CN1224720A - 四环衍生物,制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物和其盐和溶剂化物,其中:R0表示氢、卤素或C1－6烷基;R1表示氢、C1－6烷基、C2－6烯基、C2－6炔基、卤代C1－6烷基、C3－8环烷基、C3－8环烷基C1－3烷基、芳基C1－3烷基或杂芳基C1 －3烷基;R2表示任意取代的选自苯、噻吩、呋喃和吡啶的单环芳环,或经一个苯环碳原子连接分子基团的任意取代的二环环(见上图),其中稠环A是5－或6－元环,其是饱和的或部分或完全不饱和的,含有碳原子和任意地一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子;和R3表示氢或C1－3烷基,或R1和R3一起表示3－或4－元烷基或烯基链。式(1)化合物是环乌苷3′,5′－单磷酸特异性磷酸二酯酶(cGMP特异性PDE)的有效和选择性抑制剂,用于许多其中该抑制作用是有益的治疗领域,包括治疗心血管疾病。

Description

四环衍生物，制备方法和用途
本发明涉及一系列四环衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物及其作为治疗、药物的用途。本发明尤其涉及四环衍生物，其为环鸟苷3′,5′-单磷酸特异性磷酸二酯酶(CGMP特异性PDE)的有效的和选择性的抑制剂，用于许多其中该抑制作用是有益的治疗领域中，包括心血管疾病。
因此，根据本发明的第一个方面，其提供了式(1)化合物
Figure A9812277900041
和其盐和溶剂化物(如水合物)，其中：R0表示氢、卤素或C1-6烷基；R1表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、芳基C1-3烷基或杂芳基C1-3烷基；R2表示任意取代的选自苯、噻吩、呋喃和吡啶的单环芳环，或经一个苯环碳原子连接分子基团的任意取代的二环环 ，其中稠环A是5-或6-元环，其是饱和的或部分或完全不饱和的，含有碳原子和任意地一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子；和R3表示氢或C1-3烷基，或R1或R3一起表示3-或4-元烷基或烯基链。
此外，本发明提供了式(1)化合物的亚组，其包括式(1a)化合物，
Figure A9812277900051
和其盐和溶剂化物(如水合物)，其中：R0表示氢、卤素或C1-6烷基；R1表示氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、芳基C1-3烷基或杂芳基C1-3烷基；R2表示任意取代的选自苯、噻吩、呋喃和吡啶的单环芳环，或经一个苯环碳原子连接分子基团的任意取代的二环环
Figure A9812277900052
，其中稠环A是5-或6-元环，其是饱和的或部分或完全不饱和的，含有碳原子和任意地一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子。
在上文R1中，作为芳基C1-3烷基的部分的术语“芳基”指的是苯基或一个或多个(例如1、2或3)选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和亚甲二氧基取代基取代的苯基。作为杂芳基C1-3烷基部分的术语“杂芳基”指的是噻吩基、呋喃基或吡啶基，其每个任意地被一个或多个(例如1、2或3)选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。作为基团或C3-8环烷基C1-3烷基的部分的术语“C3-8环烷基”指的是含有3～8个碳原子的单环环，适当的环烷基环的实例包括C3-6环烷基环，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
在上文R2中，任意的苯环取代基选自一个或多个(例如1,2，或3)原子或基团，其包括卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CO2Rb、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基和NRaRb，其中Ra和Rb是氢或C1-6烷基，或Ra还可表示C2-7烷酰基或C1-6烷基磺酰基。其余环体系的任意的取代基选自1个或多个(例如1,2或3)原子或基团，其包括卤素、C1-6烷基、C1-6和如上定义的芳基C1-3烷基。二环环
Figure A9812277900053
可以是，例如，萘、杂环，例如苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、喹啉、吲哚、苯并噻吩或苯并呋喃或 ，(其中n是1或2的整数，X和Y可以表示CH2、O、S或NH)。
在上文定义中，作为基团或基团的部分的术语“烷基”指的是直链或，在适合的地方，支链烷基。例如，它可表示C1-4烷基，如甲基，乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。本文使用的术语“烯基”包括直链和支链烯基。如乙烯基和烯丙基。本文使用的术语“炔基”包括直链或支链炔基，例如乙炔基。本文的术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘原子。术语“卤代C1-6烷基”指的是如上定义的含有1至6个碳原子的在一个或多个碳原子上被一个或多个(例如1,2或3)卤素原子取代的烷基。同样，卤代C1-6烷氧基是经氧原子连接在R2苯环上的如上定义的卤代C1-6烷基。卤代C1-6烷基的实例包括三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。卤代C1-6烷氧基的实例是三氟甲氧基。术语“C2-7烷酰基”指的是C1-6烷基羰基，其中C1-6烷基是如上定义的。适合的C2-7烷酰基的这例是C2烷酰基乙酰基。
显然当R0是卤素原子或C1-6烷基时，该取代基可以是在四环的苯基部分的任何存在的位置。然而，特定的连接位置是环10位。
式(1)化合物可含有两个或多个不对称中心，因此可存在对映体和非对映异构件。尤其在上述式(1)中，两个环手性中心用星号表示。人们应理解本发明同时包括了式(1)化合物的混合物和单个的异构体。
式(1)化合物也可以互变异构形式存在，本发明同时包括了其混合物和单个的互变异构体。
含有碱性中心的式(1)化合物可药用的盐是与可药用的酸形成的酸加合盐。实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。式(1)化合物也可与碱得到可药用的金属盐，尤其是碱金属盐，实例包括钠盐和钾盐。
本发明特定组的化合物是式(1)化合物，其中R0是氢或卤素(例如氟)，尤其是氢。
本发明的另一个特定组的化合物是那些式(1)化合物，其中R1表示氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基甲基、吡啶基C1-3烷基、呋喃基C1-3烷基或任意取代的苄基。在该化合物的特定组中，C1-4烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。C3-6环烷基甲基的实例是环丙基甲基和环己基甲基。任意取代的苄基的实例是苄基和卤代苄基(例如氟苄基)。
本发明的另一个特定组的化合物是那些式(1)化合物，其中R2表示任意取代的苯、噻吩、呋喃、吡啶或萘环或任意取代的二环环
Figure A9812277900071
(其中n是1或2,X和Y均是CH2或O)。在该特定组的化合物中，取代的苯基的实例是被卤素(例如氯)、羟基、C1 -3烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、C1-3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-CO2Rb、卤代甲基(例如三氟甲基)、卤代甲氧基(例如三氟甲氧基)、氰基、硝基或NRaRb(其中Ra和Rb均是氢或甲基或Ra是乙酰基)之一取代的苯；或被二卤代(例如二氯代)或被C1-3烷氧基(例如甲氧基)和卤素(例如氯)和羟基之一取代的苯。取代的噻吩环的实例是卤代(例如溴代)噻吩环。
更特定组的式(1)化合物是其中R3表示氢原子或R1和R3一起表示3-元烷基链的化合物。
本发明优选组的化合物是由式(1b)表示的式(1)的顺式异构体。
Figure A9812277900072
和它与它的顺式旋光时映体的混合物，包括外消旋混合物，和这些化合物的盐和溶剂化物(例如水合物)，其中R0是氢或卤素(例如氟)，尤其是氢，和R1、R2和R3是如上文定义的。
由式(1b)表示的单一的异构体，即6R、12aR异构体是尤其优选的。
在上文定义中，R1可优选表示C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基和正丁基)、C3-6环烷基(例如环戊基)或C3-6环烷基甲基(例如环丙基甲基)。
R2可优选地表示取代的苯环，例如被C1-3烷氧基(如，甲氧基)或被C1-3烷氧基(例如甲氧基)和卤素(例如氯)取代的苯尤其优选4-甲氧基苯基或3-氯-4-甲氧基苯基，或R2可优选表示3,4-亚甲二氧基苯基。
人们应理解，本发明覆盖了上述特定的和优选的组的所有合适的组合。
本发明的特殊的化合物包括：
顺-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-(4-吡啶基甲基)-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并〔2’,1’:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；
顺-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(2,3-二氢苯并〔b〕呋喃-5-基)-2-甲基-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；
顺-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-溴-2-噻吩基)-2-甲基-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；
顺-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-(4-甲基苯基)-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-异丙基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-环戊基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-环丙基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并〔2′,1 ′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3-氯-4-亚氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；
(5aR,12R,14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-八氢-12-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡啶并〔1″,2″:4′,5′〕吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-5-1,4-二酮；和其可药用的盐和溶剂化物(例如，水合物)。
本发明的特殊化合物是：
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；和其可药用的盐和溶剂化物(例如水合物)。
我们已证实，本发明的化合物是cGMP特异性PDE的有效和选择性的抑制剂。因此，式(1)化合物用于治疗是有价值的，尤其适用于治疗其中抑制cGMP特异性PDE被认为是有益的各种疾病。
作为本发明化合物所显示的选择性PDE V抑制的结果，cGMP含量提高，因而能提高有益的抗血小板、抗中性白细胞、抗血管痉挛、血管舒张、促尿钠排泄和利尿活性，以及内皮产生的舒张因子(EDRF)、硝基血管舒张剂、前房促尿钠排泄因子(ANF)、脑促尿钠排泄肽(BNP)、C型促尿钠排泄肽(CNP)和内皮依赖的舒张剂，例如缓激肽、乙酰胆碱和5-HT1的潜在作用。因而式(1)化合物可用于治疗许多疾病，包括稳定、不稳定和变异型(Prinzmetal)心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、降低的血管开放症状(例如后-经皮冠状动脉腔内成形术(post-PTCA))、末梢血管疾病、血管疾病、例如雷诺病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、变应性哮喘、变应性鼻炎、青光眼或以肠能动性失调为特征的疾病(肠激惹综合征)。
显然，本文提到的治疗程度是指预防以及治疗所述的症状。
同样，“式(1)化合物”或其可药用的盐或溶剂化物显然可作为原化合物或作为含有整体的药物组合物给药。
另一方面，本发明提供了用于治疗稳定、不稳定和变异型(Prinazmetal)心绞痛、高血压、肺动脉高血压、慢性阻塞性肺病、充血心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、降低的血管开放病症状(例如，后-PTCA)、末梢血管疾病、血管疾病，例如雷诺病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、变应性哮喘、变应性鼻炎、青光眼或以肠能动性失调为特征的疾病(例如，IBS)的式(1)化合物。
根据本发明的另一方面，其提供了用于制备用于治疗稳定、不稳定和变异型(Prinzmetal)心绞痛、高血压、肺动脉高血压、慢性阻塞性肺病、充血心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、降低的血管开放症状(例如，后-PTCA)、末梢血管疾病、血管疾病，例如雷诺病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、变应性哮喘、变应性鼻炎、青光眼或以肠能动性失调为特征的疾病(例如，IBS)的药物的式(1)化合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗人和非人动物体稳定、不稳定和变异型(Prinzmetal)心绞痛、高血压、肺动脉高血压、慢性阻塞性肺病、充血心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、降低的血管开放症状(例如，后-PTCA)、末梢血管疾病、血管疾病，例如雷诺病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、变应性哮喘、变应性鼻炎、青光眼或以肠能动性失调为特征的疾病(例如，IBS)的方法，其包括给上述人和动物施用治疗有效量的式(1)化合物。
