CN114796241A - 一种吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物在制备抗脑水肿药物中的用途 - Google Patents

Abstract

一种吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物或包含其的药物组合物在制备抗脑水肿药物中的用途。该吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物可以快速降低颅内压，用于治疗各种原因引起的脑水肿，防止脑疝，而且安全性高，没有肝肾损伤等严重不良作用，有望成为临床抗脑水肿新药，临床应用前景非常广阔。

Description

一种吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物在制备抗脑水肿药物中的 用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物或包含其的药物组合物在制备抗脑水肿药物中的用途。

背景技术

脑水肿是脑中风和颅脑损伤非常常见的并发症，为物理的、化学的、生物的等多种外源性或内源性有害因素刺激所致的一种组织病理学反应，表现为组织水分异常增多、脑体积增大，严重的还可能出现脑疝，甚至死亡。脑水肿是脑出血后必然出现的病理生理过程，会导致出血后脑组织的二次脑损伤。同时，因其发生时细胞外液体增加，致使颅内压升高，进而使得神经功能受损，造成严重的不良后果。对于脑水肿患者用积极措施降低过高的颅内压成为紧迫的治疗，脱水和利尿是降低颅内压的关键。

现有的治疗脑水肿药物主要是甘露醇注射液，但甘露醇注射液在临床使用中存在明显缺陷，一般地，处于颅内活动期出血的、血脑屏障已损伤、肾功能不全和心功能不全的患者一般不可以用甘露醇注射液治疗脑水肿。

因此，临床上迫切需要开发新的有效性更佳、安全性更好的抗脑水肿药物。

发明内容

针对现有技术缺少疗效好而副作用小的治疗脑水肿药物的不足，本发明提供了一种吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物或包含其的药物组合物在制备抗脑水肿药物中的用途。本发明人在前期研究中发现，式1所示的吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物具有较好的利尿作用(专利授权公开号：CN110606860B)。在此研究基础和上述背景情况下，本发明人进行了该类化合物针对脑水肿治疗的深入研究，实验研究证实，该吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物为Na+/K+/2Cl-同向转运抑制剂，可以快速降低颅内压，用于治疗各种原因引起的脑水肿，防止脑疝，而且安全性高，没有肝肾损伤等严重不良作用，有望成为临床抗脑水肿新药，应用前景非常广阔。

本发明通过如下技术方案实现：

本发明的第一方面提供了一种式1所示的吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗脑水肿药物中的用途；

其中，X为O或CH₂，或者X不存在；Y为CH₂，或者Y不存在；当X、Y均不存在时，O直接与P相连；当X存在而Y不存在时，X直接与O相连；当Y存在而X不存在时，Y直接与P相连。

本发明第二方面，提供一种式1所示的吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物或其药学上可接受的盐与脱水剂联用在制备抗脑水肿药物中的用途，可选地，所述脱水剂包括甘露醇、高渗盐水、甘油果糖；

其中，X为O或CH₂，或者X不存在；Y为CH₂，或者Y不存在；当X、Y均不存在时，O直接与P相连；当X存在而Y不存在时，X直接与O相连；当Y存在而X不存在时，Y直接与P相连。

进一步的，所述抗脑水肿可以包括对脑中风和颅脑损伤等原因引起的脑组织水分异常增多、脑体积增大、或颅内压升高等临床表现；

所述药学上可接受的盐包括式1化合物与有机碱形成的盐、或式1化合物与碱性氨基酸形成的盐、或式1化合物的金属盐。

所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺或二异丙基乙基胺；

可选地，所述式1化合物的金属盐选自式1化合物的碱金属盐、碱土金属盐或铝盐；

可选地，所述式1化合物的碱金属盐选自式1化合物的钠盐或钾盐；

可选地，所述式1化合物的碱土金属盐选自式1化合物的钙盐、镁盐、或钡盐。

进一步的，本发明第一方面或第二方面所述的用途中，所述式1所示的吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物或其药学上可接受的盐选自如下化合物或其药学上可接受的盐：

本发明的第三方面，提供一种药物组合物在制备抗脑水肿药物中的用途，所述药物组合物包含式1所示的吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；

其中，X为O、或CH₂，或者X不存在；Y为CH₂，或者Y不存在；当X、Y均不存在时，O直接与P相连；当X存在而Y不存在时，X直接与O相连；当Y存在而X不存在时，Y直接与P相连。

进一步的，所述药物组合物中所述吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物或其药学上可接受盐占所述药物组合物质量的0.01～90％；优选的，所述药物组合物中所述吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物或其药学上可接受盐占所述药物组合物质量的0.05～70％；进一步优选的，所述药物组合物中所述吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物或其药学上可接受盐占所述药物组合物质量的0.1～30％；

进一步的，所述药学上可接受的载体选自稀释剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、溶剂中的一种或多种。更进一步的，所述稀释剂选自淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、甘露醇、乳糖、糖粉、葡萄糖中的一种或多种；所述助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆中的一种或多种；所述粘合剂选自水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述崩解剂选自淀粉、碳酸氢钠、枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、磷酸盐或枸橼酸盐中的一种或多种；所述溶剂包括水和/或平衡的盐溶液。

