JP2014506870A - 肺高血圧症を処置するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2010年10月15日に出願された米国仮出願第61/393,529号、2011年5月26日に出願された米国仮出願第61/490,454号および2011年6月15日に出願された米国仮出願第61/497,475号に対する利益および優先権を主張する。この段落で特定された出願の全体の開示は、参考として本明細書に援用される。
本開示は、治療上有効な量の、選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニストおよびホスホジエステラーゼ5型インヒビターの投与によって、肺高血圧症を処置および/もしくは予防するための方法に関する。この開示はまた、このような投与に適した薬学的処方物に関する。
肺高血圧症(PH)は、以前は、原発性(特発性)もしくは二次性として分類されてきた。近年になって、世界保健機関(WHO)は、肺高血圧症を5つのグループに分類した:
グループ1:肺動脈高血圧症(PAH);
グループ2:左心疾患を伴うPH;
グループ3:肺疾患および/もしくは低酸素血症を伴うPH;
グループ4:慢性血栓性疾患および/もしくは塞栓性疾患に起因する、PH;ならびに
グループ5:種々の状態(例えば、サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスX、リンパ管腫症(lymphangiomatosis)および肺血管の圧迫)。
例えば、非特許文献1を参照のこと。
本開示は、肺収縮の弛緩および/もしくは低酸素症誘導性肺動脈圧(PAP)の阻害において共同作用する、ホスホジエステラーゼ5型インヒビター(PDE5インヒビター)との組み合わせにおいて、選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニスト(選択的A型ERA)の投与を記載する。肺収縮を弛緩するかもしくはPAPを阻害する能力は、患者における肺高血圧症、ならびに種々の他の状態(これらは、本明細書に記載される)を処置および予防するために有用である。この組み合わせ治療は、上記選択的A型ERAが、治療上有効な用量において投与され、上記PDE5インヒビターが、治療上有効な用量において投与される場合に、増強された治療効果をもたらす。上記選択的A型ERAおよび上記PDE5インヒビターのうちのいずれか一方もしくは両方は、それらの共同作用に起因して、それらそれぞれの標準的な治療上の用量よりも少ない量で投与され得る。
1.定義および一般的パラメーター
本明細書において使用される場合、以下の語および語句は、一般に、それらが使用される状況が他のことを示す程度を除いて、以下に示されるとおりの意味を有すると意図される。
ここでR1は、−OHもしくは−OCH3であり;R2は、−H、低級アルキルもしくはグリコシジルであり;そしてR3およびR4は、独立して、−CH3、−C(O)Hもしくは−CH2OR6であり、ここでR6は、−Hもしくは1〜20個の炭素原子を有するヒドロカルビル基である。
一般に、本開示は、肺高血圧症を処置もしくは予防するための方法に関する。上記方法は、選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニスト(選択的A型ERA)およびホスホジエステラーゼ5型インヒビター(PDE5インヒビター)の治療上の量の投与を含む。特定の局面において、上記方法は、治療上の量の、タダラフィルもしくはその塩および治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩の投与を包含する。一実施形態において、アンブリセンタンもしくはタダラフィルのうちのいずれか一方もしくは両方は、有効量において投与される。上記2種の薬剤は、別個のもしくは組み合わされた投薬単位(dosage unit)において、別個にもしくは一緒に投与され得る。別個に投与される場合、上記アンブリセンタンは、上記タダラフィルの投与前もしくは投与後に、投与され得る。
本開示の方法によって処置される肺高血圧症状態は、世界保健機関(WHO)もしくはVenice(2003)分類(例えば、 Rubin (2004) Chest 126:7−10を参照のこと)または最も最近のDana Point分類(Simonneau (2009) JACC 54;54:S43−S54)に従って認識される状態のうちのいずれか1つ以上を包含し得る:
グループ1:肺動脈高血圧症(PAH)
1.1 特発性PAH
1.2 家族性PAH
1.3 以下と関連したPAH:
1.3.1 膠原血管病(collagen vascular disease)
