HU222494B1 - Pirazino-pirido-indol-származékok, előállításuk és gyógyszerkénti alkalmazásuk, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek – a képletbenR0 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy alkilcsoport, R1 jelentésehidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, halogén-alkil-, cikloalkil-,cikloalkil-alkil-, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol azarilcsoport jelentése fenilcsoport vagy halogénatom, alkil-, alkoxi-és metilén-- dioxi-csoport közül választott egy vagy többszubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, és heteroaril jelentéseti- enil-, furil- vagy piridilcsoport, amelyek bármelyike adottesetben halogénatom, alkil- és alkoxicsoport közül választott egy vagytöbb szubsztituenssel van szubsztituálva; R2 jelentése benzolgyűrű,amely adott esetben halogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport,alkoxicsoport, –CO2Rb, halogén-alkil-csoport, halogén-alkoxi-csoport,cianocsoport, nitrocsoport és NRaRb általános képletű csoport közülválasztott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva; vagy R2jelentése tiofén-, furán-, piridingyűrű, vagy (a) általános képletűbiciklusos gyűrű, amelyben a kondenzált A-gyűrű 5 vagy 6 tagú,telített, vagy részlegesen vagy teljesen telítetlen lehet, ésszénatomokból és adott esetben oxigén-, kén- és nitrogénatom közülválasztott egy vagy két heteroatomból áll; ahol a fenti gyűrűkbármelyike adott esetben halogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport ésaril-- alkil-csoport közül választott egy vagy több szubsztituensselvan szubsztituálva; R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagyR1 és R3 együtt 3 vagy 4 tagú alkil- vagy alkenilláncot jelentenek; ésRa és Rb jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy Ra jelentéselehet alkanoilcsoport vagy alkil-szulfonil-csoport is – és sóik,valamint szolvátjaik gátolják a ciklusos guanozin-3',5'-monofoszfátraspecifikus foszfodiészterázt, fenti tulajdonságuk következtébenpéldául a kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére alkalmasak. ŕ

Description

és gyógyszerként! alkalmazásuk, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek

KIVONAT

A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

R° jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy alkilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, halogén-alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol az arilcsoport jelentése fenilcsoport vagy halogénatom, alkil-, alkoxi- és metilén-dioxi-csoport közül választott egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, és heteroaril jelentése tienil-, íuril- vagy piridilcsoport, amelyek bármelyike adott esetben halogénatom, alkil- és alkoxicsoport közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva;

R² jelentése benzolgyűrű, amely adott esetben halogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, alkoxicsoport, -CO₂R^b, halogén-alkil-csoport, halogén-alkoxi-csoport, cianocsoport, nitrocsoport és NR^aR^b általános képletű csoport közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva; vagy R² jelentése tiofén-, furán-, piridingyűrű, vagy (a) általános képletű biciklusos gyűrű, amelyben a kondenzált A-gyűrű 5 vagy 6 tagú, telített, vagy részlegesen vagy teljesen telítetlen lehet, és szénatomokból és adott esetben oxi-

HU 222 494 B1

A leírás terjedelme 36 oldal (ezen belül 2 lap ábra)

HU 222 494 Β1 gén-, kén- és nitrogénatom közül választott egy vagy két heteroatomból áll; ahol a fenti gyűrűk bármelyike adott esetben halogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport és aril-alkil-csoport közül választott egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva;

R³ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R¹ és R³ együtt 3 vagy 4 tagú alkil- vagy alkenilláncot jelentenek; és

R^a és R^b jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R^a jelentése lehet alkanoilcsoport vagy alkilszulfonil-csoport is és sóik, valamint szolvátjaik gátolják a ciklusos guanozin-3’,5’-monofoszfátra specifikus foszfodiészterázt, fenti tulajdonságuk következtében például a kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére alkalmasak.

A találmány tetraciklusos vegyületekre, előállításukra szolgáló eljárásokra, ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint ezek gyógyszerként történő al- 15 kalmazására vonatkozik. Közelebbről, a találmány tetraciklusos vegyületekre vonatkozik, amelyek erős és szelektív inhibitorhatást fejtenek ki a gyűrűs guanozin3’,5’-monofoszfátra specifikus foszfodiészterázra (cGMP-specifikus PDE), és fenti tulajdonságuk követ- 20 keztében különféle gyógyászati területeken nyerhetnek alkalmazást, ahol az ilyen gátlás előnyös lehet, beleértve a kardiovaszkuláris rendellenességek kezelését is.

A gyűrűs guanozin-3’,5’-monofoszfátra specifikus foszfodiészteráz- (cGMP-specifikus PDE) inhibitorok 25 biokémiai, fiziológiai és klinikai hatásai arra engednek következtetni, hogy ezek különféle kóros állapotok esetén alkalmazhatók, amikor a sima izom, a renális, hemosztatikus, gyulladásos és/vagy endokrin funkció módosítására van szükség. Az 5-ös típusú cGMP-speci- 30 fikus foszfodiészteráz (PDE5) a legfontosabb cGMPhidrolizáló enzim a vaszkuláris sima izomban, és ennek expresszióját a pénisz barlangos testében leírták [A. Taher és munkatársai, J. Urol. 149, 285A (1993)]. Tehát a PDE5 ígéretes célpont lehet szexuális működési zava- 35 rok kezelésére [K. J. Murray, DN & P 6(3), 150-156 (1993)].

A férfiak erekciós zavara definíció szerint a kielégítő szexuális teljesítményhez szükséges péniszerekció elérésére és/vagy fenntartására való képtelenség [Impo- 40 tence, National Institute of Health Consensus Development Panel on Impotence Conference JAMA 270, 83-90 (1993)]. Közel fél évszázaddal ezelőtt Kinsey és munkatársai felismerték, hogy a hím-erekciószavar egy gyakori rendellenesség [Kinsey A. C., Pomeroy W. B., 45 Martin C. E., Sexual behavior in the humán male, Philadelphia; W. B. Saunder (1948)]. Újabban egy széles körű vizsgálaton alapuló áttekintés megerősítette a fenti rendellenesség nagy gyakoriságát, a becsült gyakoriság az életkorra való tekintet nélkül 10%, ami 52%-ra emel- 50 kedik az 50 és 70 év közötti férfiakban [Felfinan H. A., Goldstein I., Hatzichriston D. G., Krane R. J., McKinlay J. U., Impotence and its medical and psychosocial correlates; results of the Massachusetts Male Ageing Study, J. Urol. 151, 54-61 (1994)]. Általánosan elfoga- 55 dott, hogy a férfi-erekciószavar károsan befolyásolja az életminőséget, és bizonyíték van arra, hogy gyakran társul depresszióval, fokozott szorongással és gyenge önbecsüléssel az érintett betegekben [Impotence, National Institute of Health Consensus Development Panel on 60

Impotence Conference JAMA 270, 83-90 (1993); Krane R. J., Goldstein I., Saenz de Tejada I., Impotence, New Engl. J. Med. 321, 1648-1659 (1989)]. Noha a férfiak erekciós zavara fontos klinikai problémát jelent, a fenti állapot gyógyászati kezelése még nem kielégítő, mivel az invazív jellegű vagy hatástalan.

A péniszerekció mechanizmusával foglalkozó újabb tanulmányokban leírták, hogy a corpus cavemosum simaizom-sejtek relaxációját, amelyet mind nem adrenerg, nem kolinerg neuronok, mind kolinerg mechanizmusok médiáinak, a nitrogén-oxid és annak másodlagos messengere a gyűrűs guanozin-monofoszfát (cGMP) okozza [Kim N., Azadzoi K. M., Goldstein I., Saenz de Tejada I., A nitric oxide-like factor mediates non-adrenergic - non-cholinergic neurogenic relaxation of penile corpus cavemosum smooth muscle, J. Clin. Invest. 88, 112-118 (1991); Bush P. A., Aronson W. J., Raifer J., Ignaro L. J., The L-argininenitric oxid-e cyclic GMP pathway mediates inhibitory non-adrenergic-noncholinergic neurotransmission in the corpus cavemosum of humán and rabbit. Circ. 87 (suppl. v); V30-2 (1993)]. A szildenafil erős és kompetitív inhibitora az 5ös típusú cGMP-specifikus foszfodiészteráz-enzimnek, ami a humán corpus cavemosum elsődleges izoenzimje. Mint olyan, a szildenafil várhatóan fokozza a corpus cavemosum simaizom-relaxációját, ami viszont növeli a vérbeáramlást a barlangos térbe, ezáltal fokozott intrakavemozális nyomáshoz vezet, ami a péniszerekció kiváltásának kulcsfaktora [Saenz de Tejada I., Goldstein I., Blanco R., Cohen R. A., Krane R. J., Smooth muscle of the corpora cavemosae, role in penile erection. Surg. Fórum 36, 623-624 (1985); Aboseif S. R., Lue T. F., Haemodynamics of penile erection, Urol. Clin. North Am. 75, 1-7 (1988)].

Egyre nyilvánvalóbbá vált, hogy a nitrogén-oxid (NO) fontos szerepet, sőt lehet, hogy kulcsszerepet játszik a péniszerekció mediálásában [Finberg J. P. M., Levy S. Vardi Y., Inhibition of nerve stimulation-induced vasodilation in corpora cavemosa of the pithed rat by blockade of nitric oxide synthase, Br. J. Pharmacol. 108, 1038-1042 (1993); Azadroi K. M., De Tajeda I. S., Hypercholesterolemia impairs endothelium-dependent relaxation of rabbit corpus cavemosum smooth muscle, J. Urol. 146, 238-240 (1991); De Tajeda I. S., Goldstein I., Azadzoi K. Krane R. J., Cohen R. A., Impaired neurogenic and endothelium-mediated relaxation of penile smooth muscle from diabetic mén with impotence, N. Engl. J. Med. 320, 1025-1030 (1989);

HU 222 494 Bl

Trigo-Rocha F., Hsu G. L., Donatucci C. F., Lue T. F., The role of cyclic adenosine monophosphate, cyclic guanosine monophosphate, endothelium and nonadrenergic, noncholinergic, neurotransmission in canine penile erection, J. Urol. 149, 872-877 (1993)]. A corpus cavemosumban a NO nem adrenerg, nem kolinerg (NANC) neuronokból és az endotheliumból szabadul fel, acetil-kolinra válaszként, a NO-szintáz (NOS) aktiválásán keresztül. A NO a sima izom relaxációját váltja ki a guanilát-cikláz aktiválásával és a cGMP generálása által [Ignaro L. J., Biological actions and properties of endothelium-derived nitric oxide formed and released írom artery and vein. Circ. Rés. 65, 1-21 (1989); Moncada S., Higgs A., The L-argininenitric oxide pathway, N. Engl. J. Med. 329, 2002-2019 (1993); Bredt D. S., Snyder S. H., Nitric oxide, a physiologic messenger molecule, Annu. Rév. Biochem. 63, 175-195 (1994)], ezáltal érékeiét indukál. Másrészről, a fenti rendszerek integritásának hiánya erősen közrejátszik az erekciós zavar patofiziológiájában [Finberg J. Ρ. M., Levy S. Vardi Y., Inhibition of nerve stimulation-induced vasodilation in corpora cavemosa of the pithed rat by blockade of nitric oxide synthase, Br. J. Pharmacol. 108, 1038-1042 (1993); Azadroi K. M., De Tajeda I. S., Hypercholesterolemia impairs endothelium-dependent relaxatíon of rabbit corpus cavernosum smooth musele, J. Urol. 146, 238-240 (1991); De Tajeda I. S., Goldstein I., Azadzoi K. Krane R. J., Cohen R. A., Impaired neurogenic and endotheliummediated relaxation of penile smooth musele írom diabetic mén with impotence, N. Engl. J. Med. 320, 1025-1030 (1989); Trigo-Rocha F., Hsu G. L„ Donatucci C. F., Lue T. F., The role of cyclic adenosine monophosphate, cyclic guanosine monophosphate, endothelium and nonadrenergic, noncholinergic, neurotransmission in canine penile erection, J. Urol. 149, 872-877 (1993); Schiavi R. C., Stimmel Β. B., Mandeli J., Rayfield E. J., Diabetes mellitus and male sexual dysfunction, a controlled study, Diabetologia 36, 745-751 (1993); Miller MAW, Morgan R. J., Eicosanoids, erections and erectile dysfunction, Prostagl. Leukotr. Essential Fatty Acids 57, 1-9 (1994); Mikhailidis D. P., Jeremy J. Y., Smoking and impotence, Int. Angiol. 72, 297-298 (1994)].

Terápiás szempontból számos olyan gyógyszertípus van, amely a NO-cGMP tengely fokozásán keresztül alkalmas lehet az erekciós zavar kezelésére. A gyógyszerek egyik csoportját a foszfodiészteráz- (PDE) inhibitorok alkotják, amelyek gátolják a cGMP hidrolízisét, ezáltal emelik a fenti gyűrűs nukleotid szintjét. A szildenafil, ami szelektív és erős inhibitora az 5-ös típusú cGMP PDE-nak, hatékonynak bizonyult erekciós zavar kezelésére orális adagolást követően emberben [Boolell M., Gepi-Atte S., Gingell J. C., Allén M. J., Sildenafil, a növel effective órai therapy fór male erectile dysfunction, Br. J. Urol. 78, 257-261 (1996); Boolell M., Allén M. J. Ballard S. A. és munkatársai, Sildenafil, an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor fór the treatment of penile erectile dysfunction, Int. J. Impot. Rés. 8, 47-52 (1996); Gingell

C. J. C., Jardin A., Olsson A. M. és munkatársai, UK-92480 a new órai therapy fór erectile dysfunction, a double blind placebo controlled, once daily dose response study (abstr.), J. Urol. 755, 738 (1996); Eardley I., Morgan R. J., Dinsmore W. W., Pearson J., Wulff Μ. B., Boolell M. UK-92480 a new órai therapy fór erectile dysfunction, a double-blind placebo controlled trial with treatment taken as required (abstr.), J. Urol. 755, 737 (1996)]. A szildenafil fokozza a nyúl corpus cavemosum NO-mediálta relaxációját is in vitro [Ballard S. A., Tumer L. A., Naylor A. M., Sildenafil, a potent selective inhibitor of type 5 phosphodiesterase enhances nitric oxidedependent relaxation of rabbit corpus cavemosum (abstr.), Br. J. Pharmacol. 118, 153P (1996); Tang K, Tumer L. A., Ballard S. A., Naylor A. M., Effects of a növel phosphodiesterase type 5 inhibitor, sildenafil, on methacholine induced relaxation of isolated rabbit corpus cavemosum (abstr.), Br. J. Pharmacol. 118, 154P (1996)]. Mivel a NO hatását a cGMP képződése mediálja [Ignaro L. J., Biological actions and properties of endothelium-derived nitric oxide formed and released írom artery and vein. Circ. Rés. 65, 1-21 (1989); Moncada S., Higgs A., The L-arginine-nitric oxide pathway, N. Engl. J. Med. 329, 2002-2019 (1993); Bredt D. S., Snyder S. H., Nitric oxide, a physiologic messenger molecule, Annu. Rév. Biochem. 63, 175-195 (1994)], a szildenafil erektogén hatása valószínűleg a cGMP-felhalmozódás fokozódásának tulajdonítható.

Fentieknek megfelelően a találmány első tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, sóik, valamint szolvátjaik (például hidrátjaik) képezik, a képletben R° jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, halogénül-6 szénatomos)alkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos)cikloalkil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, aril-(l-3 szénatomos)alkil-csoport vagy heteroaril-(l-3 szénatomos)alkil-csoport,

R² jelentése adott esetben szubsztituált monociklusos, aromás gyűrű, amely benzol-, tiofén-, furánvagy piridingyűrű lehet, vagy adott esetben szubsztituált (a) képletű biciklusos gyűrű, amely a molekula fennmaradó részéhez a benzolgyűrűben lévő szénatomon keresztül kapcsolódik, és amelyben a kondenzált A-gyűrű 5 vagy 6 tagú, telített vagy részlegesen vagy teljesen telítetlen lehet, és szénatomokból és adott esetben oxigén-, kén- és nitrogénatom közül választott egy vagy két heteroatomból áll; és

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy

R¹ és R³ együtt 3 vagy 4 tagú alkil- vagy alkenilláncot jelentenek.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyik csoportját az (la) általános képletű vegyületek, sóik, valamint szolvátjaik (például hidrátjaik) alkotják, amelyekben

HU 222 494 Bl

R° jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogén-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos)cikloalkil-( 1-3 szénatomosjalkil-csoport, aril-(l—3 szénatomos)alkil-csoport vagy heteroaril(1-3 szénatomos)alkil-csoport, és

R² jelentése adott esetben szubsztituált monociklusos, aromás gyűrű, amelyet benzol, tiofén, furán és piridin közül választunk, vagy adott esetben szubsztituált (a) képletű biciklusos gyűrű, amely a molekula fennmaradó részéhez a benzolgyűrűben lévő szénatomon keresztül kapcsolódik, és amelyben a kondenzált A-gyűrű 5 vagy 6 tagú gyűrűt jelent, amely telített, vagy részlegesen vagy teljesen telítetlen lehet, és szénatomokból és oxigén-, kén- és nitrogénatom közül választott egy vagy két heteroatomból áll.

