JP2013522303A - 肺高血圧症のための治療 - Google Patents

Abstract

一実施形態は、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための吸入治療剤とを共投与するステップに基づき、肺高血圧症を治療する方法に関する。これらの薬剤の共投与の利益は、いずれかの薬剤の単剤療法と関連する１または複数の副作用のほか、皮下投与または静脈内投与など、他の投与経路と関連する１または複数の副作用を除去または低減することである。

Description

関連出願との相互参照
本出願は、２０１０年３月１５日に出願された、米国仮出願第６１／２８２，６５９号による優先権を主張する。

本明細書で引用される、すべての刊行物、特許出願、および特許は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。

肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）とは、肺循環の圧力が上昇し、ついには心不全および死を引き起こす状態である。ＰＡＨには多くの原因および状態が関連することが判明しているが、それらの多くは、いくつかの根本的な病態生理的特徴を共有している。これらの過程における１つの重要な特徴は、正常では血管緊張を制御し、血栓の形成を修復および阻害する広範にわたる物質の生成および代謝の一因となる、すべての血管壁の内部細胞層である内皮の機能不全である。ＰＡＨ状況では、内皮の機能不全により、有害物質の生成過剰、および保護物質の生成障害がもたらされうる。これがＰＡＨの発症における主要なイベントであるのか、または下流のカスケードの一部であるのかは未知なままであるが、いずれの場合においても、ＰＡＨを特徴づけるのは、進行性の血管収縮および血管増殖における重要な因子である。

したがって、ＰＡＨを治療する非侵襲的療法を開発する必要が存在する。

一実施形態は、肺高血圧症を治療する方法であって、それを必要とする被験体（対象）に、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための吸入治療剤とを共投与するステップを含む方法である。

代替的な実施形態は、皮下送達また静脈内送達を介して投与される肺高血圧症治療の副作用を軽減する方法であって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための吸入治療剤とを共投与するステップを含む方法を提供する。副作用は、全身性低血圧、感染症、血栓症、注入部位疼痛、死亡を結果としてもたらす突発的な注入の中断、脚部疼痛、またはこれらの組合せを含みうる。

別段に指定しない限り、「ある（a）」または「ある（an）」は、「１または複数の」を意味する。

本明細書で用いられる「共投与する」という語句は、それらの生物学的活性の有効期間が、治療される被験体において重複するように、経口治療剤および吸入治療剤を投与することを意味する。

一実施形態は、肺高血圧症を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための吸入治療剤とを共投与するステップを含む方法である。一実施形態では、該方法が、経口治療剤もしくは吸入治療剤の単剤療法と関連する少なくとも１つの副作用、またはこのような薬剤の皮下投与もしくは静脈内投与など、肺高血圧症の他の治療と関連する少なくとも１つの副作用を軽減または除去する。例えば、本明細書で説明される一実施形態により除去または軽減される副作用には、全身性低血圧、感染症、血栓症、注入部位疼痛、死亡を結果としてもたらす突発的な注入の中断、脚部疼痛、またはこれらの組合せが含まれうる。

肺高血圧症を治療するための経口治療剤は、トレプロスチニル、ベラプロスト、ボセンタン、タダラフィル、アンブリセンタン、マシテンタン、およびシルデナフィル、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群から選択することができる。経口治療剤はまた、これらの経口治療剤の組合せも含みうる。一実施形態では、経口治療剤が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。トレプロスチニルの適切な経口製剤は、米国特許第７，３８４，９７８号において説明されている。一実施形態では、経口治療剤が、トレプロスチニルのジエタノールアミン塩である。

肺高血圧症を治療するための吸入治療剤は、トレプロスチニル、Ａｖｉｐｔａｄｉｌ、およびイロプロスト、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群から選択することができる。吸入治療剤はまた、これらの吸入治療剤の組合せも含みうる。一実施形態では、吸入治療剤が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。トレプロスチニルの適切な吸入製剤は、米国特許第６，７５６，０３３号において説明されている。一実施形態では、吸入治療剤が、トレプロスチニルのナトリウム塩であり、これは、Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）として市販されている。

