KR20160132501A - 폐고혈압의 치료 - Google Patents

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KR20160132501A
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마틴 에이. 로스블래트
루이스 제이. 루빈
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유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션
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Abstract

한 실시양태는 폐고혈압 치료를 위한 치료학적으로 유효한 양의 경구 치료제 및 폐고혈압 치료를 위한 치료학적으로 유효한 양의 흡입 치료제를 그것을 필요로 하는 대상에 공동투여하는 것을 기초로 하는 폐고혈압 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 약제의 공동투여의 이점은 어느 한 약제의 단일요법과 관련된 하나 이상의 부작용 뿐만아니라 피하 또는 정맥내 투여와 같은 다른 투여 경로와 관련된 하나 이상의 부작용을 제거 또는 감소시키는 것이다.

Description

폐고혈압의 치료{TREATMENT FOR PULMONARY HYPERTENSION}
본 출원은 2010년 3월 15일자로 출원된, 미국 가출원 제 61/282,659호에 대하여 우선권을 주장한다.
본 명세서에 인용된 모든 공보, 특허 출원 및 특허는 전문으로 본원에 참고문헌으로 인용된다.
폐동맥고혈압(Pulmonary Arterial Hypertension; PAH)은 폐순환의 압력이 증가하여, 종국에는 심부전 및 사망을 야기하는 상태이다. 많은 원인 및 조건이 PAH와 관련된 것으로 확인되었지만, 이들 중 상당수는 일반적인 몇몇의 기본적 병리 생리학적 특징을 공유한다. 이들 과정 중 하나의 중요한 특징은 모든 혈관 벽의 내부 세포 층, 내피(보통, 혈관 탄력을 조절하며, 혈병(clot) 형성을 억제하고 회복시키는 큰 집합체 물질의 생성 및 대사에 중요한 역할을 함)의 기능 장애이다. PAH의 환경에서, 내피의 기능 장애는 해로운 물질의 과도한 생성 및 보호 물질의 손상된 생성을 야기할 수 있다. 이것이 PAH 발병의 1차 사건인지, 하류 캐스케이드(cascade)의 일부인지는 알져지지 않았으나, 어느 경우에나 질병을 특징 짓는 진행성 혈관 수축 및 혈관 증식에서의 중요한 인자이다.
따라서, PAH를 치료하기 위한 비침습적인 치료 방법을 개발할 필요가 있다.
한 실시양태는 폐고혈압 치료를 위한 치료학적으로 유효한 양의 경구 치료제 및 폐고혈압 치료를 위한 치료학적으로 유효한 양의 흡입 치료제를 그것을 필요로 하는 대상에 공동투여(co-administering)하는 것을 포함하는 폐고혈압 치료 방법이다.
대안적 실시양태는 폐고혈압 치료를 위한 치료학적으로 유효한 양의 경구 치료제 및 폐고혈압 치료를 위한 치료학적으로 유효한 양의 흡입 치료제를 그것을 필요로 하는 대상에 공동투여하는 것을 포함하는, 피하 또는 정맥내 전달에 의해 투여되는 폐고혈압 치료의 부작용 감소 방법을 제공한다. 상기 부작용은 전신성 저혈압, 감염, 혈전증, 주입 부위 통증, 사망을 야기하는 급성 주입 중단, 다리 통증 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
달리 명시되지 않으면, "한" 또는 "하나"는 "하나 이상"을 의미한다.
본원에 사용되는 관용구 "공동투여"는 경구 치료제와 흡입 치료제가 그들의 생물학적 활성의 유효한 기간이 치료받는 대상 내에서 중첩되도록 투여되는 것을 의미한다.
한 실시양태는 폐고혈압 치료를 위한 치료학적으로 유효한 양의 경구 치료제 및 폐고혈압 치료를 위한 치료학적으로 유효한 양의 흡입 치료제를 그것을 필요로 하는 대상에 공동투여하는 것을 포함하는 폐고혈압 치료 방법이다. 한 실시양태에서, 본 방법은 경구 치료제 또는 흡입 치료제의 단일요법과 관련된 하나 이상의 부작용 또는 이러한 약제의 피하 또는 정맥내 투여와 같은, 폐고혈압의 다른 치료와 관련된 하나 이상의 부작용을 감소 또는 제거한다. 예를 들어, 곧 설명되는 공동투여의 한 실시양태에 의해 제거 또는 감소되는 부작용은 전신성 저혈압, 감염, 혈전증, 주입 부위 통증, 사망을 야기하는 급성 주입 중단, 다리 통증 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
폐고혈압 치료를 위한 경구 치료제는 트레프로스티닐(treprostinil), 베라프로스트(beraprost), 보센탄(bosentan), 타달라필(tadalafil), 암브리센탄(ambrisentan), 마시텐탄(macitentan), 및 실데나필(sildenafil) 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 경구 치료제는 또한 이러한 경구 치료제들의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 경구 치료제는 트레프로스티닐 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이다. 트레프로스티닐의 적합한 경구 제제는 미국 특허 제 7,384,978호에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 경구 치료제는 트레프로스티닐의 디에탄올아민 염이다.
폐고혈압 치료를 위한 흡입 치료제는 트레프로스티닐, 아비프타딜(Aviptadil), 일로프로스트(iloprost) 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 흡입 치료제는 또한 이러한 흡입 치료제의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 흡입 치료제는 트레프로스티닐 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이다. 트레프로스티닐의 적합한 흡입 제제는 미국 특허 제 6,756,033호에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 흡입 치료제는 티바소(Tyvaso)®로써 상업적으로 입수가능한, 트레프로스티닐의 나트륨 염이다.
