BNP 또는 그의 N-말단 프로호르몬, NT-프로-BNP 농도에서의 기준선으로부터의 감소 (여기서, 기준선에서는 대상체에서의 상태의 최초 진단으로부터의 경과시간이 약 2 년을 초과하지 않음) 을 제공할 수 있다.

다양한 국면에서, 최초 진단으로부터 경과 시간은 예를 들어 약 1.5 년을 초과하지 않거나, 약 1 년을 초과하지 않거나, 약 0.5 년을 초과하지 않거나, 또는 약 0.5 년을 초과하지 않을 수 있다. 한 국면에서, 앰브리센탄의 투여는 실질적으로 즉시, 예를 들어 진단 약 1 개월 이내 또는 약 1 주 이내에 시작할 수 있다.

본 구현예에서, 치료 기간은 제공되는 언급된 유효성에 충분하게 길다. 일반적으로, 치료가 더 길게 계속될수록 더 크고 더 큰 지속이 이득이 될 것이다. 설명하자면, 치료 기간은 적어도 약 1 개월, 예를 들어 적어도 약 3 개월, 약 6 개월 또는 약 1 년일 수 있다. 일부의 경우, 투여는 실질적으로 대상체의 여생 동안 지속될 수 있다.

임상적인 악화 이벤트 (CWE) 는 사망, 폐 이식, 폐 고혈압 상태로 인한 입원, 심방 중격 절개술, 추가적인 폐 고혈압 요법 또는 그 전체의 개시를 포함한다. 따라서, 본 개시내용의 치료는 치료 기간 동안의 사망, 폐 이식, 폐 고혈압 상태로 인한 입원, 심방 중격 절개술, 추가적인 폐 고혈압 요법 또는 그 전체의 개시 가능성의 적어도 약 25%, 예를 들어 적어도 약 50%, 적어도 약 75% 또는 적어도 약 80% 감소를 제공하기에 유효할 수 있다.

폐 고혈압 상태의 임상적인 악화 시간은 앰브리센탄 치료 요법 개시로부터 CWE 의 최초 발생까지의 시간으로 정의된다.

또다른 특별한 국면에서, 방법은 BNP 또는 NT-프로-BNP 농도에서 기준선으로부터 적어도 약 15%, 예를 들어 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 75% 감소를 제공하기에 유효하다.

본 구현예에 따른 폐 고혈압 상태는 상기 기재된 WHO, Venice (2003) 또는 다나 포인트 (2009) 분류법에서 임의의 하나 이상의 상태를 포함할 수 있다. 한 국면에서, 해당 상태는 PAH (WHO Group 1), 예를 들어 특발성 PAH, 가족성 PAH 또는 또다른 질환과 연관된 PAH 를 포함한다.

본 구현예의 다양한 국면에서, 기준선에서의 대상체는 상기 기재된 바와 같은 WHO 클래스 I 내지 IV 의 PH (예를 들어, PAH), 예를 들어 클래스 I, 클래스 II, 클래스 III 또는 클래스 IV 를 나타낸다.

더욱 특별한 구현예에서, 기준선에서의 대상체의 안정기 PAP 가 적어도 약 25 mmHg, 예를 들어 적어도 약 30 mmHg, 적어도 약 35 mmHg 또는 적어도 약 40 mmHg 이다.

본 구현예의 다양한 국면에서, 대상체는 치료 기간 동안 또는 그에 후속하여 하기 중 한가지 이상을 경험할 수 있다:

(a) 심폐 고혈압 상태 개선의 하나 이상의 혈류역학적 파라미터 지표가 기준선에 비해 더욱더 정상인 수준으로 조정됨;

(b) 심폐 기능이 개선됨; 설명하자면 운동 역량 또는 그 대체 대상 (예를 들어, CPET 측정값, 예컨대 VO₂ 정점, VE/VCO₂, PETCO₂ 등) 이 증가함 또는 기준선 대비 BDI 의 저하;

(c) 기준선 대비 삶의 질 파라미터 하나 이상의 개선; 및/또는

(d) 더 낮은 WHO 기능 클래스의 유지 또는 그것으로의 이동.

예를 들어, 한 국면에서 대상체는 기준선 대비 심폐 기능에서의 개선을 경험할 수 있다. 심폐 기능의 임의의 측정값이 이용될 수 있다; 설명하자면, 6MWD 가 증가하거나 또는 BDI 가 감소된다.

그러한 한 국면에서, 6MWD 는 기준선으로부터 약 10 m 이상, 예를 들어 약 20 m 이상 또는 약 30 m 이상 개선된다. 많은 경우, 본 구현예의 방법은 50 m 또는 그 이상 6MWD 를 증가시키기에 유효한 것으로 나타날 것이다.

그러한 또다른 국면에서, BDI 는 예를 들어, 6MWT 에 이어 측정하면 기준선으로부터 약 0.5 포인트 이상 더 낮아진다. 많은 경우, 본 구현예의 방법은 BDI 를 완전한 1 지수 포인트 이상 낮추는데 유효한 것으로 나타날 것이다.

또다른 국면에서, 대상체는 예를 들어 SF-36® 설문조사에서 기록되는 건강 파라미터의 하나 이상에서 측정되는 삶의 질에서의 개선을 경험할 수 있다. 예를 들어, 기준선 대비 개선은 하나 이상의 SF-36 신체 건강 관련 파라미터 (신체의 건강, 신체적 역할 (role-physical), 육체적 고통 및/또는 일반적인 건강) 및/또는 하나 이상의 SF-36 정신 건강 관련 파라미터 (활력, 사회적 기능, 역할-감정 및/또는 정신 건강) 에서 수득될 수 있다. 그러한 개선은 임의의 하나 이상의 파라미터에 대해 스케일 상에서 예를 들어 1 이상, 예를 들어 2 이상 또는 3 이상 포인터의 증가의 형태를 취할 수 있다.

또다른 국면에서, 대상체는 WHO 기능 클래스의 유지 또는 개선을 경험할 수 있다.