R¹ definíciójában aril alatt az aril-(l—3 szénatomos)alkil-csoport részeként fenilcsoportot, vagy egy vagy több (például 1,2 vagy 3) szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoportot értünk, ahol a szubsztituenseket halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport és metilén-dioxi-csoport közül választhatjuk. Heteroaril alatt a heteroaril-(l-3 szénatomos)alkil-csoport részeként tienil-, furil- vagy piridilcsoportot értünk, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több (például 1,2 vagy 3) szubsztituenssel lehet szubsztituálva, a szubsztituenseket halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport és 1-6 szénatomos alkoxicsoport közül választhatjuk. 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport alatt önmagában, vagy a 3-8 szénatomos cikloalkil-(l - 3 szénatomos)alkil-csoport részeként monociklusos gyűrűt értünk, amely 3-8 szénatomot tartalmaz. Megfelelő cikloalkilgyűrűkre példaként említjük a 3-6 szénatomos cikloalkilgyűrűket, azaz a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot.

R² definíciójában a benzolgyűrű adott esetben jelen lévő szubsztituenseit egy vagy több (például 1, 2 vagy 3) alábbi atom vagy csoport közül választhatjuk: halogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -CO₂R^b, halogénül-6 szénatomos)alkil-csoport, halogén-(l-6 szénatomosjalkoxi-csoport, cianocsoport, nitrocsoport és -NR^aR^b, ahol R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy R^a 2-7 szénatomos alkanoilcsoportot vagy (1-6 szénatomos)alkil-szulfonil-csoportot is jelenthet. A többi gyűrűrendszer adott esetben jelen lévő szubsztituenseit egy vagy több (például 1, 2 vagy 3) alábbi atom vagy csoport közül választhatjuk: halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport és aril-(l—3 szénatomos)alkil-csoport, amelyben aril jelentése a fent megadott.

Az (a) képletű biciklusos gyűrű például naftalingyűrű lehet, vagy egy heterociklusos gyűrű, például benzoxazol, benzotiazol, benzizoxazol, benzimidazol, kinolin, indol, benzotiofén vagy benzofurán, vagy (b) általános képletű gyűrű, amelyben n értéke 1 vagy 2, és X és Y jelentése egymástól függetlenül CH₂,0, S vagy NH.

A fenti definíciókban alkil alatt önálló csoportként, vagy egy csoport részeként egyenes szénláncú, vagy ahol lehetséges elágazó szénláncú alkilmaradékot értünk. Példaként említhetjük az 1-4 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, szek-butil- és terc-butil-csoportot. A leírásban alkenilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoportokat, például vinil- és allilcsoportot értünk. Alkinilcsoport alatt egyenes szénláncú vagy elágazó szénláncú alkinilcsoportokat értünk, célszerűen acetilénből származó csoportot. Halogén alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Halogénül-6 szénatomos)alkil-csoport alatt egy fent definiált, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot értünk, amely egy vagy több szénatomján egy vagy több (például 1, 2 vagy 3) halogénatommal lehet szubsztituálva. Hasonlóképpen halogén 1 -6 szénatomos alkoxicsoport alatt egy olyan fent definiált halogén-(l-6 szénatomos)alkil-csoportot értünk, amely az R² jelentésére megadott benzolgyűrűhöz egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik. A halogénül-6 szénatomos)alkil-csoportra példaként említjük a trifluor-metil- és 2,2,2-trifluor-etil-csoportot. A halogén-(l-6 szénatomos)alkoxi-csoportra példaként említjük a trifluor-metoxi-csoportot. 2-7 szénatomos alkanoilcsoport alatt (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-csoportot értünk, ahol az 1-6 szénatomos alkilrész jelentése a fent megadott. A 2-7 szénatomos alkanoilcsoportra példaként említjük a 2 szénatomos alkanoilcsoportot, vagyis az acetilcsoportot.

Magától értetődő, hogy ha R° jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ez a szubsztituens a tetraciklusos gyűrű fenilrészében bármely hozzáférhető helyzetben kapcsolódhat. A kapcsolódás egy különleges helye azonban a gyűrű 10-es helyzete.

Az (I) általános képletű vegyületek két vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak, ezért enantiomerek vagy diasztereoizomerek formájában létezhetnek. Közelebbről, az (I) általános képletben lévő két királis centrumot a gyűrűben csillaggal jelöltük. Magától értetődően a találmány tárgykörébe tartoznak mind az (I) általános képletű vegyületek egyes izomeqei, mind azok elegyei.

Az (I) általános képletű vegyületek tautomer formában is létezhetnek, a találmány az egyes tautomerekre és ezek elegyeire is vonatkozik.

A bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói a savaddíciós sók, amelyeket gyógyászatilag elfogadható savakkal képezünk. Példaként említhetjük a hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, szulfát-, vagy hidrogén-szulfát-, foszfát- vagy hidrogén-foszfát-, acetát-, benzoát-, szukcinát-, fumarát-, maleát-, laktát-, cifrát-, tartarát-, glükonát-, metánszulfonát-, benzoszulfonát- és p-toluolszulfonát-sókat. Az (I) általános képletű vegyületekből bázisokkal is képezhetünk gyógyászatilag elfogadható fémsókat. Példaként említjük a nátrium- és káliumsókat.

A találmány szerinti vegyületek egy különleges csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyüle4

HU 222 494 Bl tek, amelyekben R° jelentése hidrogénatom vagy halogénatom (például fluoratom), különösen hidrogénatom.

A találmány szerinti vegyületek másik különleges csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogén-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-6 szénatomos)cikloalkil-metil-csoport, piridil-(l—3 szénatomos)alkil-csoport, furil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált benzilcsoport. E csoporton belül az 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, izopropil- és n-butil-csoport lehet. A (3-6 szénatomos)cikloalkil-metil-csoport például ciklopropil-metil- és ciklohexil-metil-csoport lehet. Az adott esetben szubsztituált benzilcsoportra példaként említjük a benzil- és a halogén-benzil-csoportot (például fluor-benzil-csoportot).

A találmány szerinti vegyületek további különleges csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben R² jelentése adott esetben szubsztituált benzol-, tiofén-, furán-, piridin- vagy naftalingyűrű, vagy adott esetben szubsztituált (b) általános képletű biciklusos gyűrű, amelyben n értéke 1 vagy 2, és X és Y jelentése egymástól függetlenül CH₂ vagy Ο. E csoporton belül szubsztituált benzolgyűrű alatt egy halogénatommal (például klóratommal), hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal (például metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal), 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal (például metoxi- vagy etoxicsoporttal), -CO₂R^b csoporttal, halogén-metil-csoporttal (például trifluor-metil-csoporttal), halogén-metoxi-csoporttal (például trifluor-metoxicsoporttal), cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy NR^aR^b általános képletű csoporttal szubsztituált benzolgyűrűt értünk, ahol R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy R^a jelentése acetilcsoport; vagy két halogénatommal (például két klóratommal), vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal (például metoxicsoporttal) és egy halogénatommal (például klóratommal) és hidroxilcsoporttal szubsztituált benzolgyűrű. Szubsztituált tioféngyűrűre példaként említjük a halogénatommal (például brómatommal) szubsztituált tioféngyűrűt.

A találmány szerinti vegyületek további különleges csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R³ jelentése hidrogénatom, vagy R¹ és R³ együtt 3 tagú alkilláncot képviselnek.

A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját képezik az (I) általános képletű vegyületek cisz-izomerjei, amelyeket az (lb) általános képlettel ábrázolunk, és ezek cisz optikai enantiomeijeikkel alkotott elegyei, beleértve a racém elegyeket is, valamint a fenti vegyületek sói és szolvátjai (például hidrátjai), amelyekben R° jelentése hidrogénatom vagy halogénatom (például fluoratom), különösen hidrogénatom, és Rí, R² és R³ jelentése a fent megadott.

Különösen előnyösek az (lb) általános képletű egyes izomerek, azaz a 6R,12aR-izomerek.

A fenti definíciókban R¹ jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, izopropil- és n-butil-csoport), 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport (például ciklopentilcsoport), vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport (például ciklopropilmetil-csoport).

R² jelentése előnyösen szubsztituált benzolgyűrű, például 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal (például metoxicsoporttal) vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal (például metoxicsoporttal) és halogénatommal (például klóratommal) szubsztituált benzolgyűrű, közelebbről 3-metoxi-fenil-, vagy 3-klór-4-metoxi-fenil-csoport, vagy R² jelentése előnyösen 3,4-(metilén-dioxi)-fenilcsoport.

Magától értetődően a találmány a fenti közelebbről említett és előnyös csoportok minden megfelelő kombinációjára vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek közül név szerint az alábbiakat említjük:

cisz-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(4-piridil-metil)-6[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2’,l ’: 6,l]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion;

cisz-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(2,3-dihidrobenzo[b]furán-5-il)-2-metil-pirazino[2’,l: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion;

cisz-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-bróm-2-tienil)2-metil-pirazino [2 ’ ,1’: 6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion; cisz-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(4-metil-fenil)-pirazino[2’,l ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion;

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-izopropil-6[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2’,l ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l ,4-dion;

(6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciklopentil6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2’,l ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion;

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(ciklopropil-metil)-6-(4-metoxi-fenil)-pirazino[2’,l ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion;

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-2-metil-pirazino[2’,l ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion;

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’, 1 ’: 6,1 Jpirido[3,4-b]indol-1,4-dion;

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2’,l ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol1.4- dion;

(5aR,12R,14aS)-l,2,3,5,6,ll,12,14a-oktahidro-12[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirrolo[l”,2”:4’,5’]pirazino[2’ ,1 ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion;

valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai (például hidrátjai).

A találmány szerinti specifikus vegyület a (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2’,l ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol1.4- dion, és fiziológiásán elfogadható sói és szolvátjai (például hidrátjai).

Kimutattuk, hogy a találmány szerinti vegyületek erősen és szelektíven gátolják a cGMP-specifikus PDE-t. Ezért az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban alkalmazhatók, különösen olyan állapotok kezelésére, amelyeket a cGMP-specifikus PDE gátlása kedvezően befolyásol.

HU 222 494 Bl

A találmány szerinti vegyületek által mutatott szelektív PDE V gátlás következtében a cGMP-szint emelkedik, ami viszont előnyös vérlemezke-aggregációt gátló, antineutrofil, érgörcsgátló, értágító, nátriuretikus és diuretikus aktivitásokat eredményez, valamint potencírozza az endotheliumból származó relaxálófaktor (EDRF), nitroértágítók, pitvari nátriuretikus faktor (ANF), agyi nátriuretikus peptid (BNP), C típusú nátriuretikus peptid (CNP) és endotheliumdependens relaxáló szerek, például bradikinin, acetil-kolin és 5-HTj aktivitását. Az (I) általános képletű vegyületek ezért különféle betegségek kezelésére alkalmazhatók, beleértve a stabil, instabil és változó (Prinzmetal) anginát, magas vérnyomást, pulmonáris magas vérnyomást, krónikus elzáródásos tüdőbetegséget, pangásos szívbetegséget, veseelégtelenséget, atherosclerosist, a véredények csökkent átjárhatóságával járó állapotokat (például perkután transzluminális szívkoszorúér-plasztikát követően, poszt-PTCA), a perifériás érbetegséget, az érrendellenességeket, például a Raynaud-féle betegséget, gyulladásos betegségeket, gutaütést, bronchitist, krónikus asztmát, allergiás asztmát, allergiás rhinitist, glaukómát és a bélmozgás rendellenességeivel jellemezhető betegségeket (például az irritábilisbél-szindrómát, IBS).

Megjegyezzük, hogy a leírásban kezelés alatt a megelőzést is értjük a már kialakult állapot kezelése mellett.

Megjegyezzük továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületet, vagy annak fiziológiásán elfogadható sóját vagy szolvátját önmagában, vagy gyógyászati kompozíció formájában adagolhatjuk, amely a fenti hatóanyagot tartalmazza.

A találmány tárgyát képezi fentieknek megfelelően az (I) általános képletű vegyület a stabil, instabil és változó (Prinzmetal) angina, magas vérnyomás, pulmonáris magas vérnyomás, krónikus elzáródásos tüdőbetegség, pangásos szívbetegség, veseelégtelenség, atherosclerosis, a véredények csökkent átjárhatóságával járó állapotok (például a poszt-PCTA), a perifériás érbetegség, az érrendellenességek, például a Raynaud-féle betegség, gyulladásos betegségek, gutaütés, bronchitis, krónikus asztma, allergiás asztma, allergiás rhinitis, glaukóma és a bélmozgás rendellenességeivel jellemezhető betegségek (például IBS) kezelésében való alkalmazásra.

A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására vonatkozik gyógyszerek előállítására, a stabil, instabil és változó (Prinzmetal) angina, magas vérnyomás, pulmonáris magas vérnyomás, krónikus elzáródásos tüdőbetegség, pangásos szívbetegség, veseelégtelenség, atherosclerosis, a véredények csökkent átjárhatóságával járó állapotok (például a poszt-PCTA), a perifériás érbetegség, az érrendellenességek, például a Raynaud-féle betegség, gyulladásos betegségek, gutaütés, bronchitis, krónikus asztma, allergiás asztma, allergiás rhinitis, glaukóma és a bélmozgás rendellenességeivel jellemezhető betegségek (például IBS) kezelésére.

A találmány szerinti vegyületeket bármely megfelelő úton adhatjuk, például orálisan, bukkálisan, szublinguálisan, rektálisan, vaginálisan, nazálisán, helyileg vagy parenterálisan (beleértve az intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intrakoronáris adagolást). Általában előnyös az orális adagolás.

A fent említett rendellenességek kurativ vagy profilaktikus kezelésére az embernek adott orális dózis az (I) általános képletű vegyületből általában 0,5-800 mg/nap, átlagos felnőtt beteg (testtömege 70 kg) esetén. Fentieknek megfelelően egy átlagos felnőtt betegnek adott tabletták vagy kapszulák 0,2-400 mg hatóanyagot tartalmazhatnak egy megfelelő, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagban vagy hordozóanyagban, egyszeri vagy többszöri dózis beadására, naponta egy vagy több alkalommal. Az intravénás, bukkális vagy szublinguális adagolás esetén alkalmazandó dózisok rendszerint 0,1 és 400 mg között változnak dózisonként, igény szerint. Gyakorlatilag a kezelést végző orvos határozza meg az adott esetben szükséges dózist, amely az adott beteg kezelésére legalkalmasabb, és ez a beteg korától, testtömegétől és a gyógyszerre adott egyedi válaszától függ. A fenti dózisokat az átlagos eset példájaként említettük, de az egyes esetekben adandó dózisok ennél nagyobbak vagy kisebbek is lehetnek, amelyek szintén a találmány oltalmi körébe esnek.

Humán alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületet önmagában is adagolhatjuk, de általában egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal alkotott elegye formájában adjuk be, amelyet az adagolás módjától és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlattól függően választunk meg. így például a találmány szerinti vegyületet orálisan, bukkálisan vagy szublinguálisan tabletták formájában adagolhatjuk, amelyek segédanyagokat, például keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, vagy kapszulákban vagy ovulákban, amelyek vagy magát a hatóanyagot, vagy annak segédanyagokkal alkotott elegyét tartalmazzák, vagy elixírek vagy szuszpenziók formájában, amelyek ízesítő- és színezőanyagokat tartalmaznak. Az ilyen cseppfolyós készítményeket gyógyászatilag elfogadható adalék anyagokkal állíthatjuk elő, például szuszpendálószerekkel, például metil-cellulózzal, félszintetikus gliceridekkel (például witepsollal) vagy gliceridek elegyével (például őszibarackmag-olaj és PEG-6 észterek elegyével, vagy PEG-8 és kapriloilvagy kaprinoil-gliceridek elegyével). A találmány szerinti vegyületeket parenterálisan injektálhatjuk is, például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután módon vagy intrakoronárisan. Parenterális adagolásra a találmány szerinti vegyületeket legjobban steril, vizes oldatok formájában alkalmazhatjuk, amelyek egyéb anyagokat, például sókat vagy monoszacharidokat, például mannitot vagy glükózt is tartalmazhatnak, hogy az oldatot a vérrel izotóniássá tegyék.