PAH의 현재 치료의 기초가 되는, 세 가지 주요 내피-기반 경로에서의 비정상성이 확인되었다:
(1) 엔도텔린(endothelin)의 과잉 생성. 엔도텔린은 PAH에서 손상된 내피에 의해 과량으로 생성되는 혈관 형성 물질 및 혈관수축제이다. 수용체를 차단함으로써, 엔도텔린-수용체 길항제(ERA)는 과량의 엔도텔린 합성의 결과를 상쇄시키고, 임상적 이점을 생산한다.
(2) 산화 질소(NO)의 저생성. 산화 질소는 PAH에서 손상된 폐혈관 내피에 의해 저생성되는, 강력한 혈관확장제 및 혈관 증식의 억제제이다. 산화 질소는 사이클릭 GMP를 통해 이러한 효과를 매개한다. cGMP를 이화(catabolize)하는 효소의 파괴를 억제함으로써, 실데나필 및 타달라필과 같은 포스포디에스테라제(phosphodiesterase) 타입-5 억제제(PDE5i)는 cGMP를 증가시키고, 이로 인해 PAH에서의 감소된 NO 활성의 영향을 최소화하여 임상적 이점을 가져온다.
(3) 프로스타시클린(prostacyclin)의 저생성. 프로스타글란딘은 다양한 기관계 및 세포에서 생성되고, 다양한 중요 조절 활성을 갖는 이종 계의 엔도퍼옥시드(endoperoxide)이다. 맥관 구조에서, 프로스타글란딘 I2(prostaglandin I2; PGI2, 프로스타시클린)는 내피에 의해 생성되는, 가장 풍부하고 중요한 프로스타시클린이고, 강력한 혈관확장제 및 생장 및 증식의 억제제로 작용한다. NO의 경우와 마찬가지로, PAH의 환경에서, 폐혈관 내피의 프로스타시클린 생성은 감소된다. 프로스타시클린 또는 이의 유사체로의 PAH의 치료는 PAH에서의 임상적 이득을 가져왔다.
PAH 치료를 위해, 현재 이용가능한 다양한 치료적 접근 중에서, 프로스타시클린-기반 요법이 가장 강력할 것이다. 예를 들어, 에포프로스테놀(epoprostenol)은 PAH에서 생존을 개선시키는 것으로 보여진다. 그러나, 이러한 접근은 몇몇 결점을 갖는다. 구체적으로, PAH에서 "프로스타시클린 대체 요법"은 상기 물질의 약리학 때문에 번거롭고, 복잡하며, 위험할 수 있다. 프로스타시클린은 낮은 pH에 의해 불활성화될 수 있고, 위의 낮은 pH는 화합물을 불활성화시킬 수 있기 때문에, 경구 투여에 부적합하게 된다. 또한, 혈중 프로스타시클린의 반감기는 3-5 분이고, 이는 지속적인 약리학적 효과를 달성하기 위해 연속적인 전달을 요구할 수 있다. 따라서, 에포프로스테놀(프로스타시클린)은 내부의 경정맥 또는 쇄골하 정맥으로 삽입된 영구적 카테터 및 주입 펌프를 사용하여, 연속적인 정맥내 시스템에 의해 전달되어야 한다. 이러한 접근의 심각한 합병증은 혈류 감염, 펌프 기능 부전 및 카테터 이동을 포함할 수 있으며 사망을 야기할 수 있다.
프로스타시클린-기반 요법의 대안적 접근은 트레프로스티닐 및 일로프로스트와 같은 프로스타시클린 유사체의 사용을 기초로 할 수 있다. 장시간 작용 유사체, 트레프로스티닐은 정맥내 및 피하로 전달될 수 있지만, 전자의 접근은 에포프로스테놀과 동일한 제한을 갖고, 후자의 접근은 부위 통증에 의해 제한된다. 프로스타시클린 요법의 전달 부위로서 폐의 이용은 바람직할 수 있다: 첫째로, 폐 맥관구조는 질병의 부위이고, 맥관 구조에 대한 폐포낭(alveolar space)의 근접성은 전신 경로와 비교할 때, 흡입 경로에 의한 경우, 질병 부위에서 약물의 더 높은 농도를 가능하게 할 것이다. 둘째로, 폐 및 그의 맥관구조의 넓은 표면적은 전신 순환으로 약물의 빠른 흡수를 촉진시켜, 충분한 약물 순환 및 분포를 용이하게 할 수 있다. 트레프로스티닐 및 일로프로스트 모두 PAH에서 흡입 전달에 대해 승인받았다.
PAH에서 흡입 프로스타노이드(prostanoid) 요법만의 한 제한은 비경구 경로에 의해 전달될 수 있는 양과 동일시되도록 충분한 약물을 전달하는 능력이다. 흡입 일로프로스트 또는 트레프로스티닐에 대해 승인된 것보다 더 높은 용량은 견딜수 없는 부작용을 야기하는, 전신 순환에 의한 신속한 흡수 및 기도에서의 국소 자극 효과 때문에 견디기 힘들다. 흡입 요법으로 악화된 환자는 여전히 비경구 요법에 반응할 수 있을 것이다. 이는 이러한 환자들에게는 흡입 경로 단독에 의해 효과적으로 전달될 수 있는 것보다 더 많은 양의 프로스타시클린이 요구된다는 것을 제시한다.