C. 수명의 연장

또다른 구현예에서, 본 개시내용의 치료 방법은 폐 고혈압 상태를 앓는 환자의 수명을 치료 개시 시기부터 약 30 일 이상 연장시킬 수 있다. 변형예 및 설명 양식들은 상기에 제시되어 있다.

D. 임상적 악화까지의 시간 연장

또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 폐 고혈압 상태를 앓는 환자에서의 임상적 악화까지의 시간을 연장할 수 있고, 임상적 악화 이벤트의 가능성을 약 25% 이상 감소시킨다. 본 방법의 변형예 및 설명 양식들은 상기에 제시되어 있다.

E. 여타 치료 대상

상기 기재된 임의의 방법에서, 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 예를 들어 병용 약물은 그의 표시된 변형예 및 설명 양식들을 포함하여 임의의 상기 방법들에 따라 여성 대상체에 투여될 수 있다. 대안적으로, 앰브리센탄은 그의 변형예 및 설명 양식들을 포함하여 임의의 상기 방법들에 따라 남성 대상체, 예를 들어 생식면에서 활성인 남성 대상체에 투여될 수 있다.

또다른 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 생식면에서 활성인 남성 대상체에서의 폐 고혈압 상태 치료에 유용하고, 여기서 대상체의 생식능력에 실질적으로 해가 되지 않는다. 본문 문맥에서 "실질적으로 해가 되지 않음" 은 해당 치료에 의해 정자생산능력이 실질적으로 감소되지 않고, 정자생산능력 감소 또는 그와 관련된 지표인 호르몬 변화가 유도되지 않음을 의미한다. 남성 생식능력은 예를 들어 정액 시료로부터의 정자 계수에 의해 직접적으로 또는 여포 자극 호르몬 (FSH), 황체형성 호르몬 (LH), 인히빈 B 및 테스토스테론과 같은 호르몬에서의 변화에 의해 간접적으로 평가될 수 있다.

한 구현예에서, 대상체에서 PAH 를 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 PAH 는 하기 중 한가지 이상과 관련되어 있다: (a) 선천성 심장병, (b) 문맥고압증, (c) 식욕억제제 이외의 약물 또는 독소의 이용, (d) 갑상선 장애, (e) 글리코겐 저장 질환, (f) 고셔병, (g) 유전성 출혈성 모세혈관확장증, (h) 이상혈색소증, (i) 골수증식성 질환, (j) 비장절제, (k) 폐정맥 폐쇄증 및/또는 (l) 폐 모세혈관 혈관종증. 이 방법의 변형예 및 설명양식들은 상기에 제시되어 있다.

나아가, 또다른 구현예에서, 대상체에서 WHO 군 제 2 군 내지 제 5 군으로 분류되는 폐 고혈압 상태 치료 방법이 제공된다. 이 방법의 변형예 및 설명양식들은 상기에 제시되어 있다. 한 국면에서, 그 상태는 좌심방 또는 우심방 심장병 및/또는 좌심방 판막 심장병을 포함한다. 또다른 국면에서, 그 상태는 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 간질성 폐 질환 (ILD), 수면과 관련된 호흡장애, 폐포 환기저하 장애, 만성 고산증, 발생에서의 비정상, 근거리 및/또는 원거리 폐 동맥의 혈전 색전증, 비혈전성 폐 색전증, 사르코이드증, 조직구증, 림프관종증, 및/또는 폐 혈관의 압박의 한가지 이상과 관련되어 있다.

2.3 병용의 여타 용도

엔도텔린 방출의 증가 또는 비정상적 방출은 말초, 신장 및 뇌혈관에서 지속적인 수축을 유발하고, 이는 병을 유도할 수 있다. 고혈압, 급성 심근 경색, 폐 고혈압, 죽상경화증 및 천식증의 기도에서 엔도텔린의 혈장 농도 상승이 발견된다는 점이 보고된 바 있다 (참고문헌은, 예를 들어 미국 특허 7,601,730). 따라서, 수용체에 대한 엔도텔린의 결합을 특이적으로 저해하는 물질들은 또한 엔도텔린의 상기 언급된 다양한 생리학적 유효성에 대적하며, 따라서 앰브리센탄 및 타달라필과 같은 가치있는 약물이다. 마찬가지로, 상기 약물들의 병용은 또한 그러한 질환 또는 상태 치료에 유효할 수 있다.

따라서, 한 국면에서, 본 개시내용은 환자에게 치료량의 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서의 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 여기서 질환은 고혈압, 폐 고혈압, 심근 경색, 협심증, 급성 신부전, 신장 기능부족, 뇌혈관 연축, 뇌허혈, 지주막하 출혈, 천식, 죽상경화증, 혈관내 응고, 혈관확장술 후 재협착, 허혈 또는 중독으로 인한 고혈압, 허혈 또는 중독으로 인한 신부전, 레이노이드 증후군 및 천식성 기도 상태로 이루어진 군으로부터 선택된다.

환자에게 치료량의 앰브리센탄 및 타달라필 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 환자에서의 혈관수축의 억제 방법이 제공된다. 한 국면에서, 혈관수축은 엔도텔린-유도성이다.

앰브리센탄 및 타달라필을 병용함으로써, 임의의 바람직하지 않은 부작용이 감소될 수 있다는 점이 또한 고려된다. 예를 들어, 앰브리센탄을 이미 타달라필 요법을 수행 중인 환자에게 투여하는 것은 타달라필의 부작용을 감소시킨다. 병용 투여의 공동-작용 효과는 치료 유효성을 달성하기 위해 필요한 타달라필의 양을 감소케 할 것이며, 이로써 바람직하지 않은 부작용의 발생이 감소되는 결과가 제공된다. 이와 같이, 한 구현예에서, 본 개시내용은 치료량의 앰브리센탄 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는 타달라필 또는 그의 염의 바람직하지 않은 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

상기 논의된 바와 같이, 앰브리센탄의 투여에 의해 타달라필의 치료 유효량이 감소된다. 이와 같이, 본 개시내용은 한 구현예에서 환자에게 치료량의 앰브리센탄 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는 타달라필 또는 그의 염의 치료 유효 투여량의 감소 방법에 관한 것이다.