本发明的化合物可以任何适当的途径给药，例如口、颊、舌下、直肠、阴道、鼻、表面或肠胃外(包括静脉内、肌肉、皮下和冠状内)给药，通常优选口服。
对于在治疗或预防治疗上述疾病中人的给药，式(1)化合物的口服剂量对于平均成年患者(70kg)通常为0.5-800mg/天。于是，对于一个典型的成年患者。对于单一或多次剂量，每天一次或多次给药，单个的片剂或胶囊含有0.2-400mg在适当可药用的赋形剂或载体中的活性化合物。用于静脉内、颊或舌下给药的剂量根据需要通常为每单一剂量0.1～400mg。事实上，医师将确定实际的剂量范围，使其最适用于各个患者，并将根据特定患者的年令、体重和反应改变剂量。上述剂量是平均情况下的示范，但在个别的情况下可以考虑更高或更低的剂量范围，它们也在本发明的范围内。
对于人体应用，式(1)化合物可单独地给药，但通常以与根据所需的给药途径和标准药物实践选择的药物载体的混合物给药。例如，化合物可以含有赋形剂，如淀粉或乳糖的片剂形式，或以单独或与赋形剂的混合物的胶囊或卵状体的形式，或以含有调味剂或着色剂的配剂或悬浮剂的形式口腔、颊或舌下给药。该类液体制剂可用可药用的添加剂，例如悬浮剂(如甲基纤维素、半合成甘油酯，例如Witespol或甘油酯的混合物，如杏仁油与PEG-6酯的混合物或PEG-8和辛酸/癸酸甘油酯的混合物)制备。化合物可肠胃外，例如静脉内、肌内、皮下或冠状内注射。对于肠胃外给药，化合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其他物质，例如盐或单糖类，如甘露糖醇或葡萄糖，使得溶液与血液等渗。
因此，在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有式(1)化合物与可药用的的稀释剂或载体。
此外，本发明提供了制备含有式(1)化合物的药物组合物的方法，其包括使式(1)化合物与可药用的稀释剂或载体混合。
式(1)化合物也可与可用于治疗上述疾病的其他治疗剂结合使用。因此，另一方面，本发明提供了式(1)化合物与其他治疗活性剂的组合。
上述提到的组合通常可以药物制剂的形式使用，因此，含有如上定义的组合和可药用的稀释剂或载体的药物组合物组成了本发明的另一个方面。
该类组合的单个组分也可以依次或同时以单独的药物制剂给药。
用于与式(1)化合物组合的已知治疗剂的适当剂量将容易地被本领域技术人员知道。
式(1)化合物可通过现有技术中已知的任何合适的方法制备或通过构成本发明部分的如下方法制备。在如下方法中，除非另有说明，R0、R1和R2如上文式(1)中所定义。
因此，用于制备其中R3表示氢的式(1)化合物的方法(A)包括在适当的溶剂，如醇(如甲醇或乙醇)或溶剂混合物中，通常在20℃至回流(例如，约50℃)温度下用伯胺R′NH2处理式(Ⅱ)化合物：
Figure A9812277900121
其中Alk表示C1-6烷基，如甲基或乙基，Hal是卤素原子，例如氯)。
式(Ⅱ)化合物通常可通过在适当溶剂，如卤代烃(例如三氯甲烷或二氯甲烷)或醚(例如四氢呋喃)中，优选在碱，例如有机胺(如三烷基胺，例如三乙胺)或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(例如NaHCO3)存在下用卤代乙酰卤(例如氯代乙酰氯)处理式(Ⅲ)化合物制备。
Figure A9812277900122
反应通常在-20℃至+20℃(例如级0℃)的温度下进行。
式(1)化合物也可以由式(Ⅲ)化合物以两步方法经分离出来的无需纯化的式(Ⅱ)化合物制备。
式(1)化合物可以作为单一的对映体以两步法由式(Ⅲ)的适当对映体制备或作为顺式或反式异构体对的混合物(例如外消旋体)由相应的式(Ⅲ)的顺或反式异构体对的混合物制备。
本发明化合物的单一的对映体可使用现有技术中已知的用于将外消旋混合物分离成其组分对映体的方法通过拆分由外消旋体制备，例如，采用HPLC(高效液相色谱)，使用手性柱，如Hypersil萘基脲。
式(Ⅲ)化合物可根据如下方法(a)和(b)的任何一种方法由如下式(Ⅳ)的色氨酸烷基酯或其盐(例如盐酸盐)制备：
Figure A9812277900123
其中Alk如上文所定义。方法(b)仅适用于制备式(Ⅲ)的顺式异构体，尤其适用于由D-或L-色氨酸烷基酯制备单一的式(Ⅲ)的顺式异构体。
方法(a)
该方法包括式(Ⅳ)化合物和醛R2CHO之间的Pictet-Spengler环化过程。反应可方便地在适合的溶剂，例如卤代烃(如二氯甲烷)或芳烃(如甲苯)中在酸，例如三氟乙酸存在下进行。反应可方便地在-20℃至回流的温度下进行以一步法得到式(Ⅲ)化合物。反应也可以在溶剂，例如芳烃(如苯或甲苯)中在回流下进行，并任意地使用Dean-Stark设备以捕集产生的水。
反应得到顺式和反式异构体的混合物，根据用作起始物料的是外消旋或是对映体纯的色氨酸烷基酯，它们可以是单一的对映体或顺式或反式异构体对的外消旋体。单一的顺式或反式对映体可方便地通过分馏结晶或色谱法(例如快速柱色谱法)使用适当的溶剂和洗脱剂从它们的混合物中分离。同样，顺式和反式异构体对可通过色谱法(如快速柱色谱法)使用适当的洗脱剂分离。旋光纯反式异构体也可以采用适当的差向异构方法转化为旋光纯顺式异构体。上述方法包括用盐酸的甲醇或水溶剂在0℃至溶液的回流温度下处理反式异构体或顺式和反式异构体的混合物(例如1∶1混合物)，随后混合物经色谱法(例如快速柱色谱法)分离所产生的非对映异构体，或在采用盐酸水溶液的过程中，所需的顺式异构体作为盐酸盐沉淀出，其随后通过过滤分离出来。
方法(b)
该方法包括由式(Ⅳ)化合物或其盐(例如，盐酸盐)开始的四步方法。该方法尤其适用于由式(Ⅳ)的D-色氨酸烷基酯或其盐(例如盐酸盐)制备式(Ⅲ)的IR、3R异构体。因此，第1步(ⅰ)包括在碱，例如有机碱如三烷基胺(例如三乙胺)存在下用酰卤R2COHal(其中Hal如上文所定义)处理式(Ⅳ)化合物得到式(Ⅴ)化合物：
Figure A9812277900131
该反应可便利地在适当溶剂，例如卤代烃(例如二氯甲烷)或醚(例如四氢呋喃)中在-20℃至+40℃温度下进行。
步骤(ⅱ)包括用试剂处理式(Ⅴ)化合物，将酰氨基转化成硫代酰氨基。适当的硫化剂是现有技术中已知的。因此，例如，反应可方便地用Lawesson试剂处理(Ⅴ)进行。该反应可方便地在适当的溶剂，例如醚(例如二甲氧基乙烷)或芳烃(例如甲苯)中在例如40℃-80℃的高温下进行以得到式(Ⅳ)化合物：
步骤(ⅲ)包括用适当的试剂处理式(Ⅳ)化合物得到式(Ⅶ)化合物
Figure A9812277900142
(其中Hal是卤素原子，例如碘)。反应可便利地用烷基化剂，例如甲基卤化物(如甲基碘)或酰化剂，如乙酰卤(例如乙酰氯)在适当的溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷)中在高温下(例如回流温度)处理式(Ⅵ)进行。
在步骤(ⅳ)中，所得到的式(Ⅶ)的卤化亚铵可用还原剂，如硼氢化物，如硼氢化钠处理得到所需的式(Ⅲ)化合物。反应可方便地在低温下，例如-100℃至0℃下在适当的溶剂，如醇(例如甲醇)中进行。
本发明还提供了用于制备其中R1和R3一起表示3-或4-元烷基或烯基链的式(1)化合物的方法(B)，其包括式(Ⅷ)化合物的环化：
Figure A9812277900143
其中Alk表示C1-6烷基、R1和R3一起表示如上定义的3-或4-元链。环化适当地在一种或多种有机溶剂，例如醇溶剂(如甲醛)和任意地一种醚溶剂，例如四氢呋喃中，在还原剂，适当地一种钯催化剂，如披钯炭存在下进行。
式(Ⅷ)化合物方便地由如上所述的式(Ⅲ)化合物与如下式(Ⅸ)化合物反应制备：其中Hal表示如上所述的卤素原子，R1和R3一起表示如上所述的3-或4-元链，R4表示保护基，合适地为苄氧羰基等等。反应通常在氯化有机溶剂，例如二氯甲烷和叔胺，例如三乙胺等等中进行。
根据本发明的另一个方面，其提供了制备其中R3表示C1-3烷基的式(1)化合物的方法(C)，其包括如下式(Ⅹ)化合物的环化：其中Alk表示如上所述的C1-6烷基，R5表示在C1位被卤素原子取代的C2-5烷基，卤素原子是如上所述的。环化适当地醚溶剂，例如四氢呋喃，和一种如下文中实施例所述的适当的胺存在下，通过回流许多小时，例如22至26小时进行。
式(Ⅹ)化合物适当地可通过适当的酰化工艺由式(Ⅲ)化合物制备，例如，将其与在C2位被卤素原子取代的C3-6羟酸在卤化有机溶剂，如二氯甲烷中反应。
式(1)化合物可转化为式(1)的其他化合物。因此，例如，当R2是取代的苯环时，必要的或想要的是，它可在上述方法(A)、(B)或(C)之后制备适当取代的式(1)化合物。适当的互变作用的实例包括通过适当的还原方法(例如使用一种还原剂，如SnCl2或钯催化剂，如披钯炭)将硝基转化为氨基或芳烷氧基转化为羟基，或使用标准的酰化或磺酰化条件，将氨基转化为取代的氨基，如酰氨基或磺酰氨基。在其中R2表示取代的二环体系的情况下，合适的互变过程包括除去取代基，例如，通过用钯催化剂(例如披钯炭)进行处理，从而例如从适当的二环体系中除去苄基取代基。
含有一个碱性中心的式(1)化合物的可药用的酸加合盐可以常规的方式制备。例如，游离碱的溶液可用纯的或在适当溶液中的适当的酸处理，通过过滤或其空蒸发反应溶剂分离出所生成的盐。可药用的碱加合盐可以类似的方法通过用适当的碱处理式(1)化合物的溶液得到。采用离子交换树脂工艺可形成或互变两种类型的盐。
本发明的化合物可通过从适当溶剂中结晶或蒸发适当溶剂与溶剂分子结合分离得到。
于是，另一方面，本发明提供了制备式(1)化合物或其盐或溶剂化物(如水合物)的方法，其包括如上文所述的方法(A)、(B)或(C)，随后
ⅰ)互变步骤，和/或或者
ⅱ)成盐过程；或
ⅲ)溶剂化物(如水合物)形成过程。
本发明还提供了式(Ⅱ)、(Ⅷ)、(Ⅹ)化合物，还提供了式(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物，只是其中R0是氢，R2是苯基和Alk是甲基的式(Ⅲ)、(Ⅴ)和(Ⅶ)化合物除外。
本发明化合物和所使用的中间体的合成方法在如下非限制性实施例中说明。在下文中实施例中使用如下缩写：DMSO(二甲基亚砜)、MeOH(甲醇)、EtOH(乙醇)、DMF(二甲基甲酰胺)、EtOAc(乙酸乙酯)和THF(四氢呋喃)。
中间体1和2
1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
在冷却至0℃的外消旋色氨酸甲酯(13g)和胡椒醛(9.7g)在无水二氯甲烷(300ml)中的搅拌溶液中滴加三氟乙酸(9ml)，使溶液在室温下反应。4天后，黄色溶液用二氯甲烷(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层减压蒸发至干，残余物用快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱(99/1)得到中间体1，顺式异构体(6.5g)m.p.:90-93℃，随后是中间体2，反式异构体(6.4g)m.p.:170℃。
如下化合物以类似的方法得到：
中间体3和4
1,2,3,4-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和4-甲氧基苯甲醛进行同样的方法，得到中间体3，顺式异构体，白色晶体，m.p.:142℃，和中间体4，反式异构体，白色晶体，m.p.:209-210℃。
中间体5
1,2,3,4-四氢-1-(3-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和3-甲氧基苯甲醛进行同样的方法，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:146℃。
中间体6和7
1,2,3,4-四氢-1-(4-乙氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和4-乙氧基苯甲醛进行同样的方法，得到中间体6，顺式异构体，白色晶体，m.p.:180℃，和中间体7，反式异构体，白色晶体，m.p.:196-198℃。
中间体8和9
1,2,3,4-四氢-1-(2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-甲醛进行同样的方法，得到中间体8，顺式异构体，白色晶体，m.p.:106-109℃，和中间体9，反式异构体，白色晶体，m.p.:219-222℃。
中间体10和11
1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚乙二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和1,4-苯并二噁烷-6-甲醛进行同样的方法，得到中间体10，顺式异构体，白色晶体，m.p.:104-106℃，和中间体11，反式异构体，白色晶体，m.p.:207-209℃。
中间体12
1,2,3,4-四氢-1-(2-氯苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体的混合物
用外消旋色氨酸甲酯和2-氯苯甲醛进行同样的方法，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:154℃。
中间体13和14
1,2,3,4-四氢-1-(4-氯苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和4-氯苯甲醛进行同样的方法，得到中间体13，顺式异构体，白色晶体，m.p.:208-209℃，和中间体14，反式异构体，白色晶体，m.p.:108-109℃。
中间体15和16
1,2,3,4-四氢-1-(3,4-二氯苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和3,4-二氯苯甲醛进行同样的方法，得到中间体15，顺式异构体，白色固体，1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.8-7(m,8H，芳H)；5.15(brs,1H,H-1)；3.9-3.8(dd,1H,H-3)3.7(s,3H,CO2CH3)；3.2-3.1(ddd,1H,H-4)2.9(m,1H,H-4)；2.4(brs,1H,NH)
和中间体16，反式异构体，白色固体，m.p.:204℃。
中间体17
1,2,3,4-四氢-1-(1,2,3,4-四氢-6-萘基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和1,2,3,4-四氢萘基-6-甲醛进行同样的方法，得到标题化合物，白色固体，1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.7-7(m,8H，芳H)；5.2(s,1H,H-1)；4.0(dd,1H,H-3)；3.8(s,3H,CO2CH3)；3.2(m,1H,H-4)；3.0(m,1H,H-4)；27(m,4H,CH2Ar)；1.7(s,4H,CH2CH2Ar).