단독으로 사용되는 경우, 경구 프로스타시클린 유사체들은 위의 pH에 덜 민감할 수 있지만, 그들의 생체 이용률은 좋지 못할 수 있다. 경구 프로스타시클린 유사체, 베라프로스트는 견딜수 없는 국소 위장관 부작용을 야기하지 않고서, 순환계 내로 충분한 약물을 전달할 수 없기 때문에 주로, PAH에서 장기간 이점을 생산하는 능력에서 제한될 수 있다. 트레프로스티닐은 PAH에 대해 경구로 전달되는 프로스타시클린 유사체로써 임상 시험을 받고 있으나, 치료 혈중 수준을 생성하도록 의도된 용량에서의 견딜 수 있음이 지금까지 제한 요인이다.
상기 기재한 치료의 결점은 약물 이용성을 위해 두 비침습적 관문(portal)을 함께 이용함으로써 극복될 수 있다. 이러한 조합은 그것의 내재하는 독성 없이, 비경구 요법의 효능에 더 밀접하게 가까울 수 있고, 어느 하나 경로 단독보다 더 효과적일 수 있다. 특히, 한 실시앙태에서, 흡입 및 경구 전달의 조합이 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 2 이상의 약제학적 조성물이 두 가지 다른 경로에 의해 그것을 필요로 하는 대상 내로 전달된다. 조성물들은 동일하거나 상이할 수 있다. 이러한 조합은 비경구 전달의 독성과 관련하여 프로스타시클린-기반 요법이 직면하고 있는 도전 및 경구 경로에 의해 유효한 악물의 충분한 양을 전달하는 제한된 능력을 극복할 수 있다.
프로스타시클린
상기 기재한 요법에서 사용되는 프로스타시클린은 에이코사노이드(eicosanoid) 계 중 어느 하나와 같이, 당해 분야에서 공지된 프로스타시클린(PGI2)의 임의의 유형 또는 이의 유사체일 수 있다. 한 실시양태에서, 이는 PAH 증상의 치료에 적합한 임의의 프로스타시클린 및/또는 이의 유사체일 수 있다. 예를 들어, 프로스타시클린은 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 일로프로스트, 베라프로스트, 이들의 임의의 유사체, 또는 이들의 조합일 수 있다. 베라프로스트는 혈관 확장을 가져오기 위해 사용될 수 있고, 이는 차례로 혈압을 저하시킬 수 있다. 베라프로스트는 또한 혈소판 응집을 억제할 수 있다.
선택된 전달 경로에 따라서, 상이한 또는 동일한 약제학적 조성물이 상기 실시양태에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 요법의 한 실시양태에서, 베라프로스트 및 트레프로스티닐의 조합이 사용될 수 있다. 구체적으로, 병용 요법의 한 실시양태에서, 대상에 경구로 전달되는 제1 약제학적 조성물은 베라프로스트와 같은 프로스타시클린을 포함할 수 있고, 대상에 흡입에 의해 전달되는 제2 약제학적 조성물은 트레프로스티닐과 같은 프로스타시클린을 포함할 수 있다.
병용 요법
한 실시양태에서, 상기 기재한 바와 같이, 경구제 및 흡입제의 임의의 조합으로 공동투여가 수행될 수 있다. 예를 들어, 경구 전달 약제는 트레프로스티닐일 수 있고, 흡입 약제는 일로프로스트 또는 아비프타딜일 수 있다. 바람직하게, 한 실시양태에서, 흡입 치료제는 티바소 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이고, 경구 전달 약제는 보센탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이다. 대안적 실시양태에서, 흡입 치료제는 티바소 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이고, 경구 전달 약제는 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이다.
공동투여의 시기는 환자의 필요에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 흡입은 하루에 4 번 주어질 수 있는 반면에, 경구 전달은 하루에 2 번 주어질 수 있다. 예를 들어, 2 번의 경구 투여는 4 번의 흡입 중 2 번과 공동에 일어날 수 있다. 대안적으로, 이들은 치료상 이점을 위해 일치할 필요는 없다. 대안적 실시양태에서, 흡입은 1, 2, 3, 5 번, 또는 그 초과와 같이 4 번 외의 빈도로 주어질 수 있고, 경구 전달은 1, 3, 4 번, 또는 그 초과와 같이 2 번 외의 빈도로 주어질 수 있다. 상기 기재한 바와 같이, 흡입 및 경구 전달의 투여는 중첩될 수 있지만, 그래야만 하는 것은 아니다.
거의 모든 혈액은 폐를 지나 순환하기 때문에, 폐가 너무 수축된다면, 혈액은 적절히 산소를 공급받고, 폐를 지나 순환하는데에 어려움을 가질 수 있다. 이러한 문제는 폐고혈압에 의해 악화될 수 있는데, 이는 환자의 혈소판이 또한 폐동맥 벽에 과도하게 점착성이기 때문이다. 따라서, 폐동맥 수축 및 혈소판 점착의 결합된 효과는 폐동맥을 통한 혈류를 상당히 제한하고, 심장 오른쪽의 확장을 야기하는데, 이는 폐포까지 혈액을 보내기에 충분하도록 세게 펌프하려고 하기 때문이며, 궁극적으로 오른쪽 심부전을 가져온다. 곧 설명되는 병용 요법은 이러한 문제를 효과적으로 제거 또는 경감시킬 수 있다.