2.3 투여량

기재된 모든 방법에 대해, 앰브리센탄 또는 그의 염 또는 타달라필 또는 그의 염 중 한가지 이상이, 그것을 타 약물과 투여하는 결과로 제공될 치료 유효성으로 되는 표준 치료 투여량보다 더 적게 투여된다. 그러나, 타달라필 및 앰브리센탄의 두가지 모두 치료 유효량으로 투여되는 것도 또한 고려된다. 일부 구현예에서, 타달라필이 유효한 투여량으로 투여되고, 앰브리센탄이 표준 치료 유효 투여량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 앰브리센탄이 표준 치료 투여량보다 더 적게 투여되고, 타달라필이 표준 치료 유효 투여량으로 투여된다. 또다른 구현예에서, 앰브리센탄 및 타달라필의 두가지 모두가 표준 치료 투여량보다 더 적게 투여된다. 표현 "치료량의 타달라필 및 앰브리센탄 또는 그의 염" 은 앰브리센탄 및 그의 치료 허용 염 및 타달라필 또는 그의 치료 허용 염의 표준 및 표준 미만의 치료 투여량의 모든 가능한 조합을 포함하는 것을 의도로 한다.

일부 구현예에서, 타달라필 또는 그의 염 및 앰브리센탄 또는 그의 염은 증강된 효력을 제공하기에 유효한 기간 내에 따로따로 또는 순차적으로 투여된다.

앰브리센탄 및 타달라필은 예를 들어 협측, 동맥 주사로, 정맥내로, 복강내로, 비경구적으로, 근육내로, 피하로, 경구로, 또는 스텐트, 예를 들어 동맥-삽입 원통형 중합체와 같은 함침 또는 코팅된 장치를 포함하여, 참고문헌으로 포함된 특허 및 특허 출원들에 기재된 바와 같은 유사한 용도를 가진 약제의 허용되는 임의의 투여 방법으로 단독 또는 다중 투여량으로 환자에게 제공될 수 있다. 한 구현예에서, 앰브리센탄 또는 그의 염 및 타달라필 또는 그의 염은 정맥내로 투여된다.

한 구현예에서, 앰브리센탄 또는 그의 염 및 타달라필 또는 그의 염이 경구 투여된다. 타달라필 또는 그의 염 및 앰브리센탄 또는 그의 염이 또한 예를 들어 정제와 같이 병용 투여량 단위로 투여될 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 타달라필 또는 그의 염 및 앰브리센탄 또는 그의 염이 치료량으로 또는 유효량으로 투여될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 투여되는 앰브리센탄 또는 그의 염의 양은 1 일 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 이거나, 또는 1 일 약 1 mg 내지 약 100 mg 이거나, 또는 1 일 약 2 mg 내지 약 50 mg 이거나, 또는 1 일 약 2 mg 내지 약 20 mg 이다. 나아가, 투여되는 타달라필 또는 그의 염의 양은 1 일 약 1 mg 내지 약 500 mg 이거나, 또는 1 일 약 5 mg 내지 약 500 mg 이거나, 또는 1 일 약 5 mg 내지 약 200 mg 이거나, 또는 1 일 약 10 mg 내지 약 200 mg 이거나, 1 일 약 10 mg 내지 약 100 mg 이다. 이러한 총체적인 1 일 투여량은 환자에게 1 일 1 회 또는 2 회 투여될 수 있다.

한 구현예에서, 앰브리센탄 및 타달라필이 함께 또는 따로 투여되는지 여부와 상관없이, 앰브리센탄 또는 그의 염의 양 및 타달라필 또는 그의 염의 양의 비율이 약 1:1 내지 약 1:10, 또는 대안적으로 약 1:1 내지 약 1:8, 또는 대안적으로 약 1:2 내지 약 1:5, 또는 대안적으로 약 1:2.5 내지 약 1:3.5 의 범위일 수 있거나, 또는 특별한 국면에서 약 1:3 일 수 있다.

추가적으로, 앰브리센탄 또는 그의 염이 서방적 방출 제형물로 투여될 수 있고/있거나 타달라필 또는 그의 염이 속방적 방출 또는 서방적 방출 제형물로 투여된다. 이는 후속 부분에서 더욱 상세하게 논의된다.

이어서, 한 구현예에서, 치료 중인 환자는 이미 1 일 1 회의 일반적 양으로 20 내지 40 mg 범위로 타달라필의 투여량을 유지 중이다. 이러한 투여 요법에 약 5 mg 내지 약 10 mg 으로 앰브리센탄을 추가한다. 그러한 치료 투여량의 앰브리센탄을 투여함으로써, 타달라필의 양이 1 일 약 20 내지 40 에서 약 15 내지 30 mg 또는 약 10 내지 20 mg 으로 감소될 수 있어, 이에 따라 부작용 발생 확률을 크게 낮출 수 있다. 마찬가지로, 그러한 투여량의 타달라필을 투여함으로써, 앰브리센탄의 양이 1 일 약 5 내지 10 에서 약 3 내지 8 mg 로, 또는 약 2 내지 5 mg 로 감소될 수 있어, 이에 따라 부작용 발생 확률을 크게 낮출 수 있다.

3. 활성 성분 및 조성물

3.1 약제학적 제형물

상기 언급된 바와 같이, 타달라필 및 앰브리센탄의 조합은 따로따로 제형화될 수 있다. 각 활성 성분을 포함하고 있는 분리된 투여 형태가 순차적으로 또는 유사한 시기에 (즉, 함께 또는 하나 후 또다른 하나) 투여될 수 있다. 또다른 구현예에서, 타달라필 및 앰브리센탄은 병용 투여 단위로 함께 제형화된다. 따라서, 한 구현예에서, 개시내용은 치료량의 타달라필 또는 그의 염, 치료량의 앰브리센탄 또는 그의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 제형물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 제형물은 유효량의 앰브리센탄 또는 그의 염 및/또는 타달라필 또는 그의 염을 함유한다. 특정 구현예에서, 제형물은 정맥내 또는 경구 투여용으로 제형화된다. 또다른 구현예에서, 두가지 활성 성분이 병용 투여 단위로 함께 제형화된다. 또다른 구현예에서, 두가지 활성 성분이 병용요법 투여를 위해 따로따로 제형화된다.