中间体18和19
1,2,3,4-四氢-1-(2-萘基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和2-萘甲醛进行同样的方法，得到中间体18，顺式异构体，白色固体，1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8-6.9(m,12H，芳H)；5.4(s,1H,H-1)；3.95(dd,1H,H-3)；3.7(s,3H,CO2CH3)3.2(ddd,1H,H-4)；3(m,1H,H-4)；2.5(brs,1H,NH)和中间体19，反式异构体，白色固体(0.6g)m.p.:119℃。
中间体20和21
1,2,3,4-四氢-1-(2-噻吩基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和2-噻吩甲醛进行同样的方法，得到中间体20，顺式异构体，浅黄色固体，m.p.:134-137℃和中间体21，反式异构体，白色晶体，m.p.:169℃。
中间体22和23
1,2,3,4-四氢-1-(3-噻吩基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸乙酯和3-噻吩甲醛进行同样的方法，得到中间体22，顺式异构体，白色晶体，m.p.:130℃和中间体23，反式异构体，白色晶体，m.p.:182-184℃。
中间体24和25
1,2,3,4-四氢-1-(5-溴-2-噻吩基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和5-溴-2-噻吩甲醛进行同样的方法，得到中间体24，顺式异构体，乳白色固体，m.p.:130℃和中间体25，反式异构体，乳白色固体，m.p.:205℃。
中间体26和27
1,2,3,4-四氢-1-(4-溴-2-噻吩基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和4-溴-2-噻吩甲醛进行同样的方法，得到中间体26，顺式异构体，乳白色固体，m.p.:200℃和中间体27，反式异构体，乳白色固体，m.p.:120℃。
中间体28
1,2,3,4-四氢-1-(3-呋喃基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体的混和物
用外消旋色氨酸甲酯和3-呋喃甲醛进行同样的方法，得到标题化合物，黄色固体，m.p.:130℃。
中间体29和30
1,2,3,4-四氢-1-(5-甲基-2-呋喃基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸乙酯和5-甲基糠醛进行同样的方法，得到中间体29，顺式异构体，油状化合物，1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.7(brs,1H，吲哚NH)；7.5(d,1H，芳H)；7.25-6.9(m,3H,芳H)；6.15(d,1H，芳H)；5.85(m,1H，芳H)；5.25(brs,1H,H-1)；4.2(q,2H,CO2CH2CH3)；3.8(dd,1H,H-3)；3.2-2.8(m,2H,H-4)；2.2(s,3H,CH3)；1.25(t,3H,CO2CH2CH3)和中间体30，反式异构体，乳白色固体m.p.:152℃。
中间体31和32
1,2,3,4-四氢-1-(4-甲基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸乙酯和对甲苯甲醛进行同样的方法，得到中间体31，顺式异构体，白色晶体，mp.:148℃和中间体32，反式异构体，白色晶体m.p.:180℃。
中间体33和34
1,2,3,4-四氢-1-(3-甲基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和间甲苯甲醛进行同样的方法，得到中间体33，顺式异构体，白色晶体，1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.6-7(m,9H，芳H)；5.2(brs,1H,H-1)；4-3.9(dd,1H,H-3)3.8(s,3H,CO2CH3)；3.2-3.1(ddd,1H,H-4)3(m,1H,H-4)；2.35(s,3H,CH3)；1.7(brs,1H,NH)和中间体34，反式异构体，白色固体m.p.:175℃。
中间体35和36
1,2,3,4-四氢-1-(4-三氟甲基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和4-三氟甲基苯甲醛进行同样的方法，得到中间体35，顺式异构体，浅黄色晶体，m.p.:190℃和中间体36，反式异构体，浅黄色晶体m.p.:203℃。
中间体37和38
1,2,3,4-四氢-1-(4-氰基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸乙酯和4-氰基苯甲醛进行同样的方法，得到中间体37，顺式异构体，白色晶体，m.p.:200℃和中间体38，反式异构体，白色晶体m.p.:156℃。
中间体39
1,2,3,4-四氢-1-(4-羟基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式异构体
用外消旋色氨酸乙酯和4-羟基苯甲醛进行同样的方法，得到标题化合物，浅黄色晶体，1H NMR(DMSO)δ(ppm):10.3(s,1H，吲哚NH)9.4(s,1H,OH)；7.8-7.5(m,8H，芳H)；5.1(brs,1H,H-1)；3.9(m,1H,H-3)；3.75(s,3H,CO2CH3)3.1(m,1H,H-4)；2.8(m,1H,H-4).
中间体40
1,2,3,4-四氢-1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛进行同样的方法，得到标题化合物，黄色固体，m.p.:140-148℃。
中间体41
1,2,3,4-四氢-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-9H-呲啶并[3,4-b]吲哚-3-羟酸甲酯，顺式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和4-羟基-3-甲氧基苯甲醛进行同样的方法，得到标题化合物，乳白色固体，m.p.:195℃。
中间体42
1,2,3,4-四氢-1-(4-乙基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和4-乙基苯甲醛进行同样的方法，得到标题化合物的顺式和反式异构体。顺式异构体，白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.65-7.1(m,9H，芳H)；5.25(brs,1H,H-1)；4(dd,1H,H-3)；3.9(s,3H,CO2CH3)；3.4(ddd,1H,H-4)；3.1(m,1H,H-4)；2.7(q,2H,CH2CH3)1.4(t,3H,CH2CH3).反式异构体：白色固体m.p.:187℃.
中间体43和44
1,2,3,4-四氢-1-(4-异丙基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸乙酯和4-异丙基苯甲醛进行同样的方法，得到中间化合物43，顺式异构体，白色固体
1HNMR(DMSO)δ(ppm):10.15(s,1H，吲哚NH)；7.3-6.7(m,8H，芳H)；5(brs,1H,H-1)；3.6(m,1H,H-3)；3.5(s,3H,CO2CH3)；2.95-2.5(m,3H,H-4+CH-(Me)2)2.4(brs,1H,NH)；1(d,6H,2×CH3)和中间化合物44，反式异构体：白色固体m.p.:189℃。
中间体45和46
1,2,3,4-四氢-1-(4-硝基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸乙酯和4-硝基苯甲醛进行同样的方法，得到中间化合物45，顺式异构体，黄色晶体m.p.:168℃和中间化合物46，反式异构体：黄色晶体m.p.:195℃。
中间体47
1,2,3,4-四氢-1-(4-二甲氨基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羟酸乙酯，顺式和反式异构体的混合物
用外消旋色氨酸乙酯和4-二甲氨基苯甲醛进行同样的方法，得到标题化合物，为白色晶体m.p.:170℃。
中间体48和49
1,2,3,4-四氢-1-(3-吡啶基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸乙酯和3-吡啶甲醛进行同样的方法，得到中间化合物48，顺式异构体，浅黄色晶体m.p.:230-232℃和中间化合物49，反式异构体：白色晶体m.p.:210-214℃。
中间体50和51
1,2,3,4-四氢-6-氟-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋5-氟-色氨酸甲酯和胡椒醛进行同样的方法，得到中间化合物50，顺式异构体，乳白色固体m.p.:60℃和中间化合物51，反式异构体：乳白色固体m.p.:213℃。
中间体52和53
1,2,3,4-四氢-6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋5-氟-色氨酸甲酯和4-甲氧基苯甲醛进行同样的方法，得到中间化合物52，顺式异构体，固体
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.4-6.8(m,8H，芳H)；5.15(brs,1H,H-1)；3.9(dd,1H,H-3)3.8(s,3H,CO2CH3)；3.2-2.9(m,2H,H-4)和中间化合物53，反式异构体，固体m.p.:197℃。
中间体54和55
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式异构体和
(1S,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式异构体
在冷却至0℃的D-色氨酸甲酯(11g)和胡椒醛(7.9g)在无水二氯甲烷(400ml)中的搅拌溶液中滴加三氟乙酸(7.7ml)，使溶液在室温下反应。4天后，黄色溶液用二氯甲烷(200ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层减压蒸发，残余物用快速色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱(97/3)得到中间体54，顺式异构体(6.5g)m.p.:154℃，随后是中间体55，反式异构体(8.4g)m.p.:188℃。
如下化合物用类似的方法得到：
中间体56
(1S,3S)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式异构体和
(1R,3S)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式异构体
用L-色氨酸甲酯和胡椒醛进行同样的方法得到标题化合物的顺式和反式异构体。
顺式异构体：白色晶体m.p.:154℃。
反式异构体：白色晶体m.p.:187-189℃。
中间体57和58
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式异构体和
(1S,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式异构体
用D-色氨酸甲酯和4-甲氧基苯甲醛进行同样的方法得到中间体57，顺式异构体，白色晶体m.p.:124-125℃和中间体58反式异构体，白色晶体m.p.:219-222℃。
中间体59和60
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式异构体和
(1S,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式异构体
用D-色氨酸甲酯和3-氯-4-甲氧基苯甲醛进行同样的方法得到中间体59，作为盐酸盐分离的顺式异构体：白色晶体m.p.:200℃和中间体60反式异构体：白色晶体m.p.:164℃。
中间体61和62
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式异构体和
(1S,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(5-(2,3-二氢苯并[b]呋喃基))-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羟酸甲酯，反式异构体
用D-色氨酸甲酯和2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-甲醛进行同样的方法得到中间体61，顺式异构体：白色晶体m.p.:282℃和中间体62，反式异构体：白色晶体m.p.:204℃。
中间体63和64
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(2,3-二氢化茚-5-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式异构体和
(1S,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(2,3-二氢化茚-5-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式异构体
用D-色氨酸甲酯和2,3-二氢化茚-5-甲醛进行同样的方法得到中间体63，顺式异构体：白色晶体m.p.:130-131℃和中间体64，反式异构体：白色晶体m.p.:196℃。
中间体65
1,2,3,4-四氢-1-(4-三氟甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸乙酯和4-三氟甲氧基苯甲醛进行同样的方法得到标题化合物顺式和反式异构体。
顺式异构体：白色晶体m.p.:88℃。
反式异构体：白色晶体m.p.:152℃。
中间体66
1,2,3,4-四氢-1-(5-甲基-2-噻吩基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
用外消旋色氨酸甲酯和5-甲基-2-噻吩甲醛进行同样的方法得到标题化合物顺式和反式异构体。
顺式异构体：油状化合物
1H NMR(CDCl3)δ(Ppm):8.4(brs,1H，吲哚NH)；7.7-6.6(m,6H，芳H)；5.5(brs,1H,H-1)；3.9(dd,1H,H-3)；3.85(s,3H,CO2CH3)；3.3-2.9(m,2H,H-4)；2.5(s,3H,CH3).