[발명의 효과]
한 실시양태에서, 병용 요법은 흡입이 폐동맥의 강력한 혈관 이완을 제공하고, 경구 전달이 바람직한 항혈소판 이점을 제공하는 것(예를 들어, 혈소판이 폐 세동맥에 너무 점착성이 되는 것을 방지하는 것)을 목표로 한다. 각각의 흡입 및 경구 전달 약제의 용량은 흡입이 환자의 폐동맥에서 최대 혈관 이완 효과를 제공할 수 있고, 경구 전달 약제가 최적의 항혈소판 이점을 제공할 수 있도록 최적화될 수 있다. 상기 기재한 바와 같은, 본 병용 요법에 의해 제공될 수 있는 다른 이점들은 전신성 저혈압, 감염, 혈전증, 주입 부위 통증, 사망을 야기하는 급성 주입 중단 또는 다리 통증을 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
[발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]
실시예
실시예 1
2009년 갈리(Galie) 등에 의한 PAH의 진단 및 치료의 새로운 가이드라인은 전문으로 본원에 참고문헌으로 인용되며, 이는 병용 요법 연구에 대한 필요성을 강조한다. 본원에 제시된 결과는 의학상 중요한 것으로 고려될 수 있고, 이는 이러한 의학상 필요를 실현시키는 첫 승인된 병용 요법일 것이다. 또한 PAH의 발병은 완전히 이해되지 않았고, 두 가지 다른 병리 생리학적 경로를 목표로 하는 병용 요법의 이론적 근거는 특히 PAH와 같은 이러한 치명적인 질병에서 타당할 것 같다.
보센탄 또는 실데나필과 티바소의 조합은 관련된 약동학적(PK) 상호작용을 보이지 않았으며, 용량 조절이 기대되지 않는 경우, 이러한 조합의 실행가능성을 증가시킨다. 이는 실데나필 및 보센탄 또는 타달라필 및 보센탄이 공동투여되는 경우에 확인된 PK 상호작용과 대조적이다. 다른 프로스타노이드, 특히 레모둘린(Remodulin)(SC 주입) 및 벤타비스(Ventavis)(흡입)의 임상적 경험은 비록 단일요법으로써지만, 또한 트레프로스티닐의 효능을 지지했다. 티바소는 레모둘린보다 더 용이한 적용의 한 장점을 갖고, 더 적은 일일 적용 때문에 벤타비스보다 그의 더 우수한 순응도가 예상되었다. 하지만, 이러한 병용 요법으로 이득을 볼 수 있는 목표 집단이 더 잘 정의될 수 있다.
환자 상태는 다음과 같이 정의될 수 있다: 안정적이고 만족스러움, 안정적이지만 불만족스러움, 불안정하고 악화. 트리엄프(TRIUMPH)에서 모집된 환자는 WHO FC Ⅲ 및 약 350 m의 그들의 6-MWT에 기초할 때 "안정적이지만 불만족스러움"이였다고 추정할 수 있다. 이러한 추정이 맞다면, 병용 요법은 실제로 바람직한 목표(즉, 상기 가이드라인에 의해 정의된 바와 같이 안정적이고 만족스러운 상태)를 달성하지 못하였지만, 오히려 운동 능력(지시에 제안된 바와 같이)만을 향상시켰다. 이는 앞서 서술한 바와 같이, 임상적으로 안정한 환자로서의 목표 집단을 적절히 정의한 후에 허용가능 할 수 있다. 이는 또한 더 심각하거나 불안정한 환자에게서 1차 선택인 에포프로스테놀의 대체로써 티바소를 사용하는 것을 방지한다.
트레프로스티닐이 SC 약제 및 흡입 모두에서 동일한 활성 성분인 점을 고려할 때, 몇몇 논의가 다루어질 필요가 있다. 레모둘린 SC의 등록 후, 실제 임상 경험을 통해, 유효한 용량은 중심이 되는 임상 연구에서 사용된, 약 10 ng/kg/min의 초과인 것으로 나타났다. 현재 임상적 실시에서 레모둘린 용량의 전형적인 범위는 약 20-100 ng/kg/min, 평균 53 ng/kg/min으로 추정된다. 본 발명자에 의해 관찰된 바와 같이, 만성적 사용과 함께, 연속적인 용량 증가의 필요는 단지 연속적 주입의 경우에 관찰된다. 이러한 차이에 대한 한가지 가능한 설명은 연속적인 약물 노출 대 간헐적인 약물 노출에서의 프로스타시클린 수용체의 기능성이며, 후자의 방법에서 내성이 더 많이 관찰된다.
장기간 확장 연구가 적극적으로 조절되지 않았고, 용량 증가의 필요가 배제될 수 없다는 점을 고려해볼 때, 이러한 설명은 타당한 것 같다. 장기간 오픈-라벨(open-label) 확장 트리엄프 시험에서, 72 μg q.i.d.까지의 용량 증가는 이미 이용되었다. 현재 레모둘린에서 실시되고 있는 바와 같이, 훨씬 더 높은 용량 사용의 가능성은 배제될 수 없다. 그러나, 임의의 부족한 안전성 데이터를 개선하기 위해 적당한 경고가 첨가되어야 한다. 결론적으로, 트레프로스티닐 흡입의 효능은 보센탄 또는 실데나필 외에 트레프로스티닐 흡입이 투여된 환자에서, 6-MWD에서 통계학적으로 유의한 증가를 보인, 하나의 중심이 되는 시험의 결과를 기초로 한다. 상기 조합은 병용 요법에 대한 충족되지 않는 의학적 필요성을 실현시키지만, 목표 그룹은 임상적으로 안정적인 환자로 정의되어야 한다.