3.2 공동- 제형물

본 개시내용의 특정 구현예에서, 앰브리센탄 및 타달라필이 경구 투여용으로 병용 투여 단위로 또는 단일 투여 형태로 함께 제형화된다. 특정 구현예에서, 앰브리센탄이 서방성 방출 제형물로 제형화된다. 특정 구현예에서, 타달라필이 속방성 방출 또는 서방성 방출용으로 제형화된다.

한 구현예에서, 제형물이 정제 형태 또는 캡슐 형태이다. 한 구현예에서, 정제 또는 캡슐이 약 1 mg 내지 약 500 mg 의 타달라필 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유한다. 또다른 구현예에서, 정제 또는 캡슐이 약 5 mg 내지 약 500 mg 의 타달라필 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유한다. 또다른 구현예에서, 정제 또는 캡슐이 약 5 mg 내지 약 200 mg 의 타달라필 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유한다. 또다른 구현예에서, 정제 또는 캡슐이 약 10 mg 내지 약 200 mg 의 타달라필 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유한다. 또다른 구현예에서, 정제 또는 캡슐이 약 10 mg 내지 약 100 mg 의 타달라필 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유한다.

한 구현예에서, 정제 또는 캡슐이 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 의 앰브리센탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유한다. 또다른 구현예에서, 정제 또는 캡슐이 약 1 mg 내지 약 100 mg 의 앰브리센탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유한다. 또다른 구현예에서, 정제 또는 캡슐이 약 2 mg 내지 약 50 mg 의 앰브리센탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유한다. 또다른 구현예에서, 정제 또는 캡슐이 약 2 mg 내지 약 20 mg 의 앰브리센탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유한다.

한 구현예에서, 제형물 내 앰브리센탄 또는 그의 염의 양 및 타달라필 또는 그의 염의 양의 비율은 약 1:1 내지 약 1:10, 또는 대안적으로 약 1:1 내지 약 1:8, 또는 대안적으로 약 1:2 내지 약 1:5, 또는 대안적으로 약 1:2.5 내지 약 1:3.5, 또는 특별한 국면에서 약 1:3 이다.

한가지 그러한 구현예에서, 앰브리센탄 조성물이 타달라필 조성물을 포함하는 정제의 일부분과 분리되어 있지만 접하고는 있는 정제의 일부분에 위치한다. 단독 투여 형태가 앰브리센탄 조성물 및 타달라필 조성물을 다중층 정제에 단순히 압축하는 것을 포함할 수 있거나 또는 캡슐과 같이 여타 통상적인 단독 투여 형태로 통상적으로 가공될 수 있음이 이해될 것이다. 본 개시내용에서의 용도에 적합한 다중층 정제 및 캡슐이 표준 기계를 이용해 당업계에 공지된 방법을 이용해 타정될 수 있다.

정제는 2 개의 층, 즉 타달라필을 함유하고 속방성 방출 또는 서방성 방출용으로 제형화된 제 1 층 및 앰브리센탄을 함유하고 서방성 방출용으로 제형화된 제 2 층을 포함할 수 있다. 대안적으로, 다중층 정제는 내층 및 외층을 포함할 수 있는데, 여기서 내층은 서방성 방출 앰브리센탄 제형물을 포함하고, 외층은 속방성 방출 또는 서방성 방출 타달라필층을 포함한다. 또다른 구현예에서, 앰브리센탄 및 타달라필이 캡슐에 함께 제형화되고, 여기서 캡슐은 타달라필의 속방성 방출 또는 서방성 방출 및 앰브리센탄의 서방성 방출이 되도록 한다. 예를 들어, 캡슐은 타달라필 및 앰브리센탄의 두가지 모두의 과립을 포함할 수 있는데, 여기서 과립들은 타달라필이 속방성 방출 또는 서방성 방출이 가능하도록 하고, 앰브리센탄이 서방성 방출이 가능하도록 제형화된다. 대안적으로, 캡슐은 타달라필의 액체 속방성 방출 또는 서방성 방출 제형물 및 앰브리센탄의 고체 서방성 방출 제형물을 포함할 수 있다. 그러나, 그러한 구현예는 예시이고, 본 개시내용의 제형물을 한정하려는 의도가 아니다.

다중층 정제가 선택적으로는 하나 이상의 부속 성분과 함께 타정 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 타정된 정제들은 적합한 타정기에서 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을, 선택적으로는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면활성제 또는 분산제와 혼합하여 타정함으로써 제조될 수 있다. 성형되는 정제들은 적합한 타정기에서 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 활성 성분의 혼합물을 성형하여 제조될 수 있다. 정제들은 선택적으로 코팅 또는 스코어링될 수 있다.

정제들은 구미에 맞는 제제를 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 약제를 포함할 수 있다. 정제 제조에 적합한 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 포함하는 정제가 허용가능하다. 그러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 나트륨 카르보네이트, 락토오스, 락토오스 모노히드레이드, 크로스카르멜로오스 나트륨, 포비딘, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 미세캡슐화를 포함하는 공지된 기법으로 코팅되어 위장관내에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐 서방적 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질 또는 왁스를 이용하는 것이 채용될 수 있다.

3.3 추가적인 제형물

본 개시내용에서 주사에 의해 투여될 수 있는 것으로 고려되는 제형물은 또한 수성 또는 유성 현탁액 또는 에멀전, 참기름, 옥수수유, 면실유 또는 낙화생유 뿐만 아니라 엘릭서, 만니톨, 덱스트로오스 또는 멸균 수용액 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 식염수 중의 수용액이 또한 통상적으로 주사용으로 사용되나, 본 개시내용의 문맥에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 적합한 이들의 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일이 또한 채용될 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 이용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 이용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다.

미생물의 작용 방지는 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 동일한 제형물이 앰브리센탄 및 타달라필의 별도 투여를 위해 고려된다.