更进一步的，所述药学上可接受的载体还可以包括香味剂或甜味剂；

进一步的，所述包含吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物及其药学上可接受盐的药物组合物为注射制剂或口服制剂。更进一步的，所述的注射制剂为其注射液或冻干粉针，口服制剂为其片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液。

本发明具有以下突出效果：

(1)吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物或其药学上可接受的盐作为药物唯一活性成分，其可以快速降低颅内压，用于治疗各种原因引起的脑水肿。

具体地，本发明实施例1-3研究显示：吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物能显著降低不同因素(硝酸甘油和胶原酶Ⅳ)诱导的动物颅内高压和脑水肿，降低脑水含量。药效作用机制与其抑制肾脏的Na+-K+-2Cl-同向转运系统的活性，减少电解质的重吸收，增加水分的排泄有关。

大鼠组织分布研究(实施例4)显示，化合物I-1在肾脏分布很高，有利于其直接作用于肾脏的药效靶点，迅速起效。

(2)吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物与目前临床一线用药(甘露醇注射液)相比，具有显著的药效临床优势，主要表现为起效剂量更低、药效作用维持时间长。另与甘露醇联合用药，能进一步增加疗效(实施例4)。

(3)化合物I-1经静脉注射2周重复给药毒性试验中，SD大鼠的未见明显毒性反应剂量(NOAEL)为50mg/kg，约相当于药效学等效剂量的41.0倍，临床拟用剂量的151.5倍，动物未见严重不良反应和肝肾损伤，较甘露醇注射液具有显著安全性优势(实施例5)。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

实施例1化合物对硝酸甘油致实验兔颅内高压模型的活性研究

雄性实验兔根据体重分组，分别为：正常对照组、模型对照组、甘露醇组(1000mg/kg)、托拉塞米组(10mg/kg)、受试药物组(10mg/kg)，每组4只。各组动物麻醉后固定，正常对照组静脉注射0.9％氯化钠注射液5mL/kg，其余各组先连续静脉滴注硝酸甘油(0.04mg/kg/min)10min进行造模，除模型对照组不给予药物治疗外，其余各组再分别静脉注射给予相应药物，甘露醇注射液采用浓度20％(重量百分百)的水溶液，托拉塞米和受试药物均采用生理盐水(即0.9％氯化钠注射液)配成10mg/ml的注射液，按照动物体重进行给药，具体给药剂量为：甘露醇组给药剂量1000mg/kg、托拉塞米组给药剂量10mg/kg、受试药物组(I-1、I-2、I-3、I-4、II-1、II-2、III-1、III-2)给药剂量均为10mg/kg。分别于造模前(静脉滴注硝酸甘油以前)、造模后(静脉滴注硝酸甘油10min)、给药后10min、20min、30min、60min、90min、120min、150min、180min检测实验兔颅内压变化。

研究结果显示：实验兔静脉注射硝酸甘油(0.04mg/kg/min)10min后，颅内压明显升高。再给予各受试药物后能明显降低实验兔的颅内压，颅内压降低的百分比详见表1，说明本发明的药物具有快速降低颅内压、治疗脑水肿的作用，活性水平和作用维持时间均优于甘露醇注射液和托拉塞米注射液。

实施例2化合物对胶原酶Ⅳ诱导实验兔脑出血模型的活性研究

实验兔按性别体重随机分组，分别为正常对照组、模型对照组、甘露醇注射液组、受试药物组、联合给药组。正常对照组静脉注射0.9％氯化钠注射液5mL/kg，其余各组动物均硬脑膜下注入含胶原酶Ⅳ0.5μg/μL的0.9％氯化钠注射液1μL进行造模，除模型对照组不给予药物治疗外，其余各组再分别静脉注射给予相应药物，甘露醇注射液采用浓度20％(重量百分百)的水溶液，受试药物均采用生理盐水(即0.9％氯化钠注射液)配成10mg/ml的注射液，按照动物体重进行给药，具体给药剂量为：甘露醇组给药剂量1000mg/kg、受试药物组(I-1、II-1、III-1)给药剂量均为2.6mg/kg、联合给药组的给药剂量为甘露醇注射液1000mg/kg各加上受试药物(I-1、II-1、III-1)2.6mg/kg。给药速度为6mL/min，按试验设定的给药频次相应处理，分别在造模后第24h、48h和72h时间点处理动物。以丙泊酚乳状注射液麻醉后股动脉放血处死动物，立即取脑病灶周围称重，恒温箱中烘干后，再称重，计算脑水含量。

研究结果显示：各受试药物均能明显降低实验兔脑出血引起的脑水含量升高，其降脑水含量的活性较甘露醇注射液更优，与甘露醇联合使用，可以进一步增强药效，详见表2。

表2 XH-6003对胶原酶Ⅳ诱导实验兔脑出血模型脑水含量的影响(

n＝6)