실시예 2
트리엄프의 플라시보-조절 단계는 보센탄 또는 실데나필 외에 티바소의 투여가 플라시보 그룹의 +3.0 미터와 비교해, 6-MWD에서 +21.6 미터의 현저한 중앙값(median) 개선을 가져온 것을 보여주었다. 이는 NT-Pro-BNP 수준 및 삶의 질의 일부 점수에서의 개선을 동반했지만, 기능적 등급(functional class) 또는 임상적 악화의 시기는 개선되지 않았다. 12 주의 연구 기간 동안 후자의 종점에서의 현저한 효과는 실제로 기대되지 않았다.
장기간 데이터는 상기 결과의 장기간 지속성을 지지하지만, 조절되지 않은 설계를 고려할 때 이들을 해석하는 것은 어렵다.
티바소는 PAH의 관리에서 병용 요법에 대한 첫 적용이다. 6-MWT에서 입증된 증가는 다른 조합, 특히 기존의 보센탄 요법에 일로프로스트, 에포프로스테놀에 실데나필, 및 보센탄에 타달라필에서 관찰되는 것과 비슷하다. 본 결과는 상기 의학적 필요를 실현시키는, 첫 승인된 병용 요법일 것이기 때문에, 의학적으로 중요한 것으로 고려된다. 또한 PAH의 발병은 완전히 이해되지 않았고, 두 가지 다른 병리 생리학적 경로를 목표로 하는 병용 요법의 이론적 근거는 특히 PAH와 같은 이러한 치명적인 질병에서 타당한 것 같다. 보센탄 또는 실데나필과 티바소의 조합은 관련된 약동학적(PK) 상호작용을 보이지 않았으며, 이는 용량 조절이 기대되지 않는 경우, 이러한 조합의 실행가능성을 증가시킨다. 이는 실데나필 및 보센탄 또는 타달라필 및 보센탄이 공동투여되는 경우에 확인되는 PK 상호작용과 대조적이다. 다른 프로스타노이드, 특히 레모둘린(SC 주입) 및 벤타비스(흡입)의 임상적 경험은 비록 단일요법으로써지만, 트레프로스티닐의 효능에 대한 추가적인 지지를 제공한다. 티바소는 레모둘린보다 더 용이한 적용의 명백한 장점을 갖고, 본 발명자는 더 적은 일일 적용 때문에, 벤타비스보다 더 우수한 순응도를 예상한다. 하지만 불안정한 환자에게 특히 권고되는 에포프로스테놀에 대한 대체로써 티바소를 사용하는 것을 방지하기 위해, 티바소를 이용하는 이러한 병용 요법의 목표 그룹은 임상적으로 안정적인 환자로 적절히 정의되어야 한다.
보센탄 또는 실데나필(두 가지 경구 PAH 치료)과 티바소의 조합은 두 다지 다른 병태 생리학적 경로를 목표로 하기 때문에 타당한 것 같다. PK 상호작용은 확인되지 않는다. 6 MWT에서의 증가는 다른 조합과 비슷하지만 적당하다. 티바소의 효능은 또한 레모둘린 또는 벤타비스에 대해 앞서 확인된 효능에 의해 지지된다. 또한 더 용이하고 덜 빈번한 적용일 것 같다. 그러나, 다른 프로스타노이드와 마찬가지로, 만성 투여와 함께 더 높은 용량의 필요 및 효과에 대한 내성은 배제될 수 없다.
실데나필과 병용되는 경우에 비해 보센탄과 병용되는 경우, 티바소의 우수함에 대해 아직 결론이 도출되지 않았다. 목표 그룹이 임상적으로 안정적인 환자로 적절히 정의되고 기대하는 치료 목표가 분명하다면, 둘 중 어느 약물과의 티바소의 조합은 허용가능하다.
실시예 3
레모둘린®(트레프로스티닐 나트륨) 주사는 폐동맥고혈압(PAH)의 치료를 위한 연속적 피하 및 정맥내 주입에 대해 미국 및 다른 국가에서 승인받았다. 티바소®(트레프로스티닐) 흡입 용액 또한 PAH 치료에 대해 미국에서 승인받았다. 트레프로스티닐은 혈소판 항-응집 및 강력한 혈관 확장 효과를 보이는 프로스타시클린(PGI2)의 화학적으로 안정한 삼환계 벤진덴(tricyclic benzindene) 유사체이다. UT-15C는 PAH에 대한 서방성(sustained release) 경구 치료 옵션으로써 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션(United Therapeutics Corporation)에 의해 현재 개발 중인, 트레프로스티닐의 디에탄올아민 염이다.
요약: 동일한 생리활성 분자, 트레프로스티닐이 각각의 이러한 투여 경로에 의해 전달되는 것을 고려하면, 경구 플러스 흡입 트레프로스티닐(UT-15C 플러스 티바소)의 병용 치료가 랫트(rat) PAH 모델에서 심폐 혈류동태에서 추가적인 효과를 가질 수 있을지 결정하는 것을 돕기 위해 본 연구를 착수하였다. 가장 침습적 경로이며, 전형적으로 중증 질병을 위해 남겨진, 비경구 요법의 개시의 시기를 병용되는 경구 플러스 흡입 투여가 지연 또는 차단시킬 수 있다면 임상적으로 바람직할 것이다.