A találmány ennek megfelelően gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hígítóvagy hordozóanyagot tartalmaznak.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hígítóanyaggal vagy hordozóanyaggal keverjük össze.

HU 222 494 Bl

Az (I) általános képletű vegyületet a fent említett kóros állapotok kezelésére alkalmas egyéb gyógyászati szerekkel kombinációban is alkalmazhatjuk. A találmány tárgyát képezik ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek egyéb gyógyászatilag hatásos szerekkel alkotott kombinációi is.

A fenti kombinációt célszerűen gyógyászati készítmény formájában alkalmazzuk, így a találmány tárgyát képezik az olyan gyógyászati készítmények is, amelyek egy fent említett kombinációt tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hígítóanyaggal vagy hordozóanyaggal összekeverve.

Az ilyen kombinációk egyes komponenseit egymás után vagy egyidejűleg is adagolhatjuk különálló gyógyászati készítmények formájában.

Az ismert gyógyászati szerek megfelelő dózisát a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel kombinációban történő alkalmazásra szakemberek könnyen meghatározhatják.

Az (I) általános képletű vegyületeket bármely ismert eljárással előállíthatjuk, vagy az alább ismertetett eljárásokkal, amelyek szintén a találmány tárgyát képezik. Ezekben az eljárásokban R°, R¹ és R² jelentése az (I) általános képletre megadott, ha azt ettől eltérően nem definiáljuk.

A találmány szerinti (A) eljárás értelmében azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R³ jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, és

Hal jelentése halogénatom, például klóratom egy R'NH₂ általános képletű primer aminnal kezelünk megfelelő oldószerben, például egy alkoholban (például metanolban vagy etanolban), vagy oldószerek elegyében, célszerűen 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten (például körülbelül 50 °C-on).

A (II) általános képletű vegyületeket egyszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy halogén-acetil-halogeniddel (például klóracetil-kloriddal) kezelünk megfelelő oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben (például triklór-metánban vagy diklór-metánban) vagy egy éterben (például tetrahidrofuránban), előnyösen bázis, például szerves amin (például trialkil-amin, így például trietilamin) vagy egy alkálifém-karbonát vagy hidrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében. A reakciót célszerűen -20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten (például körülbelül 0 °C-on) játszathatjuk le.

Az (I) általános képletű vegyületeket egy (III) általános képletű vegyületből is előállíthatjuk kétlépéses eljárással egy (II) általános képletű vegyületen keresztül, amelyet tisztítás nélkül izolálunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket egyes enantiomeijeik formájában két lépésben állíthatjuk elő a megfelelő (III) általános képletű enantiomerből, vagy a ciszvagy transz-izomerek bármelyikének elegyeként (például racemátjaként) a megfelelő (III) általános képletű cisz- vagy transz-izomerek bármelyikének elegyéből.

A találmány szerinti egyes enantiomereket racemátokból állíthatjuk elő rezolválással, a racém elegyeket alkotó enantiomer összetevők szétválasztására szolgáló ismert eljárásokkal, például HPLC-vel (nagynyomású folyadékkromatográfia) királis oszlopon, például Hypersil naftil-karbamidon.

A (III) általános képletű vegyületeket célszerűen egy (IV) általános képletű triptofán-alkil-észterből amelyben

Alk jelentése a fent megadott vagy annak sójából (például hidrogén-kloridjából) állíthatjuk elő az alábbi a) vagy b) eljárással. A b) eljárás csak a (III) általános képletű cisz-izomerek előállítására alkalmas, és különösen megfelelő a (III) általános képletű egyes cisz-enantiomerek előállítására a D- vagy Ltriptofán-alkil-észterekből.

a) eljárás

Ebben az eljárásban egy (IV) általános képletű vegyületet és egy R²CHO általános képletű aldehidet Pictet-Spengler-ciklizálásnak vetünk alá. A reakciót célszerűen megfelelő oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben (például diklór-metánban) vagy egy aromás szénhidrogénben (például toluolban) játszatjuk le sav, például trifluor-ecetsav jelenlétében. A reakciót célszerűen —20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten játszathatjuk le, a reakció termékeként egy lépésben (III) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben (például benzolban vagy toluolban) visszafolyató hűtő alatti forralás közben is lejátszathatjuk, adott esetben egy Dean-Stark-készüléket is alkalmazhatunk a reakcióban keletkező víz elválasztására.

A reakció termékeként cisz- és transz-izomerek elegyét kapjuk, amely vagy a cisz- vagy transz-izomerpárok egyes enantiomjeik, vagy azok racemátját tartalmazzák, attól függően, hogy kiindulási anyagként racém- vagy enantiomer-szempontból tiszta triptofán-alkil-észtert alkalmaztunk. Az egyes cisz- vagy transzenantiomereket elegyeikből egyszerűen szétválaszthatjuk frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan (például gyorskromatográfiás eljárással), megfelelő oldószerek, jelentve eluensek alkalmazásával. Hasonlóképpen a cisz- és transz-izomerpárokat is szétválaszthatjuk kromatográfiásan (például gyorskromatográfiás eljárással) megfelelő eluensek alkalmazásával. Egy optikailag tiszta transz-izomert optikailag tiszta cisz-izomerré alakíthatunk megfelelő epimerizációs eljárásokkal. Egy ilyen eljárás szerint a transz-izomert vagy a cisz- és transz-izomerek elegyét (például 1:1 arányú elegyét) metanolos vagy vizes hidrogén-kloriddal kezeljük 0 °C és az oldat forráspontja közötti hőmérsékleten. Az elegyet ezután kromatografáljuk (például gyorskromatográfiásan) és ezzel szétválasztjuk a kapott diasztereoizomereket, vagy a vizes hidrogén-kloriddal végzett eljárásban a kívánt cisz-izomer hidrokloridsó formájában kicsapódik, amelyet azután szűréssel választhatunk el.

b) eljárás

Ez egy négylépéses eljárás, amelyben kiindulási anyagként (IV) általános képletű vegyületet vagy annak sóját (például hidrogén-klorid-sóját) alkalmazzuk.

HU 222 494 BI

Ez az eljárás különösen alkalmas a (III) általános képletű lR,3R-izomer előállítására a (IV) általános képletű D-triptofán-alkil-észterből vagy annak sójából (például hidrogén-kloridjából). Az eljárás (i) lépésében egy (IV) általános képletű vegyületet egy R²COHal általános képletű savhalogeniddel (amelyben Hal jelentése a fent megadott) kezelünk bázis, például szerves bázis, így például trialkil-amin (például trietil-amin) jelenlétében, a reakció termékeként (V) általános képletű vegyületet kapunk.

A reakciót célszerűen megfelelő oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben (például diklórmetánban) vagy egy éterben (például tetrahidrofuránban) játszatjuk le -20 °C és +40 °C közötti hőmérséklet-tartományban.

A (ii) lépésben egy (V) általános képletű vegyületet egy szulfurálószerrel kezelve az amidcsoportot tioamidcsoporttá alakítjuk. A megfelelő szulfurálószerek például jól ismertek a szakirodalomban. A reakciót célszerűen úgy játszatjuk le, hogy az (V) általános képletű vegyületet Lawesson-reagenssel kezeljük. A reakciót célszerűen megfelelő oldószerben, például egy éterben (például dimetoxi-etánban) vagy egy aromás szénhidrogénben (például toluolban) játszatjuk le magasabb hőmérsékleten, például 40 °C és 80 °C közötti hőmérséklet-tartományban, a reakció termékeként (VI) általános képletű vegyületet kapunk.

A (iii) lépésben egy (VI) általános képletű vegyületet megfelelő reaktánssal kezelve (VII) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben

Hal jelentése halogénatom, például jódatom.

A reakciót célszerűen úgy játszatjuk le, hogy a (VI) általános képletű vegyületet alkilezőszerrel, például metilhalogeniddel (például metil-jodiddal) vagy acilezőszerrel, például acetil-halogeniddel (például acetil-kloriddal) kezeljük megfelelő oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben (például diklór-metánban) magasabb hőmérsékleten (például visszafolyató hűtő alatti forralás közben).

A (iv) lépésben a kapott (VII) általános képletű iminium-halogenidet redukálószerrel, például bór-hidriddel, így például nátrium-bór-hidriddel kezelhetjük, így kapjuk a kívánt (III) általános képletű vegyületet. A redukálást célszerűen alacsonyabb hőmérsékleten, például -100 °C és 0 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük, megfelelő oldószerben, például egy alkoholban (például metanolban).

A találmány szerinti (B) eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ és R³ együtt 3 vagy 4 tagú alkil- vagy alkenilláncot jelentenek, úgy állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben

Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R¹ és R³ együtt 3 vagy 4 tagú láncot jelentenek ciklizálunk. A ciklizálást célszerűen szerves oldószerben vagy oldószerekben, például alkoholos oldószerben (például metanolban) és adott esetben egy éter oldószerben, például tetrahidrofuránban játszatjuk le redukálószer, célszerűen palládiumkatalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében.

A (VIII) általános képletű vegyületet célszerűen úgy állítjuk elő, hogy egy fent definiált (III) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben

Hal jelentése halogénatom,

R¹ és R³ együtt 3 vagy 4 tagú láncot jelentenek, és R⁴ jelentése védőcsoport, célszerűen benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy hasonló reagáltatunk. A reakciót általában klórozott szerves oldószerben, például diklór-metánban játszatjuk le egy tercier amin, például trietil-amin vagy hasonló jelenlétében.

A találmány szerinti (C) eljárás értelmében azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben

Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R⁵ jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport, amely az

1-es helyzetben lévő szénatomon halogénatommal van szubsztituálva, a halogénatom egy fent megadott halogénatom lehet ciklizálunk. A ciklizálást célszerűen több órán, például 22-26 órán keresztül, visszafolyató hűtő alatti forralással végezzük éter oldószer, például tetrahidrofürán és egy megfelelő amin, például a leírás példáiban ismertetett aminok jelenlétében.

A (X) általános képletű vegyületeket célszerűen a (III) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő megfelelő acilezési módszerekkel, például egy 2-es helyzetében halogénatommal szubszituált 3-6 szénatomos karbonsavval végzett reakcióval, halogénezett szerves oldószerben, például diklór-metánban.

Az (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté is átalakíthatjuk. így például abban az esetben, ha R² jelentése szubsztituált benzolgyűrű, célszerű vagy kívánatos lehet az (I) általános képletű megfelelően szubsztituált vegyületet az (A), (B) vagy (C) eljárás lefolytatása után kialakítani. Az átalakításokra példaként említhetjük a nitrocsoport aminocsoporttá történő alakítását, vagy az aralkil-oxi-csoport hidroxilcsoporttá történő átalakítását megfelelő redukciós eljárásokkal (például redukálószer, így például SnCl₂ vagy palládiumkatalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával), vagy az aminocsoport szubsztituált aminocsoporttá, például acil-amino- vagy szulfonil-amino-csoporttá történő átalakítását szokásos acilező- vagy szulfonilezőreakciókkal. Abban az esetben, ha R² jelentése szubsztituált biciklusos rendszer, a célszerű átalakítás egy szubsztituens eltávolításával járhat, például egy palládiumkatalizátorral (például szénhordozós palládiumkatalizátorral) végzett kezeléssel például egy benzilszubsztituens is eltávolítható a megfelelő biciklusos rendszerből.

A bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatók szokásos módon. így például a szabad bázis oldatát megfelelő savval kezeljük önmagában vagy megfelelő oldatban, és a kapott sót vagy szűréssel izoláljuk, vagy a reakcióelegyből az oldószert vákuumban végzett be8

HU 222 494 Bl póriassal eltávolítjuk. A gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós sókat is előállíthatjuk hasonló módon, úgy, hogy az (1) általános képletű vegyület oldatát egy megfelelő bázissal kezeljük. Mindkét fajta sót előállíthatjuk, vagy a sókat egymásba átalakíthatjuk ioncserélő gyantás módszerekkel.

A találmány szerinti vegyületeket oldószer-molekulákkal kapcsolódó formájukban is izolálhatjuk egy megfelelő oldószerből végzett kristályosítással vagy bepárlással.

Fentieknek megfelelően a találmány értelmében úgy állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóját vagy szolvátját (például hidrátját), hogy az (A), (B) vagy (C) eljárással előállítjuk az (I) általános képletű vegyületet, majd

i) végrehajtunk egy interkonverziós lépést, és/vagy ii) sóképzést, vagy iii) szolvát-(hidrát-)képzést.

A találmány tárgyát képezi továbbá a (II), (VIII), (X) általános képletű vegyületek, valamint a (III), (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek, azon (III), (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek kivételével, amelyekben R° jelentése hidrogénatom, R² jelentése fenilcsoport és Alk jelentése metilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek és köztitermékek szintézisét az alábbi példákban szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. A példákban az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk: DMSO (dimetil-szulfoxid), MeOH (metanol), EtOH (etanol), DMF (dimetil-formamid), EtOAc (etil-acetát) és THF (tetrahidrofurán).

1. és 2. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer g racém triptofán-metil-észter és 9,7 g piperonál 300 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 0 °C-ra hűtött és kevert oldatához cseppenként 9 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni. 4 nap elteltével a sárga oldatot 100 ml diklórmetánnal hígítjuk, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 99/1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végezzük. Első köztitermékként

6,5 g cisz-izomert (olvadáspont 90-93 °C), majd második köztitermékként 6,4 g transz-izomert (olvadáspont: 170 °C) kapunk.

Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.

3. és 4. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(4-metoxi-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transzizomer

A fenti eljárással, de racém triptofán-metil-észterből és 4-metoxi-benzaldehidből kiindulva kapjuk 3. köztitermékként a cisz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 142 °C, és 4. köztitermékként a transz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 209-210 °C.

5. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(3-metoxi-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz-izomer A fentiek szerint eljárva, de racém triptofán-metilészterből és 3-metoxi-benzaldehidből kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában, olvadáspont: 146 °C.

6. és 7. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(4-etoxi-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer A fenti eljárással, de racém triptofán-metil-észterből és 4-etoxi-benzaldehidből kiindulva kapjuk 6. köztitermékként a cisz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 180 °C, és 7. köztitermékként a transz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 196-198 °C.

8. és 9. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(2,3-dihidrobenzo[b]furán-5-il)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, ciszés transz-izomer

A fenti eljárással, de racém triptofán-metil-észterből és 2,3-dihidrobenzo[b]fürán-5-karbaldehidből kiindulva kapjuk 8. köztitermékként a cisz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 106-109 °C, és 9. köztitermékként a transz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 219-222 °C.

10. és 11. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-[3,4-(etilén-dioxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer

A fenti eljárással, de racém triptofán-metil-észterből és l,4-benzodioxán-6-karbaldehidből kiindulva kapjuk 10. köztitermékként a cisz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 104-106 °C, és 11. köztitermékként a transz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 207-209 °C.

12. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(2-klór-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer A fentiek szerint eljárva, de racém triptofán-metilészterből és 2-klór-benzaldehidből kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában, olvadáspont: 154 °C.

13. és 14. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(4-klór-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer A fenti eljárással, de racém triptofán-metil-észterből és 4-klór-benzaldehidből kiindulva kapjuk 13. köztitermékként a cisz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 208-209 °C, és 14. köztitermékként a transz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 108-109°C.

HU 222 494 Bl

75. és 16. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(3,4-diklór-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer

A fenti eljárással, de racém triptofán-metil-észterből és 3,4-diklór-benzaldehidből kiindulva kapjuk 15. köztitermékként a cisz-izomert fehér, szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,8-7 (m, 8H, H aromás);

5,15 (széles s, IH, H-l); 3,9-3,8 (dd, IH, H-3) 3,7 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,2-3,1 (ddd, IH, H-4) 2,9 (m,

IH, H-4); 2,4 (széles s, IH, NH); és 16. köztitermékként a transz-izomert fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 204 °C.

7. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(l,2,3,4-tetrahidro-6-naftil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, ciszizomer

A fentiek szerint eljárva, de racém triptofán-metilészterből és l,2,3,4-tetrahidronaftil-6-karbaldehidből kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,7-7 (m, 8H, H aromás);

5,2 (s, IH, H-l); 4,0 (dd, IH, H-3); 3,8 (s, 3H,

CO₂CH₃); 3,2 (m, IH, H-4); 3,0 (m, IH, H-4); 2,7 (m, 4H, C7í₂Ar); 1,7 (s, 4H, C77₂CH₂Ar).

18. és 19. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(2-naftil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer

A fenti eljárással, de racém triptofán-metil-észterből és 2-naftaldehidből kiindulva kapjuk 18. köztitermékként a cisz-izomert fehér, szilárd anyag formájában. Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 8-6,9 (m, 12H, H aromás); 5,4 (s, IH, H-l); 3,95 (dd, IH, H-3); 3,7 (s,

3H, CO₂CH₃) 3,2 (ddd, IH, H-4); 3 (m, IH, H-4);

2,5 (széless, IH,NH);

és 19. köztitermékként a transz-izomert fehér, szilárd anyag formájában (0,6 g), olvadáspont: 119 °C.