３つの主要な内皮ベースの経路における異常であって、現行のＰＡＨ治療の基礎として用いられる異常が同定されている。

（１）エンドセリンの過剰生成：エンドセリンは、ＰＡＨにおける傷害した内皮が過剰生成させる、血管収縮剤であり、血管新生性物質である。エンドセリン受容体を遮断することにより、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）は、過剰なエンドセリン合成の帰結を中和し、臨床的利益をもたらす。

（２）一酸化窒素（ＮＯ）の過小生成：一酸化窒素は、ＰＡＨにおける傷害した肺血管内皮が過小生成させる、強力な血管拡張剤であり、血管増殖阻害剤である。一酸化窒素は、環状ＧＭＰを介してこれらの効果を媒介する。ｃＧＭＰを異化する酵素による分解を阻害することにより、シルデナフィルおよびタダラフィルなどの５型ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ５ｉ）はｃＧＭＰを増大させ、これにより、ＰＡＨにおけるＮＯ活性減殺の影響を最小化し、結果として臨床的利益をもたらす。

（３）プロスタサイクリンの過小生成：プロスタグラジンは、多様な器官系および細胞において生成するエンドペルオキシドの異質なファミリーであり、多くの重要な制御活性を有する。血管系では、プロスタグラジンＩ２（ＰＧＩ_２；プロスタサイクリン）が、内皮が生成させる最も豊富でかつ重要なプロスタサイクリンであり、強力な血管拡張剤および成長および増殖（growth and proliferation）の阻害剤として用いられる。ＮＯと同様に、ＰＡＨ状況では、肺血管内皮を介するプロスタサイクリン生成も減殺される。プロスタサイクリンまたはその類似体によるＰＡＨ治療は、ＰＡＨにおける臨床的利益を結果としてもたらしている。

現在適用可能な、ＰＡＨを治療する多様な療法のうちでは、プロスタサイクリンベースの療法が、おそらく最も強力である。例えば、エポプロステノールは、ＰＡＨにおける生存率を改善することが示されている。しかし、これらの手法は、いくつかの欠点を有する。とりわけ、ＰＡＨにおける「プロスタサイクリンによる補充療法」は、プロスタサイクリンの薬理作用のために、煩瑣で、複雑で、かつ危険でありうる。プロスタサイクリンは、ｐＨの低下により不活化される場合があり、胃においてｐＨが低下すると、プロスタサイクリンが不活化されうるため、経口投与には不適切となっている。さらに、血中のプロスタサイクリン半減期は３〜５分間であり、これは、持続的な薬理学的効果を達成するために、持続的な送達を要請しうる。したがって、エポプロステノール（プロスタサイクリン）は、内頸静脈または鎖骨下静脈内に挿入された注入ポンプおよび恒久型カテーテルを用いる持続的な静脈内送達システムを介して送達すべきである。この手法による重篤な合併症には、血流感染、ポンプの機能不全、およびカテーテルのずれが含まれる可能性があり、死をもたらす可能性がある。

プロスタサイクリンベースの療法に対する代替的手法は、トレプロスチニルおよびイロプロストなど、プロスタサイクリン類似体の使用に基づきうる。長時間作用型の類似体であるトレプロスチニルは、静脈内送達法が、エポプロステノールと同じ限界を有し、皮下送達法が、部位疼痛により制限されるものの、静脈内送達および皮下送達が可能である。プロスタサイクリン療法の送達部位としての肺の利用が望ましい場合がある。第一に、肺血管系が疾患部位であり、肺胞内腔が肺血管系に近接するために、吸入経路を介して施すと、全身経路を介する場合と比較して、疾患部位における薬物の濃度を高めることが可能となる。第二に、肺およびその血管系の表面積が大きいために、全身の循環への薬物の容易な吸収を促進し、十分な薬物の循環および分布を促進することが可能となる。トレプロスチニルおよびイロプロストのいずれも、ＰＡＨにおける吸入送達について承認されている。

