JP7220141B2 - 肺高血圧症を処置するための組成物および方法 - Google Patents
肺高血圧症を処置するための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7220141B2 JP7220141B2 JP2019501640A JP2019501640A JP7220141B2 JP 7220141 B2 JP7220141 B2 JP 7220141B2 JP 2019501640 A JP2019501640 A JP 2019501640A JP 2019501640 A JP2019501640 A JP 2019501640A JP 7220141 B2 JP7220141 B2 JP 7220141B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- activin
- amino acid
- actriib
- polypeptide
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 title claims description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 100
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 claims description 288
- 239000000488 activin Substances 0.000 claims description 288
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 claims description 286
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 281
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 274
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 273
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 222
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 188
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 122
- 102100040898 Growth/differentiation factor 11 Human genes 0.000 claims description 93
- 101000893545 Homo sapiens Growth/differentiation factor 11 Proteins 0.000 claims description 92
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 91
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 claims description 75
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 69
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 63
- 108010023079 activin B Proteins 0.000 claims description 59
- 108010023082 activin A Proteins 0.000 claims description 58
- 101000695367 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 10 Proteins 0.000 claims description 57
- 102100028726 Bone morphogenetic protein 10 Human genes 0.000 claims description 56
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 claims description 55
- 101000899390 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 6 Proteins 0.000 claims description 55
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 46
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 46
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 33
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 28
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 25
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 25
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 claims description 19
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 14
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims description 11
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 8
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 7
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 claims description 7
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims description 7
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940127314 Prostacyclin Receptor Agonists Drugs 0.000 claims description 6
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 claims description 6
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 claims description 6
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 6
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 5
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 5
- JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N macitentan Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C=1C(NS(=O)(=O)NCCC)=NC=NC=1OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001039 macitentan Drugs 0.000 claims description 5
- QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N selexipag Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC(N(CCCCOCC(=O)NS(C)(=O)=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003841 selexipag Drugs 0.000 claims description 5
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 claims description 5
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 claims description 5
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 claims description 4
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003119 guanylate cyclase activator Substances 0.000 claims description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 3
- 230000001934 delay Effects 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 102100033127 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710164337 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 claims description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 claims description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims 2
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 claims 1
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 claims 1
- 101000886562 Homo sapiens Growth/differentiation factor 8 Proteins 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 108010057453 activin receptor type II-B Proteins 0.000 description 355
- 101000799189 Homo sapiens Activin receptor type-1B Proteins 0.000 description 295
- 102100027647 Activin receptor type-2B Human genes 0.000 description 232
- 102100034134 Activin receptor type-1B Human genes 0.000 description 202
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 158
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 147
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 131
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 130
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 128
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 128
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 128
- 108010057429 activin receptor type II-A Proteins 0.000 description 122
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 74
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 66
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 66
- 102100021886 Activin receptor type-2A Human genes 0.000 description 64
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 56
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 53
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 53
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 52
- 102100028727 Bone morphogenetic protein 15 Human genes 0.000 description 47
- 101000695360 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 15 Proteins 0.000 description 47
- 102100035364 Growth/differentiation factor 3 Human genes 0.000 description 46
- 101001023986 Homo sapiens Growth/differentiation factor 3 Proteins 0.000 description 46
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 42
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 42
- -1 ALK5 Proteins 0.000 description 40
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 40
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 40
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 39
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 39
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 35
- 102100034135 Activin receptor type-1C Human genes 0.000 description 34
- 101000799193 Homo sapiens Activin receptor type-1C Proteins 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 101000893585 Homo sapiens Growth/differentiation factor 2 Proteins 0.000 description 30
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 30
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 29
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 29
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 26
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 25
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 24
- 102000016970 Follistatin Human genes 0.000 description 23
- 108010014612 Follistatin Proteins 0.000 description 23
- 102100040892 Growth/differentiation factor 2 Human genes 0.000 description 23
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 23
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 23
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 21
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 21
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 16
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 16
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 16
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 16
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 16
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 16
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 16
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 16
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 16
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 16
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 15
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 102220479051 CD59 glycoprotein_L79D_mutation Human genes 0.000 description 13
- 102100035368 Growth/differentiation factor 6 Human genes 0.000 description 13
- 101001023964 Homo sapiens Growth/differentiation factor 6 Proteins 0.000 description 13
- 102000007374 Smad Proteins Human genes 0.000 description 13
- 108010007945 Smad Proteins Proteins 0.000 description 13
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 13
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 12
- 101000970954 Homo sapiens Activin receptor type-2A Proteins 0.000 description 12
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 12
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 12
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 12
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 12
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 description 11
- 101000937269 Homo sapiens Activin receptor type-2B Proteins 0.000 description 11
- 101000762366 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 2 Proteins 0.000 description 11
- 101000893549 Homo sapiens Growth/differentiation factor 15 Proteins 0.000 description 11
- 102100025751 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Human genes 0.000 description 11
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 description 11
- 102000045412 human ACVR2B Human genes 0.000 description 11
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 11
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 11
- 241000894007 species Species 0.000 description 11
- CJLHTKGWEUGORV-UHFFFAOYSA-N Artemin Chemical compound C1CC2(C)C(O)CCC(=C)C2(O)C2C1C(C)C(=O)O2 CJLHTKGWEUGORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 10
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 10