反式异构体：白色晶体m.p.:194℃。
中间体67和68
(1S,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯
在冷却至0℃的D-色氨酸甲酯(通过用饱和碳酸氢钠水溶液在水中处理相应的盐酸盐并用二氯甲烷提取得到)(25.7g)和胡椒醛(19.4g)在无水二氯甲烷(700ml)中的搅拌溶液中滴加三氟乙酸(18.1ml)，使溶液在4℃反应。5天后，黄色溶液用二氯甲烷(500ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，再用水洗涤(3×500ml)直到pH为中性，并用硫酸钠干燥。将有机层减压蒸发至约500ml体积。过滤出结晶的反式异构体，使滤液减少到200ml。结晶出另一馏分的反式异构体。混合反式异构体的馏分得到(1S,3R)异构体，中间体67，白色晶体(11.4g)。
mp:188℃
[α]D 20°=+32.4°(c=1.03,CHCl3).
主要含有顺式异构体的滤液减少到100ml，加入异丙醚(200ml)。冷却后结晶出(1R,3R)异构体，中间体68，白色固体(17.4g)，
mp:154-155℃
[α]D 20°=+24.4°(c=1.03,CHCl3).
中间体69
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯
方法A
将中间体67(5.0g)溶解于甲醇(150ml)中。在0℃向溶液中鼓入氯化氢几分钟，将得到的黄色溶液回流24小时。减压除去溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷提取。有机层用水洗涤，并用硫酸钠干燥并用快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱(99/1)得到相应于中间体68的真实样品的标题化合物(2.3g)。
方法B
将中间体67(25g)在1N盐酸(78.5ml)和水(400ml)中在60℃加热36小时。由最初的浅黄色溶液中，沉淀出白色固体。使混合物冷却至0℃，过滤出固体。用异丙醚(3×200ml)洗涤固体，干燥得到标题化合物的盐酸盐(20g)，白色固体。
mp(分解)：209-212℃。
方法C
将中间体54和55的顺式和反式异构体的1∶1混合物(2g)在1N盐酸(6.8ml)和水(15ml)中在50℃加热72小时。进行如方法B中类似的加工得到标题化合物的盐酸盐(1.7g)，白色固体。
中间体70
(R)-Nα-(3,4-亚甲二氧基苯基羰基)-色氨酸甲酯
在冷却至0℃的D-色氨酸甲酯盐酸盐(10.2g)在无水二氯甲烷(150ml)的悬浮液中滴加三乙胺(12.3ml)。在得到的溶液中在同样的温度下逐份地加入固体胡椒酰氯(8.16g)，混合物在室温下搅拌2小时。混合物依次用水、0.5N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。在用硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂，由热环己烷研制得到标题化合物，白色固体(14.7g)。
mp:123-124℃
[α]D 20°=-84.4°(c=1.04,CHCl3).
中间体71
(R)-Nα-(3,4-亚甲二氧基苯基硫代羰基)-色氨酸甲酯
在氮气气氛下，将中间体70(14g)和Lawesson试剂(9.28g)在二甲氧基乙烷(280ml)中的混合物在60℃下在搅拌下加热16小时。将反应混合物蒸发至干，将得到的油状物溶解于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发后得到的油状残余物由环己烷研制得到黄色粉末，其经过滤和用冷甲醇洗涤后得到标题化合物(9.74g)。
mp:129-130℃
[α]D 20°=-186.8°(c=1.14,CHCl3).
中间体72
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯
在氩气和避光条件下，回流加热中间体71(9g)和甲基碘(10ml)在无水二氯甲烷(200ml)中的溶液。24小时后，减压除去溶剂得到橙色油状物，其由己烷中研制得到固体，用乙醚洗涤固体后，无需进一步纯化直接用于下一步骤。将该化合物(13.11g)溶解于甲醇(250ml)中，将溶液冷却至-78℃。逐份地加入NaBH4(0.99g)，混合物在同样温度下搅拌1小时。通过加入丙酮(10ml)中止反应，减压除去溶剂。残余物溶解于二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后，橙色油状物从乙醚/环己烷的热混合物中研制得到橙色粉末，其从乙醚/戊烷中重结晶得到相应于中间体68的真实样品的标题化合物(5.15g)，浅黄色固体。
中间体73
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯
方法A
在氮气和0℃下，向中间体72(9.7g)和碳酸氢钠(2.79g)在无水氯仿(200ml)中的搅拌溶液中滴加氯乙酰基氯(5.3ml)。得到的混合物在同样的温度下搅拌1小时，用氯仿(100ml)稀释。在搅拌下向混合物中滴加水(100ml)，随后滴加饱和碳酸氢钠水溶液。有机层用水洗涤直至中性，并用硫酸钠干燥。在减压蒸发溶剂后得到的油状化合物从乙醚中结晶得到标题化合物(9.95g)，浅黄色固体。
mp:233℃
[α]D 20°=-125.4°(c=1.17,CHCl3).
方法B
在0℃和氮气下，将氯乙酰基氯(4ml)滴加到中间体72(16.1g)和三乙胺(7ml)在无水二氯甲烷(200ml)中的溶液中。将溶液在0℃下搅拌30分钟，随后用二氯甲烷(200ml)稀释。溶液依次用水(200ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)和盐水(400ml)洗涤。在用硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂，得到的固体用乙醚(300ml)洗涤得到标题化合物，浅黄色固体(18.3g)。
中间体74
1,2,3,4-四氢-6-甲基-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体
采用在中间体1中所述的方法，但使用外消旋5-甲基色氨酸甲酯和胡椒醛作起始物制备标题化合物的顺式和反式异构体。
顺式异构体：黄色固体m.p.:85℃。
反式异构体：黄色固体m.p.:185℃。
中间体75和76
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(7-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基))-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式异构体和(1S,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(7-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基))-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式异构体
用D-色氨酸甲酯和4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-甲醛作起始物进行如用于中间体54和55所述的同样的方法得到中间体75，顺式异构体：油状化合物1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.6-7.1(m,5H)；6.9-6.6(m,3H)；5.15(br s,1H)；4.3(t,2H)；4(dd,1H)；3.8(s,3H)；3.3(t,2H)；3.3-2.95(m,2H)；2.9(s,3H)；1.6(brs)和中间体76，反式异构体：白色晶体m.p.:119-121℃。
中间体77
1,2,3,4-四氢-1-(5-(N-苄基二氢吲哚基))-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，(1R,3R)和(1S,3R)异构体的混和物
用D-色氨酸甲酯和N-苄基二氢吲哚-5-甲醛作起始物进行如用于中间体54和55所述的同样的方法得到中间体77，油状化合物。
中间体78和79
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(4-羧甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式异构体和(1S,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(4-羧甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式异构体
用D-色氨酸甲酯和4-甲酰基苯甲酸甲酯作起始物进行如用于中间体54和55所述的同样的方法得到中间体78，顺式异构体：白色晶体m.p.:157-160℃和中间体79，反式异构体：浅黄色晶体m.p.:124-126℃。
中间体80
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-[2-(苄氧羰基)-R-脯氨酰基]-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯
将N-(苄氧羰基)-D-脯氨酰氯(0.64g,2.4mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的溶液在-10℃下滴加至中间体54(0.7g,2mmol)和三乙胺(0.33ml,2.4mmol)在二氯甲烷(15ml)的搅拌溶液中。混合物在-10℃下搅拌2小时，随后用二氯甲烷(50ml)稀释，用盐酸(1N)、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，粗产物从甲醇中重结晶得到标题化合物，浅黄色晶体(0.75g)m.p.:268-270℃。
中间体81
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-[2-(苄氧羰基)-S-脯氨酰基]-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯
将N-(苄氧羰基)-L-脯氨酰氯(0.86g,3.2mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的溶液在-10℃下滴加至中间体54(0.91g,2.6mmol)和三乙胺(0.44ml,3.2mmol)在二氯甲烷(20ml)的搅拌溶液中。混合物在-10℃下搅拌2小时，随后用二氯甲烷(60ml)稀释，用盐酸(1N)、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，粗产物从甲醇/水中重结晶得到标题化合物，浅黄色晶体(0.8g)m.p.:115-120℃。
中间体82
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-(2-氯丙酰基)-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯
在(S)-(-)-2-氯丙酰氯(87μl,1mmol)在无水二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入二环己基碳化二亚胺(0.23g,1.1mmol)。随后加入中间体54(0.35g,1mmol)，混合物在室温下搅拌20小时。通过过滤除去形成的二环己基脲沉淀，真空蒸发滤液，粗产物用快速色谱法进行纯化，用甲苯/乙酸乙酯：95/5洗脱。得到的油状化合物从乙醚/己烷中结晶得到标题化合物，浅黄色晶体(0.31g)m.p.:125-127℃。
中间体83
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-(2-氯丙酰基)-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯
在(R)-(+)-2-氯丙酰氯(191μl,2.2mmol)在无水二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入二环己基碳化二亚胺(0.45g,2.2mmol)。随后加入中间体54(0.7g,2mmol)，混合物在室温下搅拌20小时。通过过滤除去形成的二环己基脲沉淀，真空蒸发滤液，，粗产物用快速色谱法进行纯化，用甲苯/乙酸乙酯：95/5洗脱。得到的油状化合物从乙醚/己烷中结晶得到标题化合物，浅黄色晶体(0.74g)m.p.:126-128℃。
中间体84和85
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-二苄氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式异构体和(1S,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-二苄氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式异构体
用D-色氨酸甲酯和3,4-二苄氧基苯甲醛作起始物料进行如用于中间体54和55所述的同样的方法得到中间体84，顺式异构体，油状化合物1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.5-6.95(m,15H)；6.85(s,1H)；6.75(s,2H)；5.1(s,2H)；5(brs,1H)；4.95(d,2H)3.85(dd,1H)；3.7(s,3H)；3.2-2.8(m,2H)；2.3(brs,1H)
和中间体85反式异构体：油状化合物，
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.6-7(m,15H)；6.9-6.7(m,3H)；5.2(brs,1H)；5.1(s,2H)；5(s,2H)；3.8(t,1H)；3.65(s,3H)；3.3-3(m,2H)；2.25(brs,1H).