1.3.2 先天性左右シャント(congenital systemic−to−pulmonary shunts)(アイゼンメンジャー症候群が挙げられる)
1.3.3 門脈圧亢進症
1.3.4 HIV感染
1.3.5 薬物および毒素
1.3.6 その他(甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性出血性毛細管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾臓摘出)
1.4 静脈もしくは毛細管の関わりが大きいPAH(PAH associated with significant venous or capillary involvement)
1.4.1 肺静脈閉塞性疾患(pulmonary veno−occlusive disease)(PVOD)
1.4.2 肺毛細血管腫症(pulmonary capillary hemangiomatosis)(PCH)
1.5 新生児の遷延性肺高血圧症
グループ2:左心疾患を伴う肺高血圧症
2.1 左側の動脈もしくは左心室の心疾患
2.2 左側の心臓弁膜症
グループ3:肺疾患および/もしくは低酸素血症と関連した肺高血圧症
3.1 慢性閉塞性肺疾患(COPD)
3.2 間質性肺疾患
3.3 睡眠時呼吸障害
3.4 肺胞低換気障害
3.5 高い高度への慢性的曝露
3.6 発生異常
グループ4:慢性の血栓性疾患および/もしくは塞栓性疾患に起因する肺高血圧症
4.1 近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞
4.2 遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞
4.3 非血栓性肺塞栓症(腫瘍、寄生生物、外因性物質)
グループ5:その他(サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスX、リンパ管腫症、肺血管の圧迫(アデノパシー、腫瘍、線維形成性縦隔炎))。
クラスI:身体活動の制限を生じることのない肺高血圧症;通常の身体活動は、過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛もしくは失神前状態(near syncope)を引き起こさない;
クラスII:身体活動の僅かな制限を生じる肺高血圧症;患者は安静時に苦痛なし;通常の身体活動は、過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛もしくは失神前状態を引き起こす;
クラスIII:身体活動の顕著な制限を生じる肺高血圧症;患者は安静時に苦痛なし;通常より低い活動で、過度な呼吸困難もしくは疲労、胸痛もしくは失神前状態を引き起こす;
クラスIV:症状なしにいかなる身体活動をも行うことができない肺高血圧症;患者は右心不全の徴候を現す;呼吸困難および/もしくは疲労は、安静時にも存在し得る;苦痛は、いかなる身体活動によっても増大する。
(a)より高い正常レベルへの1つ以上の血流力学パラメーターの調節(例えば、ベースラインに対して、平均PAPもしくは平均PVRを低下させるか、心拍出量もしくは心係数を上昇させるか、またはPCWPもしくはLVEDPを低下させる);
(b)ベースラインに対する肺機能の改善(例えば、例示的には、6分間歩行距離(6MWD)試験もしくは活動の尺度において測定される、運動能力(exercise capacity)もしくは活動を増大させる、またはBorg呼吸困難指数(Borg dyspnea index)(BDI)を低下させる);
(c)ベースラインに対する1つ以上のクオリティーオブライフパラメーターの改善(例えば、SF−36(登録商標)健康調査機能スケールのうちの少なくとも1つに対するスコア増大);
(d)上記状態の重篤度における、ベースラインに対する全般的な改善(例えば、より低いWHO機能クラスへの変化);
(e)処置の非存在下での予測に対する、処置期間後の臨床転帰(clinical outcome)の改善(例えば、臨床試験状況において、プラセボとの比較によって測定される場合)(改善された予後、臨床的悪化までの時間の延長もしくはその可能性の低下、クオリティーオブライフの拡大(例えば、より高いWHO機能クラスへの進行の遅延もしくは1つ以上のクオリティーオブライフパラメーター(例えば、SF−36(登録商標)健康調査パラメーター)における低下の遅延、および/または寿命の延長が挙げられる);ならびに/または
(f)臨床転帰(例えば、エンドセリン−1(ET−1)、心臓トロポニンT(cTnT)もしくはB型ナトリウム利尿性ペプチド(BNP)の血漿濃度)を予測し得る1種以上の分子マーカーのより正常なレベルへの調節。
一局面において、上記処置される被験体は、処置期間の間もしくは後に、以下のうちの少なくとも1つを経験する:
(a)ベースラインに対してより正常なレベルへ向かう、肺高血圧症状態の指標となる1つ以上の血流力学パラメーターの調節;
(b)ベースラインに対して運動能力における増大;
(c)ベースラインに対してBDIの低下;
(d)ベースラインに対して1つ以上のクオリティーオブライフパラメーターの改善;および/または
(e)より低下したWHO機能クラスへの変化。
別の実施形態において、本開示の処置方法は、肺高血圧症状態を有する被験体の予後を改善し得る。この実施形態の処置は、(a)処置期間の間の臨床的な悪化事象の確率の低下、および/または(b)血清脳性ナトリウム利尿ペプチド(serum brain natriuretic peptide)(BNP)もしくはNT プロBNPまたはそのN末端プロホルモン、NT−プロ−BNP濃度においてベースラインからの低下を提供し得、ここでベースラインにおいて、上記被験体における状態の最初の診断からの時間は、約2年以下である。
(a)ベースラインに対してより正常なレベルへと向かって上記心肺高血圧症状態の改善の指標となる1つ以上の血流力学パラメーターの調節;
(b)心肺機能の改善;例示的には、運動能力もしくはそれに代わるもの(例えば、CPET尺度(例えば、VO2ピーク、VE/VCO2、PETCO2など))の増大もしくはベースラインに対してBDIの低下;
(c)ベースラインに対して1つ以上のクオリティーオブライフパラメーターの改善;および/または
(d)より低いWHO機能クラスの維持もしくはより低いWHO機能クラスへの変化。
なお別の実施形態において、本開示の処置方法は、肺高血圧症状態を有する患者の寿命を、処置の開始時から少なくとも約30日だけ延ばし得る。この方法の変形および例示的モダリティーは、上記に示されるとおりである。
なお別の実施形態において、本発明の方法は、肺高血圧症状態を有する被験体における臨床的な悪化までの時間を延ばし得、少なくとも約25%だけ、臨床的な悪化事象の確率を低下させ得る。この方法の変形および例示的モダリティーは、上記に示されるとおりである。
本明細書の上記に記載される方法のうちのいずれかにおいて、上記被験体は、男性もしくは女性であり得る。例えば、上記組み合わせた薬物は、上記の方法のうちのいずれか(上記示された変形およびその例示的モダリティーを含む)に従って女性被験体に投与され得る。あるいは、アンブリセンタンは、上記の方法のうちのいずれか(上記示された変形およびその例示的モダリティーを含む)に従って、男性被験体(例えば、生殖的に活性な男性被験体)に投与され得る。
エンドセリンの増大したもしくは異常な放出は、末梢血管、腎血管および脳血管において持続性の血管収縮を引き起こし、このことは、病気をもたらし得る。エンドセリンの上昇した血漿レベルが、高血圧症、急性心筋梗塞、肺高血圧症、レイノー症候群、アテローム硬化症を有する患者において、および喘息の気道において見いだされたことが文献中で報告された(例えば、米国特許第7,601,730号を参照のこと)。よって、上記レセプターへのエンドセリンの結合を特異的に阻害する物質はまた、エンドセリンの種々の上述の生理学的効果を拮抗するはずであり、よって、例えば、アンブリセンタンおよびタダラフィルのような価値ある薬物であるはずである。同様に、このような薬物の組み合わせはまた、このような疾患および状態を処置するのに有効であり得る。
ちょうど記載される方法の全てに関して、アンブリセンタンもしくはその塩またはタダラフィルもしくはその塩のいずれかのうちの少なくとも1種は、上記他の薬物とのその投与の結果として治療上有効になる、標準未満の治療上の用量において投与される。しかし、タダラフィルおよびアンブリセンタンはまた、両方が治療上有効な量において投与され得ることもまた、企図される。いくつかの実施形態において、上記タダラフィルは、有効用量において投与され、アンブリセンタンは、標準的な治療上有効な用量において投与される。他の実施形態において、アンブリセンタンは、標準未満の治療上の用量において投与され、タダラフィルは、標準的な治療上有効な用量において投与される。なお他の実施形態において、アンブリセンタンおよびタダラフィルはともに、標準未満の治療上の用量において投与される。表現「治療上の量の、タダラフィルおよびアンブリセンタンもしくはその塩」とは、アンブリセンタンもしくはその治療上受容可能な塩およびタダラフィルもしくはその治療上受容可能な塩の標準的なおよび標準未満の治療上の用量の全ての考えられる組み合わせを包含することが意図される。
(3.1 薬学的処方物)