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 10
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 9
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 9
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 9
- 102000049307 human ACVR1B Human genes 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 8
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 8
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 8
- 102100035379 Growth/differentiation factor 5 Human genes 0.000 description 8
- 102100035363 Growth/differentiation factor 7 Human genes 0.000 description 8
- 101001023988 Homo sapiens Growth/differentiation factor 5 Proteins 0.000 description 8
- 101001023968 Homo sapiens Growth/differentiation factor 7 Proteins 0.000 description 8
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 8
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- 102100024504 Bone morphogenetic protein 3 Human genes 0.000 description 7
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000762375 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 3 Proteins 0.000 description 7
- 101000899361 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 7 Proteins 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 102100030173 Muellerian-inhibiting factor Human genes 0.000 description 7
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 7
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 7
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 7
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 7
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 7
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 238000002887 multiple sequence alignment Methods 0.000 description 7
- MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 3beta-hydroxyolean-12-en-28-oic acid Chemical class C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 0.000 description 6
- 102100022526 Bone morphogenetic protein 5 Human genes 0.000 description 6
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 101000899388 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 5 Proteins 0.000 description 6
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 6
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229940100243 oleanolic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 102100026376 Artemin Human genes 0.000 description 5
- 101710205806 Artemin Proteins 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N Epioleonolsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4CCC3C21C JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 5
- 101000692878 Homo sapiens Regulator of MON1-CCZ1 complex Proteins 0.000 description 5
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- 102100021584 Neurturin Human genes 0.000 description 5
- 108010015406 Neurturin Proteins 0.000 description 5
- YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N Oleanolic acid Natural products CC1(C)CC2C3=CCC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC4(C)C3(C)CCC2(C1)C(=O)O YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N Oleanolinsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 5
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000056172 Transforming growth factor beta-3 Human genes 0.000 description 5
- 108090000097 Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 5
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 5
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N prosapogenin PS-A Natural products C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C)C)(C)C1=CCC2C3(C)CCC4OC1OCC(O)C(O)C1O HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 4
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 4
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 208000000924 Right ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 4
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 4
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 4
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 4
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000724917 Calliophis bivirgatus Delta-elapitoxin-Cb1a Proteins 0.000 description 3
- 101000724912 Calliophis bivirgatus Maticotoxin A Proteins 0.000 description 3
- 101000724921 Dendroaspis polylepis polylepis Dendroaspis polylepis MT9 Proteins 0.000 description 3
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 3
- 102100029379 Follistatin-related protein 3 Human genes 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 208000020875 Idiopathic pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 101000783591 Micrurus clarki Clarkitoxin-1 Proteins 0.000 description 3
- 101000963932 Micrurus frontalis Frontoxin II Proteins 0.000 description 3
- 101000783588 Micrurus mipartitus Mipartoxin-1 Proteins 0.000 description 3
- 101000963935 Micrurus nigrocinctus Nicotinic acetylcholine receptor-binding protein Mnn-1A Proteins 0.000 description 3
- 101000964147 Micrurus nigrocinctus Nicotinic acetylcholine receptor-binding protein Mnn-3C Proteins 0.000 description 3
- 101000964140 Micrurus nigrocinctus Nicotinic acetylcholine receptor-binding protein Mnn-4 Proteins 0.000 description 3
- 101000724922 Micrurus pyrrhocryptus Venom protein E2 Proteins 0.000 description 3
- 101000724923 Micrurus surinamensis Short neurotoxin MS11 Proteins 0.000 description 3
- 101000724924 Naja kaouthia Nakoroxin Proteins 0.000 description 3
- KMKFOIBUKYMVRJ-UHFFFAOYSA-N Oleanoyl-beta-D-glucosid Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC=2)C)(C)C=2C2CC(C)(C)CCC21C(=O)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O KMKFOIBUKYMVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 101000963934 Ophiophagus hannah Neurotoxin Oh9-1 Proteins 0.000 description 3
- 101000724920 Ophiophagus hannah Short neurotoxin OH-26 Proteins 0.000 description 3
- 101000963927 Ophiophagus hannah Short neurotoxin OH-32 Proteins 0.000 description 3
- 101000724910 Ophiophagus hannah Short neurotoxin OH-46 Proteins 0.000 description 3
- 101000964138 Ophiophagus hannah Short neurotoxin OH-5 Proteins 0.000 description 3
- 101000724915 Ophiophagus hannah Short neurotoxin SNTX11 Proteins 0.000 description 3
- 101000724916 Ophiophagus hannah Short neurotoxin SNTX14 Proteins 0.000 description 3
- 101000724918 Ophiophagus hannah Short neurotoxin SNTX26 Proteins 0.000 description 3
- 101000724908 Ophiophagus hannah Short neurotoxin SNTX6 Proteins 0.000 description 3
- 101000964146 Ophiophagus hannah Weak neurotoxin WNTX33 Proteins 0.000 description 3
- 101000964133 Oxyuranus microlepidotus Toxin 3FTx-Oxy5 Proteins 0.000 description 3
- 101000724919 Oxyuranus scutellatus scutellatus Scutelatoxin Proteins 0.000 description 3
- 101000964145 Oxyuranus scutellatus scutellatus Short neurotoxin 3 Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- UBWXUGDQUBIEIZ-UHFFFAOYSA-N (13-methyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl) 3-phenylpropanoate Chemical compound CC12CCC(C3CCC(=O)C=C3CC3)C3C1CCC2OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 102000018918 Activin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010052946 Activin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 2
- 108010005853 Anti-Mullerian Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102220638160 Arylamine N-acetyltransferase 1_R64K_mutation Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102220578645 Chorion-specific transcription factor GCMb_N65A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 208000032862 Clinical Deterioration Diseases 0.000 description 2
- 102220525561 Coiled-coil domain-containing protein 200_A24N_mutation Human genes 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 102100035970 Growth/differentiation factor 9 Human genes 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 101001062529 Homo sapiens Follistatin-related protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001075110 Homo sapiens Growth/differentiation factor 9 Proteins 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000287143 Myotis davidii Species 0.000 description 2
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000937265 Ovis aries Activin receptor type-2A Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000043168 TGF-beta family Human genes 0.000 description 2
- 108091085018 TGF-beta family Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000566589 Tyto alba Species 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047295 Ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 2
- 239000000868 anti-mullerian hormone Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000011965 cell line development Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N crotaleschenine Natural products O1C(=O)C(C)C(C)C(C)(O)C(=O)OCC2=CCN3C2C1CC3 QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N monocrotaline Chemical compound C1OC(=O)[C@](C)(O)[C@@](O)(C)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]2CCN3[C@@H]2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N 0.000 description 2
- QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N monocrotaline Natural products C1OC(=O)C(C)(O)C(O)(C)C(C)C(=O)OC2CCN3C2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000022379 skeletal muscle tissue development Effects 0.000 description 2
- 230000029547 smooth muscle hypertrophy Effects 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 2
- SBKVPJHMSUXZTA-MEJXFZFPSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-5-oxopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC=N1 SBKVPJHMSUXZTA-MEJXFZFPSA-N 0.000 description 1
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGJCBBASTRWVJL-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2-thione Chemical compound SC1=NCCS1 WGJCBBASTRWVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGBNZRVGOENRN-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoropropanamide Chemical compound CC(F)(F)C(N)=O XJGBNZRVGOENRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FYYNFIZWOMBUTO-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromo-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)C1=C1SC(=S)NC1=O FYYNFIZWOMBUTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101710173011 Activin receptor type-1B Proteins 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102100022545 Bone morphogenetic protein 8B Human genes 0.000 description 1