본 연구는 PAH에 대한 모델로써 랫트에서 폐동맥 압력(PAP)을 증가시키기 위해 트롬복산(thromboxane) 작용제의 투여를 이용했다. 트레프로스티닐을 경구 튜브식(oral gavage)(UT-15C), 코-단독 흡입(티바소) 또는 병용된 경구 + 흡입 요법으로 랫트에 투여하였고, 그 후에 PAP를 평가했다. 트레프로스티닐 요법 도중 PAP 측정을 관찰하기 위해 새로 개발된 설치류 PAH 모델의 이러한 초기 실험에서, 투여 경로와 관계없이, 트레프로스티닐 요법은 일반적으로 PAH 조건 동안 PAP를 감소시킨다. 또한, 병용 투여 요법의 일부로써, 흡입 트레프로스티닐의 저 용량 외에 경구 트레프로스티닐을 투여한 경우, 추가적인 PAP 감소가 관찰되었다(규모 또는 기간).
실험 설계: 본 연구를 위해, 랫트 폐동맥 내로 외과적으로 주입된 카테터로부터의 텔레미터법에 의해 실시간 PAP를 측정하는 것이 가능한 급성 PAH의 랫트 모델을 개발했다. 이 모델에서 PAH를 유도하기 위해, 트롬복산 작용제, U44069의 15 분 정맥내(IV) 주입을 투여했고, 5 초마다 PAP를 관찰하고 기록했다.
상기 모델을 확립하기 위해, U-44069의 농도 및 주입 속도의 초기 테스트 및 최적화를 수행하여 증가된 PAP를 가장 알맞게 달성했다. GLP 전임상 동물 연구에서 독성을 제한하는 것으로 이전에 확인된 용량의 경구 또는 흡입 트레프로스티닐 효능의 예비 용량 범위-측정 평가를 또한 수행했다. 예비의 개별 경구 및 흡입 트레프로스티닐 범위-측정 연구를 수행한 후에, 경구 + 흡입 트레프로스티닐의 병용투여를 수행했다. 본 연구 설계 및 결과는 이하 설명한다.
연구 설계
Figure pat00001
A0.3 kg의 추정된 체중을 기초로 하여 목표 용량 수준을 계산한다.
PAP를 증가시키시 위한 U-44069의 IV 용량:
동물은 1.25 mg/kg/dose의 총 용량으로, 15 분 동안 10 mL/kg/hr의 투여 속도로 U-44069(0.5 mg/mL)를 받았다. 동물은 하기 기재하는 바와 같이 3 내지 4 IV 용량/세션을 받았다.
용량 1, 경구 튜브식 :
1. 동물을 다음과 같이 처리했다:
2. 15 분 동안 IV
3. 상기 15 분 주입 후 실행 가능한 가장 빠르게, 경구 튜브식
4. 튜브식 후 1 시간 후, 15 분 동안 IV.
5. 튜브식 후 2 시간 후, 15 분 동안 IV
용량 2, 흡입:
*동물을 다음과 같이 처리했다.
1. 15 분 동안 IV
2. 상기 15 분 주입 후 실행 가능한 가장 빠르게, 흡입 노출
3. 흡입 완료 약 5 분 후, 15 분 동안 IV.
4. 1 시간 후, 15 분 동안 IV
용량 3, 흡입 및 경구 튜브식 :
동물을 다음과 같이 처리했다.
1. 15 분 동안 IV
2. 상기 15 분 주입 후 실행 가능한 가장 빠르게, 경구 튜브식
3. 경구 튜브식 후 실행 가능한 가장 빠르게, 흡입 노출. 모든 동물을 저 용량(5.26 μg/kg)에 노출시켰다.
4. 흡입 완료 약 5 분 후, 15 분 동안 IV.
5. 1 시간 후, 15 분 동안 IV
6. 경구 튜브식 후 2 시간 후, 2 동물(1은 저 및 1은 고 경구 용량)에 대해 15 분 동안 IV
흡입, 경구 및 병용 트레프로스티닐 투여 결과:
다음의 특징은 각각의 텔레미터법 측정 동물에 대한 트레프로스티닐의 병용 투여 또는 별개 경로로부터의 결과를 요약한다. U-44069 주입 동안의 최대 PAP 값은 베이스라인(비처리) PAP로부터의 변화 %로 표현된다.
*· 보고된 모든 경우에서, U-44069의 IV 투여는 동물 2001을 제외하고 베이스라인의 150 % 이상으로 PAP를 증가시켰다. 하지만, 상기 동물에 대한 베이스라인 압력이 다른 동물들보다 현저하게 높다는 것이 주목되어야 한다.
· 흡입- 5.26, 10.6, 또는 34.1 μg/kg/day : 흡입 노출 후에 모든 용량 수준에서 PAP는 베이스라인의 약 120 %로 감소했고, 15 분 주입 동안 상대적으로 안정했다. 흡입 노출의 완료 후 1 시간 후에 U-44069의 추가적인 IV 주입을 하였고, 즉시 후 투여(Immediately Post Dosing; IPD)와 비교할 때, PAP는 현저하게 증가했다. 1 시간 후 투여(PD)에서, IPD 값과 비교할 때, PAP는 현저하게 증가했다.
· 경구 튜브식- 5, 10, 또는 15 mg/kg/dose: 평가한 시점, 1 시간 PD 및 2 시간 PD 모두에서, 용량-관련 방식으로 PAP의 감소가 일반적으로 관찰되었다.