ＰＡＨにおける吸入プロスタノイド療法を単独で行う場合の１つの限界は、非経口経路により送達されうる量と同等とするのに十分な薬物を送達する能力の限界である。イロプロストまたはトレプロスチニルの吸入について承認されている用量を超える用量は、気道における局所的な刺激効果のために、および、全身循環により迅速に取り込まれ、忍容不可能な副作用をもたらすために、忍容性が低い。吸入療法により増悪する患者ではやはり、非経口療法が奏効しうる。これは、吸入経路だけを介して有効に送達されうる量より高量のプロスタサイクリンがこれらの患者には必要とされることを示唆する。

単独で用いられた場合の経口プロスタサイクリン類似体は、胃のｐＨに対してそれほど感受性でない可能性があるが、それらのバイオアベイラビリティーは低下しうる。経口プロスタサイクリン類似体であるベラプロストは、主に、消化器における忍容不可能な局所的副作用をもたらすことなしに十分な薬物を循環に送達することが不可能であるために、ＰＡＨにおける長期的な利益をもたらす能力が制限されうる。トレプロスチニルは、ＰＡＨ用に経口送達されるプロスタサイクリン類似体として臨床試験を受けつつあるが、これまでのところ、治療的な血中レベルをもたらすことを意図する用量での忍容性が制限因子となっている。

上記で説明した治療の欠点は、薬物アベイラビリティーをもたらす２つの非侵襲的投与経路を合わせて用いることにより克服することができる。このような組合せは、一方の経路だけより有効な場合があり、その内在的な毒性を伴わずに非経口療法の有効性をより緊密に近似しうる。特に、一実施形態では、吸入送達と経口送達との組合せを用いることができる。一実施形態では、少なくとも２つの医薬組成物を、２つの異なる経路を介して、それらを必要とする被験体に送達する。これらの組成物は、同じ場合もあり、異なる場合もある。この組合せは、非経口送達の毒性に関してプロスタサイクリンベースの療法が直面する難題、および非経口経路以外の経路を介して十分量の有効な薬物を送達する能力の制限を克服しうる。

プロスタサイクリン
上記で説明した療法において用いられるプロスタサイクリンは、エイコサノイドファミリーのいずれかのメンバーなど、当技術分野で知られる任意の種類のプロスタサイクリン（ＰＧＩ_２）またはその類似体でありうる。一実施形態では、プロスタサイクリンが、ＰＡＨの症状を治療するのに適する任意のプロスタサイクリンおよび／またはその類似体でありうる。例えば、プロスタサイクリンは、エポプロステノール、イロプロスト、ベラプロスト、これらのうちのいずれかの類似体、またはこれらの組合せでありうる。ベラプロストを用いて血管拡張に効果を及ぼすことができ、これにより、血圧を降下させることができる。ベラプロストはまた、血小板の凝集を阻害することも可能である。

実施形態では、選択する送達経路に応じて、異なる医薬組成物を用いることもでき、同じ医薬組成物を用いることもできる。例えば、療法の一実施形態では、ベラプロストとトレプロスチニルとの組合せを用いることができる。具体的に述べると、組合せ療法の実施形態では、被験体に経口送達される第１の医薬組成物が、ベラプロストなどのプロスタサイクリンを含むことが可能であり、被験体に吸入送達される第２の医薬組成物が、トレプロスチニルなどのプロスタサイクリンを含みうる。

組合せ療法
一実施形態では、上記で説明した通り、経口剤と吸入剤との任意の組合せによる共投与を実施することができる。例えば、経口送達剤はトレプロスチニルとすることが可能であり、吸入剤は、イロプロストまたはＡｖｉｐｔａｄｉｌとすることが可能である。一実施形態では、吸入治療剤が、Ｔｙｖａｓｏまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであり、経口送達剤が、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。代替的な実施形態では、吸入治療剤が、Ｔｙｖａｓｏまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであり、経口送達剤が、シルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。