- 101000970957 Bos taurus Activin receptor type-2A Proteins 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 102220601920 Cerebral dopamine neurotrophic factor_S169N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 241001282194 Condylura cristata Species 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 102100040897 Embryonic growth/differentiation factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000289669 Erinaceus europaeus Species 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 101150050927 Fcgrt gene Proteins 0.000 description 1
- 108010012820 Follistatin-Related Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000019203 Follistatin-Related Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710115769 Follistatin-related protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100040895 Growth/differentiation factor 10 Human genes 0.000 description 1
- 101710194452 Growth/differentiation factor 11 Proteins 0.000 description 1
- 208000021124 Heritable pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 101000899368 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 8B Proteins 0.000 description 1
- 101000893552 Homo sapiens Embryonic growth/differentiation factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000893563 Homo sapiens Growth/differentiation factor 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000961145 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant gamma 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102100039348 Immunoglobulin heavy constant gamma 3 Human genes 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108010038049 Mating Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100490431 Mus musculus Acvr1b gene Proteins 0.000 description 1
- 101100175313 Mus musculus Gdf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000649938 Mus musculus Vacuolar protein sorting-associated protein 28 homolog Proteins 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- AVXQPEKZIGPIJW-UHFFFAOYSA-N N3-cyclopropyl-7-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(C=CC=2C3=C(N)N=C(NC4CC4)N=2)=C3C=C1 AVXQPEKZIGPIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 239000004235 Orange GGN Substances 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 101150012394 PHO5 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102220542870 Presenilins-associated rhomboid-like protein, mitochondrial_L79E_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091081062 Repeated sequence (DNA) Proteins 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000007453 TGF-beta Superfamily Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010085004 TGF-beta Superfamily Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 1
- 102100036407 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 102000000523 Type II Activin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010041546 Type II Activin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 102220370152 c.131G>C Human genes 0.000 description 1
- 102220384347 c.298A>G Human genes 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- WPYWMXNXEZFMAK-UHFFFAOYSA-N cinaciguat Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN(CCCCC(=O)O)CCC1=CC=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 WPYWMXNXEZFMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002128 cinaciguat Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002742 combinatorial mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- UFJGFNHRMPMALC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,7-dioxo-2,7-dihydro-3h-naphtho[1,2,3-de]quinoline-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC3=C2C1=C(C(=O)OCC)C(=O)N3 UFJGFNHRMPMALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000007045 gastrulation Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001654 germ layer Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000013433 lightheadedness Diseases 0.000 description 1
- 210000000982 limb bud Anatomy 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000012900 molecular simulation Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037257 muscle growth Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 1
- XUKGFHHTSUKORV-UHFFFAOYSA-N n-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound N12N=C(NC(=O)C=3C=NC=CC=3)N=C2C=C(C(F)(F)F)C=C1NC1CC1 XUKGFHHTSUKORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000010417 nitric oxide pathway Effects 0.000 description 1
- 229940071203 oleanolate Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000001706 olfactory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000025342 organ morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000059 patterning Methods 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N riociguat Chemical compound N1=C(N)C(N(C)C(=O)OC)=C(N)N=C1C(C1=CC=CN=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000529 riociguat Drugs 0.000 description 1
- 102220220520 rs1060503090 Human genes 0.000 description 1
- 102220278863 rs1395998044 Human genes 0.000 description 1
- 102220125997 rs141863326 Human genes 0.000 description 1
- 102220288227 rs141863326 Human genes 0.000 description 1
- 102200145357 rs1555341957 Human genes 0.000 description 1
- 102220039284 rs199473359 Human genes 0.000 description 1
- 102220036189 rs273585616 Human genes 0.000 description 1
- 102220058274 rs45617634 Human genes 0.000 description 1
- 102200012687 rs73846070 Human genes 0.000 description 1
- 102200108223 rs869312782 Human genes 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1796—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- A61K38/35—Corticotropin [ACTH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/45—Transferases (2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本出願は、2016年7月15日に出願された米国仮出願番号第62/362,955号、2017年2月2日に出願された同第62/453,888号、および2017年5月24日に出願された同第62/510,403号に基づく優先権の利益を主張している。前述の出願の開示は、それらの全体が参考として本明細書によって援用される。
肺高血圧症(PH)は、肺動脈、肺静脈、および肺毛細管を含む肺の血管系における高い血圧によって特徴付けられる疾患である。一般的にPHは、平均肺動脈(PA)圧が安静時で≧25mmHg、または運動時で≧30mmHgとして定義される[Hillら、Respiratory Care、54巻(7号):958~68頁(2009年)]。PHの主症状は、呼吸困難または息切れであり、他の症状は、疲労、めまい、卒倒、末梢浮腫(足、脚、または足首の腫脹)、青みがかった唇および皮膚、胸痛、狭心症、運動時のふらつき、乾性咳嗽、速い脈、および動悸を含む。PHは、肺高血圧症を有する人々の最も一般的な死因の1つである心不全を引き起こす重度の疾患であり得る。術後の肺高血圧症は、多くのタイプの手術または手順を困難にし、高い死亡率に関連する難題を呈し得る。
一部において、本明細書に示すデータは、GDF/BMPアンタゴニスト(阻害剤)を使用して、肺高血圧症を処置できることを実証する。例えば、可溶性のActRIIAポリペプチドおよびALK4:ActRIIBヘテロ二量体を個々に使用すると、モノクロタリン誘発肺動脈高血圧症(PAH)モデルにおいて血圧、心肥大および肺重量を低減できることが示された。類似の陽性効果が、Sugen hypoxiaPAHモデルにおいてActRIIAポリペプチドについて観察された。組織学的分析により、ActRIIAポリペプチドが、モノクロタリン誘発およびSugen hypoxiaPAHモデルの両方において血管のリモデリングおよび血管の筋性動脈化の減少に対して驚くべき有意な効果を有することがさらに明らかとなった。その上、ActRIIAポリペプチドおよびALK4:ActRIIBヘテロ二量体はいずれも、驚くべきことに、PAHの処置に関して承認されている薬物であるシルデナフィルと比較してPAHの様々な合併症の改善に対して大きい効果を有した。このように、本開示は、ActRII(ActRIIAおよびActRIIB)シグナル伝達経路のアンタゴニストを使用して、肺高血圧症の重症度を低減できることを確立する。可溶性のActRIIaポリペプチドおよびALK4:ActRIIBヘテロ多量体は、ActRIIA/Bリガンドの拮抗作用以外の機構を通して肺高血圧症に影響を及ぼし得るが、それにもかかわらず、本開示は、望ましい治療剤を、ActRIIシグナル伝達アンタゴニスト活性に基づいて選択できることを実証する。したがって、一部の実施形態では、本開示は、高血圧症、特に肺高血圧症を処置するために、例えば、1つまたは複数のActRIIA/Bリガンド[例えば、アクチビン(アクチビンA、アクチビンB、アクチビンAB、アクチビンC、アクチビンAC、アクチビンBC、アクチビンE、アクチビンAE、および/またはアクチビンBE)、GDF8、GDF11、GDF3、BMP6、BMP15、およびBMP10]を阻害するアンタゴニスト;1つまたは複数のI型および/またはII型受容体(例えば、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、ALK7、およびALK5)を阻害するアンタゴニスト;ならびに1つまたは複数の下流のシグナル伝達構成要素(例えば、Smad2および3などのSmadタンパク質)を阻害するアンタゴニストを含む、様々なActRIIシグナル伝達アンタゴニストを使用する方法を提供する。本明細書に使用するように、そのようなシグナル伝達アンタゴニストを、集合的に「GDF/BMPアンタゴニスト」または「GDF/BMF阻害剤」と呼ぶ。したがって、本開示は、一部には、肺高血圧症(例えば、PAH)を処置するための、特に肺高血圧症の1つまたは複数の合併症(例えば、血圧上昇、心肥大、血管リモデリング、および血管の筋性動脈化)を処置するためのGDF/BMPアンタゴニスト組成物および方法を提供する。本開示の方法および使用に従って使用されるGDF/BMPアンタゴニストには、例えばリガンドトラップ(例えば、可溶性ActRIIAポリペプチド、ActRIIBポリペプチド、ALK4:ActRIIBヘテロ二量体、フォリスタチンポリペプチド、およびFLRGポリペプチド)、抗体アンタゴニスト、小分子アンタゴニスト、およびヌクレオチドアンタゴニストが挙げられる。任意選択で、GDF/BMPアンタゴニストを、肺高血圧症を処置するための1つまたは複数の支持療法および/または追加的な活性薬剤と組み合わせて使用してもよい。
、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含ことができ、ActRIIBポリペプチドは、配列番号1に関して79位に酸性アミノ酸を含む。なおさらに他の実施形態では、ActRIIBポリペプチドは、配列番号69のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み得る。なおさらに他の実施形態では、ActRIIBポリペプチドは、配列番号78のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み得る。一部の実施形態では、ActRIIBポリペプチドは、配列番号78のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含ことができ、ActRIIBポリペプチドは、配列番号1に関して79位に酸性アミノ酸を含む。なおさらに他の実施形態では、ActRIIBポリペプチドは、配列番号69のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み得る。なおさらに他の実施形態では、ActRIIBポリペプチドは、配列番号79のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み得る。一部の実施形態では、ActRIIBポリペプチドは、配列番号79のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含ことができ、ActRIIBポリペプチドは、配列番号1に関して79位に酸性アミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で記載される方法および使用に従って使用されるActRIIBポリペプチドは、配列番号1のL79に対応する位置に酸性アミノ酸を含まない。
1.概要
TGF-βスーパーファミリーは、TGF-ベータ、アクチビン、nodal、骨形成タンパク質(BMP)、増殖分化因子(GDF)、および抗ミュラー管ホルモン(AMH)を含む30種を超える分泌因子で構成される[Weissら(2013年)Developmental Biology、2巻(1号):47~63頁]。脊椎動物および無脊椎動物の両方において見出されるスーパーファミリーのメンバーは、多様な組織で遍在性に発現され、発生段階最初期において、動物の生涯を通して機能する。実際に、TGF-βスーパーファミリータンパク質は、幹細胞自己再生、原腸形成、分化、器官形態形成、および成体組織恒常性の重要なメディエーターである。この遍在性の活性と一貫して、異常なTGF-ベータスーパーファミリーシグナル伝達は、例えば自己免疫性疾患、心血管疾患、線維症性疾患、およびがんを含む広範囲のヒト病態に関連する。
ある特定の態様では、本開示は、ActRIIポリペプチドおよびその使用(例えば、肺高血圧症または肺高血圧症の1つもしくは複数の合併症、および/または間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症)を処置する、予防する、またはその進行速度および/もしくは重症度を低減するための使用)に関する。本明細書において使用される用語「ActRII」は、II型アクチビン受容体のファミリーを指す。このファミリーは、IIA型アクチビン受容体(ActRIIA)およびIIB型アクチビン受容体(ActRIIB)を含む。
ヒトActRIIB前駆体タンパク質配列を次に示す:
プロセシングされた(成熟)細胞外ActRIIBポリペプチド配列を次に示す:
64位にアラニンを有するActRIIBの形態を次に示す:
ある特定の実施形態では、本開示は、ActRIIおよび/またはALK4ポリペプチド(そのフラグメント、機能的改変体、および融合タンパク質を含む)をコードする単離核酸および/または組換え核酸を提供する。例えば、配列番号7は、天然に存在するヒトActRIIB前駆体ポリペプチド(上述のR64改変体)をコードする一方、配列番号8は、ActRIIB(上述のR64改変体)のプロセシングされた細胞外ドメインをコードする。対象核酸は、一本鎖でもよく、二本鎖でもよい。これらの核酸は、DNA分子でもよく、またはRNA分子でもよい。これらの核酸は、例えば、本明細書で記載されるActRIIに基づくリガンドトラップポリペプチドを作製するための方法で使用することができる。
ある特定の態様では、本明細書で開示される方法および使用に従って使用されるGDF/BMPアンタゴニストは、抗体(GDF/BMPアンタゴニスト抗体)または抗体の組合せである。GDF/BMPアンタゴニスト抗体または抗体の組合せは、例えば、1つまたは複数のActRIIリガンド(例えば、アクチビン、GDF8、GDF11、BMP6、BMP15、BMP10および/またはGDF3)、ActRII受容体(ActRIIAおよび/またはActRIIB)、I型受容体(ALK4、ALK5および/またはALK7)および/または共受容体に結合することができる。本明細書で記載される通り、GDF/BMPアンタゴニスト抗体を、単独で、または1つもしくは複数の支持療法もしくは活性薬剤と組み合わせて使用して、肺高血圧症(PH)を処置する、予防する、またはその進行速度および/もしくは重症度を低減すること、特に、1つまたは複数のPH関連合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および/もしくは重症度を低減することができる。