· 병용 투여- 저 용량 흡입(5.26 μg/kg/day) + 저(5 mg/kg/dose), 중간(10 mg/kg/dose), 또는 고(5 mg/kg/dose) 용량 경구 튜브식:
o 그룹 1 : 트레프로스티닐의 병용 투여는 단지 저 용량 흡입 트레프로스티닐을 투여했던 경우에서 확인되지 않았던 1 시간까지의 지속된 효과를 보였다. PAP의 지속적 감소는 동물 ＃1001에서 더 분명하기 쉬웠고, 이는 U-44069가 상기 동물의 증가한 PAP에서 더 큰 약리학적 효과를 갖고, 베이스라인 값으로 PAP를 감소시키는 트레프로스티닐의 작용이 더 분명했기 때문이다.
o 그룹 2 : 병용 투여 요법에서 저 흡입 용량(5.26 μg/kg/day)은 개별 중간 용량 흡입(10.6 μg/kg/day)의 절반임에도 불구하고, 두 동물 모두에서, PAP 감소는 IPD 시점에서와 동등하거나 초과였다. 동물 ＃2002의 경우, 증가된 PAP 감소는 1 시간 PD까지 지속되었고, 이 감소는 개별 경구 용량에서보다 훨씬 더 컸다. 동물 ＃2001 경우, PAP의 감소는 개별 중간 용량 흡입과 비교할 때, IPD에서 더 컸고(가능하게는 추가적) 1 시간 PD에서는 다소 적었지만 1 시간 PD에서 경구 단독 보다는 다소 컸다. 이는 이 동물의 가변성 때문일 수 있다. 또한 U-44069는 동물 #2002의 증가한 PAP에서 더 큰 약리학적 효과를 가지며, 이는 베이스라인 값으로 PAP를 감소시키는 트레프로스티닐의 더 우수한 작용을 가능하게 했을 것 같다.
o 그룹 3 : 병용 투여 요법에서 저 흡입 용량(5.26 μg/kg/day)은 개별 흡입 조건에서 투여된 고 용량(34.1 μg/kg/day)의 6x 미만임에도 불구하고, IPD 시점에서 PAP를 감소시키는 병용 투여 요법의 능력은 개별 고 용량 흡입보다 크거나(#3002) 동일(#3001)했고, 이러한 효과는 1 시간 PD까지 지속했다. U-44069는 병용 투여 요법 도중 동물 #3002의 증가한 PAP에서 더 큰 약리학적 효과를 가지며, 이는 IPD 시점에서 트레프로스티닐이 PAP를 더 우수하게 감소시키게 했을 것 같다.
o 병용 투여의 경우, 또한 흡입에 의한 트레프로스티닐에는 잘 반응했지만, 경구 튜브식(#1001 및 #2002)을 통한 트레프로스티닐에는 반응하지 않았던 동물이 흡입 요법 도중 1 시간 PD에서 더 우수하게 지속적 효과를 보일 수 있음이 분명했다. 더 세련된 용량 범위-측정 연구(PAP 측정을 위한 투여 및 시점)는 우리가 이러한 관찰을 더 잘 이해하도록 도울 것이다.
전술한 내용이 특정 바람직한 실시양태를 언급하지만, 본 발명이 이에 제한되지 않는다는 것이 이해될 것이다. 당해 분야의 통상의 기술자에게, 상기 기재한 실시양태에 다양한 변형이 가해질 수 있고, 그러한 변형은 본 발명의 내인 것으로 의도됨이 자명할 것이다.

Claims (8)

  1. 폐고혈압 치료를 위한 치료학적으로 유효한 양의 경구 치료제 및 폐고혈압 치료를 위한 치료학적으로 유효한 양의 흡입 치료제를 포함하고, 상기 경구 치료제가 경구 투여되는 베라프로스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 상기 흡입 치료제가 흡입 투여되는 트레프로스티닐 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 상기 경구 치료제 및 상기 흡입 치료제는 공동투여되는 것인, 대상에서 폐고혈압 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상이 사람인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 흡입 치료제가 트레프로스티닐의 나트륨 염인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 공동투여가 폐고혈압 치료를 위한 경구 또는 흡입 치료제 단독으로 사용된 요법과 비교하여, 폐고혈압에 대한 비경구 요법의 개시 시기를 지연시키는 것인 약제학적 조성물.