上述のように、タダラフィルおよびアンブリセンタンの組み合わせは、別個に処方され得る。各活性成分を含む上記別個の剤形は、逐次的にもしくは類似の時間に(すなわち、一緒にもしくは順々にのいずれか)投与され得る。別の実施形態において、タダラフィルおよびアンブリセンタンは、組み合わされた投薬単位へと共処方(co−formulate)される。よって、一実施形態において、本開示は、治療上の量の、タダラフィルもしくはその塩、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的処方物に関する。
本開示の特定の実施形態において、上記アンブリセンタンおよびタダラフィルは、経口投与に適した組み合わされた投薬単位もしくは一体の剤形へと共処方される。特定の実施形態において、上記アンブリセンタンは、徐放性処方物として処方される。特定の実施形態において、上記タダラフィルは、即時放出もしくは徐放のために処方される。
同様に本開示によって企図される処方物はまた、水性もしくは油性の懸濁物、またはエマルジョン(胡麻油、コーン油、綿実油、もしくはラッカセイ油とともに)、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースもしくは滅菌水溶液、ならびに類似の薬学的ビヒクルを含む注射による投与のためのものであり得る。生理食塩水中の水溶液はまた、注射のために従来通りに使用され得るが、本開示の状況においては余り好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(ならびにこれらの適切な混合物)、シクロデキストリン誘導体、および植物油がまた、使用され得る。例えば、コーティングの使用(例えば、レシチン)によって、分散物の場合には必要とされる粒度を維持することによって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動度が維持され得る。微生物活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤(例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど)によってもたらされ得る。同じ処方物が、アンブリセンタンおよびタダラフィルの別個の投与のために企図される。
本実施例は、アンブリセンタンおよびタダラフィルの組み合わせの薬理学的効果を、それらの分離されたラット肺動脈および胸大動脈調製物を弛緩させる能力に関して、それらのいずれか一方のみと比較して試験する。
本実施例は、実施例1において観察されるように、アンブリセンタンおよびタダラフィルの有益な共同作用を確認し、このような共同作用の根底にある機構をさらに調査する。
肺内動脈(200〜500μm)および大動脈を、Sprague Dawleyラット(300〜320g)から分離し、1〜2mmの環(ring)へと切断した。環を、ミオグラフに載せ、最大下濃度(8nM)のET−1で収縮させた。アンブリセンタン、ボセンタン、マシテンタンおよびタダラフィルを、単独でおよび組み合わせにおいて、ETで収縮させた環において評価した。
図2は、タダラフィルと、アンブリセンタン、ボセンタンもしくはマシテンタンとがラット肺動脈輪のET−1誘導性収縮を弱める効果を示す。
本実施例は、肺動脈高血圧症(PAH)動物モデルにおけるアンブリセンタンおよびタダラフィルの共同作用を実証する。
雄性SDラット(225〜250g)を、酸素正常状態条件(海水面)もしくは低酸素条件(10%酸素)下で、3週間にわたってチャンバー内に収容した。
ビヒクルで処置した動物と比較すると、TADもしくはAMBの単一投与での処置は、低酸素誘導性平均肺動脈圧(mPAP)を阻害した(図10)。TAD、1mpk AMBおよび10mpk AMBは、それぞれ、23.2±1.3%、28.4±1.1%および42.1±2.4%のPAPの阻害(mPAP±SEM)を示した。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
治療上有効な量の、アンブリセンタン、シタクスセンタンおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニスト(ERA)、ならびに
治療上有効な量の、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるホスホジエステラーゼ5型(PDE5)インヒビター、
を含む、組み合わせ治療であって、ここで上記選択的A型ERAと上記PDE5インヒビターとの重量比は、約1:1〜約1:10の範囲にある、
組み合わせ治療。
(項目2)
上記選択的A型ERAが、アンブリセンタンもしくはその塩であり、上記PDE5インヒビターが、タダラフィルもしくはその塩である、項目1に記載の組み合わせ治療。
(項目3)
上記選択的A型ERAと上記PDE5インヒビターとの重量比が、約1:2〜約1:5の範囲にある、項目1または2に記載の組み合わせ治療。
(項目4)
上記選択的A型ERAおよび上記PDE5インヒビターが、別個に処方される、項目1に記載の組み合わせ治療。