他の態様では、本明細書で記載される方法および使用に従って使用されるGDF/BMPアンタゴニストは、小分子(GDF/BMP小分子アンタゴニスト)または小分子アンタゴニストの組合せである。GDF/BMP小分子アンタゴニストまたは小分子アンタゴニストの組合せは、例えば、1つもしくは複数のGDF/BMPリガンド(例えば、アクチビン、GDF11、GDF8、GDF3、BMP6、BMP10および/またはBMP15)、I型受容体(例えば、ALK4、ALK5および/またはALK7)、II型受容体(例えば、ActRIIBおよび/またはActRIIA)、共受容体、および/または1つもしくは複数のシグナル伝達因子(例えば、Smad2および3などのSmadタンパク質)を阻害することができる。一部の実施形態では、GDF/BMP小分子アンタゴニストまたは小分子アンタゴニストの組合せは、例えば、本明細書で記載されるものなどの細胞ベースのアッセイで決定される、1つまたは複数のGDF/BMPリガンドによって媒介されるシグナル伝達を阻害する。本明細書で記載される通り、GDF/BMP小分子アンタゴニストを、単独で、または1つもしくは複数の支持療法もしくは活性薬剤と組み合わせて使用して、肺高血圧症(PH)を処置する、予防する、またはその進行速度および/もしくは重症度を低減することができ、特に1つまたは複数のPH関連合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および/もしくは重症度を低減することができる。
他の態様では、本明細書で開示される方法および使用に従って使用されるGDF/BMPアンタゴニストは、ポリヌクレオチド(GDF/BMPポリヌクレオチドアンタゴニスト)またはポリヌクレオチドの組合せである。GDF/BMPポリヌクレオチドアンタゴニストまたはポリヌクレオチドアンタゴニストの組合せは、例えば、1つもしくは複数のGDF/BMPリガンド(例えば、アクチビン、GDF11、GDF8、GDF3、BMP6、BMP10および/またはBMP15)、I型受容体(例えば、ALK4、ALK5および/またはALK7)、II型受容体(例えば、ActRIIAおよび/またはActRIIB)、共受容体、および/または下流のシグナル伝達構成要素(例えば、Smad)を阻害することができる。一部の実施形態では、GDF/BMPポリヌクレオチドアンタゴニストまたはポリヌクレオチドアンタゴニストの組合せは、例えば、本明細書で記載されるものなどの細胞ベースのアッセイで決定される、1つまたは複数のGDF/BMPリガンドによって媒介されるシグナル伝達を阻害する。本明細書で記載される通り、GDF/BMPポリヌクレオチドアンタゴニストを、単独で、または1つもしくは複数の支持療法もしくは活性薬剤と組み合わせて使用して、肺高血圧症(PH)を処置する、予防する、またはその進行速度および/もしくは重症度を低減することができ、特に1つまたは複数のPH関連合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および/もしくは重症度を低減することができる。
他の態様では、GDF/BMPアンタゴニストは、フォリスタチンまたはFLRGポリペプチドである。本明細書で記載される通り、フォリスタチンおよび/またはFLRGポリペプチドを使用して、肺高血圧症(PH)を処置する、予防する、またはその進行速度および/もしくは重症度を低減することができ、特に1つまたは複数のPH関連合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および/もしくは重症度を低減することができる。
ある特定の態様では、本開示は、肺高血圧症(PH)を処置する、予防する、またはその進行速度および/もしくは重症度を低減するために、特に1つまたは複数のPH関連合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および/もしくは重症度を低減するために使用することができる化合物(薬剤)を同定するための、対象GDF/BMPアンタゴニスト(例えば、ActRIIポリペプチドおよびその改変体)の使用に関する。
部分的には、本開示は、肺高血圧症(例えば、肺動脈高血圧症)を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のGDF/BMPアンタゴニスト(例えば、アクチビン、GDF8、GDF11、GDF3、BMP6、BMP15、BMP10、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、ALK5、ALK7および1つまたは複数のSmadタンパク質のうちの1つまたは複数のアンタゴニスト)を投与する工程を含む方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、肺高血圧症の1つまたは複数の合併症(例えば、肺動脈における平滑筋および/または内皮細胞増殖、肺動脈における血管新生、呼吸困難、胸痛、肺血管リモデリング、右室肥大および肺線維症)を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のGDF/BMPアンタゴニストを投与する工程を含む方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、肺高血圧症の1つまたは複数の合併症を予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のGDF/BMPアンタゴニストを投与する工程を含む方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、肺高血圧症の進行速度を低減する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のGDF/BMPアンタゴニストを投与する工程を含む方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、肺高血圧症の1つまたは複数の合併症の進行速度を低減する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のGDF/BMPアンタゴニストを投与する工程を含む方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、肺高血圧症の重症度を低減する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のGDF/BMPアンタゴニストを投与する工程を含む方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、肺高血圧症の1つまたは複数の合併症の重症度を低減する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のGDF/BMPアンタゴニストを投与する工程を含む方法を企図する。任意選択で、肺高血圧症を処置する、予防する、またはその進行速度および/もしくは重症度を低減するための、特に肺高血圧症の1つまたは複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および/もしくは重症度を低減するための本明細書で開示される方法は、肺高血圧症を処置するための1つまたは複数の支持療法または追加的な活性薬剤を患者に投与する工程をさらに含んでいてもよい。例えば、患者に、プロスタサイクリンおよびその誘導体(例えば、エポプロステノール、トレプロスチニル、およびイロプロスト);プロスタサイクリン受容体アゴニスト(例えば、セレキシパグ);エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、thelin、アンブリセンタン、マシテンタン、およびボセンタン);カルシウムチャネル遮断薬(例えば、アムロジピン、ジルチアゼムおよびニフェジピン);抗凝固剤(例えば、ワーファリン);利尿剤;酸素治療;心房中隔開裂術;肺血栓内膜摘除術;ホスホジエステラーゼ5型阻害剤(例えば、シルデナフィルおよびタダラフィル);可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤(例えば、シナシグアトおよびリオシグアト);ASK-1阻害剤(例えば、CIIA;SCH79797;GS-4997;MSC2032964A;3H-ナフト[1,2,3-デ]キニリン-2,7-ジオン、NQDI-1;2-チオキソ-チアゾリジン、5-ブロモ-3-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデン)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン);NF-κBアンタゴニスト(例えば、dh404、CDDO-エポキシド;2.2-ジフルオロプロピオンアミド;C28イミダゾール(CDDO-Im);2-シアノ-3,12-ジオキソオレアン-1,9-ジエン-28-オイック酸(CDDO);3-アセチルオレアノール酸;3-トリフルオロアセチルオレアノール酸;28-メチル-3-アセチルオレアナン;28-メチル-3-トリフルオロアセチルオレアナン;28-メチルオキシオレアノール酸;SZC014;SCZ015;SZC017;オレアノール酸のペグ化誘導体;3-O-(ベータ-D-グルコピラノシル)オレアノール酸;3-O-[ベータ-D-グルコピラノシル-(1→3)-ベータ-D-グルコピラノシル]オレアノール酸;3-O-[ベータ-D-グルコピラノシル-(1→2)-ベータ-D-グルコピラノシル]オレアノール酸;3-O-[ベータ-D-グルコピラノシル-(1→3)-ベータ-D-グルコピラノシル]オレアノール酸28-O-ベータ-D-グルコピラノシルエステル;3-O-[ベータ-D-グルコピラノシル-(1→2)-ベータ-D-グルコピラノシル]オレアノール酸28-O-ベータ-D-グルコピラノシルエステル;3-O-[a-L-ラムノピラノシル-(1→3)-ベータ-D-グルクロノピラノシル]オレアノール酸;3-O-[アルファ-L-ラムノピラノシル-(1→3)-ベータ-D-グルクロノピラノシル]オレアノール酸28-O-ベータ-D-グルコピラノシルエステル;28-O-β-D-グルコピラノシル-オレアノール酸;3-O-β-D-グルコピラノシル(1→3)-β-D-グルコピラノシドウロン酸(CS1);オレアノール酸3-O-β-D-グルコピラノシル(1→3)-β-D-グルコピラノシドウロン酸(CS2);メチル3,11-ジオキソオレアン-12-エン-28-オレート(DIOXOL);ZCVI4-2;ベンジル3-デヒドロ-オキシ-1,2,5-オキサジアゾロ[3’,4’:2,3]オレアノレート)、肺および/または心臓移植からなる群から選択される1つまたは複数の支持療法または活性薬剤も投与してもよい。一部の実施形態では、患者に、BMP9ポリペプチドも投与してもよい。一部の実施形態では、BMP9ポリペプチドは、成熟BMP9ポリペプチドである。一部の実施形態では、BMP9ポリペプチドは、BMP9プロドメインポリペプチドを含む。一部の実施形態では、BMP9ポリペプチドは、任意選択でBMP9プロドメインポリペプチドを含み得る医薬調製物において投与される。BMP9プロドメインポリペプチドを含むそのようなBMP9医薬調製物において、BMP9ポリペプチドは、BMP9プロドメインポリペプチドに非共有結合により会合し得る。一部の実施形態では、BMP9医薬調製物は、BMP9プロドメインポリペプチドを実質的に含まないか、または含まない。BMP9ポリペプチド(成熟ポリペプチドおよびプロポリペプチド)、BMP9プロドメインポリペプチド、それを含む医薬組成物、ならびにそのようなポリペプチドおよび医薬組成物の発生の方法は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるWO2013/152213に記載されている。本明細書で使用される通り、障害または状態を「予防」する治療薬は、統計学的試料において、無処置対照試料と比べて処置された試料における障害もしくは状態の発生を低減する、または無処置対照試料と比べて障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発病を遅延させるもしくはその重症度を低減する化合物を指す。
本明細書に記載される治療剤(例えば、GDF/BMPアンタゴニスト)は、医薬組成物へと製剤化することができる。本開示に従って使用するための医薬組成物は、1つまたは複数の生理的に許容されるキャリアまたは賦形剤を使用して、従来の様式で製剤化することができる。そのような製剤は、一般に、実質的に発熱物質不含であり、ほとんどの規制要件を遵守するだろう。
(実施例1)
ActRIIa-Fc融合タンパク質
(i)ミツバチメリチン(HBML):MKFLVNVALVFMVVYISYIYA(配列番号33)
(ii)組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA):MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP(配列番号34)
(iii)天然:MGAAAKLAFAVFLISCSSGA(配列番号35)。
(実施例2)
ActRIIA-hFcタンパク質の特徴付け
(実施例3)
代替ActRIIA-Fcタンパク質
ActRIIB-Fc融合タンパク質の生成
ActRIIB-hFc形態のリガンドアフィニティー:
GDFトラップの生成
(i)ミツバチメリチン(HBML)、(ii)組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)、および(iii)天然。
(実施例6)
GDF11-およびアクチビン媒介シグナル伝達のためのバイオアッセイ
1日目:A-204細胞を48ウェルプレートに分割する。
2日目:A-204細胞は、10μgのpGL3(CAGA)12またはpGL3(CAGA)12(10μg)+pRLCMV(1μg)およびFugeneでトランスフェクトした。
3日目:因子(培地+0.1%のBSAに希釈する)を加える。細胞に加える前に、阻害剤を因子と1時間プレインキュベートする必要がある。6時間後に、細胞をPBSですすぎ、溶解した。
(実施例7)
ActRIIB-Fc改変体、細胞ベースの活性
GDF11およびアクチビンAへの可溶性ActRIIB-Fcの結合:
GDF11およびアクチビンA結合
GDF11およびアクチビンAへの可溶性ActRIIB-Fc改変体の結合(Biacore(商標)アッセイ)
切断されたActRIIB細胞外ドメインによるGDFトラップの生成
(実施例10)
二重に切断されたActRIIB細胞外ドメインによるGDFトラップによる選択的リガンド結合
ActRIIB-hFc改変体のリガンド選択性:
(実施例11)
ActRIIB5に由来したGDFトラップ
を用いる。
(実施例13)
ActRIIB-Fcホモ二量体およびALK4-Fcホモ二量体と比較したALK4-Fc:ActRIIB-Fcヘテロ二量体のリガンド結合プロファイル
1日目:A-204細胞を48ウェルプレートに分割する。
2日目:A-204細胞は、10μgのpGL3(CAGA)12またはpGL3(CAGA)12(10μg)+pRLCMV(1μg)およびFugeneでトランスフェクトした。
3日目:因子(培地+0.1%のBSAに希釈する)を加える。細胞に加える前に、阻害剤を因子と約1時間プレインキュベートする必要がある。約6時間後に、細胞をPBSですすぎ、その後溶解する。
(実施例14)
モノクロタリンラットモデルにおける肺高血圧症に及ぼすActRIIポリペプチドおよびALK4:ActRIIBヘテロ二量体の作用
(実施例15)
Sugen低酸素ラットモデルにおける肺高血圧に及ぼすActRIIポリペプチドおよびALK4:ActRIIBヘテロ二量体の作用
本明細書で言及されている刊行物および特許は全て、あたかも個々の刊行物または特許が参照により組み込まれるために具体的におよび個々に示されているかの如く、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
肺動脈高血圧症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、配列番号9のアミノ酸21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30のうちのいずれか1つから始まり、配列番号9のアミノ酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、または135のうちのいずれか1つで終わるアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む有効量のポリペプチドを投与する工程を含む方法。
(項目2)
肺高血圧症を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量のGDF/BMPアンタゴニストを投与する工程を含み、前記GDF/BMPアンタゴニストが、アクチビン、GDF8、GDF11、GDF3、BMP6、BMP15、BMP10、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、ALK5、およびALK7のうちの1つまたは複数を阻害する方法。
(項目3)
肺高血圧症の1つまたは複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および/もしくは重症度を低減する方法であって、それを必要とする患者に有効量のGDF/BMPアンタゴニストを投与する工程を含み、前記GDF/BMPアンタゴニストが、アクチビン、GDF8、GDF11、GDF3、BMP6、BMP15、BMP10、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、ALK5、およびALK7のうちの1つまたは複数を阻害する方法。
(項目4)
前記肺高血圧症の1つまたは複数の合併症が、肺動脈における平滑筋および/または内皮細胞の増殖、肺動脈における血管新生、呼吸困難、胸痛、肺血管リモデリング、右心室肥大、ならびに肺線維症からなる群から選択される、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記肺高血圧症が、肺動脈高血圧症である、項目2~4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
間質性肺疾患の1つまたは複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および/もしくは重症度を低減する方法であって、それを必要とする患者に有効量のGDF/BMPアンタゴニストを投与する工程を含み、前記GDF/BMPアンタゴニストが、アクチビン、GDF8、GDF11、GDF3、BMP6、BMP15、BMP10、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、ALK5、およびALK7のうちの1つまたは複数を阻害する方法。
(項目7)
前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、アクチビンを阻害する、項目2~7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、アクチビンAを阻害する、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、アクチビンBを阻害する、項目8または9に記載の方法。
(項目11)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、GDF8を阻害する、項目2~10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、GDF11を阻害する、項目2~11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、GDF3を阻害する、項目2~12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、BMP6を阻害する、項目2~13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、BMP15を阻害する、項目2~14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、BMP10を阻害する、項目2~15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、ActRIIAを阻害する、項目2~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、ActRIIBを阻害する、項目2~17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、ALK4を阻害する、項目2~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、ALK5を阻害する、項目2~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、ALK7を阻害する、項目2~20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、抗体または抗体の組合せである、項目2~21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記抗体または抗体の組合せが、少なくともGDF8に結合する、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記抗体または抗体の組合せが、少なくともGDF11に結合する、項目22または23に記載の方法。
(項目25)
前記抗体または抗体の組合せが、少なくともアクチビンに結合する、項目22~24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記抗体または抗体の組合せが、少なくともアクチビンAに結合する、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記抗体または抗体の組合せが、少なくともアクチビンBに結合する、項目25または26に記載の方法。
(項目28)
前記抗体または抗体の組合せが、少なくともGDF3に結合する、項目22~27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記抗体または抗体の組合せが、少なくともBMP6に結合する、項目22~28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記抗体または抗体の組合せが、少なくともBMP15に結合する、項目22~29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記抗体または抗体の組合せが、少なくともBMP10に結合する、項目22~30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記抗体または抗体の組合せが、少なくともActRIIAに結合する、項目22~31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記抗体または抗体の組合せが、少なくともActRIIBに結合する、項目22~32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記抗体または抗体の組合せが、少なくともALK4に結合する、項目22~33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記抗体または抗体の組合せが、少なくともALK5に結合する、項目22~34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記抗体または抗体の組合せが、少なくともALK7に結合する、項目22~35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記抗体が、多重特異性抗体である、項目22~36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記抗体が、二重特異性抗体である、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、小分子または小分子の組合せである、項目2~21のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記小分子または小分子の組合せが、少なくともGDF8を阻害する、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記小分子または小分子の組合せが、少なくともGDF11を阻害する、項目39または40に記載の方法。