中间体86
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3,4-二苄氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用中间体84和甲胺作起始物料进行同样的两步方法，从二氯甲烷/乙醚中重结晶后得到标题化合物，白色晶体。
m.p.:158-160℃,[α]20° D=+11.7°(c=1.23；CHCl3).
中间体87
1,2,3,4-四氢-1-(5-(2-甲基二氢异吲哚基))-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，(1R,3R)和(1S,3R)异构体的混合物
用D-色氨酸甲酯和N-甲基二氢异吲哚-5-甲醛作起始物料进行如用于中间体54和55所述的同样的方法得到中间体87，油状化合物。
实施例1
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
a)在0℃下，向中间体1(2g)和碳酸氢钠(0.6g)在无水氯仿(40ml)中的搅拌溶液中滴加氯乙酰基氯(1.1ml)。得到的混合物在同样的温度下搅拌1小时，用氯仿稀释。在搅拌下向混合物中滴加水(20ml)，随后滴加饱和碳酸氢钠水溶液。有机层用水洗涤直至中性，并用硫酸钠干燥。在减压蒸发溶剂后得到顺式-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，油状化合物，将其从乙醚中结晶(2g,m.p.:215-218℃)，无需进一步纯化用于下一步骤。
b)在室温下，向氯乙酰基中间体(0.34g)在甲醇(20ml)中的搅拌的悬浮液中加入甲胺(33％,EtOH)(0.37ml)溶液，得到的混合物在氮气气氛下在50℃加热14小时。减压除去溶剂，残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中。用水(3×30ml)洗涤后，用硫酸钠干燥，蒸发至干，残余物用快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(99/1)洗脱，从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体(0.19g)m.p.:253-255℃。
元素分析：C22H19N3O4：
计算值：  C,67.86；H,4.92；N,10.79；
实验值：  C,67.53；H,4.99；N,10.62％.
以类似方法制备如下化合物：
实施例2
顺-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-10-氟-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丁胺和中间体52作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:182℃。
元素分析C25H26FN3O3(0.1H2O)：
计算值：C,68.67；H,6.04；N,9.61；
实验值：C,68.38；H,6.11；N,9.53％.
实施例3
反式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体2作起始物料进行同样的两步方法，在从甲苯中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:301-303℃。
元素分析C22H19N3O4：
计算值：C,67.86；H,4.92；N,10.79；
实验值：C,67.98；H,4.98；N,10.73％.
实施例4
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用氨和中间体1作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:283-285℃。
元素分析C21H17N3O4：
计算值：C,67.19；H,4.56；N,11.19；
实验值：C,67.04；H,4.49；N,11.10％.
实施例5
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-10-氟-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用2,2,2-三氟乙胺和中间体52作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇/异丙基醚中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:190℃。
元素分析C23H19F4N3O3：
计算值：C,59.87；H,4.15；N,9.11；
实验值：C,59.81；H,4.18；N,9.21％.
实施例6
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-10-氟-2-甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体50作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:292℃。
元素分析：C22H18FN3O4：
计算值：  C,64.86；H,4.45；N,10.31；
实验值：  C,64.66；H,4.60；N,10.21％.
实施例7
(6R,12aS)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体56的反式异构体作起始物料进行同样的两步方法，在从甲苯中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:287-289℃。
元素分析C22H19N3O4(0.25甲苯)：
计算值：C,69.16；H,5.13；N,10.19：
实验值：C,69.09；H,5.14；N,10.19％.
[α]D 20°=-293.4°(C=1.28；CHCl3).
实施例8
(6S,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体55作起始物料进行同样的两步方法，在从甲苯中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:287℃。
元素分析C22H19N3O4(0.3甲苯)：
计算值：C,69.41；H,5.17；N,10.08；
实验值：C,69.56；H,5.24；N,10.08％.
[α]D 20°=+297.9°(C=1.21；CHCl3).
实施例9
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-[2-(2-吡啶基)-乙基]-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用2-(2-吡啶基)乙胺和中间体1作起始物料进行同样的两步方法，在从2-丙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:218-222℃。
元素分析：C28H24N4O4：
计算值：  C,69.99；H,5.03；N,11.66；
实验值：  C,69.92；H,5.16；N,11.48％.
实施例10
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-(2-吡啶基甲基)-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用2-吡啶基甲胺和中间体1作起始物料进行同样的两步方法，在从DMF/水中重结晶后，得到标题化合物，乳白色晶体，m.p.:285-286℃。
元素分析C27H22N4O4(0.4H2O):
计算值：C,68.46；H,4.85；N,11.83；
实验值：C,68.58；H,4.88；N,11.90％.
实施例11
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-(3-吡啶基甲基)-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用3-吡啶基甲胺和中间体1作起始物料进行同样的两步方法，在从二氯甲烷/甲醇中重结晶后，得到标题化合物，乳白色晶体，m.p.:292-293℃。
元素分析：C27H22N4O4：
计算值：  C,69.52；H,4.75；N,12.01；
实验值：  C,69.27；H,4.74；N,11.37％.
实施例12
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-(4-吡啶基甲基)-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用4-吡啶基甲胺和中间体1作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，浅黄色晶体，m.p.:273-274℃。
元素分析C27H22N4O4(1.8H2O)：
计算值：C,65.00；H,5.17；N,11.23；
实验值：C,65.11；H,4.85；N,11.07％.
实施例13
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-乙基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用乙胺和中间体1作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:272-274℃。
元素分析C23H21N3O4：
计算值：C,68.47；H,5.25；N,10.42；
实验值：C,68.52；H,5.35；N,10.53％.
实施例14
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用2,2,2-三氟乙胺和中间体1作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:303℃。
元素分析C23H18F3N3O4：
计算值：C,60.40；H,3.97；N,9.19；
实验值：C,60.43；H,4.15；N,9.16％.
实施例15
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丙基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丙胺和中间体1作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:270-271℃。
元素分析C24H23N3O4：
计算值：C,69.05；H,5.55；N,10.07；
实验值：C,69.22；H,5.50；N,9.80％.
实施例16
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-异丙基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用异丙胺和中间体1作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:248-250℃。
元素分析：C24H23N3O4：
计算值：  C,69.05；H,5.55；N,10.07；
实验值：  C,68.86；H,5.66；N,10.21％.
实施例17
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-环丙基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环丙胺和中间体1作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:290-292℃。
元素分析 C24H21N3O4：
计算值： C,69.39；H,5.10；N,10.11；
实验值： C,69.11；H,5.20；N,9.94％.
实施例18
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丁胺和中间体1作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇/水中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:241-243℃。
元素分析C25H25N3O4：
计算值：C,69.59；H,5.84；N,9.74；
实验值：C,69.77；H,5.82；N,9.81％.
实施例19
反式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丁胺和中间体2作起始物料进行同样的两步方法，在从甲苯中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:243℃。
元素分析C25H25N3O4：
计算值：C,69.59；H,5.84；N,9.74；
实验值：C,69.80；H,5.78；N,9.52％.
实施例20
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-环丙基甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环丙基甲胺和中间体1作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:217-218℃。
元素分析C25H23N3O4：
计算值：C,69.92；H,5.40；N,9.78；
实验值：C,70.02；H,5.47；N,9.84％.
实施例21
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-环戊基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环戊胺和中间体1作起始物料进行同样的两步方法，在从丙酮中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:270℃。
元素分析C26H25N3O4：
计算值：C,70.41；H,5.68；N,9.47；
实验值：C,70.58；H,5.63；N,9.38％.
实施例22
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-环己基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环己胺和中间体1作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇/水中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:268-269℃。
元素分析：C27H27N3O4：
计算值：  C,70.88；H,5.95；N,9.18；
实验值：  C,70.82；H,5.89；N,9.21％.
实施例23
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-苄基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用苄胺和中间体1作起始物料进行同样的两步方法，在从二氯甲烷/己烷中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:285-287℃。
元素分析：C28H23N3O4(1H2O)：
计算值：  C,69.55；H,5.21；N,8.69；
实验值：  C,69.30；H,5.06；N,8.48％.
实施例24
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-(4-氟苄基)-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用4-氟苄胺和中间体1作起始物料进行同样的两步方法，在从丙酮中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:281-283℃。
元素分析：C28H22FN3O4：
计算值：  C,69.56；H,4.59；F,3.93；N,8.69；
实验值：  C,69.54；H,4.58；F,3.82；N,8.63％.
实施例25
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体3作起始物料进行同样的两步方法，在从2-丙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:257-263℃。
元素分析C22H21N3O3：
计算值：C,70.38；H,5.64；N,11.19；
实验值：C,70.11；H,5.55；N,11.15％.
实施例26
反式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体4作起始物料进行同样的两步方法，在从异丙基醚中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:225-228℃。
元素分析C22H21N3O3：
计算值：C,70.38；H,5.64；N,11.19；
实验值：C,70.34；H,5.77；N,11.19％.
实施例27
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用乙胺和中间体3作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:245-255℃。
元素分析C23H23N3O3：
计算值：C,70.93；H,5.95；N,10.79；
实验值：C,70.74；H,6.06；N,10.87％.
实施例28
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用2,2,2-三氟乙胺和中间体3作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:232℃。
元素分析C23H20F3N3O3：
计算值：C,62.30；H,4.55；N,9.48；
实验值：C,62.08；H,4.66；N,9.54％.
实施例29
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丁胺和中间体3作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:157℃。
元素分析C25H27N3O3(0.5H2O):
计算值：C,70.40；H,6.62；N,9.85；
实验值：C,70.25；H,6.60；N,9.83％.
实施例30
反式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丁胺和中间体4作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:212-214℃。
元素分析：C25H27N3O3：
计算值：  C,71.92；H,6.52；N,10.06；
实验值：  C,71.81；H,6.55；N,10.03％.
实施例31
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-甲氧基苯基)-2-环丙基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环丙基甲胺和中间体3作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:180-185℃.
元素分析C25H25N3O3(0.5H2O)：
计算值：C,70.74；H,6.17；N,9.90；
实验值：C,70.91；H,6.16；N,9.80％.
实施例32
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-苄基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用苄胺和中间体3作起始物料进行同样的两步方法，在从丙酮中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:275-279℃。
元素分析：C28H25N3O3：
计算值：  C,74.48；H,5.58；N,9.31；
实验值：  C,74.53；H,5.60；N,9.20％.
实施例33
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体5作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:267-269℃。
元素分析C22H21N3O3：
计算值：C,70.38；H,5.64；N,11.19；
实验值：C,70.32；H,5.59；N,11.25％.
实施例34
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体6作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:247-248℃。
元素分析C23H23N3O3：
计算值：C,70.93；H,5.95；N,10.79；
实验值：C,71.23；H,5.95；N,10.63％.
实施例35
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-乙氧基苯基)-2-环丙基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环丙基甲胺和中间体6作起始物料进行同样的两步方法，在从2-丙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:160-162℃。
元素分析C26H27N3O3：
计算值：C,72.71；H,6.34；N,9.78；
实验值：C,72.28；H,6.39；N,9.71％.
实施例36
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体8作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:292-294℃。
元素分析C23H21N3O3：
计算值：C,71.30；H,5.46；N,10.85；
实验值：C,71.15；H,5.56；N,10.84％.
实施例37
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)-2-环丙基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环丙基甲胺和中间体8作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:165-166℃。
元素分析：C26H25N3O3：
计算值：  C,73.05；H,5.89；N,9.83；
实验值：  C,73.08；H,5.97；N,9.87％.
实施例38
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3,4-亚乙二氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体10作起始物料进行同样的两步方法，在从丙酮中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:303-305℃。
元素分析C23H21N3O4：
计算值：C,68.47；H,5.25；N,10.42；
实验值：C,68.35；H,5.31；N,10.27％.