患者の必要に応じて、共投与の回数を変化させることができる。例えば、吸入を毎日４回施しうるのに対し、経口送達は毎日２回施すことができる。例えば、経口投与のうちの２回は、４回の吸入のうちの２回と同時に実施することができる。代替的に、治療的利益のためには、これらを同時に実施しなくともよい。代替的な実施形態では、吸入を、１回、２回、３回、５回以上など、４回以外の頻度で施すこともでき、経口送達を、１回、３回、４回以上など、２回以外の頻度で施すこともできる。上記で説明した通り、吸入送達および経口送達の実施は、重複する場合もあるが、重複しなくともよい。

ほとんどすべての血液が肺内を循環するため、肺が収縮しすぎると、血液は、適正に酸素化され、肺内を循環することが困難になりうる。肺高血圧症では、患者の血小板の肺動脈壁への接着もまた過剰となるため、この問題が重大となりうる。したがって、肺動脈の収縮と血小板の接着との組合せによる影響は、肺動脈を介する血流を大きく制約し、血液を肺胞まで押し出すのに十分な程度に強く駆出しようとするときに心臓右側を拡張させ、最終的には右心不全を結果としてもたらす。本明細書で説明される組合せ療法は、このような問題を効果的に除去または緩和しうる。

一実施形態では、組合せ療法が、肺動脈の強力な血管拡張をもたらす吸入と、血小板が肺細動脈に対して過度に接着性となることを防止するなど、所望の抗血小板利益をもたらす経口送達とを目的とする。吸入剤が患者の肺動脈に対して最大の血管拡張効果をもたらすことが可能となり、経口送達剤が最適の抗血小板利益をもたらしうるように、吸入剤および経口送達剤それぞれの用量を最適化することができる。前出で説明した通り、本組合せ療法により提供される他の利益には、全身性低血圧、感染症、血栓症、注入部位疼痛、死亡を結果としてもたらす突発的な注入の中断、または脚部疼痛が含まれうる。

それらに限定するわけではないが、以下の例により、本発明をさらに例示する。
［実施例］

参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Galieら、2009年による、ＰＡＨに対する診断および治療の新たなガイドラインは、組合せ療法を試験にかける必要を強調している。本明細書で提示する結果は、承認された最初の組合せ療法となり、このような医療の必要を満たすため、医療的に重要であると考えることができる。また、ＰＡＨの発症機序も完全には理解されておらず、とりわけ、ＰＡＨのような致死性疾患においては、２つの異なる病態生理的経路を標的とする組合せ療法の根拠も妥当であると考えられる。

Ｔｙｖａｓｏのボセンタンまたはシルデナフィルとの組合せは、重要な薬物動態（ＰＫ）相互作用を示さず、用量の調整が予期されないこのような組合せの実施可能性を増大させる。これは、シルデナフィルとボセンタンとを共投与する場合、またはタダラフィルとボセンタンとを共投与する場合に見られるＰＫ相互作用とは対照的である。他のプロスタノイド、特に、Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（皮下注入）およびＶｅｎｔａｖｉｓ（吸入）による臨床経験は、単剤療法としてではあるが、トレプロスチニルの有効性をさらに裏付けた。Ｔｙｖａｓｏは、Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎより適用が容易であるという１つの利点を有し、毎日の適用が低量であるため、Ｖｅｎｔａｖｉｓについての場合より良好な服薬遵守が期待された。しかし、この組合せ療法から利益を得る可能性のある標的集団を、より十分に規定することができる。

患者状態は、安定で十分な状態、安定だが十分ではない状態、または不安定で増悪しつつある状態と規定することができる。ＴＲＩＵＭＰＨ試験に登録された患者は、その６−ＭＷＴが約３５０ｍであること、およびＷＨＯ ＦＣ ＩＩＩであることに基づき、「安定だが十分ではない」状態の患者であったと推定することができる。この推定が正確であるとすれば、組合せ療法は所望の目標（すなわち、該ガイドラインにより規定される安定で十分な状態）を実際には達成しておらず、運動能力を改善するにとどまっている（これは適応で提示される通りである）。標的集団を臨床的に安定な患者と適切に規定した場合は、前出で概括した通り、これで許容可能となりうる。これはまた、Ｔｙｖａｓｏを、より重度であるかまたはより不安定な患者における第一選択薬であるエポプロステノールの代替薬として用いることも回避する。