20. és 21. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(2-tienil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer

A fentiek szerint eljárva, de racém triptofán-metilészterből és 2-tiofénkarbaldehidből kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 134-137 °C, és 21. köztitermékként a transz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont : 169 °C.

22. és 23. köztitermék

Etil-l,2,3,4-tetrahidro-l-(3-tienil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer

A fenti eljárással, de racém triptofán-metil-észterből és 3-tiofénkarbaldehidból kiindulva kapjuk 22. köztitermékként a cisz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 130 °C, és 23. köztitermékként a transz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 182-184 °C.

24. és 25. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(5-bróm-2-tienil)-9H-pirido[3,4-bJindol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer

A fenti eljárással, de racém triptofán-metil-észterből és 5-bróm-2-tiofénkarbaldehidből kiindulva kapjuk 24. köztitermékként a cisz-izomert krémszínű, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 130 °C, és 25. köztitermékként a transz-izomert krémszínű, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 205 °C.

26. és 27. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(4-bróm-2-tienil)-9H-pirido[3,4-bJindol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer

A fenti eljárással, de racém triptofán-metil-észterből és 4-bróm-2-tiofénkarbaldehidből kiindulva kapjuk 26. köztitermékként a cisz-izomert krémszínű, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 200 °C, és 27. köztitermékként a transz-izomert krémszínű, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 120 °C.

28. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(3-furil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer

A fentiek szerint eljárva, de racém triptofán-metilészterből és 3-furaldehidből kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 130 °C.

29. és 30. köztitermék

Etil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(5-metil-2-furil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer A fenti eljárással, de racém triptofán-metil-észterből és 5-metil-furfurálból kiindulva kapjuk 29. köztitermékként a cisz-izomert olajos anyag formájában.

Ή-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,7 (széles s, IH, NH indol); 7,5 (d, IH, H aromás); 7,25-6,9 (m, 3H, H aromás); 6,15 (d, IH, H, aromás); 5,85 (m, IH, H aromás), 5,25 (széles s, IH, H-l); 4,2 (q, 2H, CO₂CH₂CH₃); 3,8 (dd, IH, H-3); 3,2-2,8 (m, 2H, H-4); 2,2 (s, 3H, CH₃); 1,25 (t, 3H, CO₂CH₂CH₃);

és 30. köztitermékként a transz-izomert krémszínű, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 152 °C.

31. és 32. köztitermék

Etil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(4-metil-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer A fenti eljárással, de racém triptofán-metil-észterből és p-tolualdehidből kiindulva kapjuk 31. köztitermékként a cisz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 148 °C, és 32. köztitermékként a transzizomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 180 °C.

33. és 34. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(3-metil-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer A fenti eljárással, de racém triptofán-metil-észterből és m-tolualdehidből kiindulva kapjuk 33. közti10

HU 222 494 Bl termékként a cisz-izomert fehér kristályok formájában.

•H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,6-7 (m, 9H, H aromás);

5,2 (széles s, 1H, H-l); 4-3,9 (dd, 1H, H-3) 3,8 (s,

3H, CO₂CH₃); 3,2-3,1 (ddd, 1H, H-4) 3 (m, 1H, H4); 2,35 (s, 3H, CH₃); 1,7 (széles s, 1H, NH); és 34. köztitermékként a transz-izomert fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 175 °C.

35. és 36. köztitermék

Metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[4-(trifluor-metil)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer

A fenti eljárással, de racém triptofán-metil-észterből és 4-(trifluor-metil)-benzaldehidből kiindulva kapjuk 35. köztitermékként a cisz-izomert halványsárga kristályok formájában, olvadáspont: 190 °C, és 36. köztitermékként a transz-izomert halványsárga kristályok formájában, olvadáspont : 203 °C.

37. és 38. köztitermék

Etil-l,2,3,4-tetrahidro-l-(4-ciano-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transzizomer

A fenti eljárással, de racém triptofán-metil-észterből és 4-ciano-benzaldehidből kiindulva kapjuk 37. köztitermékként a cisz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 200 °C, és 38. köztitermékként a transz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 156 °C.

39. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(4-hidroxi-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz-izomer A fentiek szerint eljárva, de racém triptofán-metilészterből és 4-hidroxi-benzaldehidből kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga kristályok formájában.

•H-NMR (DMSO) δ (ppm): 10,3 (s, 1H, NH-indol)

9,4 (s, 1H, OH); 7,8-7,5 (m, 8H, H aromás); 5,1 (széles s, 1H, H-l); 3,9 (m, 1H, H-3); 3,75 (s, 3H,

CO₂CH₃) 3,1 (m, 1H, H-4); 2,8 (m, 1H, H-4).

40. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, ciszizomer

A fentiek szerint eljárva, de racém triptofán-metilészterből és 3-hidroxi~4-metoxi-benzaldehidből kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 140-148 °C.

41. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, ciszizomer

A fentiek szerint eljárva, de racém triptofán-metilészterből és 4-hidroxi-3-metoxi-benzaldehidből kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet krémszínű, szilárd anyag formájában, olvadáspont : 195 °C.

42. köztitermék

Metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-(4-etil-fenil)-9H-pirido[3,4-bJindol-3-karboxilát, cisz- és transzizomer

A fentiek szerint eljárva, de racém triptofán-metilészterből és 4-etil-benzaldehidből kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyület cisz- és transz-izomeqét. Cisz-izomer: fehér, szilárd anyag.

•H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,65-7,1 (m, 9H, H aromás); 5,25 (széles s, 1H, H-l); 4 (dd, 1H, H-3); 3,9 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,4 (ddd, 1H, H-4); 3,1 (m, 1H, H-4); 2,7 (q, 2H, Ctf₂CH₃) 1,4 (t, 3H, CH₂Ctf₃).

Transz-izomer: fehér, szilárd anyag, olvadáspont: 187 °C.

43. és 44. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(4-izopropil-fenil)-9Hpirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transzizomer

A fenti eljárással, de racém triptofán-metil-észterből és 4-izopropil-benzaldehidből kiindulva kapjuk 43. köztitermékként a cisz-izomert fehér, szilárd anyag formájában.

•H-NMR (DMSO) δ (ppm): 10,15 (s, 1H, NH indol);

7,3-6,7 (m, 8H, H aromás); 5 (széles s, 1H, H-l);

3,6 (m, 1H, H-3); 3,5 (s, 3H, CO₂CH₃);

2,95-2,5 [m, 3H, H-4+C//-(Me)₂] 2,4 (széles s,

1H,NH);1 (d, 6H, 2xCH₃); és 44. köztitermékként a transz-izomert fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 189 °C.

45. és 46. köztitermék

Etil-l,2,3,4-tetrahidro-l-(4-nitro-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transzizomer

A fenti eljárással, de racém triptofán-etil-észterből és 4-nitro-benzaldehidből kiindulva kapjuk 45. köztitermékként a cisz-izomert sárga kristályok formájában, olvadáspont: 168 °C, és 46. köztitermékként a transz-izomert sárga kristályok formájában, olvadáspont: 195 °C.

47. köztitermék

Etil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[4-(dimetil-amino)-fenil]9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transzizomerek elegye

A fentiek szerint eljárva, de racém triptofán-etil-észterből és 4-dimetil-amino-benzaldehidből kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában, olvadáspont: 170 °C.

48. és 49. köztitermék

Etil-l,2,3,4-tetrahidro-l-(3-piridil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer

A fenti eljárással, de racém triptofán-etil-észterből és 3-piridinkarbaldehidből kiindulva kapjuk 48. köztitermékként a cisz-izomert halványsárga kristályok formájában, olvadáspont: 230-232 °C, és 49. köztitermékként a transz-izomert fehér kristályok formájában, olvadáspont: 210-214 °C.

HU 222 494 Bl

50. és 51. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-fluor-l-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer

A fenti eljárással, de racém 5-fluor-triptofán-metilészterből és piperonalból kiindulva kapjuk 50. köztitermékként a cisz-izomert krémszínű, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 60 °C, és 51. köztitermékként a transz-izomert krémszínű, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 213 °C.

52. és 53. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-fluor-l-(4-metoxi-fenil)9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transzizomer

A fenti eljárással, de racém 5-fluor-triptofán-metil-észterból és 4-metoxi-benzaldehidből kiindulva kapjuk 52. köztitermékként a cisz-izomert szilárd anyag formájában. Ή-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,4-6,8 (m, 8H, H aromás); 5,15 (széles s, 1H, H-l); 3,9 (dd, 1H, H-3),

3,8 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,2-2,9 (m, 2H, H-4); és 53. köztitermékként a transz-izomert szilárd anyag formájában, olvadáspont: 197 °C.

54. és 55. köztitermék (lR,3R)-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz-izomer és (lS,3R)-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-bJindol3-karboxilát, transz-izomer g D-triptofán-metil-észter és 7,9 g piperonál 400 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 0 °C-ra hűtött és kevert oldatához cseppenként 7,7 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni. 4 nap elteltével a sárga oldatot 200 ml diklórmetánnal hígítjuk, és telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel (3x200 ml) mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 97/3 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végezzük. Elsőként eluálódik 54. köztitermékként a cisz-izomer (6,5 g), olvadáspont: 154 °C; majd 55. köztitermékként a transzizomer (8,4 g), olvadáspont: 188 °C.

Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.

56. köztitermék (IS, 3S)-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz-izomer és (lR,3S)-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l[3,4-(metilén-dioxi)-fenilJ-9H-pirido[3,4-b]indol3-karboxilát, transz-izomer

A fentiek szerint eljárva, de L-triptofán-metil-észterből és piperonálból kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyület cisz- és transz-izomerjét.

Cisz-izomer: fehér, kristályos anyag, olvadáspont:

154 °C.

Transz-izomer: fehér, kristályos anyag, olvadáspont:

187-189 °C.

57. és 58. köztitermék (lR,3R)-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-(4-metoxi-fenil)-9H-pirido[3,4-bJindol-3-karboxilát, ciszizomer és (lS,3R)-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-(4-metoxi-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, transz-izomer

A fentiek szerint eljárva, de D-triptofán-metil-észterből és 4-metoxi-benzaldehidből kiindulva kapjuk 57. köztitermékként a cisz-izomert fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 124-125 °C; és 58. köztitermékként a transz-izomert fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 219-222 °C.

59. és 60. köztitermék (ÍR, 3R)-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(3-klór-4-metoxi-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz-izomer és (lS,3R)-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l(3-klór-4-metoxi-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3karboxilát, transz-izomer

A fentiek szerint eljárva, de D-triptofán-metil-észterből és 3-klór-4-metoxi-benzaldehidből kiindulva kapjuk 59. köztitermékként a cisz-izomert, amelyet hidrogén-klorid-só formájában izolálunk fehér, kristályos anyagként, olvadáspont: 200 °C; és 60. köztitermékként a transz-izomert fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 164 °C.

61. és 62. köztitermék (lR,3R)-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-(2,3-dihidrobenzo[b]furán-5-il)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz-izomer és (lS,3R)-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-(2,3-dihidrobenzo[b]furán-5-il)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, transz-izomer

A fentiek szerint eljárva, de D-triptofán-metil-észterből és 2,3-dihidrobenzo[b]furán-5-karbaldehidből kiindulva kapjuk 61. köztitermékként a cisz-izomert fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 282 °C; és 62. köztitermékként a transz-izomert fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 204 °C.

63. és 64. köztitermék (1R,3R)-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-(5-indanil)-9Hpirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz-izomer és (IS, 3S)-metil-l, 2,3,4-tetrahidro-l-(5-indanil)-9Hpirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, transz-izomer A fentiek szerint eljárva, de D-triptofán-metil-észterből és indán-5-karbaldehidból kiindulva kapjuk 63. köztitermékként a cisz-izomert fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 130-131 °C; és 64. köztitermékként a transz-izomert fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 196 °C.

65. köztitermék

Etíl-1,2,3,4-tetrahidro-l-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transzizomer

A fentiek szerint eljárva, de racém triptofán-etil-észterből és 4-(trifluor-metoxi)-benzaldehidből kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyület cisz- és transz-izomeijeit.

HU 222 494 Bl

Cisz-izomer: fehér, kristályos anyag, olvadáspont: 88 °C.

Transz-izomer: fehér, kristályos anyag, olvadáspont: 152 °C.

66. köztitermék

Metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-(5-metil-2-tienil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer

A fentiek szerint eljárva, de racém triptofán-metil-észterből és 5-metil-2-tiofénkarbaldehidből kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyület cisz- és transz-izomeijeit. Cisz-izomer: olaj.

^]H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 8,4 (széles s, 1H, NH-indol); 7,7-6,6 (m, 6H, H aromás); 5,5 (széles s, 1H, H-l); 3,9 (dd, 1H, H-3); 3,85 (s, 3H, CO₂CH₃);

3,3-2,9 (m, 2H, H-4); 2,5 (s, 3H, CH₃).

Transz-izomer: fehér, kristályos anyag, olvadáspont: 194 °C.

67. és 68. köztitermék (IS, 3R)-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l -[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát és (lR,3R)-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát 25,7 g D-triptofán-metil-észter (amelyet úgy állítunk elő, hogy a megfelelő hidrogén-klorid-sót vízben telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, és diklór-metánnal extraháljuk) és 19,4 g piperonál 700 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 0 °C-ra hűtött, kevert oldatához cseppenként 18,1 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az oldatot 4 °C-on hagyjuk reagálni. 5 nap elteltével a sárga oldatot 500 ml diklór-metánnal hígítjuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk (3 χ 500 ml), amíg a pH semleges lesz, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist vákuumban 500 ml térfogatra pároljuk be. A kikristályosodott transz-izomert leszűrjük, és a szűrletet 200 ml-re pároljuk be. A transz-izomer újabb frakciója kristályosodik ki. A transz-izomerből nyert frakciókat egyesítve 67. köztitermékként 11,4 g (lS,3R)-izomert kapunk fehér, kristályos anyag formájában.

Olvadáspont: 188 °C;

[a]²D°°=+32,4° (c=l,03, CHC1₃).

A főleg cisz-izomert tartalmazó szűrlet térfogatát

100 ml-re csökkentjük, és 200 ml diizopropil-étert adunk hozzá. Hűtés közben 68. köztitermékként 17,4 g (lR,3R)-izomer kristályosodik ki, fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 154-155 °C;

[a]²D°= +24,4° (c=l,03, CHC1₃).

69. köztitermék (lR,3R)-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát

A) eljárás

5,0 g 67. köztiterméket 150 ml metanolban oldunk.

Az oldatba 0 °C-on, néhány percen keresztül hidrogénklorid-gázt buborékoltatunk, és a kapott sárga oldatot 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 99/1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végezzük. 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak a 68. köztitermékével.

B) eljárás g 67. köztiterméket 78,5 ml 1 n sósavoldatban és 400 ml vízben 60 °C-on 36 órán keresztül melegítünk. A kezdetben halványsárga oldatból fehér, szilárd anyag csapódik ki. Az elegyet ezután 0 °C-ra hűtjük, és a szilárd anyagot leszűrjük. A szilárd anyagot 3x200 ml diizopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk. A cím szerinti vegyület hidrogén-klorid-sóját (20 g) fehér, szilárd anyagként kapjuk.

Olvadáspont: 209-212 °C (bomlás közben).

C) eljárás

Az 54. és 55. köztitermék cisz- és transz-izomerek 1:1 arányú elegyét (2 g) 6,8 ml 1 n sósavoldatban és 15 ml vízben 50 °C-on 72 órán keresztül melegítjük. A B) eljárásban leírtak szerint feldolgozva kapjuk a cím szerinti vegyület hidrogén-klorid-sóját (1,7 g) fehér, szilárd anyagként.

70. köztitermék (R)-N^a-[3,4-(Metilén-dioxi)-fenil-karbonil]-triptofán-metil-észter

10,2 g D-triptofán-metil-észter-hidroklorid 150 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához cseppenként 12,3 ml trietil-amint adunk. A kapott oldathoz a fenti hőmérsékleten, részletekben 8,16 g piperoniloil-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keveqük. Az elegyet egymás után vízzel, 0,5 n sósavoldattal, vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat forró ciklohexánnal eldörzsölve 14,7 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyagként. Olvadáspont: 123-124 °C;

[a]²D°“=-84,4° (c=l,04, CHC1₃).

