CN113876775B - 一种青藤碱或其药物可接受的盐作为治疗动脉性肺动脉高压药物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种青藤碱或其药物可接受的盐作为治疗动脉性肺动脉高压药物的用途，属于医药技术领域，由青藤碱或其药物可接受的盐作为活性成分配以辅剂制备的药物，用作治疗动脉性肺动脉高压药物的用途。所述药物的给药途径包括口服、肌肉注射、静脉注射、吸入。实验表明，青藤碱对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压具有显著疗效。

Description

一种青藤碱或其药物可接受的盐作为治疗动脉性肺动脉高压 药物的用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种青藤碱或其药物可接受的盐作为治疗动脉性肺动脉高压药物的用途。

背景技术

一、青藤碱

青藤碱(sinamenine)是一种生物碱类化合物，目前主要从防己科植物青风藤的根、茎中提取制备。盐酸青藤碱作为一种上市药物，在临床上用于急性关节炎及类风湿性关节炎、肾病的治疗，且长期毒副作用轻微。研究表明，青藤碱具有抗炎、免疫抑制、镇痛等多种药理作用。

二、动脉性肺动脉高压

动脉性肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension，PAH)是肺循环高血压(Pulmonaryhypertension)中的一类，是指肺动脉(主要是肺小动脉)病变所引起的肺血管阻力和肺动脉压力升高，而肺毛细血管嵌顿压(PAWP)正常，其血流动力学定义为肺动脉平均压mPAP≥25mmHg，肺毛细血管嵌顿压PAWP≤15mmHg和肺血管阻力 PVR>3WU，主要包括特发性IPAH、家族性HPAH、药物或毒物相关PAH以及疾病相关性PAH(中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版).中华医学杂志，2021，101 (1):11-51.)。

动脉性肺动脉高压的主要病理表现为：肺动脉内膜增殖伴炎症反应、内皮间质化，甚至形成向心性或偏心性改变，中膜肥厚及持续的收缩、外膜纤维化、基质重塑以及肺小血管周围炎症浸润而导致其增厚、滋养血管屈曲增生形成丛状病变；还可见病变远端扩张和原位血栓形成，从而导致肺动脉管腔进行性狭窄、闭塞。

动脉性肺动脉高压的特异性治疗药物主要包括：钙离子拮抗剂(代表药：硝苯地平)，前列环素类似物和前列环素受体激动剂(代表药：伊洛前列素)，内皮素受体拮抗剂(代表药：波生坦)，5型磷酸二酯酶抑制剂(代表药：西地那非)，可溶性鸟苷酸环化酶激动剂(代表药:利奥西呱)等5类。特异性药物治疗明显提高了患者生存率，但仍然有部分患者疾病继续发展，最后不得不进行肺移植或面临死亡。此外，上述药物通常需要联合使用，导致动脉性肺动脉高压的治疗费用昂贵。

青藤碱虽然已报道具有多种药理作用，但未见对动脉性肺动脉高压的治疗作用。因此，本发明青藤碱或其药物可接受的盐作为治疗动脉性肺动脉高压药物是一个创新性的发现。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种青藤碱或其药物可接受的盐作为治疗动脉性肺动脉高压药物的用途，青藤碱对动脉性肺动脉高压具有治疗作用，可明显抑制肺动脉压力升高、血管重构及右心室肥厚。

为实现以上目的，本发明采取的技术方案是：

一种青藤碱或其药物可接受的盐作为治疗动脉性肺动脉高压药物的用途，由青藤碱或其药物可接受的盐作为活性成分配以辅剂制备的药物，用作治疗动脉性肺动脉高压药物的用途。

本发明所指的动脉性肺动脉高压包括特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、药物和毒物相关肺动脉高压、疾病相关的肺动脉高压、对钙通道阻滞剂长期有效的肺动脉高压、具有明显肺静脉/肺毛细血管受累(肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤)的肺动脉高压、新生儿持续性肺动脉高压。