トレプロスチニルが、皮下注入調製物および吸入剤のいずれにおいても同じ活性成分であることを考えると、複数の問題に取り組む必要がある。Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎの皮下注入剤が承認された後、実際の臨床経験を経て、有効用量は、ピボタル臨床試験で用いられた用量（約１０ｎｇ／ｋｇ／分であった）を上回ると考えられた。現行の臨床実践において典型的なＲｅｍｏｄｕｌｉｎ用量の範囲は、平均を５３ｎｇ／ｋｇ／分とする約２０〜１００ｎｇ／ｋｇ／分であると推定される。本発明者らにより観察される通り、長期使用を伴う、この持続的な用量漸増の必要が認められるのは、持続注入による場合に限られる。この差違についての１つの可能な説明は、持続的な薬物曝露を、間欠的な薬物曝露と対比した場合のプロスタサイクリン受容体の機能性であり、この場合、前者の方法でより大きな忍容性が認められる。

長期延長研究が実薬対照でなかったこと、および用量漸増の必要を除外しえないことを考えると、この説明は妥当であると考えられる。長期オープンラベル延長ＴＲＩＵＭＰＨ研究では、７２μｇ ｑ．ｉ．ｄ．までの用量が既に用いられている。現在Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎについて実施されている通り、さらなる高用量を用いる可能性も除外することはできない。しかし、適切な注意書きを加えて、任意の安全性データの欠如を補完するべきである。結論として述べると、トレプロスチニル吸入の有効性は、ボセンタンまたはシルデナフィルに加えてトレプロスチニルを吸入投与された患者における６−ＭＷＤが、統計学的に有意な増大を示した、１つのピボタル試験の結果に基づく。組合せは、組合せ療法に対する満たされない医療的必要を満たすが、標的群を、臨床的に安定な患者と規定すべきである。

ＴＲＩＵＭＰＨ試験のプラセボ対照フェーズは、ボセンタンまたはシルデナフィルに加えたＴｙｖａｓｏの投与が、６−ＭＷＤの中央値で、プラセボ群における＋３．０メートルと比較して、＋２１．６メートルの有意な改善を結果としてもたらすことを示した。これには、ＮＴ−Ｐｒｏ−ＢＮＰレベル、および生活の質についての一部のスコアにおける改善を伴ったが、機能クラスの改善または臨床的増悪までの期間の延長は伴わなかった。研究期間を１２週間としたので、後者の評価項目における有意な効果を実際に期待することはなかった。

長期データは、結果の長期にわたる持続性を裏付けるが、対照なしの研究デザインを考えると、これらを解釈することは困難である。

Ｔｙｖａｓｏは、ＰＡＨ管理における組合せ療法の最初の適用である。記録された６−ＭＷＴの増大は、他の組合せ、特に、既存のボセンタン療法に加えたイロプロスト療法の組合せ、エポプロステノールに加えたシルデナフィルの組合せ、およびボセンタンに加えたタダラフィルの組合せについて示された増大と符合する。今回の結果は、承認された最初の組合せ療法となり、このような医療の必要を満たすため、医療的に重要であると考えることができる。また、ＰＡＨの発症機序も完全には理解されておらず、とりわけ、ＰＡＨのような致死性疾患においては、２つの異なる病態生理的経路を標的とする組合せ療法の根拠も妥当であると考えられる。Ｔｙｖａｓｏのボセンタンまたはシルデナフィルとの組合せは、重要なＰＫ相互作用を示さず、用量の調整が予期されないこのような組合せの実施可能性を増大させる。これは、シルデナフィルとボセンタンとを共投与する場合、またはタダラフィルとボセンタンとを共投与する場合に見られるＰＫ相互作用とは対照的である。他のプロスタノイド、特に、Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（皮下注入）およびＶｅｎｔａｖｉｓ（吸入）による臨床経験は、単剤療法としてではあるが、トレプロスチニルの有効性をさらに裏付けた。Ｔｙｖａｓｏは、Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎより適用が容易であるという明らかな利点を有し、毎日の適用が低量であるため、Ｖｅｎｔａｖｉｓについての場合より良好な服薬遵守を本発明者らは期待する。しかし、このＴｙｖａｓｏとの組合せ療法の標的群を、臨床的に安定な患者と適切に規定し、不安定な患者にとりわけ適応であるエポプロステノールの代替薬としてＴｙｖａｓｏを用いることを回避すべきである。