71. köztitermék (R)-N^a-[3,4-(Metilén-dioxi)-fenil-tiokarbonil]-triptofán-metil-észter g 70. köztitermék és 9,28 g Lawesson-féle reagens 280 ml dimetoxi-etánnal készült elegyét 60 °C-on, nitrogénatmoszférában 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a kapott olajat etil-acetátban oldjuk, egymás után vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot ciklohexánnal eldörzsölve sárga port kapunk, amelyet szűrünk, és hideg metanollal mosunk. 9,74 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 129-130 °C;

[a]²D°“=-186,8° (c=l,14, CHC1₃).

HU 222 494 BI

72. köztitermék (lR,3R)-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát 9 g 71. köztitermék és 10 ml metil-jodid 200 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát argonatmoszférában, fénytől védve, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 24 óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott narancssárga olajat hexánnal eldörzsöljük. Szilárd anyagot kapunk, amelyet dietil-éterrel mosunk, és további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

13,11 g fenti vegyületet 250 ml metanolban oldunk, és az oldatot -78 °C-ra hűtjük. Részletekben hozzáadunk 0,99 g NaBH₄-et, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán keresztül keveijük. A reakciót 10 ml aceton hozzáadásával leállítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, A maradékot diklór-metánban oldjuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa után kapott narancssárga olajat forró dietil-éter/ciklohexán eleggyel eldörzsölve narancssárga port kapunk, amelyet dietil-éter/pentán elegyből kristályosítunk. 5,15 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában, amelynek fizikai állandói azonosak a 68. köztitermékével.

73. köztitermék (lR,3R)-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-(klór-acetil)-l[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-bJindol3-karboxilát

A) eljárás

9,7 g 72. köztitermék és 2,79 g nátrium-hidrogénkarbonát 200 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához nitrogénatmoszférában, 0 °C-on, keverés közben cseppenként 5,3 ml klór-acetil-kloridot adunk. A kapott elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán keresztül keveijük, és 100 ml kloroformmal hígítjuk. Ezután keverés közben, cseppenként hozzáadunk 100 ml vizet, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a kapott olajos anyagot dietil-éterből kristályosítjuk. 9,95 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 233 °C;

[a]^=-125,4° (c=l,17, CHC1₃).

B) eljárás

16,1 g 72. köztitermék és 7 ml trietil-amin 200 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on, nitrogénatmoszférában, cseppenként 4 ml klór-acetilkloridot adunk. Az oldatot 0 °C-on 30 percen keresztül keverjük, majd 300 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot 200 ml vízzel, 300 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és 400 ml sóoldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 300 ml dietil-éterrel mossuk. 18,3 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában.

74. köztitermék

Metil-l,2,3,4-tetrahidro-6-metil-l-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz- és transz-izomer

Az 1. köztitermék előállítására ismertetett eljárással, racém 5-metil-triptofán-metil-észterből és piperonálból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyület cisz- és transz-izomerjét.

Cisz-izomer: sárga, szilárd anyag, olvadáspont: 85 °C. Transz-izomer: sárga, szilárd anyag, olvadáspont: 185 °C.

75. és 76. köztitermék (lR,3R)-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-{7-(4-metil-3,4dihidro-2H-benzo[1,4Joxazinil) }-9H-pirido[3,4b]indol-3-karboxilát, cisz-izomer és (lS,3R)-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-{7-(4-metil-3,4dihidro-2H-benzo[l, 4Joxazinil)}-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, transz-izomer

Az 54. és 55. köztitermék előállítására ismertetett eljárással, de D-triptofán-metil-észterből és 4-metil-3,4dihidro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-7-karbaldehidből kiindulva kapjuk 75. köztitermékként a cisz-izomert olajos vegyület formájában.

’H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,6-7,1 (m, 5H); 6,9-6,6 (m, 3H); 5,15 (széles s, 1H), 4,3 (t, 2H); 4 (dd, 1H);

3,8 (s, 3H); 3,3 (t, 2H); 3,3-2,95 (m, 2H); 2,9 (s,

3H); 1,6 (széles s);

és 76. köztitermékként a transz-izomert fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 119-121 °C.

77. köztitermék

Metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[5-(N-benzil-indolinil)j9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, (1R.3R)- és (lS,3R)-izomerek elegye

Az 54. és 55. köztitennék előállítására ismertetett eljárással, D-triptofán-metil-észterből és N-benzil-indolin-5-karbaldehidből kiindulva állítjuk elő a 77. köztiterméket olajos vegyület formájában.

78. és 79. köztitermék (lR,3R)-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[4-(metoxi-karbonil)-fenilJ-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz-izomer és (lS,3R)-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l[4-metoxi-karbonil)-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol3-karboxilát, transz-izomer

Az 54. és 55. köztitermék előállítására ismertetett eljárással, D-triptofán-metil-észterből és metil-4-formil-benzoátból kiindulva állítjuk elő 78. köztitermékként a cisz-izomert fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 157-160 °C, és 79. köztitermékként a transz-izomert halványsárga, kristályos anyag formájában, olvadáspontja: 124-126 °C.

80. köztitermék (lR,3R)-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-[2-(benzil-oxikarbonil)-R-prolil]-l-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát Az N-(benzil-oxi-karbonil)-D-prolin savkloridja (0,64 g, 2,4 mmol) 10 ml vízmentes diklór-metánnal ké14

HU 222 494 Β1 szült oldatát cseppenként hozzáadjuk 0,7 g (2 mmol) 54. köztitennék és 0,33 ml (2,4 mmol) trietil-amin 15 ml diklór-metánnal készült, -10 °C-ra hűtött, kevert oldatához. Az elegyet -10 °C-on 2 órán keresztül keverjük, majd 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, 1 n sósavoldattal, vízzel, telített nátrum-hidrogén-karbonát-oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a kapott nyersterméket metanolból átkristályosítjuk. 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 268-270 °C.

81. köztitermék (ÍR, 3R)-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-[2-(benzil-oxikarbonil)-S-prolil]-l-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát Az N-(benzil-oxi-karbonil)-L-prolin savkloridja (0,86 g, 3,2 mmol) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 0,91 g (2,6 mmol) 54. köztitermék és 0,44 ml (3,2 mmol) trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készült, -10 °C-ra hűtött, kevert oldatához. Az elegyet -10 °C-on 2 órán keresztül keveijük, majd 60 ml dikór-metánnal hígítjuk, 1 n sósavoldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a nyersterméket metanol/víz elegyből átkristályosítjuk. 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 115-120 °C.

82. köztitermék (IS, 3R)-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-klór-propionil)-l-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát %Ί μΐ (1 mmol) (S)-(-)-2-klór-propionsav 15 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0,23 g (1,1 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Ezután hozzáadunk 0,35 g (1 mmol) 54. köztiterméket, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keveijük. A csapadék formájában kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a nyersterméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú toluol/etil-acetát eleggyel végezzük. A kapott olajos vegyületet ezután dietil-éter/hexán elegyből kristályosítjuk. 0,31 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 125-127 °C.

83. köztitermék (lR,3R)-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-(2-klór-propionil)-l-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát

191 μΐ (2,2 mmol) (R)-(+)-2-klór-propionsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0,45 g (2,2 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Ezután hozzáadunk 0,7 g (2 mmol) 54. köztiterméket, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keveijük. A csapadék formájában kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a nyersterméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú toluol/etil-acetát eleggyel végezzük. A kapott olajos vegyületet ezután dietil-éter/hexán elegyből kristályosítjuk. 0,74 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 126-128 °C.

84. és 85. köztitermék (lR,3R)-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[3,4-di(benziloxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, cisz-izomer és (lS,3R)-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l[3,4-di(benzil-oxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3karboxilát, transz-izomer

Az 54. és 55. köztitermék előállítására ismertetett eljárással, D-triptofán-metil-észterból és 3,4-di(benziloxi)-benzaldehidból kiindulva állítjuk eló 84, köztitermékként a cisz-izomert olajos vegyület formájában. Ή-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,5-6,95 (m, 15H); 6,85 (s, IH); 6,75 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 5 (széles s, IH);

4,95 (d, 2H) 3,85 (dd, IH); 3,7 (s, 3H); 3,2-2,8 (m,

2H); 2,3 (széles s, IH), és 85. köztitermékként a transz-izomert olajos vegyület formájában.

Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 7,6-7 (m, 15H); 6,9-6,7 (m, 3H); 5,2 (széles s, IH); 5,1 (s, 2H); 5 (s, 2H);

3,8 (t, IH); 3,65 (s, 3H); 3,3-3 (m, 2H); 2,25 (széles s, IH).

86. köztitermék (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-[3,4-di(benzil-oxi)-fenil]-2-metil-pirazino[2 ’,Γ: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l, 4-dion

Az 1. példa szerinti kétlépéses eljárással, de 84. köztitermékből és metil-aminból kiindulva, diklór-metán/dietil-éter elegyből végzett átkristályosítás után cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 158-160 °C;

[a]r=+ll,7° (c=l,23, CHClj).

87. köztitermék

Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l -[5-(2-metil-izoindolinil)]-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilát, (1R,3R)- és (lS,3R)-izomerek elegye Az 54. és 55. köztitermék előállítására ismertetett eljárással, D-triptofán-metil-észterből és N-metil-izoindolin-5-karbaldehidből kiindulva állítjuk elő a 87. köztiterméket olajos vegyületként.

1. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ',1 ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion

a) 2 g 1. köztitermék és 0,6 g nátrium-hidrogén-karbonát 40 ml vízmentes kloroformmal készült, kevert oldatához 0 °C-on, cseppenként 1,1 ml klór-acetil-kloridot adunk. A kapott elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, és kloroformmal hígítjuk. Ezután keverés közben, cseppenként 20 ml vizet, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vá15

HU 222 494 Β1 kuumban elpárologtatva 2 g cisz-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-(klór-acetil)-l-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilátot kapunk olaj formájában, amely dietil-éterből kristályosodik, olvadáspont: 215-218 °C. A kapott anyagot a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.

b) 0,34 g klór-acetil köztitermék 20 ml metanollal készült, kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten 0,37 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot adunk, és a kapott elegyet 50 °C-on, nitrogénatmoszférában 14 órán keresztül melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, 3 χ 30 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 99/1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végezzük. Metanolból végzett átkristályosítás után 0,19 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 253-255 °C.

Elemanalízis-eredmények a C22H_I9N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=67,86%; H=4,92%; N=10,79%;

talált: C=67,53%; H=4,99%; N=10,62%.

Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.

2. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-butil-10-fluor6-(4-metoxi-fenil)-pirazino[2 ’,Γ: 6,1Jpirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de butil-aminból és 52. köztitermékből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 182 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂₆FN₃O₃.0,lH₂O összegképlet alapján:

számított: C=68,67%; H=6,04%; N=9,61%; talált: C=68,38%; H=6,ll%; N=9,53%.

3. példa transz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6-[3,4(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,1 ’: 6,l]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 2. köztiteimékből kiindulva, toluolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 301-303 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₁₉N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=67,86%; H=4,92%; N=10,79%; talált: C=67,98%; H=4,98%; N=10,73%.

4. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,Γ: 6,l]pirido[3,4-b]indol1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de ammóniából és 1. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 283-285 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₁H₁₇N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=67,19%; H=4,56%; N=ll,19%;

talált: C=67,04%; H=4,49%; N=ll,10%.

5. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-l 0-fluor-6-(4-metoxi-fenil)-2-(2,2,2-trifluor-etil)-pirazino[2 ',1 ’: 6,1]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de 2,2,2-trifluor-etilaminból és 52. köztitermékből kiindulva, etanol/diizopropil-éter elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 190 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₁₉FN₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=59,87%; H=4,15%; N=9,ll%; talált: C=59,81%; H=4,18%; N=9,21%.

6. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-10-fluor-2-metil6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,1': 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 50. köztitermékből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 292 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₁₈FN₇O₄ összegképlet alapján:

számított: C=64,86%; H=4,45%; N=10,31%; talált: C=64,66%; H=4,60%; N=10,21%.

7. példa (6R, 12aS)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,1 ’: 6,l]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 56. köztitermék transz-izomeijéből kiindulva, toluolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 287-289 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₁₉N₃O₄.0,25toluol összegképlet alapján:

számított: C=69,16%; H=5,13%; N=10,19%; talált: C=69,09%; H=5,14%; N=10,19%.

[a]jf =-293,4° (c=l,28, CHC1₃).

8. példa (6S, 12aS)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,Γ: 6,1]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és

55. köztitermékből kiindulva, toluolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 287 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₁₉N₃O₄.0,3toluol összegképlet alapján:

számított: C=69,41%; H=5,17%; N=10,08%; talált: C=69,56%; H=5,24%; N=10,08%.

[a]²D°°=+297,9° (c=l,21, CHC1₃).

HU 222 494 Bl

9. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-[2-(2-piridil)-etil]-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]pirazino[2 ’,Γ: 6,1]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de 2-(2-piridil)-etilaminból és 1. köztitermékből kiindulva, 2-propanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 218-222 °C.

Elemanalízis-eredmények a C_2gH₂₄N₄O₄ összegképlet alapján:

számított: C=69,99%; H=5,03%; N=ll,66%; talált: C=69,92%; H=5,16%; N=ll,48%.

10. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-(2-piridil-metil)6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,Γ: 6,1]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de 2-piridil-metil-aminból és 1. köztitermékből kiindulva, dimetil-formamid/víz elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet krémszínű, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 285-286 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₇H₂₂N₄O₄.0,4H₂O összegképlet alapján:

számított: C=68,46%; H=4,85%; N= 11,83%; talált: C=68,58%; H=4,88%; N=ll,90%.

11. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-(3-piridil-metil)6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenilJ-pirazino[2 ',1 ’: 6,l]pirido[3,4-b] indol-1, 4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de 3-piridil-metil-aminból és 1. köztitermékből kiindulva, CH₂Cl₂/MeOH elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet krémszínű, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 292-293 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₇H₂₂N₄O₄ összegképlet alapján:

számított: C=69,52%; H=4,75%; N=12,01%; talált: C=69,27%; H=4,74%; N= 11,37%.

12. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-(4-piridil-metil-6[3,4-(metilén-dioxi)-fenil)-pirazino[2 ’,Γ: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l, 4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de 4-piridil-metil-aminból és 1. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 273-274 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₇H₂₂N₄O₄.1,8H₂O összegképlet alapján:

számított: C=65,00%; H=5,17%; N=ll,23%; talált: 065,11%; H=4,85%; N=ll,07%.

13. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-etil-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,1 ’: 6,ljpirido[3,4-b]indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de etil-aminból és 1.

köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 272-274 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₁N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=68,47%; H=5,25%; N=10,42%; talált: C=68,52%; H=5,35%; N=1O,53%.

14. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-(2,2,2-trifluor-etil)-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]pirazino[2 ’,Γ: 6,1]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de 2,2,2-trifluor-etilaminból és 1. köztitermékből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 303 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₃H_lgF₃N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=60,40%; H=3,97%; N=9,19%; talált: C=60,43%; H=4,15%; N=9,16%.

15. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-2-propil-pirazino[2 ’,1 ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l, 4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de propil-aminból és 1. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 270-271 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₃N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=69,05%; H=5,55%; N=10,07%;

talált: 069,22%; H=5,50%; N=9,80%.

16. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexah idro-2-izopropil-6-[3,4(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,Γ: 6,1Jpirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de izopropil-aminból és 1. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 248-250 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₃N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=69,05%; H=5,55%; N=10,07%; talált: 068,86%; H=5,66%; N=10,21%.

17. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-ciklopropil-6[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,1': 6,l]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopropil-aminból és 1. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 290-292 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₁N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: 069,39%; H=5,10%; N=10,ll%;

talált: 069,11%; H=5,20%; N=9,94%.

HU 222 494 Bl

18. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-butil-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ',1 6,l]pirido[3,4-bjindol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de butil-aminból és 1. köztitermékből kiindulva, metanol/víz elegyből végzett átkristályositás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 241-243 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂₅N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=69,59%; H=5,84%; N=9,74%; talált: C=69,77%; H=5,82%; N=9,81%.

19. példa transz-2,3,6,7,12,12a-Hexah idro-2-butil-6-[3,4(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,1’:6,1Jpirido[3,4-b]indol-l,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de butil-aminból és 2. köztitermékből kiindulva, toluolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 243 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂₅N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=69,59%; H=5,84%; N=9,74%; talált: C=69,80%; H=5,78%; N=9,52%.

20. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-(ciklopropil-metil)-6-[3,4-(metílén-dioxi)-fenilJpirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l ,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopropil-metilaminból és 1. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályositás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 217-218 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂₃N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=69,92%; H=5,40%; N=9,78%; talált: C=70,02%; H=5,47%; N=9,84%.

21. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-ciklopentil-6[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l, 4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopentil-aminból és 1. köztitermékből kiindulva, acetonból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 270 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₆H₂₅N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=70,41%; H=5,68%; N=9,47%; talált: C=70,58%; H=5,63%; N=9,38%.

22. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-ciklohexil-6-[3,4(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l, 4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de ciklohexil-aminból és 1. köztitermékből kiindulva, metanol/víz elegyből végzett átkristályositás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 268-269 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₇H₂₇N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=70,88%; H=5,95%; N=9,18%; talált: C=70,82%; H=5,89%; N=9,21%.

23. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-benzil-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 6,l]pirido[3,4-b]indol-l, 4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de benzil-aminból és 1. köztitermékből kiindulva, diklór-metán/hexán elegyből végzett átkristályositás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 285-287 °C.

Elemanalízis-eredmények a C_2gH₂₃N₃O₄.lH₂O összegképlet alapján:

számított: C=69,55%; H=5,21%; N=8,69%; talált: C=69,30%; H=5,06%; N=8,48%.

24. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-(4-fluor-benzil)-6[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l, 4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de 4-fluor-benzilaminból és 1. köztitermékből kiindulva, acetonból végzett átkristályositás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 281-283 °C.

Elemanalízis-eredmények a C_2gH₂₂FN₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=69,56%; H=4,59%; F=3,93%;

N=8,69%;

talált: C=69,ll%; H=5,20%; F=3,82%;

N=8,63%.

25. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(4-metoxi-fenil)2-metil-pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 3. köztitermékből kiindulva, 2-propanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 257-263 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₂jN₃O₃ összegképlet alapján :

számított: C=70,38%; H=5,64%; N=ll,19%; talált: C=70,ll%; H=5,55%; N=ll,15%.

26. példa transz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(4-metoxi-fenil)-2-metil-pirazino[2 6,l]pirido[3,4-b]indol1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és

4. köztitermékből kiindulva, diizopropil-éterből végzett átkristályositás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 225-228 °C.

HU 222 494 Bl

Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₂₁N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=70,38%; H=5,64%; N=ll,19%; talált: C=70,34%; H=5,77%; N=ll,19%.

27. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-etil-6-(4-metoxi-fenil)-pirazino[2 ’.l6,l]pirido[3,4-bjindol-l,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de etil-aminból és 3.

köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 245-255 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂3H₂₃N₃O3 összegképlet alapján:

számított: C=70,93%; H=5,95%; N=10,79%; talált: C=70,74%; H=6,06%; N= 10,87%.

28. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(4-metoxi-fenil)2-(2,2,2-trifluor-etil)-pirazino[2’,l ’:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de 2,2,2-trifluor-etilaminból és 3. köztitermékből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 232 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₀F₃N3O₃ összegképlet alapján:

számított: C=62,30%; H=4,55%; N=9,48%; talált: C=62,08%; H=4,66%; N=9,54%.

29. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-buíil-6-(4-metoxifenil)-pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de butil-aminból és 3. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 157 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂5H₂₇N₃O3.0,5H₂O összegképlet alapján:

számított: C=70,40%; H=6,62%; N=9,85%; talált: C=70,25%; H=6,60%; N=9,83%.

30. példa transz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-butil-6-(4-metoxi-fenil)-pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b]indol1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de butil-aminból és 4. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 212-214 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂5H₂₇N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=71,92%; H=6,52%; N=10,06%; talált: C=71,81%; H=6,55%; N=10,03%.

31. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(4-metoxi-fenil)2-(ciklopropil-metil)-pirazino[2 ’,16,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopropil-metilaminból és 3. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 180-185 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂5N3O₃.0,5H₂O összegképlet alapján:

számított: C=70,74%; H=6,17%; N=9,90%; talált: C=70,91%; H=6,16%; N=9,80%.

32. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-benzil-6-(4-metoxi-fenil)-pirazino[2 ',1 6,l]pirido[3,4-b]indol1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de benzil-aminból és 3. köztitermékből kiindulva, acetonból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 275-279 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₈H₂₅N₃O3 összegképlet alapján:

számított: C=74,48%; H=5,58%; N=9,31%; talált: C=74,53%; H=5,60%; N=9,20%.

33. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(3-metoxi-fenil)2-metil-pirazino[2 ’,1 6, l]pirido[3,4-b]indol-l ,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és

5. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 267-269 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₂₁N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=70,38%; H=5,64%; N=ll,19%; talált: C=70,32%; H=5,59%; N=ll,25%.

34. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(4-etoxi-fenil)-2metil-pirazino[2 ',1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és

6. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 247-248 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₃N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=70,93%; H=5,95%; N=10,79%; talált: C=71,23%; H=5,95%; N=10,63%.

35. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(4-etoxi-fenil)-2(ciklopropil)-metil-pirazino[2 ’,1’:6,1Jpirido[3,4-b]indol-l, 4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopropil-metilaminból és 6. köztitermékből kiindulva, 2-propanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 160-162 °C.

HU 222 494 Bl

Elemanalízis-eredmények a C₂₆H₂₇N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=72,71%; H=6,34%; N=9,78%; talált: C=72,28%; H=6,39%; N=9,71%.

36. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(2,3-dihidrobenzo[b]fiirán-5-il)-2-metil-pirazino[2 6,ljpirido[3,4-b]indol-l,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 8. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 292-294 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₁N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=71,30%; H=5,46%; N=10,85%; talált: C=71,15%; H=5,56%; N=10,84%.

37. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(2,3-dihidrobenzo[b]fitrán-5-il)-2-(ciklopropil-metil)pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopropil-metilaminból és 8. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 165-166 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₆H₂₅N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=73,05%; H=5,89%; N=9,83%; talált: C=73,08%; H=5,97%; N=9,87%.

38. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-[3,4-(ztiléndioxi)-fenil]-2-metil-pirazino[2 ',1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l, 4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 10. köztitermékből kiindulva, acetonból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 303-305 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₁N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=68,47%; H=5,25%; N=10,42%; talált: C=68,35%; H=5,31%; N=10,27%.

39. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-[3,4-(etiléndioxi)-fenil]-2-(ciklopropil-metil)-pirazino[2 ’,16, l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopropil-metilaminból és 10. köztitermékből kiindulva, diklór-metán/dietil-éter elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 288-290 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₆H₂₅N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=70,41%; H=5,68%; N=9,47%;

talált: C=70,15%; H=5,62%; N=9,30%.

40. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-butil-6-(2-klór-fenil)-pirazino[2 ’,1 6, l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de butil-aminból és 12. köztitermékből kiindulva, metanol/víz elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 146 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₄ClN₃O₂.0,75H₂O összegképlet alapján:

számított: C=66,20%; H=5,90%; N=9,65%; talált: C=66,15%; H=5,95%; N=9,69%.

41. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(4-klór-fenil)-2metil-pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 13. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 274 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₁Hi₈C1N₃O₂.0,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C=65,63%; H=4,85%; N=10,93%; talált: C=65,39%; H=4,84%; N=10,85%.

42. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-butil-6-(4-klór-fenil)-pirazino[2’,l 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de butil-aminból és

13. köztitermékből kiindulva, etanol/víz elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 164-166°C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₄C1N₃O₂ összegképlet alapján:

számított: C=68,32%; H=5,73%; Cl=8,40%;

N=9,96%;

talált: C=68,48%; H=5,64%; Cl=8,37%;

N=9,99%.

43. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(3,4-diklór-fenil)2-metil-pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l ,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 15. köztitermékből kiindulva, etanol/dimetil-formamid elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: >260 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₁H₁₇Cl₂N₃O₂.0,5H₂O összegképlet alapján:

számított: C=59,39%; H=4,29%; N=9,93%; talált: C=59,32%; H=4,16%; N=9,99%.

44. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-butil-6-fenilpirazino[2 ’, 1 ’: 6,1]pirido[3,4-b]indol-l, 4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de butil-aminból és cisz-metil-1,2,3,4-tetrahidro- l-fenil-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilátból [D. Soerens és munkatársai, J. Org.

HU 222 494 BI

Chem. 44, 535-545 (1979)] kiindulva, metanol/víz elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 243-245 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₅N₃O₂ összegképlet alapján:

számított: C=74,39%; H=6,50%; N=10,84%; talált: C=74,54%; H=6,51%; N=10,86%.

45. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-benzil-6-fenilpirazino[2 ’,Γ: 6,1]pirido[3,4-b]indol-l, 4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de benzil-aminból és cisz-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-fenil-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilátból kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 193-195 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₇H₂₃N₃O₂ összegképlet alapján:

számított: C=76,94%; H=5,50%; N=9,97%; talált: C=77,23%; H=5,54%; N=9,97%.

46. példa transz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-benzil-6-fenilpirazinof2’,Γ: 6,1]pirido[3,4-b]indol-l, 4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de benzil-aminból és cisz-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -fenil-9H-pirido[3,4-b]indol-3-karboxilátból kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 284 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₇H₂₃N₃O₂ összegképlet alapján:

számított: C=76,94%; H=5,5O%; N=9,97%; talált: C=76,88%; H=5,45%; N=9,89%.

47. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(l,2,3,4-tetrahidro-6-naftil)-pirazino[2 ’,1 ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és

17. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: >260 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂₅N₃O₂ összegképlet alapján:

számított: C=75,16%; H=6,31%; N=10,52%; talált: C=74,93%; H=6,43%; N=10,63%.

48. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(1,2,3,4-tetrahidro-6-naftil)-pirazino[2 ’,1 ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de izopropil-aminból és 17. köztitermékből kiindulva, átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet törtfehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 244-246 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₇H₂₉N₃O₂.0,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C=75,06%; H=6,88%; N=9,73%;

talált: C=75,00%; H=6,83%; N=9,69%.

49. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-(ciklopropil-metil)-6-(1,2,3,4-tetrahidro-6-naftil)-pirazino[2 ’,1 ’: 6, l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopropil-metilaminból és 17. köztitermékből kiindulva, etanol/pentán elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 125 °C.

Elemanalízis-eredmények a C_2gH₂₉N₃O₂.0,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C=75,73%; H=6,70%; N=9,46%; talált: C=75,45%; H=6,86%; N=9,14%.

50. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6-(2-naftil)pirazino[2 ’,Γ: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és

18. köztitermékből kiindulva, diklór-metán/metanol elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: >260 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂₁N₃O₂.0,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C=75,08%; H=5,42%; N=10,51%; talált: C=75,35%; H=5,42%; N=10,49%.

57. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-butil-6-(2-tienil)pirazino[2 ’,1 ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de butil-aminból és 20.

köztitermékből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 226 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₂₃N₃O₂S összegképlet alapján:

számított: C=67,15%; H=5,89%; N=10,68%; talált: C=67,39%; H=5,88%; N=10,77%.

52. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(5-bróm-2-tienil)2-metil-pirazino[2 ’,Γ: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 24. köztitermékből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet krémszínű por formájában, olvadáspont: 258 °C. Elemanalízis-eredmények a Ci9H₁₆BrN₃O₂S összegképlet alapján:

számított: C=53,03%; H=3,75%; N=9,76%; talált: C=53,01%; H=3,78%; N=9,69%.

53. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(4-bróm-2-tienil)2-metil-pirazino[2’,l ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l ,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 26. köztitermékből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 292 °C.

HU 222 494 Β1

Elemanalízis-eredmények a C₁₉H₁₆BrN₃O₂S.0,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C=52,48%; H=3,82%; N=9,66%; talált: C=52,46%; H=3,81%; N=9,60%.

54. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(5-bróm-2-tienil)2-(ciklopropil-metil)-pirazino[2 ’,Γ: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l ,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopropil-metilaminból és 24. köztitermékből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 190 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₂₀BrN₃O₂S összegképlet alapján:

számított: C=56,18%; H=4,29%; N=8,93%; talált: C=55,92%; H=4,28%; N=8,74%.

55. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(5-bróm-2-tienil)2-ciklopentil-pirazino[2 ’,Γ: 6,1]pirido[3,4-bJ indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopentil-aminból és 24. köztitermékből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 252 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₂BrN₃O₂S összegképlet alapján:

számított: C=57,03%; H=4,58%; N=8,67%; talált: C=56,87%; H=4,66%; N=8,68%.

56. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6-(5-metil2-tienil)-pirazino[2 ’,16,l]pirido[3,4-b]indol-l,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és a 66. köztitermék cisz-izomeijéből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 282 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₀H₁₉N₃O₂S.0,25H₂O összegképlet alapján :

számított: C=64,93%; H=5,31%; N=ll,36%; talált: C=64,84%; H=5,28%; N=10,81%.

57. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6-(3-tienil)-pirazino[2 ’,1 ’: 6, l]pirido[3,4-b] indol-1,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 22. köztitermékből kiindulva, acetonból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 290-295 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₁₉H₁₇N₃O₂S összegképlet alapján:

számított: C=64,94%; H=4,88%; N= 11,96%;

talált: C=64,81%; H=4,95%; N=ll,68%.

58. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-butil-6-(3-tienil)pirazino]2’,Γ: 6,1]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de butil-aminból és 22.

köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 236-239 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₂₃N₃O₂S összegképlet alapján:

számított: C=67,15%; H=5,89%; N=10,68%;

S=8,15%;

talált: C=67,42%; H=5,76%; N=10,57%;

S=8,01%.

59. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6-(3furil)-pirazino[2 ’,Γ: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és a

28. köztitermék cisz-izomerjéből kiindulva, dietil-éterből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 250 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₁₉H₁₇N₃O₃.0,5H₂O összegképlet alapján:

számított: C=66,27%; H=5,27%; N=12,20%; talált: C=66,33%; H=5,48%; N=12,02%.

60. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6-(5-metil2-furil)-pirazino[2’,l ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és

29. köztitermékből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet krémszínű por formájában, olvadáspont: 303 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₀H₁₉N₃O₂.0,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C=67,88%; H=5,55%; N=ll,87%; talált: C=67,90%; H=5,50%; N=11,98%.

61. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6-(4-metilfenil)-pirazino[2 ’,Γ: 6,1]pirido[3,4-b]indol-l, 4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 31. köztitermékből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: >260 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₂₁N₃O₂.0,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C=72,61%; H=5,95%; N=ll,55%; talált: C=72,73%; H=5,96%; N=ll,59%.

62. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-izopropil-6-(4-metil-fenil)-pirazino[2 ’,1 ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de izopropil-aminból és 31. köztitermékből kiindulva, átkristályosítás után

HU 222 494 Bl kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 170 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₅N₃O₂.0,5H₂O összegképlet alapján:

számított: C=72,70%; H=6,61%; N=10,60%;

talált: C=73,06%; H=6,43%; N=9,66%.

63. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-butil-6-(4-metilfenil)-pirazino[2’,Γ: 6,1Jpirido]3,4-b] indol-1,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de butil-aminból és 31. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 194 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂7N₃O₂.0,5H₂O összegképlet alapján:

számított: C=73,15%; H=6,87%; N= 10,24%; talált: C=73,01%; H=6,84%; N=10,26%.

64. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-(ciklopropil-metil)-6-(4-metil-fenil)-pirazino[2 ’,1’: 6,1Jpirido[3,4-b]indol-l, 4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopropil-metilaminból és 31. köztitermékből kiindulva, metanol/víz elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 194 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂₅N₃O₂.1,1H₂O összegképlet alapján:

számított: C=71,61%; H=6,54%; N=10,02%; talált: C=71,42%; H=6,07%; N=9,95%.

65. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6-(3-metilfenil)-pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 33. köztitermékből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: >260 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₂₁N₃O₂ összegképlet alapján:

számított: C=73,52%; H=5,89%; N=ll,69%; talált: C=73,60%; H=5,97%; N=11,66%.

66. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-butil-6-[4-(trifluor-metil)-fenil]-pirazino[2 ’,1’:6,1]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de butil-aminból és 35. köztitermékből kiindulva, metanol/víz elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 155 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂₄F₃N₃O₂.0,5H₂O összegképlet alapján:

számított: C=64,65%; H=5,43%; N=9,05%; talált: C=64,78%; H=5,40%; N=9,01%.

67. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]-pirazino[2 ’,Γ: 6,l]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és a 65. köztitermék cisz-izomeijéből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 174-180 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₂H_lgF₃N₃O₃.0,5H₂O összegképlet alapján:

számított: C=60,27%; H=4,37%; N=9,58%; talált: C=60,24%; H=4,28%; N=9,50%.

68. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6-(4-hidroxi-fenil)-pirazino[2 ’,1 ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 39. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet sárga, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 179-180 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂iH₁₉N₃O₃.l,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C=65,70%; H=5,64%; N=10,94%; talált: C=65,46%; H=5,45%; N=10,92%.

69. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-metil-pirazino[2 ’,Γ: 6,1Jpirido[3,4-b] indol-1 ,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és

40. köztitermékből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 320 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₂₁N₃O₄.0,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C=66,74%; H=5,47%; N=10,61%; talált: C=66,72%; H=5,46%; N=10,53%.

70. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-metil-pirazino[2 ’,Γ: 6,1]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és

41. köztitermékből kiindulva, diklór-metán/etanol elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet sárga, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 264-265 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₂₁N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=67,51%; H=5,41%; N=10,74%; talált: C=67,05%; H=5,41%; N=10,62%.

71. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-butil-6-(4-cianofenil)-pirazino[2 ’,Γ: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l ,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de butil-aminból és 37. köztitermékből kiindulva, metanol/víz elegyből végzett

HU 222 494 Bl átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 246 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂5H24N₄O2.1H₂O összegképlet alapján:

számított: C=69,75%; H=6,09%; N=13,01%; talált: C=69,50%; H=5,96%; N=12,86%.

72. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(4-etil-fenil)-2izopropil-pirazino[2’,l': 6,l]pirido[3,4-b]indol1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de izopropil-aminból és a 42. köztitermék cisz-izomerjéből kiindulva, n-pentánból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 130 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂₇N₃O₂.0,5H₂O összegképlet alapján:

számított: C=73,15%; H=6,87%; N= 10,24%; talált: C=73,39%; H=7,08%; N=9,81%.

73. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(4-etil-fenil)-2(ciklopropil-metil)-pirazino[2 ‘,1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l, 4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopropil-metilaminból és 42. köztitermék cisz-izomerjéből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 160 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₆H₂₇N₃O₂ összegképlet alapján:

számított: C=75,52%; H=6,58%; N=10,16%; talált: C=75,54%; H=6,62%; N=10,08%.

74. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(4-izopropil-fenil)-2-metil-pirazino[2 ’,Γ:6,1]pirido[3,4-b]indol1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 43. köztitermékből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 244 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₅N₃O₂ összegképlet alapján:

számított: C=74,39%; H=6,50%; N=10,84%; talált: C=74,27%; H=6,53%; N=11,05%.

75. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-butil-6-(4-nitrofenil)-pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de butil-aminból és 45. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 182 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₄N₄O₄.0,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C=65,97%; H=5,65%; N= 12,82%;

talált: C=65,92%; H=5,62%; N=12,96%.

76. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-[4-(dimetil-amino)-fenil]-2-metil-pirazino[2 ’,1’:6,1Jpirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és a

47. köztitermék cisz-izomerjéből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 266 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₄N₄O₂ összegképlet alapján:

számított: C=71,ll%; H=6,23%; N=14,42%; talált: C=71,19%; H=6,24%; N=14,34%.

77. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6-(3-piridil)-pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és

48. köztitermékből kiindulva, kloroformból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 312 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₀Hi₈N₄O₂ összegképlet alapján:

számított: C=69,35%; H=5,24%; N=16,17%; talált: C=69,08%; H=5,20%; N=16,19%.

78. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ',1 6,l]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

a) 0,5 g 54. köztitermék és 0,14 g nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml vízmentes kloroformmal készült, kevert oldatához 0 °C-on, cseppenként 0,27 ml klóracetil-kloridot adunk. A kapott elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán keresztül keveijük, és 20 ml kloroformmal hígítjuk. Ezután keverés közben, cseppenként 10 ml vizet, majd telített nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva 0,38 g (6R, 12aR)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-(klór-acetil)-1 [3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol-3karboxilátot kapunk olaj formájában, amely dietil-éterből kristályosodik, olvadáspont: 233 °C. A kapott anyagot a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.

b) 0,37 g klór-acetil köztitermék 20 ml metanollal készült, kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten 0,4 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot adunk, és a kapott elegyet 50 °C-on, nitrogénatmoszférában 16 órán keresztül melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, 3x20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 99/1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végezzük. 2-Propanolból végzett átkristályosítás után 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 302-303 °C.

HU 222 494 Bl

Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₁₉N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=67,86%; H=4,92%; N=10,79%; talált: C=67,77%; H=4,92%; N=10,74%.

[a]²D°=+71,0^o (c=l,00, CHC1₃).

Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:

79. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-izopropil6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ‘,1': 6,l]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de izopropil-aminból és 54. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 290-293 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₃N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=69,05%; H=5,55%; N=10,07%; talált: C=69,06%; H=5,49%; N= 10,12%.

[<x]$=+52,6° (c=l,14, CHC1₃).

80. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-butil-6[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2‘,l ’: 6,ljpirido]3,4-b]indol-l, 4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de butil-aminból és 54. köztitermékből kiindulva, toluol/hexán elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 209-210 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂₅N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=69,59%; H=5,84%; N=9,74%; talált: C=69,70%; H=5,93%; N=9,74%.

[a]$=+50,2° (c=O,53, CHC1₃).

81. példa (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-izobutil-6[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,Γ: 6,1]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de izobutil-aminból és 54. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 227-228 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂₅N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=69,59%; H=5,84%; N=9,74%; talált: C=69,52%; H=5,87%; N=9,74%.

[a]$=+45° (c=l,04, CHC1₃).

82. példa (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-ciklopentil6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,Γ: 6,l]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopentil-aminból és 54. köztitermékből kiindulva, dietil-éterből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 237-239 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₆H₂₅N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=70,41%; H=5,68%; N=9,47%; talált: C=70,13%; H=5,67%; N=9,42%.

[a]$=+36,6° (c=0,98, CHC1₃).

83. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-2-(ciklohexil-metil)pirazino[2 ’,1 ’: 6, ljpirido [3,4-b] indol-1,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de ciklohexil-metilaminból és a 56. köztitermék cisz-izomeijéből kiindulva, 2-propanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 209 °C.

Elemanalízis-eredmények a C_2gH₂9N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=71,32%; H=6,20%; N=8,91%; talált: C=71,30%; H=6,29%; N=8,74%.

[α]$·=+40,0° (c=0,99, CHC1₃).

84. példa (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-(ciklopropil-metil)-6-(4-metoxi-fenil)-pirazino[2 ’,1 ’: 6,l]pirido]3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopropil-metilaminból és 57. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 204-205 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂₅N₃O₃.0,5H₂O összegképlet alapján:

számított: C=70,74%; H=6,17%; N=9,90%; talált: C=70,98%; H=6,09%; N=9,90%.

[a]²D°=+54,l° (c=l,03, CHC1₃).

85. példa (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-butil-6-(4metoxi-fenil)-pirazino[2',l ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de butil-aminból és 57. köztitermékből kiindulva, 2-propanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 183-184 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂₇N₃O₃.0,5H₂O összegképlet alapján:

számított: C=70,40%; H=6,62%; N=9,85%; talált: C=7O,55%; H=6,64%; N=9,92%.

[a]2o°=+45,4° (_c=l,04, CHC1₃).

86. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-ciklopentil6-(4-metoxi-fenil)-pirazino[2 ’,Γ: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l ,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopentil-aminból és 57. köztitermékből kiindulva, dietil-éterből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 210-211°C.

HU 222 494 Bl

Elemanalízis-eredmények a C₂₆H₂₇N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=72,71%; H=6,34%; N=9,78%; talált: C=72,53%; H=6,39%; N=9,53%.

[a]²D°=+29,8° (c=l,07, CHC1₃).

87. példa (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(3-klór-4metoxi-fenil)-2-(ciklopropil-metil)pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l ,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopropil-metilaminból és 59. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 218-219 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₅H₂₄ClN₃O₃.0,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C=66,08%; H=5,43%; N=9,25%;

0=7,80%;

talált: C=66,ll%; H=5,33%; N=9,03%;

0=7,74%.

[a]$=+49,4° (c=l,03, CHO₃).

88. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-ciklopentil6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-pirazino[26,l]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopentil-aminból és 59. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 260-262 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₆H₂₆C1N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=67,31%; H=5,65%; 0=7,64%;

N=9,06%;

talált: C=66,98%; H=5,67%; 0=8,06%;

N=9,04%.

[a]²D°°=+27,6° (c=l,05, CHO₃).

89. példa (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(3-klór-4metoxi-fenil)-2-metil-pirazino[2 ’,1 ’: 6,l]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 59. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 283-284 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₂₀ON₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=64,47%; H=4,92%; 0=8,65%;

N=10,25%;

talált: C=64,49%; H=4,92%; 0=8,33%;

N= 10,02%.

[α]²^=+61,3° (c=l,OO, CHO₃).

90. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-izopropil6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-pirazino[2 ’,Γ: 6,1]pirido[3,4-b]indol-l, 4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de izopropil-aminból és 59. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 302-304 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₄C1N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=65,83%; H=5,52%; N=9,60%; talált: C=66,83%; H=5,57%; N=9,73%.

[a]$“=+39,8° (c=0,95, CHC1₃).

91. példa (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(2,3-dihidrobenzo[b]furán-5-il)-pirazino[2 ’,1 ’: 6,l]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 61. köztitermékből kiindulva, diklór-metán/metanol elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 288-291 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₁N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=71,30%; H=5,46%; N=10,85%; talált: C=71,27%; H=5,49%; N=10,96%.

[a]^°=+65,6° (c=0,4, CHC1₃).

92. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(2,3-dihidrobenzo[b]furán-5-il)-pirazino[2 ’,Γ: 6,1]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-ciklopropilaminból és 61. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 242-244 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₆H₂₅N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=73,05%; H=5,89%; N=9,83%; talált: C=72,90%; H=5,93%; N=9,98%.

[a]jf=+55,4° (c=0,99, CHO₃).

93. példa (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(5-indanil)2-metil-pirazino[2 ’,1 ’: 6, l]pirido[3,4-b]indol-l ,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 63. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 262 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₃N₃O₂ összegképlet alapján:

számított: C=74,78%; H=6,01%; N=10,90%; talált: C=74,65%; H=5,90%; N=10,67%.

[a]jf=+68,6° (c=0,98, CHC1₃).

94. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(5-indanil)2-(ciklopropil-metil)-pirazino[2 ’,Γ: 6,1Jpirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de ciklopropil-metilaminból és 63. köztitermékből kiindulva, metanolból

HU 222 494 Bl végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 176 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₇H₂₇N₃O₂.0,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C=75,41%; H=6,45%; N=9,77%; talált: C=75,25%; H=6,51%; N=9,75%.

[<x]L«°=+57,9° (c=l,00, CHC1₃).

95. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,1 6,1]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

12,5 g 73. köztitermék 400 ml metanollal készült, kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten 13,7 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot adunk, és a kapott elegyet 50 °C-on, nitrogénatmoszférában 14 órán keresztül melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 11 diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 3 χ 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk, majd a kapott szilárd anyagot 2-propanolból átkristályosítjuk. 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, tűs kristályok formájában.

Olvadáspont: 298-300 °C.

[a]ÍT=+71,3° (c=0,55, CHC1₃).

Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₁₉N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=67,86%; H=4,92%; N=10,79%; talált: C=67,79%; H=4,95%; N=10,61%.

96. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2,10-dimetil-6-[3,4(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

Az 1. példa szerinti kétlépéses eljárással, de metilaminból és a 74. köztitermék cisz-izomeijéből kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 275 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₁N₃O₄.0,4H₂O összegképlet alapján:

számított: C=67,27%; H=5,35%; N= 10,23%; talált: C=67,36%; H=5,21%; N= 10,31%.

97. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2(3,4-dimetoxi-benzil)-6-[3,4-(metilén-dioxi)fenil]-pirazino[2 ’,1’:6,1]pirido[3,4-b]indol1,4-dion

Az 78. példa szerinti kétlépéses eljárással, de veratril-aminból és az 54. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 224-226 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₃₀H₂₇N₃O₆ összegképlet alapján:

számított: C=68,56%; H=5,18%; N=8,00%; talált: C=68,80%; H=5,ll%; N=8,06%.

[α]$·=+43,9° (c=1,02, CHC1₃).

98. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(4-amino-fenil)-2butil-pirazino[2 ’,1 6,1]pirido[3,4-b]indol-l,4dion

1,5 g 75. példa szerinti vegyület 100 ml metanollal készült oldatához 3,06 g SnCl₂.H₂O-t adunk, és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 8 órán keresztül. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, jégre öntjük, és 1 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 5 értékre állítjuk be. A metanolt elpárologtatjuk, és a maradékot 1 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 11 értékre lúgosítjuk, majd 2 χ 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az etilacetátot elpárologtatjuk, és a kapott sárga port radiális kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. 550 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában, olvadáspont: 192 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₆N₄O₂.1,3H₂O összegképlet alapján:

számított: C=67,68%; H=6,77%; N= 13,15%; talált: C=67,74%; H=6,68%; N=13,02%.

99. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(4-acetamido-fenil)-2-butil-pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b]indol1,4-dion

0,2 g 98. példa szerinti vegyület 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 76 μΐ trietil-amint és 39 μΐ acetil-kloridot adunk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keveijük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot 100 ml diklór-metánban felvesszük, 2x50 ml vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A diklór-metán elpárologtatása után kapott szilárd anyagot metanol/víz elegyből átkristályosítjuk. 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk krémszínű por formájában, olvadáspont: 246 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₆H_2gN₄O₃ összegképlet alapján:

számított: C=70,25%; H=6,35%; N=12,60%; talált: C=69,85%; H=6,38%; N=12,56%.

700. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-butil-6-[4-(metilszulfonamido)-fenil]-pirazino[2 ’,Γ: 6,l]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

0,2 g 98. példa szerinti vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 228 μΐ trietil-amint és 126 μΐ metánszulfonil-kloridot adunk, és a kapott oldatot 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A diklór-metánt elpárologtatjuk, majd a maradékot radiális kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végezzük. 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk bama por formájában, olvadáspont: 188 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₅H_2gN₄O₄S.0,75H₂O összegképlet alapján:

számított: C=60,77%; H=6,02%; N=ll,34%; talált: C=60,61%; H=6,02%; N=10,82%.

HU 222 494 Bl

101. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,Γ: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de ammóniából és 54. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 285-290 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₁H₁₇N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=67,19%; H=4,56%; N=ll,19%; talált: C=67,30%; H=4,66%; N= 11,11%.

[a]²[f=+88^o (c=0,48, piridin).

102. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-2-(2-propinil)pirazino[2 ’,Γ: 6,1]pirido[3,4-b] indol- 1,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de propargil-aminból és 54. köztitermékből kiindulva, acetonból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 271 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₁₉N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=69,72%; H=4,63%; N= 10,16%; talált: C=69,95%; H=4,66%; N=10,06%.

[a]²D°°=+51,7° (c=0,49, CHC1₃).

103. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-6-[3,4-(metilén-dioxi)fenil]-pirazino[2 ’,1 ’: 6, l]pirido[3,4-b]indol-l ,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de piperonil-aminból és 54. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 204-206 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₉H₂₃N₃O₆ összegképlet alapján:

számított: C=68,36%; H=4,55%; N=8,25%; talált: C=68,25%; H=4,49%; N=8,41%.

[a]$°=+43^o (c=l,01, CHC1₃).

104. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-(3,4dimetoxi-fenetil]-6-[3,4-(metilén-dioxi)fenil]-pirazino[2 ’,Γ: 6,1]pirido[3,4-b] indol-1,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de 3,4-dimetoxi-fenetil-aminból és 54. köztitermékből kiindulva, diklórmetán/dietil-éter elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 265-266 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₃₁H₂₉N₃O₆ összegképlet alapján:

számított: C=69,00%; H=5,42%; N=7,79%; talált: C=68,68%; H=5,35%; N=7,78%.

[a]$°=+38,3° (c=1,12, CHC1₃).

105. példa (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-fuijuril-6[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’,1 ’: 6,l]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de fürfuril-aminból és 54. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 219 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₆H₂₁N₃O₅ összegképlet alapján:

számított: C=68,56%; H=4,65%; N=9,23%; talált: C=68,16%; H=4,63%; N=9,15%.

[a]jj“=+58,l° (c=l,2, CHC1₃).

106. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-2-(2-tienil-metil)pirazino[2 ’,1 ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion A fenti kétlépéses eljárással, de 2-tiofén-metil-aminból és 54. köztitermékből kiindulva, metanol/víz elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 155-157 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₆H₂₁N₃O₄S összegképlet alapján:

számított: C=66,23%; H=4,49%; N=8,91%;

S=6,8%;

talált: C=66,13%; H=4,54%; N=9,12%;

S=6,78%.

[α]²οβ“=+70,4° (c=l,03, CHC1₃).

107. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(4-metoxifenil)-2-metil-pirazino[2 ’,1 ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és 57. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 285-288 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₂H₂iN₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=70,38%; H=5,64%; N=ll,19%; talált: C=70,31%; H=5,69%; N=ll,29%.

[a]jJ°=+59° (c=1,19, CHC1₃).

108. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-etil-6-(4metoxi-fenil)-pirazino[2’,l ’: 6,1]pirido]3,4-b]indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de etil-aminból és 57. köztitermékből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 277 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₃N₃O₃ összegképlet alapján:

számított: C=70,93%; H=5,95%; N=10,79%; talált: C=70,90%; H=5,96%; N= 10,54%.