实施例39
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3,4-亚乙二氧基苯基)-2-环丙基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环丙基甲胺和中间体10作起始物料进行同样的两步方法，在从二氯甲烷/乙醚中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:288-290℃。
元素分析C26H25N3O4：
计算值：C,70.41；H,5.68；N,9.47；
实验值：C,70.15；H,5.62；N,9.30％.
实施例40
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-(2-氯苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丁胺和中间体12作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇/水中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:146℃。
元素分析C24H24ClN3O2(0.75H2O)：
计算值：C,66.20；H,5.90；N,9.65；
实验值：C,66.15；H,5.95；N,9.69％.
实施例41
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-氯苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体13作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:274℃。
元素分析C21H18ClN3O2(0.25H2O)：
计算值：C,65.63；H,4.85；N,10.93；
实验值：C,65.39；H,4.84；N,10.85％.
实施例42
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-(4-氯苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丁胺和中间体13作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇/水中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:164-166℃。元素分析C24H24ClN3O2：计算值：C,68.32；H,5.73；Cl,8.40；N,9.96；实验值：C,68.48；H,5.64；Cl,8.37；N,9.99％.
实施例43
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体15作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇/DMF中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:＞260℃。
元素分析C21H17Cl2N3O2(0.5H2O)：
计算值：C,59.39；H,4.29；N,9.93；
实验值：C,59.32；H,4.16；N,9.99％.
实施例44
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-苯基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丁胺和顺式-1,2,3,4-四氢-1-苯基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇/水中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:243-245℃。
元素分析C24H25N3O2：计算值：    C,74.39；H,6.50；N,10.84；实验值：    C,74.54；H,6.51；N,10.86％.
1．D.Soerens et al.,J.Org.Chem.44,535-545(1979).
实施例45
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-苄基-6-苯基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用苄胺和顺式-1,2,3,4-四氢-1-苯基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:193-195℃。
元素分析C27H23N3O2：
计算值：C,76.94；H,5.50；N,9.97；
实验值：C,77.23；H,5.54；N,9.97％.
实施例46
反式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-苄基-6-苯基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用苄胺和顺式-1,2,3,4-四氢-1-苯基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:284℃。
元素分析C27H23N3O2：
计算值：C,76.94；H,5.50；N,9.97；
实验值：C,76.88；H,5.45；N,9.89％.
实施例47
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(1,2,3,4-四氢-6-萘基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体17作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:＞260℃。
元素分析C25H25N3O2：
计算值：C,75.16；H,6.31；N,10.52；
实验值：C,74.93；H,6.43；N,10.63％.
实施例48
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-异丙基-6-(1,2,3,4-四氢-6-萘基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用异丙胺和中间体17作起始物料进行同样的两步方法，在重结晶后，得到标题化合物，灰白色晶体，m.p.:244-246℃。
元素分析C27H29N3O2(0.25H2O)：
计算值：C,75.06；H,6.88；N,9.73；
实验值：C,75.00；H,6.83；N,9.69％.
实施例49
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-环丙基甲基-6-(1,2,3,4-四氢-6-萘基)-吡嗪并[2′,1′:6,1 ]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环丙基甲胺和中间体17作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇/戊烷中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:125℃。
元素分析C28H29N3O2(0.25H2O)：
计算值：C,75.73；H,6.70；N,9.46；
实验值：C,75.45；H,6.86；N,9.14％.
实施例50
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(2-萘基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体18作起始物料进行同样的两步方法，在从二氯甲烷/甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:＞260℃。
元素分析C25H21N3O2(0.25H2O)：
计算值：C,75.08；H,5.42；N,10.51；
实验值：C,75.35；H,5.42；N,10.49％.
实施例51
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-(2-噻吩基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丁胺和中间体20作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:226℃。
元素分析C22H23N3O2S：
计算值：C,67.15；H,5.89；N,10.68；
实验值：C,67.39；H,5.88；N,10.77％.
实施例52
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-溴-2-噻吩基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体24作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，乳白色粉末，m.p.:258℃。
元素分析C19H16BrN3O2S：
计算值：C,53.03；H,3.75；N,9.76；
实验值：C,53.01；H,3.78；N,9.69％.
实施例53
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-溴-2-噻吩基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体26作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:292℃。
元素分析C19H16BrN3O2S(0.25H2O)：
计算值：C,52.48；H,3.82；N,9.66；
实验值：C,52.46；H,3.81；N,9.60％．
实施例54
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-溴-2-噻吩基)-2-环丙基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环丙基甲胺和中间体24作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:190℃。
元素分析C22H20BrN3O2S：
计算值：C,56.18；H,4.29；N,8.93；
实验值：C,55.92；H,4.28；N,8.74％.
实施例55
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-溴-2-噻吩基)-2-环戊基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环戊胺和中间体24作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:252℃。
元素分析C23H22BrN3O2S：
计算值：C,57.03；H,4.58；N,8.67；
实验值：C,56.87；H,4.66；N,8.68％.
实施例56
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(5-甲基-2-噻吩基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体66的顺式异构体作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:282℃。元素分析C20H19N3O2S(0.25H2O)：计算值：C,64.93；H,5.31；N,11.36；实验值：C,64.84；H,5.28；N,10.81％.
实施例57
顺式-2,3,6,.7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3-噻吩基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体22作起始物料进行同样的两步方法，在从丙酮中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:290-295℃。
元素分析C19H17N3O2S：
计算值：C,64.94；H,4.88；N,11.96；
实验值：C,64.81；H,4.95；N,11.68％.
实施例58
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-(3-噻吩基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丁胺和中间体22作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:236-239℃。
元素分析C22H23N3O2S：
计算值：C,67.15；H,5.89；N,10.68；S,8.15；
实验值：C,67.42；H,5.76；N,10.57；S,8.01％.
实施例59
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3-呋喃基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体28的顺式异构体作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醚中重结晶后，得到标题化合物，白色固体，m.p.:250℃。
元素分析C19H17N3O3(0.5H2O)：
计算值：C,66.27；H,5.27；N,12.20；
实验值：C,66.33；H,5.48；N,12.02％.
实施例60
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(5-甲基-2-呋喃基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体29作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，乳白色粉末，m.p.:303℃。
元素分析C20H19N3O3(0.25H2O)：
计算值：C,67.88；H,5.55；N,11.87；
实验值：C,67.90；H,5.50；N,11.98％.
实施例61
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(4-甲基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体31作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:＞260℃。
元素分析：C22H21N3O2(0.25H2O)：
计算值：  C,72.61；H,5.95；N,11.55；
实验值：  C,72.73；H,5.96；N,11.59％.
实施例62
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-异丙基-6-(4-甲基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用异丙胺和中间体31作起始物料进行同样的两步方法，在重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:170℃。
元素分析C24H25N3O2(0.5H2O)：
计算值：C,72.70；H,6.61；N,10.60；
实验值：C,73.06；H,6.43；N,9.66％.
实施例63
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-(4-甲基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丁胺和中间体31作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:194℃。
元素分析C25H27N3O2(0.5H2O)：
计算值：C,73.15；H,6.87；N,10.24；
实验值：C,73.01；H,6.84；N,10.26％.
实施例64
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-环丙基甲基-6-(4-甲基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环丙基甲胺和中间体31作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇/水中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:194℃。
元素分析C25H25N3O2(1.1H2O)：
计算值：C,71.61；H,6.54；N,10.02；
实验值：C,71.42；H,6.07；N,9.95％.
实施例65
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3-甲基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体33作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:＞260℃。元素分析C22H21N3O2：计算值：C,73.52；H,5.89；N,11.69；实验值：C,73.60；H,5.97；N,11.66％.
实施例66
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-(4-三氟甲基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丁胺和中间体35作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇/水中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:155℃。元素分析C25H24F3N3O2(0.5H2O)：计算值：C,64.65；H,5.43；N,9.05；实验值：C,64.78；H,5.40；N,9.01％.
实施例67
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体65的顺式异构体作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:174-180℃。元素分析C22H18F3N3O3(0.5H2O)：计算值：C,60.27；H,4.37；N,9.58；实验值：C,60.24；H,4.28；N,9.50％.
实施例68
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(4-羟基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体39作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，黄色晶体，m.p.:179-180℃。元素分析C21H19N3O3(1.25H2O)：计算值：C,65.70；H,5.64；N,10.94；实验值：C,65.46；H,5.45；N,10.92％.
实施例69
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体40作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:320℃。元素分析C22H21N3O4(0.25H2O)：计算值：C,66.74；H,5.47；N,10.61；实验值：C,66.72；H,5.46；N,10.53％.
实施例70
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体41作起始物料进行同样的两步方法，在从二氯甲烷/乙醇中重结晶后，得到标题化合物，黄色晶体，m.p.:264-265℃。元素分析C22H21N3O4：计算值：C,67.51；H,5.41；N,10.74；实验值：C,67.05；H,5.41；N,10.62％.
实施例71
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-(4-氰基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丁胺和中间体37作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇/水中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:246℃。元素分析C25H24N4O2(1H2O)：计算值：C,69.75；H,6.09；N,13.01；实验值：C,69.50；H,5.96；N,12.86％.
实施例72
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-乙基苯基)-2-异丙基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用异丙胺和中间体42的顺式异构体作起始物料进行同样的两步方法，在从正戊烷中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:130℃。
元素分析     C25H27N3O2(0.5H2O)：
计算值：ited:C,73.15；H,6.87；N,10.24；
实验值：     C,73.39；H,7.08；N,9.81％.
实施例73
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-乙基苯基)-2-环丙基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环丙基甲胺和中间体42的顺式异构体作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:160℃。
元素分析C26H27N3O2：
计算值：C,75.52；H.6.58；N,10.16；
实验值：C,75.54；H,6.62；N,10.08％.
实施例74
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-异丙基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体43作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:244℃。元素分析C24H25N3O2：计算值：C,74.39；H,6.50；N,10.84；实验值：C,74.27；H,6.53；N,11.05％.
实施例75
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-(4-硝基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丁胺和中间体45作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:182℃。
元素分析C24H24N4O4(0.25H2O)：
计算值：C,65.97；H,5.65；N,12.82；
实验值：C,65.92；H,5.62；N,12.96％.
实施例76
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-二甲氨基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体47的顺式异构体作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:266℃。
元素分析C23H24N4O2：
计算值：C,71.11；H,6.23；N,14.42；
实验值：C,71.19；H,6.24；N,14.34％.
实施例77
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3-吡啶基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体48作起始物料进行同样的两步方法，在从氯仿中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:312℃。
元素分析C20H18N4O2：
计算值：C,69.35；H,5.24；N,16.17；
实验值：C,69.08；H,5.20；N,16.19％.
实施例78
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
a)在0℃下，向中间体54(0.5g)和碳酸氢钠(0.14g)在无水氯仿(20ml)中的搅拌溶液中滴加氯乙酰氯(0.27ml)。得到的混合物在同样的温度下搅拌1小时，用氯仿(20ml)稀释。在搅拌下向混合物中滴加水(10ml)，随后滴加饱和碳酸氢钠水溶液。有机层用水洗涤直至中性，并用硫酸钠干燥。在减压蒸发溶剂后得到(6R,12aR)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，油状化合物，将其从乙醚中结晶(0.38g,m.p.:233℃)，无需进一步纯化用于下一步骤。
b)在室温下，向氯乙酰基中间体(0.37g)在甲醇(20ml)中的搅拌的悬浮液中加入甲胺(33％,EtOH)(0.4ml)溶液，得到的混合物在氮气气氛下在50℃加热16小时。减压除去溶剂，残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中。用水(3×20ml)洗涤后，用硫酸钠干燥，蒸发至干，残余物用快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(99/1)洗脱，从2-丙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体(0.22g)m.p.:302-303℃。
元素分析C22H19N3O4：
计算值：C,67.86；H,4.92；N,10.79；
实验值：C,67.77；H,4.92；N.10.74％.