(項目42)
前記小分子または小分子の組合せが、少なくともアクチビンを阻害する、項目39~41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記小分子または小分子の組合せが、少なくともアクチビンAを阻害する、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記小分子または小分子の組合せが、少なくともアクチビンBを阻害する、項目42または43に記載の方法。
(項目45)
前記小分子または小分子の組合せが、少なくともGDF3を阻害する、項目39~44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記小分子または小分子の組合せが、少なくともBMP6を阻害する、項目39~45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記小分子または小分子の組合せが、少なくともBMP15を阻害する、項目39~46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記小分子または小分子の組合せが、少なくともBMP10を阻害する、項目39~47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記小分子または小分子の組合せが、少なくともActRIIAを阻害する、項目39~48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記小分子または小分子の組合せが、少なくともActRIIBを阻害する、項目39~49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記小分子または小分子の組合せが、少なくともALK4を阻害する、項目39~50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記小分子または小分子の組合せが、少なくともALK5を阻害する、項目39~51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記小分子または小分子の組合せが、少なくともALK7を阻害する、項目39~52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの組合せである、項目2~21のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの組合せが、少なくともGDF8を阻害する、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの組合せが、少なくともGDF11を阻害する、項目54または55に記載の方法。
(項目57)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの組合せが、少なくともアクチビンを阻害する、項目54~56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの組合せが、少なくともアクチビンAを阻害する、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの組合せが、少なくともアクチビンBを阻害する、項目57または58に記載の方法。
(項目60)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの組合せが、少なくともGDF3を阻害する、項目54~59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの組合せが、少なくともBMP6を阻害する、項目54~60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの組合せが、少なくともBMP10を阻害する、項目54~61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの組合せが、少なくともBMP15を阻害する、項目54~62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの組合せが、少なくともActRIIAを阻害する、項目54~63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの組合せが、少なくともActRIIBを阻害する、項目54~64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの組合せが、少なくともALK4を阻害する、項目54~65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの組合せが、少なくともALK5を阻害する、項目54~66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの組合せが、少なくともALK7を阻害する、項目54~67のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記患者に、肺高血圧症を処置するための追加的な活性薬剤および/または支持療法をさらに投与する工程を含む、項目1~68のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
肺高血圧症を処置するための前記追加的な活性薬剤および/または支持療法が、プロスタサイクリンおよびその誘導体(例えば、エポプロステノール、トレプロスチニル、およびイロプロスト);プロスタサイクリン受容体アゴニスト(例えば、セレキシパグ);エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、thelin、アンブリセンタン、マシテンタン、およびボセンタン);カルシウムチャネル遮断薬(例えば、アムロジピン、ジルチアゼムおよびニフェジピン);抗凝固剤(例えば、ワーファリン);利尿剤;酸素治療;心房中隔開裂術;肺血栓内膜摘除術;ホスホジエステラーゼ5型阻害剤(例えば、シルデナフィルおよびタダラフィル);可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤(例えば、シナシグアトおよびリオシグアト);ASK-1阻害剤(例えば、CIIA;SCH79797;GS-4997;MSC2032964A;3H-ナフト[1,2,3-デ]キニリン-2,7-ジオン、NQDI-1;2-チオキソ-チアゾリジン、5-ブロモ-3-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデン)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン);NF-κBアンタゴニスト(例えば、dh404、CDDO-エポキシド;2.2-ジフルオロプロピオンアミド;C28イミダゾール(CDDO-Im);2-シアノ-3,12-ジオキソオレアン-1,9-ジエン-28-オイック酸(CDDO);3-アセチルオレアノール酸;3-トリフルオロアセチルオレアノール酸;28-メチル-3-アセチルオレアナン;28-メチル-3-トリフルオロアセチルオレアナン;28-メチルオキシオレアノール酸;SZC014;SCZ015;SZC017;オレアノール酸のペグ化誘導体;3-O-(ベータ-D-グルコピラノシル)オレアノール酸;3-O-[ベータ-D-グルコピラノシル-(1→3)-ベータ-D-グルコピラノシル]オレアノール酸;3-O-[ベータ-D-グルコピラノシル-(1→2)-ベータ-D-グルコピラノシル]オレアノール酸;3-O-[ベータ-D-グルコピラノシル-(1→3)-ベータ-D-グルコピラノシル]オレアノール酸28-O-ベータ-D-グルコピラノシルエステル;3-O-[ベータ-D-グルコピラノシル-(1→2)-ベータ-D-グルコピラノシル]オレアノール酸28-O-ベータ-D-グルコピラノシルエステル;3-O-[a-L-ラムノピラノシル-(1→3)-ベータ-D-グルクロノピラノシル]オレアノール酸;3-O-[アルファ-L-ラムノピラノシル-(1→3)-ベータ-D-グルクロノピラノシル]オレアノール酸28-O-ベータ-D-グルコピラノシルエステル;28-O-β-D-グルコピラノシル-オレアノール酸;3-O-β-D-グルコピラノシル(1→3)-β-D-グルコピラノシドウロン酸(CS1);オレアノール酸3-O-β-D-グルコピラノシル(1→3)-β-D-グルコピラノシドウロン酸(CS2);メチル3,11-ジオキソオレアン-12-エン-28-オレート(DIOXOL);ZCVI 4 -2;ベンジル3-デヒドロ-オキシ-1,2,5-オキサジアゾロ[3’,4’:2,3]オレアノレート);肺および/または心臓移植からなる群から選択される、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記患者にBMP9ポリペプチドを投与する工程を含む、項目2~70のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記BMP9ポリペプチドが、成熟BMP9ポリペプチドである、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記BMP9ポリペプチドが、BMP9プロドメインポリペプチドを含む、項目71に記載の方法。
(項目74)
前記BMP9ポリペプチドが、医薬調製物として投与される、項目71~73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記医薬調製物が、BMP9プロドメインポリペプチドをさらに含む、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記BMP9ポリペプチドが、前記BMP9プロドメインポリペプチドに非共有結合により会合している、項目75に記載の方法。
(項目77)
前記医薬調製物が、BMP9プロドメインポリペプチドを実質的に含まないか、または含まない、項目74に記載の方法。
(項目78)
前記患者が、少なくとも25mmHg(例えば、25、30、35、40、45、または50mmHg)の安静時肺動脈圧(PAP)を有する、項目1~77のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
前記患者におけるPAPを低減する、項目1~78のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
前記患者におけるPAPを少なくとも3mmHg(例えば、少なくとも3、5、7、10、12、15、20、または25mmHg)低減する、項目79に記載の方法。
(項目81)
前記患者における肺血管抵抗を低減する、項目1~80のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
肺毛細管楔入圧を増加させる、項目1~81のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
左室拡張末期圧を増加させる、項目1~82のいずれか一項に記載の方法。
(項目84)
前記患者の運動能を増加させる、項目1~83のいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
前記患者の6分間歩行距離を増加させる、項目84に記載の方法。
(項目86)
前記患者の6分間歩行距離を少なくとも10メートル(例えば、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、100メートル、またはそれを超えて)増加させる、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記患者のボルグ呼吸困難指数(BDI)を低減する、項目1~86のいずれか一項に記載の方法。
(項目88)
前記患者のBDIを、少なくとも0.5指数ポイント(例えば、少なくとも0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、または10指数ポイント)低減する、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記患者が、世界保健機関によって認められる機能分類I度、II度、III度、またはIV度の肺高血圧症を有する、項目1~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
肺高血圧症機能分類の進行を予防または遅延させる(例えば、世界保健機関によって認められる機能分類I度からII度へ、II度からIII度へ、またはIII度からIV度への肺高血圧症の進行を予防または遅延させる)、項目89に記載の方法。
(項目91)
肺高血圧症機能分類の後退を促進または増加させる(例えば、世界保健機関によって認められるIV度からIII度へ、III度からII度へ、またはII度からI度への肺高血圧症の後退を促進または増加させる)、項目89に記載の方法。
(項目92)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、ALK4ポリペプチドおよびActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体である、項目2~91のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
前記ALK4ポリペプチドが、
a.配列番号100のアミノ酸24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、または34のうちのいずれか1つから始まり、配列番号100のアミノ酸101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、または126のうちのいずれか1つで終わるアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b.配列番号100のアミノ酸34~101に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c.配列番号100のアミノ酸24~126に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d.配列番号101のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
e.配列番号105のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択されるポリペプチドを含む、項目92に記載の方法。
(項目94)
前記ActRIIBポリペプチドが、
a.配列番号1のアミノ酸20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29のうちのいずれか1つから始まり、配列番号1のアミノ酸109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、または134のうちのいずれか1つで終わるアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b.配列番号1のアミノ酸29~109に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c.配列番号1のアミノ酸25~131に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d.配列番号2のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
e.配列番号3のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
f.配列番号5のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
g.配列番号6のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドから選択されるポリペプチドを含む、項目92または93に記載の方法。
(項目95)
前記ActRIIBポリペプチドが、配列番号1のL79に対応する位置に酸性アミノ酸を含まない、項目92~94のいずれか一項に記載の方法。
(項目96)
前記ALK4ポリペプチドが、相互作用ペアの第1または第2のメンバーを含む異種ドメインをさらに含む融合タンパク質である、項目92~95のいずれか一項に記載の方法。
(項目97)
前記ActRIIBポリペプチドが、相互作用ペアの第1または第2のメンバーを含む異種ドメインをさらに含む融合タンパク質である、項目92~96のいずれか一項に記載の方法。
(項目98)
前記異種ドメインが、Fc免疫グロブリンドメインである、項目96または97に記載の方法。
(項目99)
前記ALK4ポリペプチドおよび/またはActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目92~98のいずれか一項に記載の方法。
(項目100)
ALK4および/またはActRIIB融合タンパク質が、ALK4および/またはActRIIBドメインと前記異種ドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む、項目96~99のいずれか一項に記載の方法。
(項目101)
前記リンカードメインが、TGGG(配列番号23)、TGGGG(配列番号21)、SGGGG(配列番号22)、GGGGS(配列番号25)、GGG(配列番号19)、GGGG(配列番号20)、およびSGGG(配列番号24)からなる群から選択される、項目100に記載の方法。
(項目102)
ALK4融合タンパク質が、
a.配列番号111のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b.配列番号113のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c.配列番号116のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d.配列番号117のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
e.配列番号122のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
f.配列番号124のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択されるポリペプチドを含む、項目92~96のいずれか一項に記載の方法。
(項目103)
前記ActRIIB融合タンパク質が、
a.配列番号108のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b.配列番号110のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c.配列番号114のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d.配列番号115のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
e.配列番号118のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
f.配列番号120のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択されるポリペプチドを含む、項目92~102のいずれか一項に記載の方法。
(項目104)
前記ALK4および/またはActRIIBポリペプチドまたは融合タンパク質が、グリコシル化アミノ酸、ペグ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、および脂質部分にコンジュゲートされたアミノ酸からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目92~103のいずれか一項に記載の方法。
(項目105)
前記ALK4および/またはActRIIBポリペプチドまたは融合タンパク質がグリコシル化されており、哺乳動物のグリコシル化パターンを有する、項目104に記載の方法。
(項目106)
前記ALK4および/またはActRIIBポリペプチドまたは融合タンパク質が、チャイニーズハムスター卵巣細胞株から得ることができるグリコシル化パターンを有する、項目105に記載の方法。
(項目107)
ヘテロ多量体が、アクチビンA、アクチビンB、GDF11、GDF8、およびBMP6からなる群から選択される1つまたは複数のリガンドに結合する、項目92~106のいずれか一項に記載の方法。
(項目108)
前記ヘテロ多量体が、アクチビンAに結合する、項目107に記載の方法。
(項目109)
前記ヘテロ多量体が、アクチビンA、アクチビンB、GDF11、GDF8、およびBMP6からなる群から選択される1つまたは複数のTGFβスーパーファミリーリガンドを阻害する、項目92~108のいずれか一項に記載の方法。
(項目110)
前記ヘテロ多量体が、アクチビンAを阻害する、項目109に記載の方法。
(項目111)
前記ヘテロ多量体が、BMP10、BMP9、およびGDF3からなる群から選択される1つまたは複数のリガンドに結合しないか、または実質的に結合しない、項目92~110のいずれか一項に記載の方法。
(項目112)
前記ヘテロ多量体が、対応するActRIIBホモ多量体と比較してより低いアフィニティーでBMP10、BMP9、またはGDF3のうちの1つまたは複数に結合する、項目92~110のいずれか一項に記載の方法。
(項目113)
前記ヘテロ多量体が、医薬調製物に存在する、項目92~112のいずれか一項に記載の方法。
(項目114)
前記医薬調製物が、約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%未満、または約1%未満のALK4ホモ多量体を含む、項目113に記載の方法。
(項目115)