멸균 주사 용액은 구성성분을 필요한 양으로 필요에 따라 상기 열거된 다양한 여타 성분들과 적절한 용매에 혼입시키고, 멸균 여과하여 제조한다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균 활성 성분들을 기본적인 분산매 및 상기 열거된 것들 중 필요한 여타 성분들을 포함하는 멸균 비히클에 혼입시켜 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분의 분말과 더불어 사전에 멸균-여과된 그의 용액으로부터의 임의의 추가적인 원하는 성분을 제공하는 진공-건조 및 냉동-건조 기법이다.

따라서, 폐 고혈압에 대한 신규한 병용 투여 및 개시내용의 여타 방법을 위한 기구들의 이상적인 형태는, (1) 즉석에서 사용되는 두가지 활성 물질을 포함하는 2 개의 구획을 포함하는 주사기이거나, 또는 (2) 즉석에서 사용되는 2 개의 주사기를 포함하는 키트로 이루어진다.

앰브리센탄 및 타달라필을 포함하는 약제학적 조성물의 제조에서, 활성 성분들은 일반적으로 부형제 또는 담체로 희석되고/되거나 캡슐, 샤쉐, 종이 또는 여타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 갇히게 된다. 부형제가 담체로 제공되는 경우, 이는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같음) 일 수 있고, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 필, 분말, 로젠지, 샤쉐, 엘릭서, 현탁액, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10 중량% 의 활성 화합물을 포함하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.

적합한 부형제의 일부 예시는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가캔트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제형물은 추가적으로 하기를 포함할 수 있다: 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일; 습윤제; 에멀전화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 당화제; 및 풍미제.

본 개시내용의 조성물은 당업계에 공지된 과정을 채용하여 환자에 투여 후 활성 성분의 속방성, 서방성 또는 지연성 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 앰브리센탄의 생물이용능이 감소하는 경우, 서방성 제형물이 일반적으로 바람직하다. 경구 투여용의 제어된 방출 약물 전달 시스템을 삼투압 펌프 시스템 및 중합체-코팅된 저장용기 또는 약물-중합체 매트릭스 제형물을 포함하는 소멸 시스템을 포함한다. 제어된 방출 시스템의 예시는 미국 특허 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345 에 제공된다.

조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여량 형태" 또는 "병용 투여량 단위" 는 적합한 약제학적 부형제와 연합하여 각 단위가 원하는 치료 유효성을 제공하도록 산출된 활성 물질의 예정된 양을 포함하는, 인간 대상체를 위한 단독 투여량으로 적합한 물리적으로 나누어져 있는 단위 (예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플) 를 지칭한다. 본 개시내용의 활성제는 광범위한 투여량 범위에서 유효하고, 일반적으로 약제학적으로 유효한 양으로 투여된다. 그러나, 실제 투여되는 각 활성제의 양은 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그들의 상태적인 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 응답성, 환자 징후의 중증도 등을 포함하는 관련 환경조건의 견지에서 내과의에 의해 결정될 것이다.

정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 주된 활성 성분들을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 개시내용의 화합물의 균질 혼합물을 포함하는 고체 제형물 조성물을 형성한다. 그들 제형물 조성물을 균질인 것으로 언급하는 것은, 활성 성분들이 조성물에 골고루 분산되어 있어 조성물이 정제, 필 및 캡슐과 같이 동등하게 유효한 단위 투여량 형태로 쉽게 나누어질 수 있음을 의미한다.

본 개시내용의 정제 또는 필은 코팅될 수 있거나, 또는 그렇지 않으면 장기간 연장되는 작용의 장점을 제공하는 투여량 형태를 제공하거나 또는 위장에서의 산성 조건으로부터 보호하기 위해 혼합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 필은 내부 투여량 및 외부 투여량 요소를 포함할 수 있고, 외부 투여량 요소가 내부 투여량 요소를 덮는 봉투의 형태이다. 앰브리센탄 및 공동-투여제(들)은 위장에서의 붕해에 대항하도록 제공되는 장용층에 의해 분리될 수 있고, 내부 요소로 하여금 십이지장까지 온전히 통과하도록 하거나 또는 방출에서 지연되도록 한다. 다양한 물질들이 그러한 장용층 또는 코팅용으로 사용될 수 있는데, 그러한 물질에는 수많은 중합체성 산 및 중합체성 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질들의 혼합물이 포함된다.

본 개시내용의 추가적인 구현예에는 치료량의 앰브리센탄 또는 그의 염 및 치료량의 타달라필 또는 그의 염을 포함하는 키트가 포함된다.

하기의 실시예는 개시내용의 바람직한 구현예를 보여주기 위해 포함된다. 당업자라면 하기의 실시예에서 개시되는 기법들이 개시내용의 실시에서 잘 기능하는 것으로 발명자에 의해 발견된 기법을 대표하며, 따라서 그의 실시를 위한 바람직한 양태를 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 점을 인정할 것이다. 그러나, 당업자는 본 개시내용을 감안하면 개시내용의 진의 및 범위를 벗어나지 않고도 개시된 특정 구현예에서 많은 변경이 가능하고, 비슷하거나 또는 유사한 결과를 수득할 수 있다는 점을 인정해야 한다.

실시예

본 개시내용에서 사용된 타달라필은 시판하여 입수가능하고, 미국 특허 5,859,006 에 개시된 방식과 같은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.

앰브리센탄도 또한 시판하여 입수가능하거나, 또는 미국 특허 5,703,017 에 개시된 방식과 같은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 두 특허의 전체 개시내용이 본원에 참고문헌으로 포함된다. 추가로, 본문에 사용된 약어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:

μΜ = 마이크로몰농도

μm = 마이크로미터

cm = 센티미터

kg = 킬로그램

mA = 밀리앙페르

min = 분

mm = 밀리미터

mM = 밀리몰농도

mpk = 킬로그램 (체중) 당 밀리그램

ms = 밀리초

nM = 나노몰농도

AMB = 앰브리센탄

TAD = 타달라필

BOS = 보센탄

MAC = 막시텐탄

ET-1 = 엔도텔린-1

실시예 1

앰브리센탄 및 타달라필이 래트 폐 동맥 및 대동맥의 엔도텔린 -유도성 수축을 이완시킨다

본 실시예는 앰브리센탄 및 타달라필의 병용의 약학적 유효성을 그들을 단독으로만 이용했을 때와 비교해 분리된 래트 폐 동맥 및 흉부 대동맥 조제물을 이완시키는 그들의 능력에 비추어 시험한다.