Ｔｙｖａｓｏのボセンタンまたはシルデナフィル（２つの経口ＰＡＨ治療）との組合せは、２つの異なる病態生理経路を標的とするので、実施可能であると考えられる。ＰＫ相互作用は認められていない。６−ＭＷＴの増大は中程度であるが、他の組合せと同等である。Ｔｙｖａｓｏの有効性はまた、ＲｅｍｏｄｕｌｉｎまたはＶｅｎｔａｖｉｓについて既に示されている有効性によっても裏付けられる。Ｔｙｖａｓｏは加えて、容易で低頻度の適用を約束する。しかし、他のプロスタノイドと同様に、長期投与に伴う高用量の影響および必要に対する忍容性を除外することはできない。

ボセンタンと組み合わせた場合のＴｙｖａｓｏが、これをシルデナフィルと組み合わせた場合と比較した場合の優越性については、いまだ結論が導かれていない。標的群が臨床的に安定な患者と適切に規定され、期待される治療目標が明確であるならば、Ｔｙｖａｓｏのいずれの薬物との組合せも許容可能である。

Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）（トレプロスチニルナトリウム）の注射剤は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を治療するための持続的な皮下注入および静脈内注入について、米国および他の国々で承認されている。Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）（トレプロスチニル）の吸入液もまた、ＰＡＨの治療について、米国で承認されている。トレプロスチニルは、血小板抗凝集効果および強力な血管拡張効果を示す、化学的に安定な三環式ベンジンデン（benzindene）によるプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）類似体である。ＵＴ−１５Ｃは、現在、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより、持続放出によるＰＡＨの経口治療選択薬として開発されている、トレプロスチニルのジエタノールアミン塩である。

要約：同一の生体活性分子であるトレプロスチニルを、これらの投与経路の各々を介して送達する場合に、経口トレプロスチニルおよび吸入トレプロスチニルによる組合せ治療（ＵＴ−１５ＣおよびＴｙｖａｓｏによる組合せ治療）が、ラットＰＡＨモデルにおける心肺血行動態に対してさらなる効果を及ぼしうるかどうかを決定する一助とする目的で、本研究を企図した。経口投与と吸入投与とを組み合わせることにより、最も侵襲的な経路であり、進行疾患のために温存することが典型的である非経口療法を回避するか、またはその開始までの時間を遅延させうることが、臨床的には望ましいであろう。

本研究では、ＰＡＨモデルとしてのラットにおいて肺動脈圧（ＰＡＰ）を上昇させるのに、トロンボキサンアゴニストの投与を用いた。経口強制投与（ＵＴ−１５Ｃ）、鼻腔内に限る吸入（Ｔｙｖａｓｏ）を介して、または経口＋吸入の組合せレジメンにより、トレプロスチニルをラットに投与した後、ＰＡＰを評価した。トレプロスチニル療法時のＰＡＰ測定値をモニタリングする目的で新規に開発されたげっ歯動物ＰＡＨモデルによるこの初期実験において、トレプロスチニル療法は一般に、投与経路に関わらず、ＰＡＨ状態におけるＰＡＰを低下させる。また、組合せ投与レジメンの一部として、低用量の吸入トレプロスチニルに加えて、経口トレプロスチニルを投与したところ、さらなるＰＡＰの低下も観察された（大きさまたは持続の両方における低下）。

実験デザイン：この研究のために、ラットの肺動脈に手術により植え込んだカテーテルからの遠隔測定を介してリアルタイムでＰＡＰを測定することが可能な、急性ＰＡＨのラットモデルを開発した。このモデルにおいてＰＡＨを誘導するため、トロンボキサンアゴニストであるＵ４４０６９の１５分間にわたる静脈内（ＩＶ）注入を行い、ＰＡＰをモニタリングし、５秒間ごとに記録した。