前記医薬調製物が、約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%未満、または約1%未満のActRIIBホモ多量体を含む、項目113または114に記載の方法。
(項目116)
前記ヘテロ多量体が、ALK4:ActRIIBヘテロ二量体である、項目92~115のいずれか一項に記載の方法。
(項目117)
前記GDF/BMPアンタゴニストが、ActRIIAポリペプチドである、項目2~91のいずれか一項に記載の方法。
(項目118)
前記ActRIIAポリペプチドが、配列番号9のアミノ酸21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30のうちのいずれか1つから始まり、配列番号9のアミノ酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、または135のうちのいずれか1つで終わるアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目117に記載の方法。
(項目119)
前記ポリペプチドが、
a.配列番号9の残基30~110に対応するアミノ酸の配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
b.配列番号10のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
c.配列番号11のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択される、項目1または118に記載の方法。
(項目120)
前記ポリペプチドが、免疫グロブリンのFcドメインをさらに含む融合タンパク質である、項目119に記載の方法。
(項目121)
前記免疫グロブリンの前記Fcドメインが、IgG1免疫グロブリンのFcドメインである、項目120に記載の方法。
(項目122)
Fc融合タンパク質が、ActRIIAポリペプチドドメインと前記免疫グロブリンの前記Fcドメインとの間に配置されるリンカードメインをさらに含む、項目120または121に記載の方法。
(項目123)
前記リンカードメインが、TGGG(配列番号23)、TGGGG(配列番号21)、SGGGG(配列番号22)、GGGGS(配列番号25)、GGG(配列番号19)、GGGG(配列番号20)、およびSGGG(配列番号24)からなる群から選択される、項目122に記載の方法。
(項目124)
前記ポリペプチドが、配列番号32のアミノ酸配列に、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1、118、および119のいずれか一項に記載の方法。
(項目125)
前記ポリペプチドが、ホモ二量体タンパク質複合体の一部である、項目1~91および117~124のいずれか一項に記載の方法。
(項目126)
前記ポリペプチドがグリコシル化されている、項目1~91および117~125のいずれか一項に記載の方法。
(項目127)
前記ポリペプチドがチャイニーズハムスター卵巣細胞における発現によって得ることができるグリコシル化パターンを有する、項目1~91および117~125のいずれか一項に記載の方法。
(項目128)
前記患者における肺動脈圧を減少させる、項目1~127のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
前記患者における肺動脈圧を、少なくとも10%(例えば、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、または少なくとも80%)減少させる、項目128に記載の方法。
(項目130)
前記患者における心室肥大を減少させる、項目1~129のいずれか一項に記載の方法。
(項目131)
前記患者における心室肥大を、少なくとも10%(例えば、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、または少なくとも80%)減少させる、項目130に記載の方法。
(項目132)
前記患者における平滑筋肥大を減少させる、項目1~131のいずれか一項に記載の方法。
(項目133)
前記患者における平滑筋肥大を、少なくとも10%(例えば、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、または少なくとも80%)減少させる、項目132に記載の方法。
(項目134)
前記患者における肺細動脈筋性化を減少させる、項目1~133のいずれか一項に記載の方法。
(項目135)
前記患者における肺細動脈筋性化を、少なくとも10%(例えば、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、または少なくとも80%)減少させる、項目134に記載の方法。
(項目136)
前記患者における肺血管抵抗を減少させる、項目1~135のいずれか一項に記載の方法。
(項目137)
前記患者における肺血管抵抗を、少なくとも10%(例えば、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、または少なくとも80%)減少させる、項目136に記載の方法。
(項目138)
前記患者が、肺動脈高血圧症を有し、世界保健機関の肺高血圧症機能分類システムに従う機能分類II度またはIII度の肺高血圧症を有する、項目1~137のいずれか一項に記載の方法。
(項目139)
前記患者が、特発性または遺伝性肺動脈高血圧症、薬物および/または毒素誘発性肺高血圧症、結合組織病に関連する肺高血圧症、およびシャント修復後少なくとも1年での先天性左右シャントに関連する肺高血圧症からなる群から選択される1つまたは複数のサブタイプとして分類される肺動脈高血圧症を有する、項目1~138のいずれか一項に記載の方法。
(項目140)
前記患者が、1つまたは複数の血管拡張剤によって処置されている、項目1~139のいずれか一項に記載の方法。
(項目141)
前記患者が、ホスホジエステラーゼ5型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、プロスタサイクリン受容体アゴニスト、およびエンドセリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される1つまたは複数の薬剤によって処置されている、項目1~140のいずれか一項に記載の方法。
(項目142)
前記1つまたは複数の薬剤が、ボセンタン、シルデナフィル、ベラプロスト、マシテンタン、セレキシパグ、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、アンブリセンタン、およびタダラフィルからなる群から選択される、項目141に記載の方法。
(項目143)
1つまたは複数の血管拡張剤の投与をさらに含む、項目1~142のいずれか一項に記載の方法。
(項目144)
ホスホジエステラーゼ5型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、プロスタサイクリン受容体アゴニスト、およびエンドセリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される1つまたは複数の薬剤の投与をさらに含む、項目1~143のいずれか一項に記載の方法。
(項目145)
前記1つまたは複数の薬剤が、ボセンタン、シルデナフィル、ベラプロスト、マシテンタン、セレキシパグ、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、アンブリセンタン、およびタダラフィルからなる群から選択される、項目143に記載の方法。
(項目146)
前記患者が150~400メートルの6分間歩行距離を有する、項目1~145のいずれか一項に記載の方法。
(項目147)
前記患者の6分間歩行距離を、少なくとも10メートル(例えば、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、250、300、または400メートルを超えて)増加させる、項目1~146のいずれか一項に記載の方法。
(項目148)
前記患者が8g/dl超かつ15g/dl未満のヘモグロビンレベルを有する、項目1~147のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
肺動脈高血圧症の臨床的悪化を遅らせる、項目1~148のいずれか一項に記載の方法。
(項目150)
世界保健機関の肺高血圧症機能分類システムに従う肺高血圧症の臨床的悪化を遅らせる、項目149に記載の方法。
(項目151)
肺動脈高血圧症に関連する1つまたは複数の合併症による入院のリスクを低減する、項目1~150のいずれか一項に記載の方法。
(項目152)
前記ActRIIAポリペプチドが、アクチビンA、アクチビンB、およびGDF11からなる群から選択される1つまたは複数のリガンドに結合する、項目1~91および117~151のいずれか一項に記載の方法。
(項目153)
前記ActRIIAポリペプチドが、BMP10、GDF8、およびBMP6からなる群から選択される1つまたは複数のリガンドにさらに結合する、項目152に記載の方法。
Claims (32)
- 患者において、肺動脈高血圧症を処置するための組成物であって、ActRIIAポリペプチドを含む融合タンパク質を含み、前記ActRIIAポリペプチドは、配列番号9の残基21~135に対応するアミノ酸配列に、少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、前記融合タンパク質は、免疫グロブリンのFcドメインを含み、前記ポリペプチドがアクチビンおよび/またはGDF11に結合する、組成物。
- 前記患者が、少なくとも25mmHgの安静時肺動脈圧(PAP)を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が前記患者におけるPAPを低減する、請求項1に記載の組成物。
- 前記患者が、世界保健機関によって認められる機能分類II度またはIII度の肺高血圧症を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、肺高血圧症機能分類の進行を予防または遅延させる、請求項4に記載の組成物。
- 前記ActRIIAポリペプチドが、
a.配列番号9の残基21~135に対応するアミノ酸配列に、少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
b.配列番号10のアミノ酸配列に、少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。 - 前記免疫グロブリンの前記Fcドメインが、IgG1免疫グロブリンのFcドメインである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号32にアミノ酸配列に、少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドがホモ二量体タンパク質複合体の一部である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドがグリコシル化されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記ActRIIAポリペプチドが、アクチビンA、アクチビンBおよびGDF11からなる群から選択される1つまたは複数のリガンドに結合する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ActRIIaポリペプチドが、BMP10、GDF8およびBMP6からなる群から選択される1つまたは複数のリガンドにさらに結合する、請求項11に記載の組成物。
- 前記融合タンパク質が、前記ActRIIAポリペプチドと前記免疫グロブリンの前記Fcドメインとの間に位置するリンカードメインを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記リンカードメインが、TGGG(配列番号23)を含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記ActRIIAポリペプチドが配列番号32のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、肺高血圧症を処置するための追加的な活性薬剤および/または支持療法と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記肺高血圧症を処置するための追加的な活性薬剤および/または支持療法が、プロスタサイクリンまたはその誘導体、プロスタサイクリン受容体アゴニスト、エンドセリン受容体、カルシウムチャネル遮断薬、抗凝固剤、利尿剤、酸素治療、心房中隔開裂術、肺血栓内膜摘除術、ホスホジエステラーゼ5型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、ASK-1阻害剤、NF-κBアンタゴニスト、ならびに肺および/または心臓移植からなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。
- 前記ActRIIAポリペプチドが、配列番号9の残基21~135に対応するアミノ酸配列に、少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含み、前記ActRIIAポリペプチドがアクチビンおよび/またはGDF11に結合する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ActRIIAポリペプチドが、配列番号9の残基30~110に対応するアミノ酸配列を含み、前記ActRIIAポリペプチドがアクチビンおよび/またはGDF11に結合する、請求項1に記載の組成物。
- 前記患者が、1つまたは複数の血管拡張剤によって処置されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記患者が、ホスホジエステラーゼ5型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、プロスタサイクリン受容体アゴニスト、およびエンドセリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される1つまたは複数の薬剤によって処置されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記1つまたは複数の薬剤が、ボセンタン、シルデナフィル、ベラプロスト、マシテンタン、セレキシパグ、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、アンブリセンタン、およびタダラフィルからなる群から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記組成物が1つまたは複数の血管拡張剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、ホスホジエステラーゼ5型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、プロスタサイクリン受容体アゴニスト、およびエンドセリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される1つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記1つまたは複数の薬剤が、ボセンタン、シルデナフィル、ベラプロスト、マシテンタン、セレキシパグ、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、アンブリセンタン、およびタダラフィルからなる群から選択される、請求項24に記載の組成物。
- 前記ActRIIAポリペプチドが、配列番号9の残基21~135に対応するアミノ酸配列に、少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ActRIIAポリペプチドが、配列番号9の残基21~135に対応するアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ActRIIAポリペプチドが、配列番号10のアミノ酸配列に、少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ActRIIAポリペプチドが、配列番号10のアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項1に記載の組成物。
- 前記融合タンパク質が、配列番号32のアミノ酸配列に、少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記融合タンパク質が、配列番号32のアミノ酸配列に、少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ActRIIAポリペプチドが、配列番号9の残基21~135に対応するアミノ酸配列を含む、請求項31に記載の組成物。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022090171A JP7391139B2 (ja) | 2016-07-15 | 2022-06-02 | 肺高血圧症を処置するための組成物および方法 |
JP2023197523A JP2024009166A (ja) | 2016-07-15 | 2023-11-21 | 肺高血圧症を処置するための組成物および方法 |
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662362955P | 2016-07-15 | 2016-07-15 | |
US62/362,955 | 2016-07-15 | ||
US201762453888P | 2017-02-02 | 2017-02-02 | |
US62/453,888 | 2017-02-02 | ||
US201762510403P | 2017-05-24 | 2017-05-24 | |
US62/510,403 | 2017-05-24 | ||
PCT/US2017/042157 WO2018013936A1 (en) | 2016-07-15 | 2017-07-14 | Compositions and methods for treating pulmonary hypertension |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022090171A Division JP7391139B2 (ja) | 2016-07-15 | 2022-06-02 | 肺高血圧症を処置するための組成物および方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019521144A JP2019521144A (ja) | 2019-07-25 |
JP2019521144A5 JP2019521144A5 (ja) | 2020-08-20 |
JP7220141B2 true JP7220141B2 (ja) | 2023-02-09 |
Family
ID=60953378
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019501640A Active JP7220141B2 (ja) | 2016-07-15 | 2017-07-14 | 肺高血圧症を処置するための組成物および方法 |
JP2022090171A Active JP7391139B2 (ja) | 2016-07-15 | 2022-06-02 | 肺高血圧症を処置するための組成物および方法 |
JP2023197523A Pending JP2024009166A (ja) | 2016-07-15 | 2023-11-21 | 肺高血圧症を処置するための組成物および方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022090171A Active JP7391139B2 (ja) | 2016-07-15 | 2022-06-02 | 肺高血圧症を処置するための組成物および方法 |
JP2023197523A Pending JP2024009166A (ja) | 2016-07-15 | 2023-11-21 | 肺高血圧症を処置するための組成物および方法 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US10722558B2 (ja) |
EP (2) | EP3928784A1 (ja) |
JP (3) | JP7220141B2 (ja) |
KR (1) | KR102512157B1 (ja) |
CN (2) | CN109689085A (ja) |
AU (2) | AU2017296040C1 (ja) |
BR (1) | BR112019000790A2 (ja) |
CA (1) | CA3030859C (ja) |
CY (1) | CY1124277T1 (ja) |
DK (1) | DK3496739T3 (ja) |
ES (1) | ES2875905T3 (ja) |
HR (1) | HRP20210694T1 (ja) |
HU (1) | HUE054228T2 (ja) |
LT (1) | LT3496739T (ja) |
MD (1) | MD3496739T2 (ja) |
MX (2) | MX2019000618A (ja) |
PL (1) | PL3496739T3 (ja) |
PT (1) | PT3496739T (ja) |
RS (1) | RS62011B1 (ja) |
RU (2) | RU2748278C2 (ja) |
SI (1) | SI3496739T1 (ja) |
WO (1) | WO2018013936A1 (ja) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201412290D0 (en) | 2014-07-10 | 2014-08-27 | Cambridge Entpr Ltd | Novel use |
MA41052A (fr) | 2014-10-09 | 2017-08-15 | Celgene Corp | Traitement d'une maladie cardiovasculaire à l'aide de pièges de ligands d'actrii |
ES2946160T3 (es) | 2014-12-03 | 2023-07-13 | Celgene Corp | Antagonistas de activina-ActRII y usos para tratar síndrome mielodisplásico |
EP4190805A3 (en) | 2015-05-20 | 2023-08-16 | Celgene Corporation | In vitro cell culture methods for beta-thalassemia using activin type ii receptor ligand traps |