선별적인 타입-A 엔도텔린 수용체 안타고니스트, 앰브리센탄 (Letairis®), 및 포스포디에스테라아제 타입 5 저해제, 타달라필 (Adcirca®) 은 현재 폐 동맥 고혈압 치료에 사용된다. 8 nM 엔도텔린-1 (ET-1) 로 수축시킨 분리된 래트의 온전한 폐내 동맥궁이 10 nM 앰브리센탄 (Gilead Sciences, Inc.) 및 30 nM 타달라필 (from Sequoia Research Products Ltd, Pangbourne, UK) 에 의해 각각 30±13 % (평균±SEM, n=3) 및 12±5 % (n=3) 이완되었고, 병용된 두 약물이 온전한 폐내 동맥궁을 77±5 % 이완시켰다(도 1, n=3, 앰브리센탄 또는 타달라필의 단독 투여 대비 P<0.01).

유사하게, 10 nM 앰브리센탄 및 30 nM 타달라필의 단독-투여는 8 nM ET-1 의 존재 하에 분리된 래트의 온전한 흉부 대동맥궁을 각각 32±3 % (n=3) 및 16±4 % (n=3) 씩 이완시켰다. 10 nM 앰브리센탄 및 30 nM 타달라필의 두가지의 병용은 온전한 흉부 대동맥궁의 ET-1-유도성 수축을 81±7 % 이완시켰다 (도 1, n=3; 앰브리센탄 또는 타달라필의 단독 투여 대비 P<0.01). ET-1 수축 대동맥궁을 이완시키는 타달라필의 IC₅₀ 값은 10 nM 앰브리센탄의 존재 하에 79 nM 로부터 16 nM 로 감소했다.

내피를 벗겨낸 대동맥궁에서, 타달라필은 ET-1 에 의해 유도된 수축을 억제하지 못했지만, 10 nM 앰브리센탄은 수축을 26±7 % (n=4) 감소시켰으며; 약물 병용이 앰브리센탄의 단독-투여보다 더 유효하진 않았다.

그러한 데이터는 앰브리센탄 및 타달라필의 병용이 엔도텔린-유도성 혈관수축을 억제하고, 폐혈관이완에 대한 그들의 증강된 유효성을 제공하기 위해서는 내피가 필요하다는 점을 시사한다.

실시예 2

선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제는 폐 동맥의 엔도텔린 -유도성 수축을 이완시킴에 있어서 공동-작용을 나타내지만, 비-선별적인 ERA 및 PDE5 저해제는 그러한 공동-작용이 없다.

본 실시예는 실시예 1 에서 관찰된 앰브리센탄 및 타달라필의 유익한 공동-작용을 확인하고, 나아가 그러한 공동-작용의 바탕이 되는 메커니즘을 조사한다.

앰브리센탄 (Letairis®) 은 PAH 의 치료용으로 승인된 선별적인 타입-A 엔도텔린 수용체 안타고니스트이다. 보센탄 (Tracleer®) 은 PAH 를 위한 비-선별적인 (타입 A 및 B) 엔도텔린 수용체 안타고니스트이다. 막시텐탄 (보센탄의 2 세대 약물) 은 PAH 에 대해 제 3 상에서의 비선별적인 엔도텔린 수용체 안타고니스트이다. 타달라필 (Adcirca® 및 Cialis®) 은 PAH 및 발기부전 (ED) 용의 PDE5 저해제이다.

방법: 생체외 혈관 기능 검정

폐내 동맥 (200 내지 500 μm) 및 대동맥을 Sprague Dawley 래트 (300 내지 320 g) 로부터 분리하고, 1 내지 2 mm 동맥궁으로 잘랐다. 동맥궁을 근운동 기록기에 끼우고, 준최대 농도 (8 nM) 의 ET-1 로 수축시켰다. 앰브리센탄, 보센탄, 막시텐탄 및 타달라필의 단독물 및 병용물을 ET-수축 동맥궁에서 평가했다.

결과:

도 2 는 래트 폐 동맥궁의 ET-1-유도성 수축을 감쇠시키는 타달라필의 앰브리센탄, 보센탄 또는 막시텐탄과의 유효성을 보여준다.

8 nM 엔도텔린-1 (ET-1) 으로 수축시킨 분리된 래트의 온전한 폐내 동맥궁은 10 nM 앰브리센탄 및 30 nM 타달라필에 의해 각각 29±1 % (평균±SEM, n=4) 및 22±2 % (n=4) 이완된 반면, 병용시킨 두 약물은 온전한 폐내 동맥궁을 85±3 % 이완시켰다 (도 2, n=4, 앰브리센탄 또는 타달라필의 단독-투여 대비 P<0.01).

대조적으로, 30 nM 타달라필의, 두가지 비선별적인 타입 A 및 B 엔도텔린 수용체 안타고니스트인 100 nM 보센탄 또는 30 nM 막시텐탄과의 병용이 온전한 폐내 동맥궁의 ET-1-의존성 수축을 50±4 % (도 2, n=4, 보센탄 및 타달라필의 단독-투여 또는 앰브리센탄과 타달라필의 병용 대비 P<0.05) 또는 48±8 % (도 2, n=7, 막시텐탄 및 타달라필의 단독-투여 또는 앰브리센탄과 타달라필의 병용 대비 P<0.05) 이완시켰다. 100 nM 보센탄 및 30 nM 막시텐탄의 단독-투여가 10 nM 앰브리센탄과 유사한 혈관이완 효과를 제공했고, 8 nM ET-1 로 수축시킨 분리된 온전한 폐내 동맥궁을 각각 25±1 % (n=4) 및 31±2 % (n=4) 씩 이완시켰다.