(項目5)
上記選択的A型ERAおよび上記PDE5インヒビターが、単一の剤形で処方される、項目1に記載の組み合わせ治療。
(項目6)
非経口投与のために処方される、項目1に記載の組み合わせ治療。
(項目7)
経口投与のために処方される、項目1に記載の組み合わせ治療。
(項目8)
上記組み合わせ治療が、錠剤形態もしくはカプセル剤形態にある、項目1に記載の組み合わせ治療。
(項目9)
上記アンブリセンタンもしくはその塩の量が、1日に約1mg〜約100mgである、項目2に記載の組み合わせ治療。
(項目10)
上記アンブリセンタンもしくはその塩の量が、1日に約2mg〜約20mgである、項目2に記載の組み合わせ治療。
(項目11)
投与される上記タダラフィルもしくはその塩の量が、1日に約5mg〜約500mgである、項目2に記載の組み合わせ治療。
(項目12)
投与される上記タダラフィルもしくはその塩が、1日に約10mg〜約100mgである、項目2に記載の組み合わせ治療。
(項目13)
上記組み合わせ治療が、
治療上有効な量の、アンブリセンタン、シタクスセンタンおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニスト(ERA)、ならびに
治療上有効な量の、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるホスホジエステラーゼ5型(PDE5)インヒビター、
から本質的になり、
ここで上記選択的A型ERAと上記PDE5インヒビターとの重量比は、約1:1〜約1:10の範囲にある、
項目1に記載の組み合わせ治療。
(項目14)
プロスタノイド、タダラフィル以外のPDE5インヒビター、アンブリセンタン以外のエンドセリンレセプターアンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、抗凝固薬、酸素およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種の薬物を含む、第3の活性薬剤をさらに含む、項目1に記載の組み合わせ治療。
(項目15)
患者における肺高血圧症を処置するための方法であって、上記方法は、治療上の量の、アンブリセンタン、シタクスセンタンおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される選択的A型ERAを、治療上有効な量の、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるPDE5インヒビターと組み合わせて、上記患者に投与する工程を包含し、ここで上記選択的A型ERAと上記PDE5インヒビターとの重量比は、約1:1〜約1:10の範囲にある、方法。
(項目16)
上記選択的A型ERAが、アンブリセンタンもしくはその塩であり、上記PDE5インヒビターが、タダラフィルもしくはその塩である、項目15に記載の方法。
(項目17)
上記選択的A型ERAと上記PDE5インヒビターとの重量比が、約1:2〜約1:5の範囲にある、項目15に記載の方法。
(項目18)
上記選択的A型ERAおよび上記PDE5インヒビターが、逐次的様式で投与される、項目15〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
上記選択的A型ERAおよび上記PDE5インヒビターが、同時に投与される、項目15〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
上記選択的A型ERAおよび上記PDE5インヒビターが、経口投与されるかもしくは非経口投与される、項目15〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
上記アンブリセンタンもしくはその塩、ならびに上記タダラフィルもしくはその塩が、組み合わされた投薬単位として投与される、項目16に記載の方法。
(項目22)
上記組み合わされた投薬単位が、錠剤もしくはカプセル剤である、項目21に記載の方法。
(項目23)
投与される上記アンブリセンタンもしくはその塩の量が、1日に約1mg〜約100mgである、項目16に記載の方法。
(項目24)
投与される上記アンブリセンタンもしくはその塩の量が、1日に約2mg〜約20mgである、項目23に記載の方法。
(項目25)
投与される上記タダラフィルもしくはその塩の量が、1日に約5mg〜約500mgである、項目16に記載の方法。
(項目26)
投与される上記タダラフィルもしくはその塩の量が、1日に約10mg〜約100mgである、項目25に記載の方法。
(項目27)
上記選択的A型ERAおよび上記PDE5インヒビターが、1日に1回投与される、項目15〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