[α]D 20°=+71.0°(C=1.00；CHCl3).
以类似方法制备如下化合物：
实施例79
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-异丙基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用异丙胺和中间体54作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:290-293℃。
元素分析C24H23N3O4：
计算值：C,69.05；H,5.55；N,10.07；
实验值：C,69.06；H,5.49；N,10.12％.
[α]D 20°=+52.6°(C=1.14；CHCl3).
实施例80
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丁胺和中间体54作起始物料进行同样的两步方法，在从甲苯/己烷中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:209-210℃。
元素分析C25H25N3O4：
计算值：C,69.59；H,5.84；N,9.74；
实验值：C,69.70；H,5.93；N,9.74％.
[α]D 20°=+50.2°(C=0.53；CHCl3).
实施例81
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-异丁基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用异丁胺和中间体54作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:227-228℃。
元素分析C25H25N3O4：
计算值：C,69.59；H,5.84；N,9.74；
实验值：C,69.52；H,5.87；N,9.74％.
[α]D 20°=+45°(C=1.04；CHCl3).
实施例82
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-环戊基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环戊胺和中间体54作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醚中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:237-239℃。
元素分析C26H25N3O4：
计算值：C,70.41；H,5.68；N,9.47；
实验值：C,70.13；H,5.67；N,9.42％.
[α]D 20°=+36.6°(C=0.98；CHCl3).
实施例83
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-环己基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环己基甲胺和中间体56的顺式异构体作起始物料进行同样的两步方法，在从2-丙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:209℃。
元素分析C28H29N3O4：
计算值：C,71.32；H,6.20；N,8.91；
实验值：C,71.30；H,6.29；N,8.74％.
[α]D 20°=+40.0°(C=0.99；CHCl3).
实施例84
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-环丙基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环丙基甲胺和中间体57作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:204-205℃。
元素分析C25H25N3O3(0.5H2O)：
计算值：C,70.74；H,6.17；N,9.90；
实验值：C,70.98；H,6.09；N,9.92％.
[α]D 20°=+54.1°(C=1.03；CHCl3).
实施例85
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用丁胺和中间体57作起始物料进行同样的两步方法，在从2-丙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:183-184℃。元素分析C25H27N3O3(0.5H2O)：计算值：C,70.40；H,6.62；N,9.85；实验值：C,70.55；H,6.64；N,9.92％.
[α]D 20°=+45.4°(C=1.04；CHCl3).
实施例86
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-环戊基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环戊胺和中间体57作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醚中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:210-211℃。
元素分析C26H27N3O3：
计算值：C,72.71；H,6.34；N,9.78；
实验值：C,72.53；H,6.39；N,9.53％.
[α]D 20°=+29.8°(C=1.07；CHCl3).
实施例87
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丙基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环丙基甲胺和中间体59作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:218-219℃。
元素分析C25H24ClN3O3(0.25H2O)：
计算值：C,66.08；H,5.43；N,9.25；Cl,7.80；
实验值：C,66.11；H,5.33；N,9.03；Cl,7.74％.
[α]D 20°=+49.4°(C=1.03；CHCl3).
实施例88
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-环戊基-6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环戊胺和中间体59作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:260-262℃。
元素分析：C26H26ClN3O3：
计算值：C,67.31；H,5.65；Cl,7.64；N,9.06；
实验值：C,66.98；H,5.67；Cl,8.06；N,9.04％
[α]D 20°=+27.6°(C=1.05；CHCl3).
实施例89
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体59作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:283-284℃。
元素分析C22H20ClN3O3：
计算值：C,64.47；H,4.92；Cl,8.65；N,10.25；
实验值：C,64.49；H,4.92；Cl,8.33；N,10.02％.
[α]D 20°=+61.3°(C=1.00；CHCl3).
实施例90
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-异丙基-6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用异丙胺和中间体59作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:302-304℃。
元素分析C24H24ClN3O3：
计算值：C,65.83；H,5.52；N,9.60；
实验值：C,65.83；H,5.57；N,9.73％.
[α]D 20°=+39.8°(C=0.95；CHCl3).
实施例91
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体61作起始物料进行同样的两步方法，在从二氯甲烷/甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:288-291℃。
元素分析C23H21N3O3：
计算值：C,71.30；H,5.46；N,10.85；
实验值：C,71.27；H,5.49；N,10.96％
[α]D 20°=+65.6°(C=0.4；CHCl3).
实施例92
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)-2-甲基环丙基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲基环丙基胺和中间体61作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:242-244℃。
元素分析C26H25N3O3：
计算值：C,73.05；H,5 89；N,9.83；
实验值：C,72.90；H,5.93；N,9.98％.
[α]D 20°=+55.4°(C=0.99；CHCl3)
实施例93
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(2,3-二氢化茚-5-基)-2-甲基吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体63作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:262℃。
元素分析C24H23N3O2：
计算值：C,74.78；H,6.01；N,10.90；
实验值：C,74.65；H,5.90；N,10.67％.
[α]D 20°=+68.6°(C=0.98；CHCl3).
实施例94
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(2,3-二氢化茚-5-基)-2-环丙基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用环丙基甲胺和中间体63作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:176℃。
元素分析C27H27N3O2(0.25H2O)：
计算值：C,75.41；H,6.45；N,9.77；
实验值：C,75.25；H,6.51；N,9.75％.
[α]D 20°=+57.9°(C=1.00；CHCl3).
实施例95
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
在室温下，向中间体73(12.5g)在甲醇(400ml)中的搅拌的悬浮液中加入甲胺(33％,EtOH)(13.7ml)溶液，得到的混合物在氮气气氛下在50℃加热14小时。减压除去溶剂，残余物溶解在二氯甲烷(11)中。在用水(3×500ml)洗涤后，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到的白色固体从2-丙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色针状体(7.5g)。
mp:298-300℃.
[α]D 20°=+71.3°(c=0.55,CHCl3).
元素分析：(C22H19N3O4)
计算值：C,67.86；H,4.92；N,10.79；
实验值：C,67.79；H,4.95；N,10.61％.
实施例96
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2,10-二甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体74的顺式异构体作起始物料，采用制备实施例1化合物的同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:275℃。元素分析C23H21N3O4(0.4H2O)：计算值：C,67.27；H,5.35；N,10.23；实验值：C,67.36；H,5.21；N,10.31％.
实施例97
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用3,4-二甲氧基苄胺和中间体54作起始物料，采用制备实施例78化合物的同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:224-226℃。
元素分析C30H27N3O6：
计算值：C,68.56；H,5.18；N,8.00；
实验值：C,68.80；H,5.11；N,8.06％.
[α]D 20°=+43.9°(C=1.02；CHCl3)
实施例98
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-氨基苯基)-2-丁基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
向实施例75的化合物(1.5g)在甲醇(100ml)中的溶液中加入SnCl2·H2O(3.06g)，将得到的混合物回流加热8小时。将混合物冷却至室温，倾入冰中，用1N氢氧化钠调节至pH5。蒸发去甲醇，残余物用1N氢氧化钠碱化至pH11，并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。在用硫酸钠干燥后，蒸发乙酸乙酯，得到的黄色粉末用径向色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(550mg)，白色粉末m.p.:192℃。元素分析C24H26N4O2(1.3H2O)：计算值：C,67.68；H,6.77；N,13.15；实验值：C,67.74；H,6.68；N,13.02％.
实施例99
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-乙酰氨基苯基)-2-丁基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
向实施例98的化合物(0.2g)在THF(15ml)中的溶液中加入三乙胺(76μl)和乙酰氯(39μl)，将得到的溶液在室温下搅拌2小时。在蒸发去THF后，得到的残余物溶解于二氯甲烷(100ml)，用水(2×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发二氯甲烷后，得到的固体从甲醇/水中重结晶得到标题化合物(120mg)，乳白色粉末m.p.:246℃。元素分析C26H28N4O3：计算值：C,70.25；H,6.35；N,12.60；实验值：C,69.85；H,6.38；N,12.56％.
实施例100
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-丁基-6-(4-甲磺酰氨基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
向实施例98的化合物(0.2g)在THF(5ml)中的溶液中加入三乙胺(228μl)和甲磺酰氯(126μl)，将得到的溶液回流加热6小时。在蒸发去THF后，得到的残余物溶解于二氯甲烷，用水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发二氯甲烷后，残余物用径向色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，得到标题化合物(30mg)，棕色粉末(30mg)m.p.:188℃。
元素分析C25H28N4O4S(0.75H2O)：
计算值：C,60.77；H,6.02；N,11.34；
实验值：C,60.61；H,6.02；N,10.82％.
实施例101
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用氨和中间体54作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:285-290℃。
元素分析C21H17N3O4：
计算值：C,67.19；H,4.56；N,11.19；
实验值：C,67.30；H,4.66；N,11.11％.
[α]20° D=+88°(c=0.48；pyridine).
实施例102
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-(2-丙炔基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用炔丙基胺和中间体54作起始物料进行同样的两步方法，在从丙酮中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:271℃。
元素分析C24H19N3O4：
计算值：C,69.72；H,4.63；N,10.16；
实验值：C,69.95；H,4.66；N,10.06％.
[α]20° D=+51.7°(c=0.49；CHCl3).
实施例103
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-(3,4-亚甲二氧基苄基)-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用胡椒基胺和中间体54作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:204-206℃。元素分析C29H23N3O6：计算值：C,68.36；H,4.55；N,8.25；实验值：C,68.25；H,4.49；N,8.41.[α]20° D=+43°(c=1.O1；CHCl3).
实施例104
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用3,4-二甲氧基苯乙胺和中间体54作起始物料进行同样的两步方法，在从二氯甲烷/乙醚中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:265-266℃。
元素分析C31H29N3O6：
计算值：C,69.00；H,5,42；N,7.79；
实验值：C,68.68；H,5.35；N,7.78％.
[α]20° D=+38.3°(c=1.12；CHCl3).
实施例105
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-糠基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用糠胺和中间体54作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:219℃。
元素分析C26H21N3O5：
计算值：C,68.56；H,4.65；N,9.23；
实验值：C,68.16；H,4.63；N,9.15％.
[α]20° D=+58.1°(c=1.2；CHCl3)
实施例106
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-(2-噻吩基甲基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用2-噻吩甲胺和中间体54作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇/水中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:155-157℃。元素分析C26H21N3O4S：计算值：C,66.23；H,4.49；N,8.91；S,6.8；实验值：C,66.13；H,4.54；N,9.12；S,6.78％.[α]20° D=+70.4°(c=1.03；CHCl3).
实施例107
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体57作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:285-288℃。
元素分析C22H21N3O3：
计算值：C,70.38；H,5.64；N,11.19；
实验值：C,70.31；H,5.69；N,11.29％.
[α]20° D=+59°(c=1.19；CHCl3).
实施例108
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用乙胺和中间体57作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:277℃。
元素分析C23H23N3O3：
计算值：C,70.93；H,5.95；N,10.79；
实验值：C,70.90；H,5.96；N,10.54％.
[α]20° D=+52°(c=1.28；CHCl3).
实施例109
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(7-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b]噁嗪基))-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用中间体75和甲胺作起始物料进行同样的两步方法，在从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:285-288℃。
元素分析C24H24N4O3(0.5H2O)：
计算值：C,67.75；H,5.92；N,13.17；
实验值：C,68.02；H,6.00；N,13.18％.
[α]20° D=+71.7°(c=1,pyridine).