도 3 은 래트 대동맥궁의 ET-1-유도성 수축을 감쇠시키는, AMB 또는 BOS 와 함께 이용한 TAD 의 유효성을 보여준다. 다시금, AMB 및 TAD 의 병용의 유효성은 각 약물의 단독-투여의 총합의 거의 두배였다. 대조적으로, 그러한 증강된 유효성은 TAD 및 BOS 의 병용에 대해서는 관찰되지 않았다.

도 4 에서, 수축 그래프는 래트 대동맥궁의 ET-1-유도성 수축에 대한 AMB 또는 BOS 와 병용된 TAD 의 유효성을 보여준다 (상단: 처리 없음; 중간: AMB+TAD; 하단: BOS+TAD). 명백하게, AMB 및 TAD 의 병용이 BOS 및 TAD 의 병용보다 훨씬 더 유효하다.

내피를 벗겨낸 폐 동맥궁에서, 30 nM 타달라필은 ET-1 에 의해 유도된 수축을 억제하지 못했지만, 10 nM 앰브리센탄은 수축을 23±4 % (n=4) 감소시켰고; 약물 병용이 앰브리센탄의 단독-투여보다 더 유효하진 못했다 (도 5). 따라서, 도 5 는 내피가 ET 수용체 안타고니스트의 TAD 와의 가산적인 유효성에 관여된다는 것을 보여준다.

선별적인 타입-B 엔도텔린 수용체 안타고니스트인 1μM BQ-788 의 존재 하에, 10 nM 앰브리센탄의 30 nM 타달라필과의 병용 유효성이 85±3 % (n=4) 에서 56±7 % 로 현저히 감소되어 (도 6, n=4, 앰브리센탄의 타달라필과의 병용 대비 P<0.05), 30 nM 타달라필의 100 nM 보센탄 또는 30 nM 막시텐탄과의 가산적 유효성에 가까웠다. BQ-788 은 타달라필의 보센탄과의 병용에 의한 이완에 영향을 주지 못했다 (도 6).

그러한 데이터는 엔도텔린-유도성 혈관수축을 억제하는 앰브리센탄 및 타달라필의 공동-작용 및 내피 중의 타입-B 엔도텔린 수용체가 혈관이완에 대한 그들의 유효성 증강에 기여한다는 점을 시사한다. 메커니즘은 도 7 내지 9 에 설명 및 도시되어 있다. 도 7 은 내피 세포 및 평활근 세포에서의 ET-1 및 PDE5 신호전달을 도시한다. 선별적인 타입-A ERA, 예컨대 AMB 및 PDE5 저해제, 예컨대 TAD 는 증강된 유효성을 유도하는 두가지 상이한 경로로부터의 폐혈관이완을 표적으로 하는 한편 (도 8), 비선별적인 ERA 또는 선별적인 타입-B ERA 및 PDE5 저해제는 동일한 경로를 표적으로 하기 때문에 그러한 이익을 얻지 못한다 (도 9).

따라서, 그러한 메커니즘을 근거로, 앰브리센탄 및 타달라필의 병용을 기반으로 한 본 실시예에서 관찰된 공동-작용은 여타 선별적인 타입-A ERA 들 및 PDE5 저해제들에 대해 추정될 수 있다.

실시예 3

선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제가 저산소증-유도성 폐 동맥 고혈압을 감쇠시킨다 ( PAH )

본 실시예는 폐 동맥 고혈압 (PAH) 동물 모델에서의 앰브리센탄 및 타달라필의 공동-작용을 증명한다.

방법: 폐 동맥 고혈압 ( PAH ) 동물 모델

수컷 SD 래트 (225 내지 250 g) 를 정상 산소 (해수 수준) 또는 저산소 (10% 산소) 조건 하에 3 주간 챔버에서 살게 했다.

래트에 비히클 (수중, 0.5% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 0.2% Tween 80, 및 0.9% 벤질 알콜), AMB 또는 TAD (매일) 을 챔버에 넣을 때부터 시작하여 투여했다. 동물을 희생시킬 때 혈장을 수집했다. 표 1 은 본 연구에 사용했던 동물들을 그들이 수용한 처리와 함께 열거한다.

[표 1]

AMB 에 대해, 체중 kg 당 1 mg (mpk) 는 따로따로 투여시 약 17 nM 자유 또는 미결합 혈장 농도를 제공하거나, 또는 TAD 와 함께 투여시 약 13 nM 자유 또는 미결합 혈장 농도를 제공한다. 10 mpk AMB 투여에 대한 자유 또는 미결합 혈장 농도는 두 경우 모두 약 104 nM 였다. TAD 의 자유 또는 미결합 혈장 농도는 따로따로 투여한 경우와 비교할 때, 1 mpk 또는 10 mpk 이든 AMB 와 함께 투여시 약 26 nm 였다.

결과:

비히클로 처리한 동물들과 비교하면, TAD 또는 AMB 의 단독-투여 처리는 저산소증-유도성 평균 폐 동맥압 (mPAP) 을 억제했다 (도 10). TAD, 1 mpk AMB 및 10 mpk AMB 는 각각 23.2±1.3%, 28.4±1.1% 및 42.1±2.4% 의 PAP 억제를 나타냈다 (mPAP+SEM).

함께 투여한 경우, TAD 및 1 mpk AMB 는 60.8±3.7% PAP 억제를 유도했는데, 이는 각 약제의 단독-투여의 가산적인 유효성 (51.6±1.8%, p < 0.05) 보다 통계적으로 유의하게 더 컸다. 마찬가지로, TAD 및 10 mpk AMB 의 공동-투여는 71.7±2.3% PAP 억제를 달성했고, 이도 또한 각 약제의 단독-투여의 가산적인 유효성 (65.3±1.9%, p < 0.05) 보다 통계적으로 유의하게 더 컸다.

따라서, 이번 실시예는 생체내에서의 PAH 억제에 있어서의 앰브리센탄 및 타달라필의 공동-작용을 증명한다.