注：与正常对照组比较，⁺⁺P≤0.01；与模型对照组比较，^*P≤0.05，^**P≤0.01。

实施例3化合物对Na+、K+、Cl-泵的抑制活性研究

检测呋塞米、托拉塞米、系列浓度的受试药物对猪肾Na⁺-K⁺-2Cl^-泵转运模型的活性。用原子吸收光谱法检测各组缓冲液中铷离子浓度，按照RbCl加入原始浓度计算各供试品/对照品对Na⁺-K⁺-2Cl^-泵的活性，以半数有效浓度(EC₅₀)表示活性。

研究结果显示：受试药物对Na+-K+-2Cl-泵活性均有不同程度的抑制活性，且具有剂量-效应关系，EC₅₀数据详见表3，化合物I-1、II-1、III-1不同浓度下的有效率详见表4。

表3化合物对Na+-K+-2Cl-泵的活性

表4化合物I-1、II-1、III-1不同浓度下的有效率(％)

实施例4化合物I-1的大鼠组织分布研究

SD大鼠24只，体重：232.0～281.5g，雌雄各半，单次静脉注射给予10mg/kg的化合物I-1。分别于给药后5min、30min、3h采集心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、脑、子宫、卵巢、睾丸、附睾、骨骼肌(股四头肌)，每一时间点采集了8例样本，LC-MS/MS方法测定药物浓度。

研究结果显示：SD大鼠尾静脉注射给予10mg/kg化合物I-1后，能迅速(约5min)转化为活性代谢产物M3，转化率>98％，再通过M3发挥药效活性。M3在组织中分布广泛，其中肾脏和肝脏中含量最高(详见表5)。肾脏分布高有利于其直接作用于肾脏的药效靶点，迅速起效。

活性代谢产物M3的结构式

表5 SD大鼠尾静脉注射给予化合物I-1后不同组织中M3的含量(ng/mg，n＝8)

实施例5 SD大鼠经尾静脉注射给予化合物I-1连续2周重复给药毒性研究

SD大鼠160只，雌雄各半，分为溶媒对照组、化合物I-1低剂量组(50mg/kg)、化合物I-1中剂量组(100mg/kg)、化合物I-1高剂量组(200mg/kg)，按20mL/kg经尾静脉注射给药，每日1次，每周7天，连续给药2周，观察药物毒性。

研究结果显示：SD大鼠连续2周经尾静脉注射给予化合物I-1，药物在SD大鼠体内未见明显蓄积作用，停药2周后体内均可完全清除。能够引起动物排尿增加和电解质紊乱，停药2周可恢复。未见明显毒性反应剂量(NOAEL)为50mg/kg，约相当于药效学等效剂量的41.0倍，临床拟用剂量的151.5倍，动物未见严重不良反应和肝肾损伤。

以上所述实施例仅表达了本发明的一些具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种式1所示的吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗脑水肿药物中的用途：

其中，X为O或CH₂，或者X不存在；Y为CH₂，或者Y不存在；当X、Y均不存在时，O直接与P相连；当X存在而Y不存在时，X直接与O相连；当Y存在而X不存在时，Y直接与P相连。

2.一种式1所示的吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物或其药学上可接受的盐与脱水剂，联用在制备抗脑水肿药物中的用途，可选地，所述脱水剂包括甘露醇、高渗盐水、甘油果糖；

其中，X为O或CH₂，或者X不存在；Y为CH₂，或者Y不存在；当X、Y均不存在时，O直接与P相连；当X存在而Y不存在时，X直接与O相连；当Y存在而X不存在时，Y直接与P相连。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括式1化合物与有机碱形成的盐、或式1化合物与碱性氨基酸形成的盐、或式1化合物的金属盐。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺或二异丙基乙基胺；

可选地，所述式1化合物的金属盐选自式1化合物的碱金属盐、碱土金属盐或铝盐；

可选地，所述式1化合物的碱金属盐选自式1化合物的钠盐或钾盐；

可选地，所述式1化合物的碱土金属盐选自式1化合物的钙盐、镁盐、或钡盐。

5.根据权利要求1或2所述用途，其特征在于，所述式1所示的吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物或其药学上可接受的盐选自如下化合物或其药学上可接受的盐：

6.一种药物组合物在制备抗脑水肿药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物包含下式1所示的吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；

其中，X为O、或CH₂，或者X不存在；Y为CH₂，或者Y不存在；当X、Y均不存在时，O直接与P相连；当X存在而Y不存在时，X直接与O相连；当Y存在而X不存在时，Y直接与P相连。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、溶剂中的一种或多种；

可选地，所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、甘露醇、乳糖、糖粉、葡萄糖中的一种或多种；

可选地，所述助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种；

可选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆中的一种或多种；

可选地，所述粘合剂选自水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

可选地，所述崩解剂选自淀粉、碳酸氢钠、枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；

可选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、磷酸盐、枸橼酸盐中的一种或多种；

可选地，所述溶剂包括水和/或平衡的盐溶液；

可选地，所述药学上可接受的载体还包括香味剂或甜味剂。

8.根据权利要求6或7所述的用途，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射制剂或口服制剂。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的注射制剂为其注射液或冻干粉针。

10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述口服制剂为其片剂、胶囊剂、颗粒剂、或口服溶液。