上記肺高血圧症が、肺動脈高血圧症(PAH)を含む、項目15に記載の方法。
(項目29)
上記PAHが、特発性PAH、家族性PAHまたは別の疾患もしくは状態と関連したPAHを含む、項目15に記載の方法。
(項目30)
ベースラインにある上記PAHが、WHOクラスII、IIIもしくはIVのPAHである、項目15に記載の方法。
(項目31)
患者におけるエンドセリン誘導性血管収縮を阻害するための方法であって、上記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を、タダラフィルもしくはその塩と組み合わせて上記患者に投与する工程を包含し、ここで上記アンブリセンタンもしくはその塩の量と上記タダラフィルもしくはその塩の量との重量比は、約1:1〜約1:10の範囲にある、方法。
(項目32)
患者における疾患を処置するための方法であって、上記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を、タダラフィルもしくはその塩と組み合わせて上記患者に投与する工程を包含し、ここで上記疾患は、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、急性腎不全、腎機能不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、喘息、アテローム硬化症、血管内凝固、血管形成術後の再狭窄、虚血もしくは中毒によって引き起こされる高血圧症、虚血もしくは中毒によって引き起こされる腎不全、レイノー症候群および喘息性の気道状態からなる群より選択され、上記アンブリセンタンもしくはその塩の量と上記タダラフィルもしくはその塩の量との重量比は、約1:1〜約1:10の範囲にある、方法。
Claims (32)
- 治療上有効な量の、アンブリセンタン、シタクスセンタンおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニスト(ERA)、ならびに
治療上有効な量の、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるホスホジエステラーゼ5型(PDE5)インヒビター、
を含む、組み合わせ治療であって、ここで前記選択的A型ERAと前記PDE5インヒビターとの重量比は、約1:1〜約1:10の範囲にある、
組み合わせ治療。 - 前記選択的A型ERAが、アンブリセンタンもしくはその塩であり、前記PDE5インヒビターが、タダラフィルもしくはその塩である、請求項1に記載の組み合わせ治療。
- 前記選択的A型ERAと前記PDE5インヒビターとの重量比が、約1:2〜約1:5の範囲にある、請求項1または2に記載の組み合わせ治療。
- 前記選択的A型ERAおよび前記PDE5インヒビターが、別個に処方される、請求項1に記載の組み合わせ治療。
- 前記選択的A型ERAおよび前記PDE5インヒビターが、単一の剤形で処方される、請求項1に記載の組み合わせ治療。
- 非経口投与のために処方される、請求項1に記載の組み合わせ治療。
- 経口投与のために処方される、請求項1に記載の組み合わせ治療。
- 前記組み合わせ治療が、錠剤形態もしくはカプセル剤形態にある、請求項1に記載の組み合わせ治療。
- 前記アンブリセンタンもしくはその塩の量が、1日に約1mg〜約100mgである、請求項2に記載の組み合わせ治療。
- 前記アンブリセンタンもしくはその塩の量が、1日に約2mg〜約20mgである、請求項2に記載の組み合わせ治療。
- 投与される前記タダラフィルもしくはその塩の量が、1日に約5mg〜約500mgである、請求項2に記載の組み合わせ治療。
- 投与される前記タダラフィルもしくはその塩が、1日に約10mg〜約100mgである、請求項2に記載の組み合わせ治療。
- 前記組み合わせ治療が、
治療上有効な量の、アンブリセンタン、シタクスセンタンおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニスト(ERA)、ならびに
治療上有効な量の、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるホスホジエステラーゼ5型(PDE5)インヒビター、
から本質的になり、
ここで前記選択的A型ERAと前記PDE5インヒビターとの重量比は、約1:1〜約1:10の範囲にある、
請求項1に記載の組み合わせ治療。 - プロスタノイド、タダラフィル以外のPDE5インヒビター、アンブリセンタン以外のエンドセリンレセプターアンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、抗凝固薬、酸素およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種の薬物を含む、第3の活性薬剤をさらに含む、請求項1に記載の組み合わせ治療。