Claims

하기를 포함하는 병용 요법:
치료 유효량의 앰브리센탄 (ambrisentan), 시탁센탄 (sitaxsentan) 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 선별적인 타입-A 엔도텔린 수용체 안타고니스트 (ERA) 및
치료 유효량의 실데나필 (sildenafil), 타달라필 (tadalafil), 바르데나필 (vardenafil) 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 포스포디에스테라아제 타입 5 (PDE5) 저해제,
여기서, 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제의 중량비가 약 1:1 내지 약 1:10 의 범위임.
제 1 항에 있어서, 선별적인 타입-A ERA 가 앰브리센탄 또는 그의 염이고, PDE5 저해제가 타달라필 또는 그의 염인 병용 요법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제의 중량비가 약 1:2 내지 약 1:5 의 범위인 병용 요법.
제 1 항에 있어서, 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제가 따로따로 제형화되는 병용 요법.
제 1 항에 있어서, 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제기 단일 투여 형태로 제형화되는 병용 요법.
제 1 항에 있어서, 비경구 투여용으로 제형화되는 병용 요법.
제 1 항에 있어서, 경구 투여용으로 제형화되는 병용 요법.
제 1 항에 있어서, 병용 요법이 정제 형태 또는 캡슐 형태인 병용 요법.
제 2 항에 있어서, 앰브리센탄 또는 그의 염의 양이 1 일 약 1 mg 내지 약 100 mg 인 병용 요법.
제 2 항에 있어서, 앰브리센탄 또는 그의 염의 양이 1 일 약 2 mg 내지 약 20 mg 인 병용 요법.
제 2 항에 있어서, 투여되는 타달라필 또는 그의 염의 양이 1 일 약 5 mg 내지 약 500 mg 인 병용 요법.
제 2 항에 있어서, 투여되는 타달라필 또는 그의 염의 양이 1 일 약 10 mg 내지 약 100 mg 인 병용 요법.
제 1 항에 있어서, 본질적으로 하기로 이루어진 병용 요법:
치료 유효량의 앰브리센탄, 시탁센탄 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 선별적인 타입-A 엔도텔린 수용체 안타고니스트 (ERA), 및
치료 유효량의 실데나필, 타달라필, 바르데나필 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 포스포디에스테라아제 타입 5 (PDE5) 저해제,
여기서, 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제의 중량비가 약 1:1 내지 약 1:10 의 범위임.
제 1 항에 있어서, 프로스타노이드, 타달라필 이외의 PDE5 저해제, 앰브리센탄 이외의 엔도텔린 수용체 안타고니스트, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 응고방지제, 산소 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 포함하는 제 3 의 활성 약제를 추가로 포함하는 병용 요법.
환자에게 치료량의 앰브리센탄, 시탁센탄 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 선별적인 타입-A ERA 을 치료 유효량의 실데나필, 타달라필, 바르데나필 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PDE5 저해제와 병용하여 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 폐 고혈압의 치료 방법으로서, 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제의 중량비가 약 1:1 내지 약 1:10 의 범위인 방법.
제 15 항에 있어서, 선별적인 타입-A ERA 가 앰브리센탄 또는 그의 염이고, PDE5 저해제가 타달라필 또는 그의 염인 방법.
제 15 항에 있어서, 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제의 중량비가 약 1:2 내지 약 1:5 의 범위인 방법.
제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제가 순차적인 방식으로 투여되는 방법.
제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제가 동시에 투여되는 방법.
제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제가 경구적으로 또는 비경구적으로 투여되는 방법.
제 16 항에 있어서, 앰브리센탄 또는 그의 염 및 타달라필 또는 그의 염이 병용 투여 단위로 투여되는 방법.
제 21 항에 있어서, 병용 투여 단위가 정제 또는 캡슐인 방법.
제 16 항에 있어서, 투여되는 앰브리센탄 또는 그의 염의 양이 1 일 약 1 mg 내지 약 100 mg 인 방법.
제 23 항에 있어서, 투여되는 앰브리센탄 또는 그의 염의 양이 1 일 약 2 mg 내지 약 20 mg 인 방법.
제 16 항에 있어서, 투여되는 타달라필 또는 그의 염의 양이 1 일 약 5 mg 내지 약 500 mg 인 방법.
제 25 항에 있어서, 투여되는 타달라필 또는 그의 염의 양이 1 일 약 10 mg 내지 약 100 mg 인 방법.
제 15 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 선별적인 타입-A ERA 및 PDE5 저해제가 1 일 1 회 투여되는 방법.
제 15 항에 있어서, 폐 고혈압이 폐 동맥 고혈압 (PAH) 을 포함하는 방법.
제 15 항에 있어서, PAH 가 특발성 PAH, 가족성 PAH 또는 또다른 질환 또는 상태와 연관된 PAH 를 포함하는 방법.
제 15 항에 있어서, 기준선에서의 PAH 가 WHO 클래스 II, III 또는 IV 의 것인 방법.
환자에게 치료량의 앰브리센탄 또는 그의 염을 타달라필 또는 그의 염과 병용하여 투여하는 것을 포함하는 환자에서 엔도텔린-유도성 혈관수축을 억제하는 방법으로서, 앰브리센탄 또는 그의 염의 양 및 타달라필 또는 그의 염의 양의 중량비가 약 1:1 내지 약 1:10 의 범위인 방법.
환자에게 치료량의 앰브리센탄 또는 그의 염을 타달라필 또는 그의 염과 병용하여 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 질환 치료 방법으로서, 질환이 고혈압, 폐 고혈압, 심근 경색, 협심증, 급성 신부전, 신장 기능부족, 뇌혈관 연축, 뇌허혈, 지주막하 출혈, 천식, 죽상경화증, 혈관내 응고, 혈관확장술 후 재협착, 허혈 또는 중독으로 인한 고혈압, 허혈 또는 중독으로 인한 신부전, 레이노이드 증후군 및 천식성 기도 상태로 이루어진 군으로부터 선택되고, 앰브리센탄 또는 그의 염의 양 및 타달라필 또는 그의 염의 양의 중량비가 약 1:1 내지 약 1:10 의 범위인 방법.