このモデルを確立するため、初期試験を実施してＵ−４４０６９の濃度および注入速度を最適化し、最良の形で高ＰＡＰを達成した。また、ＧＬＰによる前臨床動物研究において毒性の限定が既に示されている用量での経口トレプロスチニルまたは吸入トレプロスチニルの有効性についての、予備的な用量範囲発見評価も実施した。個別の経口トレプロスチニルおよび吸入トレプロスチニルについての予備的な用量範囲発見研究の後で、経口トレプロスチニル＋吸入トレプロスチニルの組合せ投与を実施した。研究デザインおよび研究結果を以下に記す。

ＰＡＰを上昇させるためのＵ−４４０６９の静脈内投与
動物には、Ｕ−４４０６９（０．５ｍｇ／ｍＬ）を、１０ｍＬ／ｋｇ／時間の投与速度で、１５分間にわたり施し、投与１回当たりの総用量を１．２５ｍｇ／ｋｇとした。以下で詳述する通り、動物には、セッション１回当たり３〜４回の静脈内投与を施した。

投与１；経口強制投与：
１．以下の通りに動物を治療した：
２．１５分間にわたる静脈内注入
３．１５分間にわたる注入の後の、可能な限り迅速な経口強制投与
４．強制投与の１時間後、１５分間にわたる静脈内注入
５．強制投与の２時間後、１５分間にわたる静脈内注入

投与２；吸入：
以下の通りに動物を治療した：
１．１５分間にわたる静脈内注入
２．１５分間にわたる注入の後の、可能な限り迅速な吸入曝露
３．吸入完了の約５分間後、１５分間にわたる静脈内注入
４．１時間後、１５分間にわたる静脈内注入

投与３；吸入および経口強制投与：
以下の通りに動物を治療した：
１．１５分間にわたる静脈内注入
２．１５分間にわたる注入の後の、可能な限り迅速な経口強制投与
３．経口強制投与後の、可能な限り迅速な吸入曝露。すべての動物を低用量（５．２６μｇ／ｋｇ）に曝露した。
４．吸入完了の約５分間後、１５分間にわたる静脈内注入
５．１時間後、１５分間にわたる静脈内注入
６．経口強制投与の２時間後、２匹の動物（経口低用量の１匹、および経口高用量の１匹）に１５分間にわたる静脈内注入