PT3496739T (pt) * | 2016-07-15 | 2021-06-21 | Acceleron Pharma Inc | Composições compreendendo polipéptidos actriia para uso no tratamento de hipertensão pulmonar |
AU2017357944A1 (en) | 2016-11-10 | 2019-06-20 | Keros Therapeutics, Inc. | Activin receptor type IIa variants and methods of use thereof |
KR20200085832A (ko) | 2017-11-09 | 2020-07-15 | 케로스 테라퓨틱스, 인크. | 액티빈 수용체 유형 iia 변이체 및 그의 사용 방법 |
US10407396B2 (en) * | 2017-11-16 | 2019-09-10 | Apotex Inc. | Crystalline form of selexipag |
EP3737406A4 (en) | 2018-01-12 | 2021-11-03 | Keros Therapeutics, Inc. | ACTIVIN RECEPTOR TYPE IIB VARIANTS AND THEIR METHODS OF USE |
EP3790572A4 (en) * | 2018-05-09 | 2022-03-16 | Keros Therapeutics, Inc. | TYPE IIA ACTIVIN RECEPTOR VARIANTS AND METHODS OF USE THEREOF |
US20230285506A1 (en) * | 2019-12-03 | 2023-09-14 | Acceleron Pharma Inc. | Compositions and methods for treating pulmonary hypertension |
EP4073101A4 (en) * | 2019-12-10 | 2024-01-10 | Acceleron Pharma Inc. | SINGLE-ARM ACTRIIA AND ACTRIIB HETEROMULTIMERS AND METHOD FOR TREATING PULMONARY HYPERTENSION |
EP4100430A4 (en) * | 2020-02-03 | 2024-04-03 | Acceleron Pharma Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PULMONARY HYPERTENSION |
MX2022013592A (es) * | 2020-04-28 | 2023-01-18 | Acceleron Pharma Inc | Proteinas actrii y uso en el tratamiento de la hipertension pulmonar postcapilar. |
CA3182523A1 (en) * | 2020-06-17 | 2021-12-23 | Rajasekhar Naga Venkata Sai Suragani | Actrii-alk4 antagonists and methods of treating heart failure |
MX2022016237A (es) * | 2020-06-23 | 2023-03-08 | Acceleron Pharma Inc | Proteinas actrii para el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar (hap). |
EP4274600A1 (en) * | 2021-01-08 | 2023-11-15 | Acceleron Pharma Inc. | Compositions and methods for treating pulmonary hypertension |
US20240174733A1 (en) * | 2021-03-10 | 2024-05-30 | Acceleron Pharma Inc. | Actrii proteins and uses thereof |
AU2022235083A1 (en) * | 2021-03-10 | 2023-09-21 | Acceleron Pharma Inc. | Actrii-alk4 antagonists and methods of treating heart failure |
CN117396224A (zh) * | 2021-03-10 | 2024-01-12 | 阿塞勒隆制药公司 | ActRII-ALK4拮抗剂和治疗心力衰竭的方法 |
AU2022289885A1 (en) * | 2021-06-11 | 2024-01-18 | Acceleron Pharma Inc. | Actrii proteins and uses thereof |
EP4358991A1 (en) * | 2021-06-21 | 2024-05-01 | Acceleron Pharma Inc. | Compositions and methods for treating pulmonary hypertension |
CN117957014A (zh) * | 2021-07-19 | 2024-04-30 | 阿塞勒隆制药公司 | ActRII蛋白及其用途 |
WO2023108137A1 (en) * | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Biogen Ma Inc. | Modified actriib proteins and methods of use thereof |
CN114409721B (zh) * | 2022-01-24 | 2023-07-18 | 大连理工大学 | 一类含有亲电弹头的五环三萜衍生物、其制备方法和应用 |
WO2024035884A1 (en) * | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Gb002, Inc. | Tyrosine kinase inhibitor and activin type 2 receptor antagonist combination therapy for treating pulmonary arterial hypertension (pah) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009517051A (ja) | 2005-11-23 | 2009-04-30 | アクセルロン ファーマ インコーポレーテッド | アクチビン−ActRIIaアンタゴニストおよび骨成長を促進するための使用 |
JP2013522303A (ja) | 2010-03-15 | 2013-06-13 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | 肺高血圧症のための治療 |
JP2014506870A (ja) | 2010-10-15 | 2014-03-20 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 肺高血圧症を処置するための組成物および方法 |
JP2016504275A (ja) | 2012-11-02 | 2016-02-12 | セルジーン コーポレイション | アクチビン−ActRIIアンタゴニスト並びに骨障害及び他の障害の治療に対する使用 |
Family Cites Families (115)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US5080891A (en) | 1987-08-03 | 1992-01-14 | Ddi Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
JP2919890B2 (ja) | 1988-11-11 | 1999-07-19 | メディカル リサーチ カウンスル | 単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用 |
US5198346A (en) | 1989-01-06 | 1993-03-30 | Protein Engineering Corp. | Generation and selection of novel DNA-binding proteins and polypeptides |
US5096815A (en) | 1989-01-06 | 1992-03-17 | Protein Engineering Corporation | Generation and selection of novel dna-binding proteins and polypeptides |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5567588A (en) | 1990-06-11 | 1996-10-22 | University Research Corporation | Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: Solution SELEX |
US5763177A (en) | 1990-06-11 | 1998-06-09 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: photoselection of nucleic acid ligands and solution selex |
ES2259800T3 (es) | 1990-06-11 | 2006-10-16 | Gilead Sciences, Inc. | Procedimientos de uso de ligandos de acido nucleico. |
US5270163A (en) | 1990-06-11 | 1993-12-14 | University Research Corporation | Methods for identifying nucleic acid ligands |
US5580737A (en) | 1990-06-11 | 1996-12-03 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | High-affinity nucleic acid ligands that discriminate between theophylline and caffeine |
US5707796A (en) | 1990-06-11 | 1998-01-13 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Method for selecting nucleic acids on the basis of structure |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
CA2405246A1 (en) | 1990-12-03 | 1992-06-11 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
CA2103059C (en) | 1991-06-14 | 2005-03-22 | Paul J. Carter | Method for making humanized antibodies |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
US5288931A (en) * | 1991-12-06 | 1994-02-22 | Genentech, Inc. | Method for refolding insoluble, misfolded insulin-like growth factor-I into an active conformation |
CA2129663C (en) | 1992-02-06 | 2005-07-05 | James S. Huston | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
DE69332779T2 (de) | 1992-11-17 | 2003-10-23 | Ludwig Inst For Cancer Res Pad | Aktivin-rezeptor-ähnliche kinasen, proteine mit serin/threonin kinase domänen und deren anwendungen |
US5677196A (en) | 1993-05-18 | 1997-10-14 | University Of Utah Research Foundation | Apparatus and methods for multi-analyte homogeneous fluoro-immunoassays |
US5525490A (en) | 1994-03-29 | 1996-06-11 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Reverse two-hybrid method |
US5814565A (en) | 1995-02-23 | 1998-09-29 | University Of Utah Research Foundation | Integrated optic waveguide immunosensor |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
ATE352638T1 (de) | 1995-04-11 | 2007-02-15 | Gen Hospital Corp | REVERSE ßTWO-HYBRIDß-SYSTEME |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6699843B2 (en) | 1995-06-07 | 2004-03-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method for treatment of tumors using nucleic acid ligands to PDGF |
US6011577A (en) | 1997-06-30 | 2000-01-04 | Polaroid Corporation | Modular optical print head assembly |
AU8921698A (en) | 1997-08-29 | 1999-03-16 | Human Genome Sciences, Inc. | Follistatin-3 |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
DK1034298T3 (da) | 1997-12-05 | 2012-01-30 | Scripps Research Inst | Humanisering af murint antistof |
US6335155B1 (en) | 1998-06-26 | 2002-01-01 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules |
WO2000000523A1 (en) | 1998-06-30 | 2000-01-06 | The Dow Chemical Company | Improved syndiotactic monovinylidene aromatic polymerization process |
JP2002533726A (ja) | 1998-12-28 | 2002-10-08 | サネシス ファーマシューティカルス インコーポレイテッド | 結合のための小有機分子リガンドの同定 |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
MXPA01007366A (es) | 1999-01-21 | 2002-06-04 | Metamorphix Inc | Inhibidores de factores de crecimiento y diferenciacion y usos de los mismos. |
GB9912350D0 (en) * | 1999-05-26 | 1999-07-28 | European Molecular Biology Lab Embl | Modified cytokine |
DE60042021D1 (de) | 1999-07-29 | 2009-05-28 | Gilead Sciences Inc | Nukleinsäureliganden für den hepatozytischen wachstumsfaktor/dispersionsfaktor (hgf/sf) und seines c-met rezeptors |
US20030180714A1 (en) | 1999-12-15 | 2003-09-25 | Genentech, Inc. | Shotgun scanning |
AU2001247616B2 (en) | 2000-04-11 | 2007-06-14 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US7041870B2 (en) | 2000-11-30 | 2006-05-09 | Medarex, Inc. | Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies |
FI117667B (fi) * | 2001-07-05 | 2007-01-15 | Univ Zuerich | Farmaseuttinen koostumus, joka soveltuu käytettäväksi ortopediassa ja hammaslääketieteessä |
US20030144203A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-31 | Voyager Pharmaceutical Corporation | Methods for slowing senescence and treating and preventing diseases associated with senescence |
EP1513879B1 (en) | 2002-06-03 | 2018-08-22 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US20050079574A1 (en) | 2003-01-16 | 2005-04-14 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US20070135336A1 (en) | 2003-09-15 | 2007-06-14 | De Kretser David | Follistatin isoforms and uses thereof |
ES2468516T3 (es) | 2003-10-06 | 2014-06-16 | Paranta Biosciences Limited | Folistatina para usar en la regulaci�n negativa de una respuesta inflamatoria |
CA2558478A1 (en) | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Acceleron Pharma Inc. | Alk7 and myostatin inhibitors and uses thereof |
AU2005230848B9 (en) | 2004-03-31 | 2011-06-02 | Genentech, Inc. | Humanized anti-TGF-beta antibodies |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
ES2403055T3 (es) | 2004-04-13 | 2013-05-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos anti-P-selectina |
WO2005102333A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising thalidomide for the treatment and management of pulmonary hypertension |
EP2314617B1 (en) | 2004-07-23 | 2015-06-24 | Acceleron Pharma Inc. | ActRII receptor polypeptides |
AU2012244215B2 (en) | 2004-07-23 | 2014-11-27 | Acceleron Pharma Inc. | ActRII receptor polypeptides, methods and compositions |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
WO2006034488A2 (en) | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
WO2007052096A2 (en) * | 2005-06-29 | 2007-05-10 | Cameron Malcolm Lang Clokie | Production of bone morphogenic proteins (bmps) in transgenic mammals |
US8067562B2 (en) | 2005-11-01 | 2011-11-29 | Amgen Inc. | Isolated nucleic acid molecule comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 |
EP2465870A1 (en) | 2005-11-07 | 2012-06-20 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
EP1971594A2 (en) | 2005-11-21 | 2008-09-24 | Biogen Idec MA Inc. | Substituted pyrazalones |
US20070237764A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
CA2651567A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