本发明所指青藤碱治疗动脉性肺动脉高压的给药途径包括口服、肌注、静脉、吸入。

本发明所指青藤碱治疗动脉性肺动脉高压的青藤碱制剂包括口服片剂或胶囊制剂、肌肉注射制剂、静脉输液制剂、吸入制剂。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

本发明所指的青藤碱包括青藤碱或其可药用盐，例如盐酸青藤碱。

本发明所指的青藤碱的有效治疗剂量中，优选范围为0.1--100mg/kg/d，更优选为0.3-50mg/kg/d，尤其优选为0.6-10mg/kg/d，最优选为1.2-5mg/kg/d。

本发明所指青藤碱的给药方式最优选的是从小剂量开始逐渐递增至最佳治疗剂量。

本发明所指青藤碱的口服给药方式：普通片剂、肠溶片剂、普通胶囊剂或肠溶胶囊剂优选每日3次，每次20-80mg；缓释片优选每日2次，每次30-180mg；最优选每日 2次，每次60-120mg。

本发明所指青藤碱的肌注给药方式优选为每日2-3次，每次20-100mg。

本发明所指青藤碱的静脉给药方式优选每日1-3次或持续静脉泵入，最优选为每日 1-2次及持续静脉泵入；静脉给药给药量优选为每日50-300mg。

本发明所指青藤碱的吸入给药方式优选每日1-6次，最优选为每日2-4次，吸入给药给药量优选为每日50-300mg。

本发明所指青藤碱的给药剂量为成人剂量，儿童给药以公斤体重计算。

本发明的有益效果是：(1)可有效阻止肺动脉高压的发生和发展；

(2)可用于对特异性治疗药物治疗无效或无法耐受者；

(3)可与特异性治疗药物联合使用，进一步提高治疗有效率。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。

实施例1：

盐酸青藤碱胶囊剂的制备：

配方表：

成分	1000粒胶囊用量
		盐酸青藤碱	20g
蔗糖	45g
		淀粉	36mg
微晶纤维素	27g
		硬脂酸镁	0.9mg
10％聚维酮水溶液	40ml

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛，备用。按配方将上述成分混匀，过60 目筛三次，加适量10％聚维酮乙醇(95％)溶液制软材，过18目筛制粒，40℃干燥，过16目筛整粒，填充入硬明胶胶囊中。

实施例2：

青藤碱对野百合碱致大鼠肺动脉高压的治疗作用

Sprague Dawley大鼠，雄性，体重250g左右，40只，随机分为4组：正常对照组、肺动脉高压模型组、青藤碱低剂量组(25mg/kg)、青藤碱高剂量组(50mg/kg)。第一天，模型组和给药组按60mg/kg皮下注射1％的野百合碱，对照组皮下注射等体积溶剂。 1小时后开始灌胃给药，每天2次，正常对照和模型组给予等体积溶剂。连续给药21 天，每3天称量体重一次，并矫正给药剂量。给药后第22天，用苯巴比妥麻醉大鼠，右心室插管测量右心室收缩压，处死后，取心脏测量右心重构指数。青藤碱对肺动脉高压大鼠右心室收缩压及右心重构指数的影响见表1。

表1.青藤碱对野百合碱致肺动脉高压大鼠右心室收缩压及右心重构指数的影响

注：###：p<0.001vs对照组；***：p<0.001vs模型组；**：p<0.005vs模型组。

结果显示，给予25mg/kg及50mg/kg(一天两次)的青藤碱，显著抑制了肺动脉高压的形成。

上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员理解和使用本发明。熟悉本领域的技术人员可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种青藤碱或其药物可接受的盐在制备治疗动脉性肺动脉高压药物中的用途，其特征在于，由青藤碱或其药物可接受的盐作为活性成分配以辅剂制备的药物，用作治疗动脉性肺动脉高压药物的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物的制剂为口服片剂、胶囊剂、肌肉注射剂、静脉输液制剂或吸入制剂。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物采用口服给药方式、肌注给药方式、静脉给药方式或吸入给药方式，所述采用口服给药方式的制剂类型选自普通片剂、肠溶片剂、普通胶囊剂或肠溶胶囊剂。