吸入トレプロスチニル、経口トレプロスチニル、および組合せトレプロスチニルの投与結果
以下の数値では、個別に遠隔測定した動物についての、個別経路または組合せによるトレプロスチニル投与からの結果をまとめる。Ｕ−４４０６９注入時の最大ＰＡＰ値を、ベースライン（非治療時）ＰＡＰからの変化百分率として表す。
・動物２００１を除く、報告されるすべての場合において、Ｕ−４４０６９の静脈内投与により、ＰＡＰが、ベースラインの少なくとも１５０％まで上昇した。しかし、この動物についてのベースライン圧は、他の動物より著明に高いことに注意すべきである。
・吸入（５．２６、１０．６、または３４．１μｇ／ｋｇ／日）：すべての投与レベルで、吸入曝露後において、ＰＡＰは、ベースラインの約１２０％まで低下し、１５分間にわたる注入において比較的安定であった。吸入曝露の１時間後における、Ｕ−４４０６９のさらなる静脈内注射後、ＰＡＰは、投与直後（ＩＰＤ）値と比較して著明に上昇した。投与後（ＰＤ）１時間で、ＰＡＰは、ＩＰＤ値と比較して著明に上昇した。
・経口強制投与（投与１回当たり５、１０、１５ｍｇ／ｋｇ）：ＰＤ １時間およびＰＤ ２時間のいずれの評価時点でも一般に、ＰＡＰの減少が用量依存的な形で観察された。
・組合せ投与（低用量の吸入投与（５．２６μｇ／ｋｇ／日）＋低用量（投与１回当たり５ｍｇ／ｋｇ）、中用量（投与１回当たり１０ｍｇ／ｋｇ）、または高用量（投与１回当たり５ｍｇ／ｋｇ）の経口強制投与）：
○群１：トレプロスチニルの組合せ投与は、１時間までの持続的効果を示したが、低用量の吸入トレプロスチニルだけを投与した場合、この効果は認められなかった。動物＃１００１では、Ｕ−４４０６９がＰＡＰの上昇に対してより大きな薬理学的効果を及ぼしたため、この動物では、ＰＡＰの持続的な低下がより明らかであり、ＰＡＰをベースライン値まで低下させるトレプロスチニルの作用もより明らかであった。
○群２：組合せ投与レジメンにおける低吸入用量（５．２６μｇ／ｋｇ／日）は、個別の中吸入用量（１０．６μｇ／ｋｇ／日）の半分であるが、いずれの動物についても、ＩＰＤ時点におけるＰＡＰの低下は同等以上であった。動物＃２００２の場合、ＰＡＰ低下の増大はＰＤ １時間まで持続し、この低下は、個別の経口投与よりさらに大きかった。動物＃２００１の場合、ＰＡＰの低下は、個別の中用量吸入と比較して、ＩＰＤにおいて大きく（おそらく付加的であり）、ＰＤ １時間においてやや小さいが、ＰＤ １時間における経口投与単独よりやや大きかった。これは、この動物におけるばらつきのためでありうるだろう。加えて、動物＃２００２では、Ｕ−４４０６９が、ＰＡＰの上昇に対してより大きな薬理学的効果を及ぼし、これにより、トレプロスチニルが、ＰＡＰをベースライン値まで低下させる作用の増大が可能となった可能性が高い。
○群３：組合せ投与レジメンにおける低吸入用量（５．２６μｇ／ｋｇ／日）は、個別の吸入条件において投与される高用量（３４．１μｇ／ｋｇ／日）の６分の１であるが、組合せ投与レジメンがＩＰＤ時点においてＰＡＰを低下させる能力は、個別の高用量吸入と同等（＃３００１）であるか、またはこれより大きく（＃３００２）、この効果は、ＰＤ １時間まで持続した。動物＃３００２では、Ｕ−４４０６９が、組合せ投与時のＰＡＰの上昇に対してより大きな薬理学的効果を及ぼし、これにより、トレプロスチニルが、ＩＰＤ時点において、ＰＡＰをより良好に低下させることが可能となった。
○組合せ投与の場合はまた、吸入を介するトレプロスチニルの効果が良好であるが、経口強制投与を介するトレプロスチニルの効果はそれほど良好でなかった動物（＃１００１および＃２００２）が、吸入療法時のＰＤ １時間において、持続的効果をより良好に示すことが可能であった。より洗練された用量範囲発見研究（ＰＡＰ測定値に用量および時点を対応させる研究）は、この観察をよりよく理解する一助となるであろう。

前出は、特定の好ましい実施形態を指すものであるが、本発明がそれに限定されるわけではないことが理解されよう。当業者は、開示された実施形態に多様な変更をもたらすことができ、このような変更は、本発明の範囲内にあることが意図される。

Claims (9)

1. 肺高血圧症を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための吸入治療剤とを共投与するステップを含む方法。
2. 経口治療剤が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項１に記載の方法。
3. 吸入治療剤が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項２に記載の方法。
4. 被験体がヒトである、請求項３に記載の方法。
5. 吸入治療剤が、Ｔｙｖａｓｏまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項１に記載の方法。
6. 経口治療剤が、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、シルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいはベラプロストまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項１に記載の方法。
7. 皮下送達また静脈内送達を介して投与される肺高血圧症治療の副作用を軽減する方法であって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための吸入治療剤とを共投与するステップを含む方法。
8. 副作用が、全身性低血圧、感染症、血栓症、注入部位疼痛、死亡を結果としてもたらす突発的な注入の中断、脚部疼痛、またはこれらの組合せを含む、請求項５に記載の方法。
9. 共投与が、肺高血圧症の経口治療剤または吸入治療剤を単独で用いる療法と比較して、肺高血圧症のための非経口療法の開始までの時間を遅延させる、請求項４に記載の方法。