实施例110
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-(N-苄基二氢吲哚基))-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用甲胺和中间体77作起始物料进行同样的两步方法，在从二氯甲烷/甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:223-225℃。
元素分析C30H28N4O2：
计算值：C,75.61；H,5.92；N,11.76；
实验值：C,75.2； H,5.78；N,11.67％.
[α]20° D=+20.4°(c=0.5,CHCl3).
实施例111
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-二氢吲哚基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
将实施例110化合物(1.05g,2.2mm0l)在甲醇(100ml)中的溶液在10％Pd-C(100mg)存在下在室温氢化48小时。除去催化剂后，真空除去溶剂得到残余物，将其用快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇：96/4洗脱。得到的固体从二氯甲烷/甲醇中重结晶后，得到标题化合物(300mg)，白色晶体，m.p.:240℃。
元素分析C23H22N4O2(0.5H2O)：
计算值：C,69.86；H,5.86；N,14.17；
实验值：C,70.13；H,5.77；N,14.06％.
[α]20° D=+55.9°(c=1.18；pyridine).
实施例112
顺式-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-乙基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用中间体42的顺式异构体和甲胺作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:254℃。
元素分析C23H23N3O2(O.25H2O)：
计算值：C,73.09；H,6.27；N,11.12；
实验值：C,73.03；H,6.18；N,11.36％.
实施例113
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(4-羧甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用中间体78(顺式异构体)和甲胺作起始物料进行同样的两步方法，在从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体，m.p.:308-312℃。
元素分析C23H21N3O4：
计算值：C,68.47；H,5.25；N,10.42；
实验值：C,68.76；H,5.18；N,10.35％.
[α]20° D=+97.7°(c=1,pyridine).
实施例114
(5aR,12R,14aR)-1,2,3,5a,6,11,12,14a-八氢-12-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡咯并[1″,2″:4′,5′]吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-5-1,4-二酮
将中间体80(0.7g,1.2mmol)在甲醇/THF(80/40ml)混合物中的溶液在10％Pd-C(75mg)存在下在40℃氢化48小时。除去催化剂后，真空除去溶剂得到残余物，将其用快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇：98/2洗脱。得到的白色固体从甲醇中重结晶后，得到标题化合物(180mg)，白色晶体，m.p.:284-287℃。
元素分析C24H21N3O4：
计算值：C,69.39；H,5.10；N,10.11；
实验值：C,69.47；H,5.11；N,9.97％.
[α]20° D=+21.7°(c=0.64,CHCl3).
实施例115
(5aR,12R,14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-八氢-12-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡咯并[1″,2″:4′,5′]吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-5-1,4-二酮
将中间体81(0.8g,1.37mmol)在甲醇(40ml)中的溶液在10％Pd-C(100mg)存在下在45℃氢化5小时。除去催化剂后，真空除去溶剂得到残余物，将其用快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇：98/2洗脱。得到的固体从甲醇中重结晶后，得到标题化合物(300mg)，白色晶体，m.p.:302-304℃。
元素分析C24H21N3O4：
计算值：C,69.39；H,5.10；N,10.11；
实验值：C,69.35；H,5.11；N,10.10％.
[α]20° D=+106.8°(c=1.08,CHCl3).
实施例116
(3R,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2,3-二甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
在室温下，向中间体82(0.15g,0.34mmol)在THF(15ml)中的搅拌的溶液中加入甲胺(33％,EtOH)(0.32ml)溶液，得到的溶液在氮气气氛下回流加热24小时。减压除去溶剂，残余物溶解在二氯甲烷(25ml)中。在用水(2×20ml)洗涤后，用硫酸钠干燥，蒸发至干，粗产物用快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇：99/1洗脱。得到的白色固体从甲醇中重结晶后，得到标题化合物，白色晶体(80mg),mp:219-220℃。
元素分析C23H21N3O4：
计算值：C,68.47；H,5.25；N,10.42；
实验值：C,68.39；H,5.21；N,10.42％.
[α]20° D=+89.6°(c=1；CHCl3).
实施例117
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2,3-二甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
在室温下，向中间体83(0.3g,0.68mmol)在THF(30ml)中的搅拌的溶液中加入甲胺(33％,EtOH)(0.68ml)溶液，得到的溶液在氮气气氛下回流加热6天。减压除去溶剂，残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中。在用水(2,25ml)洗涤后，用硫酸钠干燥，蒸发至干，粗产物用快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇：99/1洗脱。得到的油状残余物从甲醇中结晶后，得到标题化合物，白色晶体(40mg),m.p.:307-309℃。
元素分析：C23H21N3O4：
计算值：  C,68.47；H,5.25；0N,10.42；
实验值：  C,68.35；H,5.33；N,10.42％.
[α]20° D=+65.2°(c=1.15；CHCl3).
实施例118
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-5-1,4-二酮
将中间体86(0.75g,1.34mmol)在乙醇/THF(70/30ml)混合物中的溶液在10％Pd-C(75mg)存在下在室温下氢化24小时。除去催化剂后，真空除去溶剂得到白色固体，将其从甲醇中重结晶后，得到标题化合物(0.35g)，白色晶体，m.p.:224-226℃。
元素分析：or C21H19N3O4：
计算值：  d: C,66.83；H,5.07；N,11.13；
实验值：     C,66.58；H,5.01；N,11.04％.
[α]20° D=+58.4°(c=1.04；pyridine).
实施例119
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(5-(2-甲基异二氢吲哚基))吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
用中间体87和甲胺作起始物料进行同样的两步方法，得到粗油状物，将其用快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺：92/8/0.1％洗脱。得到的固体从异丙醇/丙基醚/水中重结晶后，得到标题化合物，灰白色晶体(20mg),m.p.:236℃。元素分析：C24H24N4O2(2.68H2O)计算值：  C,64.23；H,6.59；N,12.48；实验值：C,64.21；H,6.43；N,12.02％.[α]20° D=+61.1°(c=0.5；CH3OH).实施例120式(1)化合物包含在药学配方，如下给出这些配方的详细说明。用于口服的片剂A．直接压制法
1．     mg/片
活性成分交联的聚乙烯吡咯烷酮USNF硬脂酸镁Ph Eur无水乳糖     50.08.01.0141.0
将活性成分过筛并与赋形剂混合。将得到的混合物压制成片。
2．     mg/片
活性成分胶体氧化硅交联的聚乙烯吡咯烷酮十二烷基硫酸钠硬脂酸镁Ph Eur微晶纤维素     50.00.58.01.01.0139.5
将活性成分过筛并与赋形剂混合，将得到的混合物压制成片。
B．湿制粒法
1．     mg/片
活性成分聚乙烯吡咯烷酮聚乙二醇聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80硬脂酸镁Ph EurCroscarmellose Sodium胶体氧化硅微晶纤维素     50.0150.050.010.02.525.02.5210.0
将聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80溶解于水中，得到的溶液用于使活性成分造粒。干燥后使颗粒过筛，在高温和高压下挤出，将挤出物压碎和/或过筛，随后与微晶纤维素、Croscarmellose Sodium、胶体氧化硅和硬脂酸镁混合。将得到的混合物压制成片。
1．     mg/片
活性成分聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80乳糖Ph Eur淀粉BP预凝胶化玉米淀粉BP硬脂酸镁BP     50.03.0178.045.022.51.5
将活性成分过筛，与乳糖、淀粉和预凝胶化玉米淀粉混合。将聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80溶解于纯水中。加入适当体积的聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80，将粉末造粒。干燥后，将颗粒过筛，与硬脂酸镁混合。随后将颗粒压制成片。
其他浓度的片剂可通过改变活性成分与其他赋形剂的比率制备。
薄膜包衣的片剂
上文片剂被用薄膜包衣
包衣悬浮液 ％W/W
Opadry white+纯水Ph Eur 13.2至100.0*
*水不出现在最终产品中，在包衣过程中采用的固体最大理论重量是20mg/片。
+Opadry white是从Colorcon Limited,UK得到的专有的材料，它含有羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和三醋精。
在常规薄膜包衣设备中使用包衣悬浮液对片剂进行薄膜包衣。
胶嚢
1．     mg/胶囊
活性成分乳糖聚乙烯吡咯烷酮     50.0148.5100.0
硬脂酸镁     1.5
将活性成分过筛，并与赋形剂混合。将混合物用适当的设备充入尺寸No.1硬明胶胶囊。
2．     mg/胶囊
活性成分微晶纤维素十二烷基硫酸钠交联的聚乙烯吡咯烷酮硬脂酸镁     50.0233.53.012.01.5
将活性成分过筛，并与赋形剂混合，将混合物用适当的设备充入尺寸No.1硬明胶胶囊。
通过改变活性成分与赋形剂的比率、装填重量和如果需要改变胶囊尺寸来制备其他剂量。
3．     mg/胶囊
活性成分Labrafil M1944CS     50.0至1.0ml
将活性成分过筛，并与Labrafil混合，将悬浮剂用适当的设备充入软明胶胶囊。
实施例121
对cGXXP-PDE的抑制效果
本发明化合物的cGMP-PDE活性采用由Wells等人(Wells,J.N.,Baird,C.E.,Wu,Y.J.和Hardman,J.G.Biochim,Biophys,Acta 384,430(1975))改进的一步测试法测定。反应介质含有50mM Tris-HCl,pH7.5、5mM乙酸镁、250μg/ml 5′-核苷酸酶、1mM EGTA和0.15μM8-〔H3〕-cGMP。所用的酶是人体重组体PDEr(ICOS,Seattle USA)。
将本发明的化合物溶解于DMSO中，最终在测试中以2％存在。培养时间为30分钟，期间总物质转化率不超过30％。
所测的化合物的IC50值由浓度响应曲线采用典型的10nM至10μM的浓度范围测定，使用标准方法对于其他PDE酶的试验也表明本发明的化合物对于cGMP特异的PDE酶是高度选择性的。
-cGMP含量测定
根据Chamley等人在Cell Tissue Res.177,503-522(1977)的方法制备的鼠主动脉平滑肌细胞(RSMC)在24孔培养盘的第10-25通道间使用。抽出培养介质，替代加入以适当浓度含有测试化合物的PBS(0.5ml)。在37℃30分钟后，通过加入ANF-(100nM)刺激微粒鸟苷酸环化酶10分钟。培养结束后，抽出培养基，加入65％乙醇(0.25ml)提取两次。汇集两次的乙醇提取物，用Speed-vac体系蒸发至干。在酰基化后用闪烁近似免疫测定法(AMERSHAM)测量c-GMP。
本发明的化合物通常显示小于500nM的IC50值，和小于5的EC50值。本发明代表性的化合物的体外测试数据列于如下表1中。
表1
    实施例编号     IC60nM     EC60μM
    12     10     0.15
    36     ＜10     0.5
    52     20     0.8
    63     30     0.35
    79     ＜10     0.15
    82     20     0.5
    84     10     0.4
89 10 ＜0.1
    95     2     0.2
    101     10     0.3
    115     ＜10     0.4
实施例122
鼠的抗高血压活性
表2中说明的本发明化合物的高血压效果在有意识自发地高血压鼠(SHR)中研究。化合物以5mg/kg在5％DMF和95％橄榄油的混合物中的剂量口腔给药。由插入颈动脉的异管测量血压，记录给药后5小时的结果。结果用在一段时间内血压下降的曲线下的面积(AUC0～5小时，mmHg，小时)表示。
体内结果
    实施例编号     AUC PO(mmHg.h)
    36     99
    63     95
    79     171
    82     111
    84     77
    89     117
    95     135
    101     136

Claims (1)

1．式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅹ)化合物，除了其中R0是氢，R2是苯基和Alk是甲基的化合物(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)，
Figure A9812277900021
Figure A9812277900023
Figure A9812277900024
Figure A9812277900025
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