- 患者における肺高血圧症を処置するための方法であって、前記方法は、治療上の量の、アンブリセンタン、シタクスセンタンおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される選択的A型ERAを、治療上有効な量の、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるPDE5インヒビターと組み合わせて、前記患者に投与する工程を包含し、ここで前記選択的A型ERAと前記PDE5インヒビターとの重量比は、約1:1〜約1:10の範囲にある、方法。
- 前記選択的A型ERAが、アンブリセンタンもしくはその塩であり、前記PDE5インヒビターが、タダラフィルもしくはその塩である、請求項15に記載の方法。
- 前記選択的A型ERAと前記PDE5インヒビターとの重量比が、約1:2〜約1:5の範囲にある、請求項15に記載の方法。
- 前記選択的A型ERAおよび前記PDE5インヒビターが、逐次的様式で投与される、請求項15〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記選択的A型ERAおよび前記PDE5インヒビターが、同時に投与される、請求項15〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記選択的A型ERAおよび前記PDE5インヒビターが、経口投与されるかもしくは非経口投与される、請求項15〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンブリセンタンもしくはその塩、ならびに前記タダラフィルもしくはその塩が、組み合わされた投薬単位として投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記組み合わされた投薬単位が、錠剤もしくはカプセル剤である、請求項21に記載の方法。
- 投与される前記アンブリセンタンもしくはその塩の量が、1日に約1mg〜約100mgである、請求項16に記載の方法。
- 投与される前記アンブリセンタンもしくはその塩の量が、1日に約2mg〜約20mgである、請求項23に記載の方法。
- 投与される前記タダラフィルもしくはその塩の量が、1日に約5mg〜約500mgである、請求項16に記載の方法。
- 投与される前記タダラフィルもしくはその塩の量が、1日に約10mg〜約100mgである、請求項25に記載の方法。
- 前記選択的A型ERAおよび前記PDE5インヒビターが、1日に1回投与される、請求項15〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記肺高血圧症が、肺動脈高血圧症(PAH)を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記PAHが、特発性PAH、家族性PAHまたは別の疾患もしくは状態と関連したPAHを含む、請求項15に記載の方法。
- ベースラインにある前記PAHが、WHOクラスII、IIIもしくはIVのPAHである、請求項15に記載の方法。
- 患者におけるエンドセリン誘導性血管収縮を阻害するための方法であって、前記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を、タダラフィルもしくはその塩と組み合わせて前記患者に投与する工程を包含し、ここで前記アンブリセンタンもしくはその塩の量と前記タダラフィルもしくはその塩の量との重量比は、約1:1〜約1:10の範囲にある、方法。
- 患者における疾患を処置するための方法であって、前記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を、タダラフィルもしくはその塩と組み合わせて前記患者に投与する工程を包含し、ここで前記疾患は、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、急性腎不全、腎機能不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、喘息、アテローム硬化症、血管内凝固、血管形成術後の再狭窄、虚血もしくは中毒によって引き起こされる高血圧症、虚血もしくは中毒によって引き起こされる腎不全、レイノー症候群および喘息性の気道状態からなる群より選択され、前記アンブリセンタンもしくはその塩の量と前記タダラフィルもしくはその塩の量との重量比は、約1:1〜約1:10の範囲にある、方法。
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