WO2007147901A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Novo Nordisk A/S | Production of bispecific antibodies |
WO2008030367A2 (en) | 2006-09-01 | 2008-03-13 | The General Hospital Corporation | Selective myostatin inhibitors |
AU2007332819A1 (en) | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Acceleron Pharma Inc. | Uses of cerberus, coco and derivatives thereof |
BRPI0720476B1 (pt) * | 2006-12-18 | 2022-05-31 | Acceleron Pharma Inc | Uso de um polipeptídeo de actrii para tratar anemia em um paciente humano |
US8895016B2 (en) | 2006-12-18 | 2014-11-25 | Acceleron Pharma, Inc. | Antagonists of activin-actriia and uses for increasing red blood cell levels |
BRPI0806861A2 (pt) * | 2007-02-01 | 2014-08-05 | Acceleron Pharma Inc | Antagonistas de ativina-actriia e usos para tratar ou prevenir câncer de mama |
TW201940502A (zh) | 2007-02-02 | 2019-10-16 | 美商艾瑟勒朗法瑪公司 | 衍生自ActRIIB的變體與其用途 |
TWI525102B (zh) * | 2007-02-09 | 2016-03-11 | 艾瑟勒朗法瑪公司 | 包含ActRIIa-Fc融合蛋白的醫藥組合物;ActRIIa-Fc融合蛋白於治療或預防與癌症相關的骨質流失之用途;ActRIIa-Fc融合蛋白於治療或預防多發性骨髓瘤之用途 |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
EP2150560A1 (en) | 2007-06-01 | 2010-02-10 | Wyeth | Methods and compositions for modulating bmp-10 activity |
DK2235064T3 (en) | 2008-01-07 | 2016-01-11 | Amgen Inc | A process for the preparation of heterodimeric Fc molecules using electrostatic control effects |
CA2723449C (en) | 2008-05-02 | 2020-01-21 | Acceleron Pharma Inc. | Methods and compositions based on alk1 antagonists for modulating angiogenesis and pericyte coverage |
US20100015144A1 (en) | 2008-06-26 | 2010-01-21 | Acceleron Pharma Inc. | Methods for dosing an activin-actriia antagonist and monitoring of treated patients |
TWI784538B (zh) | 2008-08-14 | 2022-11-21 | 美商艾瑟勒朗法瑪公司 | 使用gdf阱以增加紅血球水平 |
WO2010083034A1 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Acceleron Pharma Inc. | Methods for increasing adiponectin |
KR101805201B1 (ko) | 2009-03-30 | 2017-12-05 | 악셀레론 파마 인코포레이티드 | Bmp-alk3 길항제 및 골 성장을 촉진시키는 사용되는 이의 용도 |
KR20180026795A (ko) | 2009-06-12 | 2018-03-13 | 악셀레론 파마 인코포레이티드 | 절두된 ActRIIB-FC 융합 단백질 |
EP3838919A1 (en) | 2009-08-13 | 2021-06-23 | Acceleron Pharma Inc. | Combined use of gdf traps and erythropoietin receptor activators to increase red blood cell levels |
WO2011034605A2 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Genentech, Inc. | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
EP3284818B1 (en) | 2010-01-26 | 2022-03-09 | Celularity Inc. | Treatment of bone-related cancers using placental stem cells |
DK2670847T3 (en) * | 2011-02-03 | 2017-01-16 | Xoma Technology Ltd | Methods and Materials for Improving Functional Protein Expression in Bacteria |
WO2013059876A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Paranta Biosciences Limited | A method of treating mucus hypersecretion |
GR1007832B (el) * | 2011-11-21 | 2013-02-14 | Ιδρυμα Ιατροβιολογικων Ερευνων Ακαδημιας Αθηνων, | Αδρανοποιητες της ακτιβινης και χρηση τους για την θεραπεια ασθενειων που σχετιζονται με παρεκκλινουσα ενεργοποιηση της "αμυντικης αποκρισης του ξενιστη" |
US9809636B2 (en) | 2012-04-06 | 2017-11-07 | Acceleron Pharma Inc. | Methods for increasing red blood cell levels comprising administering BMP9 |
RS60416B1 (sr) | 2012-08-09 | 2020-07-31 | Celgene Corp | Lečenje imunoloških i zapaljenskih bolesti |
MX2015004151A (es) | 2012-10-05 | 2015-07-06 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del factor de diferenciacion de crecimiento-8 (gdf-8). |
EP3527219A1 (en) | 2012-10-24 | 2019-08-21 | Celgene Corporation | Methods for treating anemia |
WO2014160336A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | University Of Kentucky Research Foundation | METHODS OF ADMINISTERING IgG1 ANTIBODIES AND METHODS OF SUPPRESSING ANGIOGENESIS |
US9481725B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-11-01 | Alderbio Holdings, Llc | Antibodies to HGF and compositions containing |
WO2015037000A1 (en) | 2013-09-11 | 2015-03-19 | Compugen Ltd | Vstm5 polypeptides and uses thereof as a drug for treatment of cancer, infectious diseases and immune related diseases |
EP3685848B1 (en) | 2013-11-21 | 2021-09-15 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Compositions and methods for treating pulmonary hypertension |
MX2016013635A (es) | 2014-04-18 | 2017-02-02 | Acceleron Pharma Inc | Métodos para aumentar los niveles de eritrocitos y tratar de la enfermedad de células falciformes. |
BR122023023170A2 (pt) * | 2014-06-13 | 2024-02-20 | Acceleron Pharma Inc. | Uso de um antagonista de actrii no tratamento ou prevenção de úlcera cutânea associada com beta-talassemia |
JP6955443B2 (ja) | 2014-08-01 | 2021-10-27 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | 肺動脈性肺高血圧症の処置に関する方法および組成物 |
MA41919A (fr) * | 2015-04-06 | 2018-02-13 | Acceleron Pharma Inc | Hétéromultimères alk4:actriib et leurs utilisations |
EP3889171A1 (en) | 2015-04-06 | 2021-10-06 | Acceleron Pharma Inc. | Tgf-beta superfamily type i and type ii receptor heteromultimers and uses thereof |
ES2856001T3 (es) | 2015-04-22 | 2021-09-27 | Biogen Ma Inc | Nuevas proteínas híbridas de bloqueo del ligando actriib para tratar enfermedades de atrofia muscular |
CN107847562A (zh) | 2015-05-13 | 2018-03-27 | 细胞基因公司 | 使用 ACTRII 配体陷阱治疗 β‑地中海贫血 |
JP2018527903A (ja) | 2015-07-22 | 2018-09-27 | スカラー ロック インコーポレイテッドScholar Rock,Inc. | Gdf11結合タンパク質およびその使用 |
WO2018009732A1 (en) * | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-activin a antibodies and methods of use thereof for treating pulmonary arterial hypertension |
PT3496739T (pt) * | 2016-07-15 | 2021-06-21 | Acceleron Pharma Inc | Composições compreendendo polipéptidos actriia para uso no tratamento de hipertensão pulmonar |
EP4241848A3 (en) | 2017-05-04 | 2023-11-01 | Acceleron Pharma Inc. | Tgf-beta receptor type ii fusion proteins and uses thereof |
-
2017
- 2017-07-14 PT PT178285409T patent/PT3496739T/pt unknown
- 2017-07-14 LT LTEP17828540.9T patent/LT3496739T/lt unknown
- 2017-07-14 ES ES17828540T patent/ES2875905T3/es active Active
- 2017-07-14 MD MDE20190695T patent/MD3496739T2/ro unknown
- 2017-07-14 RU RU2019104084A patent/RU2748278C2/ru active
- 2017-07-14 EP EP21163839.0A patent/EP3928784A1/en active Pending
- 2017-07-14 JP JP2019501640A patent/JP7220141B2/ja active Active
- 2017-07-14 WO PCT/US2017/042157 patent/WO2018013936A1/en unknown
- 2017-07-14 BR BR112019000790A patent/BR112019000790A2/pt unknown
- 2017-07-14 CN CN201780056829.5A patent/CN109689085A/zh active Pending
- 2017-07-14 KR KR1020197004432A patent/KR102512157B1/ko active IP Right Grant
- 2017-07-14 CA CA3030859A patent/CA3030859C/en active Active
- 2017-07-14 US US15/650,420 patent/US10722558B2/en active Active
- 2017-07-14 RU RU2021114098A patent/RU2021114098A/ru unknown
- 2017-07-14 MX MX2019000618A patent/MX2019000618A/es unknown
- 2017-07-14 AU AU2017296040A patent/AU2017296040C1/en active Active
- 2017-07-14 PL PL17828540T patent/PL3496739T3/pl unknown
- 2017-07-14 EP EP17828540.9A patent/EP3496739B1/en active Active
- 2017-07-14 DK DK17828540.9T patent/DK3496739T3/da active
- 2017-07-14 HU HUE17828540A patent/HUE054228T2/hu unknown
- 2017-07-14 SI SI201730748T patent/SI3496739T1/sl unknown
- 2017-07-14 RS RS20210774A patent/RS62011B1/sr unknown
- 2017-07-14 CN CN202310531148.7A patent/CN116531490A/zh active Pending
-
2018
- 2018-04-04 US US15/945,565 patent/US10695405B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-14 MX MX2021000276A patent/MX2021000276A/es unknown
-
2020
- 2020-03-25 US US16/829,642 patent/US11622992B2/en active Active
- 2020-08-25 US US17/002,553 patent/US10946067B2/en active Active
- 2020-08-25 US US17/002,288 patent/US10973880B2/en active Active
- 2020-08-25 US US17/002,542 patent/US11065303B2/en active Active
- 2020-08-25 US US17/002,292 patent/US11219666B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-04 HR HRP20210694TT patent/HRP20210694T1/hr unknown
- 2021-06-04 US US17/339,606 patent/US11497794B2/en active Active
- 2021-06-04 US US17/339,593 patent/US11318188B2/en active Active
- 2021-06-16 CY CY20211100538T patent/CY1124277T1/el unknown
-
2022
- 2022-06-02 JP JP2022090171A patent/JP7391139B2/ja active Active
- 2022-10-06 US US17/960,911 patent/US20230233648A1/en active Pending
- 2022-12-09 AU AU2022283782A patent/AU2022283782A1/en active Pending
-
2023
- 2023-11-21 JP JP2023197523A patent/JP2024009166A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009517051A (ja) | 2005-11-23 | 2009-04-30 | アクセルロン ファーマ インコーポレーテッド | アクチビン−ActRIIaアンタゴニストおよび骨成長を促進するための使用 |
JP2013522303A (ja) | 2010-03-15 | 2013-06-13 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | 肺高血圧症のための治療 |
JP2014506870A (ja) | 2010-10-15 | 2014-03-20 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 肺高血圧症を処置するための組成物および方法 |
JP2016504275A (ja) | 2012-11-02 | 2016-02-12 | セルジーン コーポレイション | アクチビン−ActRIIアンタゴニスト並びに骨障害及び他の障害の治療に対する使用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Montani, D. et al.,Pulmonary arterial hypertension,Orphanet Journal of Rare Diseases,2013年,Vol.8,97,doi:10.1186/1750-1172-8-97 |
Yndestad, A. et al.,Elevated levels of activin A in clinical and experimental pulmonary hypertension,Journal of Applied Physiology,2009年,Vol.106, No.4,p.1356-1364,doi:10.1152/japplphysiol.90719.2008 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7391139B2 (ja) | 肺高血圧症を処置するための組成物および方法 | |
JP7246618B2 (ja) | ALK7:ActRIIBヘテロ多量体およびその使用 | |
EP3280726B1 (en) | Alk4:actriib heteromultimers and uses thereof | |
US12024563B2 (en) | ALK7 antagonists and uses thereof | |
JP7144428B2 (ja) | 心不全を処置するための組成物および方法 | |
CN110198743B (zh) | 用于治疗肾脏疾病的组合物和方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200710 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200710 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210630 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210705 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211004 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220302 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220602 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221017 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230117 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230123 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230130 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7220141 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04 |