  5. 폐고혈압 치료를 위한 치료학적으로 유효한 양의 경구 치료제 및 폐고혈압 치료를 위한 치료학적으로 유효한 양의 흡입 치료제를 포함하며, 상기 경구 치료제가 경구 투여되는 베라프로스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 상기 흡입 치료제가 흡입 투여되는 트레프로스티닐 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 상기 경구 치료제 및 상기 흡입 치료제는 공동투여되는 것인, 대상에서 피하 또는 정맥내 전달에 의해 투여되는 폐고혈압 치료의 부작용을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 대상이 사람인 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 흡입 치료제가 트레프로스티닐의 나트륨 염인 약제학적 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 부작용이 전신성 저혈압, 감염, 혈전증, 주입 부위 통증, 사망을 야기하는 급성 주입 중단, 다리 통증 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019054801A1 (ko) * 2017-09-14 2019-03-21 경상대학교 산학협력단 폐고혈압 예방 또는 치료용 흡입제, 및 이의 투여방법

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101898407B1 (ko) 2007-12-17 2018-09-12 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 레모둘린®의 활성 성분인 트레프로스티닐의 개선된 제조 방법
CA2791081C (en) 2010-03-15 2015-08-25 United Therapeutics Corporation Treatment for pulmonary hypertension
WO2011153363A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 United Therapeutics Corporation Treprostinil production
KR101454571B1 (ko) 2011-03-02 2014-10-23 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 트레프로스티닐 생산을 위한 중간체 합성
US9387214B2 (en) 2012-01-13 2016-07-12 United Therapeutics Corporation Method of identifying therapies for pulmonary hypertension
US9822057B2 (en) 2013-03-14 2017-11-21 United Therapeutics Corporation Solid forms of treprostinil
JP2016516693A (ja) 2013-03-15 2016-06-09 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション トレプロスチニルの塩
KR102238501B1 (ko) 2013-03-25 2021-04-08 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 링커 티올 및 peg화된 형태를 갖는 프로스타시클린 화합물의 제조 방법
CN108947843A (zh) 2013-10-25 2018-12-07 英斯梅德股份有限公司 前列环素化合物、其组合物及使用方法
WO2015089105A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
CA2952223C (en) 2014-06-13 2023-08-01 United Therapeutics Corporation Treprostinil formulations
CA2964804C (en) 2014-10-20 2019-04-02 United Therapeutics Corporation Synthesis of intermediate for producing prostacyclin derivatives
CA2967385C (en) 2014-11-18 2023-05-16 Insmed Incorporated Methods of manufacturing treprostinil and treprostinil derivative prodrugs
EP3496739B1 (en) * 2016-07-15 2021-04-28 Acceleron Pharma Inc. Compositions comprising actriia polypeptides for use in treating pulmonary hypertension
CN110678174A (zh) 2016-09-26 2020-01-10 联合治疗学有限公司 曲前列环素的前药
HU231296B1 (hu) * 2018-03-09 2022-09-28 Chinoin Zrt Eljárás treprostinil-dietanol-amin só B polimorf formájának előállítására
US11458098B2 (en) 2019-04-29 2022-10-04 Insmed Incorporated Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof
WO2020232046A1 (en) * 2019-05-14 2020-11-19 Pharmosa Biopharm Inc. Pharmaceutical composition of a weak acid drug and methods of administration
US11634443B2 (en) 2019-08-23 2023-04-25 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
EP4135707A1 (en) 2020-04-17 2023-02-22 United Therapeutics Corporation Treprostinil for use in the treatment of intersitial lung disease
IL298591A (en) 2020-06-09 2023-01-01 United Therapeutics Corp Pomeryl dictopiperidine prodrugs of treprostinil
IL303668A (en) 2020-12-14 2023-08-01 United Therapeutics Corp Stable treprostinil prodrugs and their uses for the treatment of diseases
AU2022229367A1 (en) 2021-03-03 2023-09-14 United Therapeutics Corporation A dry powder composition of trestinil and its prodrug thereof and further comprising comprising (e)-3,6-bis[4-(n-carbonyl-2-propenyl)amidobutyl]-2,5-diketopiperazine (fdkp)
US20230263807A1 (en) 2022-02-08 2023-08-24 United Therapeutics Corporation Treprostinil iloprost combination therapy

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4306075A (en) 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
GB8814438D0 (en) 1988-06-17 1988-07-20 Wellcome Found Compounds for use in medicine
GB9011588D0 (en) 1990-05-24 1990-07-11 Wellcome Found Prostaglandin analogues for use in medicine
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
AU1373499A (en) 1997-11-14 1999-06-07 United Therapeutics Corporation Use of 9-deoxy-2', 9-alpha-methano-3- oxa-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'-interphenylene) -13,14-dihydro- prostaglandin f1 to treat peripheral vascular disease
US6521212B1 (en) 1999-03-18 2003-02-18 United Therapeutics Corporation Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation
US6803386B2 (en) 2002-01-16 2004-10-12 United Therapeutics Corporation Prostacyclin derivative containing compositions and methods of using the same for the treatment of cancer
ES2622471T5 (es) 2003-05-22 2020-07-23 United Therapeutics Corp Compuestos y procedimientos para la administración de análogos de prostaciclina
CA2549724C (en) 2003-12-16 2014-02-11 United Therapeutics Corporation Use of treprostinil to treat and prevent ischemic lesions
EP1696932B1 (en) 2003-12-16 2009-09-02 United Therapeutics Corporation Use of treprostinil to improve kidney functions
DE602005020269D1 (de) 2004-04-12 2010-05-12 United Therapeutics Corp Verwendung von treprostinil zur behandlung von neuropathischen diabetischen fussgeschwüren
CN101495122B (zh) 2006-05-15 2011-10-05 联合治疗公司 使用定量吸入器给予曲前列尼
WO2008049000A2 (en) 2006-10-18 2008-04-24 United Therapeutics Corporation Combination therapy for pulmonary arterial hypertension
EP2491932A3 (en) 2007-02-09 2012-12-12 United Therapeutics Corporation Use of biomarkers for monitoring the course of treatment of a pulmonary disease upon treatment with treprostinil
CN103181893A (zh) 2007-09-07 2013-07-03 联合治疗公司 针对革兰氏阴性细菌具有选择性杀菌活性的缓冲液及其使用方法
CA2723540C (en) 2008-05-08 2016-01-05 United Therapeutics Corporation Treprostinil monohydrate
CA2737350A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Aradigm Corporation Deep lung pulmonary delivery of treprostinil
JP5649645B2 (ja) 2009-05-07 2015-01-07 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション プロスタサイクリンアナログの固形製剤
CA2791081C (en) 2010-03-15 2015-08-25 United Therapeutics Corporation Treatment for pulmonary hypertension
WO2012006273A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 United Therapeutics Corporation Combination therapies with cox-2 inhibitors and treprostinil

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019054801A1 (ko) * 2017-09-14 2019-03-21 경상대학교 산학협력단 폐고혈압 예방 또는 치료용 흡입제, 및 이의 투여방법

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