[a]²D°=+52° (c=l,28, CHC1₃).

HU 222 494 Bl

109. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6- {7-(4metil-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oxazinil)}-2metil-pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de 75. köztitermékből és metil-aminból kiindulva, etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 285-288 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₄N₄O₃.0,5H₂O összegképlet alapján:

számított: C=67,75%; H=5,92%; N=13,17%; talált: C=68,02%; H=6,00%; N=13,18%.

[a]jf=+71,7° (c=1, piridin).

110. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-[5-(N-benzil-indolinil)]-2-metil-pirazino[2 ’,Γ: 6,1]pirido[3,4-b]indol-1, 4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de 77. köztitermékből és metil-aminból kiindulva, diklór-metán/metanol elegyből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 223-225 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₃₀H₂₈N₄O₂ összegképlet alapján:

számított: C=75,61%; H=5,92%; N=ll,76%; talált: C=75,2%; H=5,78%; N=ll,67%.

[a]jJ°=+20,4° (c=0,5, CHC1₃).

111. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(5-indolinil)-2-metil-pirazino[2 ’,Γ: 6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion

1,05 g (2,2 mmol) 110. példa szerint előállított vegyület 100 ml metanollal készült oldatát 100 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten 48 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort eltávolítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 96/4 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végezzük. A kapott szilárd anyagot diklór-metán/metanol elegyből átkristályosítjuk. 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 240 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₂N₄O₂.0,5H₂O összegképlet alapján:

számított: C=69,86%; H=5,86%; N=14,17%; talált: C=70,13%; H=5,77%; N=14,06%.

[a]$=+55,9° (c=l,18, piridin).

112. példa cisz-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(4-etil-fenil)-2metil-pirazino[2 ’, 1 ’: 6,1]pirido[3,4-b] indol-1,4dion

A fenti kétlépéses eljárással, de metil-aminból és a 42. köztitermék cisz-izomeijéből kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 254 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₃N₃O₂.0,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C=73,09%; H=6,27%; N=ll,12%; talált: C=73,03%; H=6,18%; N=ll,36%.

113. példa (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-[4-metoxikarbonil)-fenil]-2-metil-pirazino[2 ’,1 6,l]pirido[3,4-b] indol-1,4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, de a 78. köztitermék cisz-izomerjéből és metil-aminból kiindulva, metanolból végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 308-312°C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₁N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=68,47%; H=5,25%; N=10,42%; talált: C=68,76%; H=5,18%; N=10,35%.

Md” = +97,7° (c=1, piridin).

114. példa (5aR,12R,14aR)-l,2,3,5a,6,ll,12,14a-Oktahidro12-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirrolo[1 ”,2”:4’,5]pirazino[2‘,l ’:6,l]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion

0,7 g (1,2 mmol) 80. köztitermék 80 ml metanol és 40 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatát 75 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, 40 °C hőmérsékleten 48 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort eltávolítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 98/2 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végezzük. A kapott szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 284-287 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₁N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=69,39%; H=5,10%; N=10,ll%; talált: C=69,47%; H=5,ll%; N=9,97%.

[a]²D°=+21,7° (c=0,64, CHC1₃).

115. példa (5aR, 12R, 14aS)-l,2,3,5a, 6,11,12,14a-Oktahidro12-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirrolo[1 ”,2”:4’,5]pirazino[2',l ’:6,l]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-dion

0,8 g (1,37 mmol) 81. köztitermék 40 ml metanollal készült oldatát 100 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, 45 °C hőmérsékleten 5 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort eltávolítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 98/2 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végezzük. A kapott szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 302-304 °C.

HU 222 494 Bl

Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₁N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=69,39%; H=5,10%; N=10,ll%;

talált: C=69,35%; H=5,ll%; N=10,10%.

[a]jf= +106,8° (c=l,08, CHC1₃). 5

116. példa (3R, 6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2,3-dimetil-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]pirazino[2‘,l ’:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion 10

0,15 g (0,34 mmol) 82. köztitennék 15 ml tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához szobahőmérsékleten 0,32 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot adunk, és a kapott oldatot nitrogénatmoszférában 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert 15 vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 25 ml diklórmetánban oldjuk. Az oldatot 2x20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 99/1 arányú diklór-metán/me- 20 tanol eleggyel végezzük. A kapott fehér, szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 219-220 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₁N₃O₄ összegképlet 25 alapján:

számított: C=68,47%; H=5,25%; N=10,42%; talált: C=68,39%; H=5,21%; N=10,42%.

[a]j?=+89,6^o (c=l, CHC1₃).

117. példa (3S, 6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2,3-dimetil-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 6,l]pirido[3,4-b]indol-l ,4-dion

0,3 g (0,68 mmol) 83. köztitermék 30 ml tetrahidro- 35 furánnal készült, kevert oldatához szobahőmérsékleten 0,68 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot adunk, és a kapott oldatot nitrogénatmoszférában 6 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml diklór-me- 40 tánban oldjuk. Az oldatot 2 χ 25 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 99/1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végezzük. A kapott fehér, szilárd anyagot me- 45 tanolból átkristályosítjuk. 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 307-309 °C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₃H₂₁N₃O₄ összegképlet alapján: 50 számított: C=68,47%; H=5,25%; N=10,42%; talált: C=68,35%; H=5,33%; N=10,42%.

[ap_D°=+65,2° (c=1,15, CHC1₃).

118. példa 55 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-6-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-pirazino[2 ’,1’:6,1Jpirido[3,4-b]indol-l, 4-dion

0,75 g (1,34 mmol) 86. köztitermék 70 ml etanol és 30 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatát 75 mg 60

10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 24 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó fehér, szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 224-226 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₁H₁₉N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C=66,83%; H=5,07%; N=ll,13%; talált: C=66,58%; H=5,01%; N=ll,04%.

[ap_D°=+58,4° (c=l,04, piridin).

119. példa (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahidro-2-metil-6-[5(2-metil-izoindolinil)]-pirazino[2 6,l]pirido[3,4-bJindol-l, 4-dion

A fenti kétlépéses eljárással, 87. köztitermékből és metil-aminból kiindulva nyersterméket kapunk olaj formájában, amelyet gyorskromatográfiásan tisztítunk, az eluálást 0,1% trietil-amint tartalmazó 92/8 diklór-metán/metanol eleggyel végezzük. A kapott szilárd anyagot izopropanol/diizopropil-éter/víz elegyből átkristályosítva 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk törtfehér színű, kristályos anyag formájában, olvadáspont: 236 °C. Elemanalízis-eredmények a C₂₄H₂₄N₄O₂.2,68H₂O összegképlet alapján:

számított: C=64,23%; H=6,59%; N=12,48%; talált: C=64,21%; H=6,43%; N=12,02%.

[a]^=+61,1° (c=0,5, CH₃0H).

120. példa

Az (I) általános képletű vegyületekből gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, a készítmények összetételét és előállítását alább ismertetjük.

Orális adagolásra alkalmas tabletták

A) Direkt kompresszió

1.	mg/tabletta
Hatóanyag	50,0
Crospovidon USNF	8,0
Magnézium-sztearát Ph Eur	1,0
| Vízmentes laktóz	141,0

A hatóanyagot szitáljuk, és a segédanyagokkal összekeverjük. A kapott elegyet tablettákká préseljük.

2.	mg/tabletta
Hatóanyag	50,0
Kolloid szilícium-dioxid	0,5
Crospovidon	8,0
Nátrium-lauril-szulfát	1,0
Magnézium-sztearát Ph Eur	1,0
Mikrokristályos cellulóz USNF	139,5

A hatóanyagot szitáljuk és a segédanyagokkal összekeverjük. A kapott elegyet tablettákká préseljük.

HU 222 494 BI

B) Nedves granulálás

1.	mg/tabletta
Hatóanyag	50,0
Poli(vinil-pirrolidon)	150,0
Polietilénglikol	50,0
Poliszorbát 80	10,0
Magnézium-sztearát Ph Eur	2,5
Croskarmellóz-nátrium	25,0
Kolloid szilícium-dioxid	2,5
1 Mikrokristályos cellulóz USNF	210,0

A poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és poliszorbát 80-at vízben oldjuk. A kapott oldatot használjuk a hatóanyag granulálására. A granulátumot szárítjuk, majd szitáljuk, és magasabb hőmérsékleten és nyomáson extrudáljuk. Az extrudátumot őröljük és/vagy szitáljuk, és összekeveqük a mikrokristályos cellulózzal, a croskarmellóz-nátriummal, a kolloid szilíciumdioxiddal és a magnézium-sztearáttal. A kapott elegyet tablettákká préseljük.

2.	mg/tabletta
Hatóanyag	50,0
Poliszorbát 80	3,0
Laktóz Ph Eur	178,0
Keményítő BP	45,0
Előzselatinált kukoricakeményítő BP	22,5
| Magnézium-sztearát BP	1,5

A hatóanyagot szitáljuk és a laktózzal, keményítővel és előzselatinált kukoricakeményítővel összekeverjük. A poliszorbát 80-at tisztított vízben oldjuk. A poliszorbát 80-oldatból megfelelő térfogatokat adunk hozzá, és a port granuláljuk. Szárítás után a granulátumokat szitáljuk és magnézium-sztearáttal összekeveqük. A granulátumokat tablettákká préseljük.

Eltérő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tablettákat állíthatunk elő a hatóanyag és a segédanyagok arányának változtatásával.

Filmbevonatos tabletták

A fenti összetételű tablettakészítményeket filmbevonattal látjuk el.

I Bevonószuszpenzió	Tömeg%
Opadry white+	13,2
Tisztított víz Ph Eur	100,0-ra*

* A víz nem jelenik meg a végtermékben. A bevonás során alkalmazott szilárd anyagok maximális elméleti tömege 20 mg/tabletta.

⁺ Opadry egy márkanév, a terméket a Colorcon Limited, UK gyártja, és hidroxi-propil-metil-cellulózt, titán-dioxidot és triacetint tartalmaz.

A tablettákat filmbevonattal látjuk el a fenti bevonószuszpenzió alkalmazásával, szokásos filmbevonat-készítő készülékben.

Kapszulák

1.	mg/kapszula
Hatóabnyag	50,0
Laktóz	148,5
Poli(vinil-pirrolidon)	100,0
Magnézium-sztearát	1,5

A hatóanyagot szitáljuk és a segédanyagokkal összekeveqük. A keveréket 1. számú keményzselatin-kapszulákba töltjük megfelelő berendezés segítségével.

2.	mg/kapszula
Hatóanyag	50,0
Mikrokristályos cellulóz	233,5
Nátrium-lauril-szulfát	3,0
Crospovidon	12,0
Magnézium-sztearát	1,5

A hatóanyagot szitáljuk és a segédanyagokkal összekeveqük. A keveréket 1. számú keményzselatin-kapszulákba töltjük megfelelő berendezés segítségével.

Eltérő dózisokat állíthatunk elő a hatóanyag segédanyagokhoz viszonyított arányának, a töltőtömegnek vagy szükség esetén a kapszula méretének megváltoztatásával.

3.	mg/kapszula
Hatóanyag	50,0
Labrafil M 1944CS	1,0 ml-re

A hatóanyagot szitáljuk és a Labrafil-lel elegyítjük. A szuszpenziót lágyzselatin-kapszulákba töltjük megfelelő berendezés segítségével.

121. példa cGMP-PDE-ra kifejtett inhibitorhatás

A találmány szerinti vegyületek cGMP-PDE-akvitását a Wells és munkatársaitól [Wells, J. N., Baird, C. E., Wu, Y. J. és Hardman, J. G., Biochim, Biophys. Acta 384, 430 (1975)] átvett egylépéses vizsgálattal mértük. A reakcióközeg összetétele: 50 mmol/1 TrisHC1 (pH 7,5), 5 mmol/1 magnézium-acetát, 250 pg/ml S’-nukleotidáz, 1 mmol/1 EGTA és 0,15 pmol/l 8-[H³]cGMP. Az alkalmazott enzim humán rekombináns PDE V volt (ICOS, Seattle USA).

A találmány szerinti vegyületek dimetil-szulfoxidban oldva 2% végkoncentrációban vannak jelen a vizsgálati mintában. Az inkubáció ideje 30 perc, ezalatt a teljes szubsztrátkonverzió nem haladja meg a 30%-ot.

A vizsgált vegyületek IC₅₀-értékeit a koncentráció-válasz görbékből határozzuk meg 10 nmol/1 és 10 pmol/l közötti koncentrációkat alkalmazva. Az egyéb PDE-enzimekkel szokásos módszerek alkalma31

HU 222 494 Bl zásával végzett tesztek is azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek igen szelektívek a cGMP-ra specifikus PDE-enzimmel szemben.

cGMP-koncentráció mérése

Chamley és munkatársai [Cell Tissue Rés., 177, 503-522 (1977)] módszere szerint preparált patkányaorta-simaizomsejteket (RSMC) alkalmazunk a 10. és 25. passzálás között 24 rezervoáros tenyésztőcsészében, egybefolyó tenyészetben. A tenyészközeget leszívatjuk, és 0,5 ml PBS-sel helyettesítjük, amely megfelelő koncentrációban tartalmazza a vizsgálandó vegyületet. 37 °C-on 30 percen keresztüli inkubálás után a szemcsés guanilátciklázt 100 nmol/1 ANF hozzáadásával 10 percen keresztül stimuláljuk. Az inkubálás befejeztével a közeget leszívatjuk, és két extrahálást végzünk 0,25 ml 65%-os etanol hozzáadásával. A két etanolos extraktumot összegyűjtjük, szárazra pároljuk egy Speed-vac rendszer alkalmazásával. A cGMP-t acetilezés után szcintillációs gyors immunvizsgálattal (AMERSHAM) mérjük.

A találmány szerinti vegyületek jellegzetesen 500 nmol/l-nél kisebb IC₅₀-értéket mutatnak, és 5-nél kisebb EC₅₀-értéket. A találmány szerinti vegyületek egyes képviselőivel kapott in vitro tesztadatokat az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat

Példa száma	IC50 nmol/1	EC50 pmol/l
12.	10	0,15
36.	<10	0,5
52.	20	0,8
63.	30	0,35
79.	<10	0,15
82.	20	0,5
84.	10	0,4
89.	10	<0,1
[ 95.	2	0,2
101.	10	0,3
115.	<10	0,4

122. példa

Vérnyomáscsökkentő aktivitás patkányon A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását - amelyet a 2. táblázatban közlünk - éber, spontán hipertenzív patkányokon (SHR) tanulmányoztuk. A vegyületeket orálisan adagoltuk 5 mg/kg dózisban 5% dimetil-formamid és 95% olívaolaj elegyében. A vérnyomást a nyaki verőérbe illesztett katéterből mértük, és a beadagolás után 5 órán keresztül regisztráltuk. Az eredmények a vérnyomás csökkenését az idő függvényében ábrázoló görbe alatti területet jelentik (AUC a O-tól 5. óráig, mmHgóra).

2. táblázat In vivő eredmények

Példa száma	AUC PO (mmHgóra)
I 36.	99
63.	95
79.	171
82.	111
84.	77
89.	117
1 95·	135
I 101.	136

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben

Claims (16)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben

   R° jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, halogén-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos)cikloalkil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, aril-(l-3 szénatomos)alkil-csoport vagy heteroaril-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol az arilcsoport jelentése fenilcsoport vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport és metilén-dioxi-csoport közül választott egy vagy több (például 1, 2 vagy 3) szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, és heteroaril jelentése tienil-, furil- vagy piridilcsoport, amelyek bármelyike adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport és 1-6 szénatomos alkoxicsoport közül választott egy vagy több (például 1, 2 vagy 3) szubsztituenssel van szubsztituálva;

   R² jelentése benzolgyűrű, amely adott esetben halogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   1-6 szénatomos alkoxicsoport, -CO₂R^b, halogén(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogénül-6 szénatomos alkoxi)-csoport, cianocsoport, nitrocsoport és NR^aR^b általános képletű csoport közül választott egy vagy több (például 1,2 vagy 3) szubsztituenssel van szubsztituálva; vagy R² jelentése tiofén-, furán-, piridingyűrű, vagy (a) általános képletű biciklusos gyűrű, amely a molekula fennmaradó részéhez a benzolgyűrűben lévő szénatomon keresztül kapcsolódik, és amelyben a kondenzált A-gyűrű 5 vagy 6 tagú, telített, vagy részlegesen vagy teljesen telítetlen lehet, és szénatomokból és adott esetben oxigén-, kén- és nitrogénatom közül választott egy vagy két heteroatomból áll; ahol a fenti gyűrűk bármelyike adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport és aril(1-3 szénatomos alkil)-csoport (amelyben aril jelentése a fent megadott) közül választott egy vagy több

   HU 222 494 Β1 (például 1, 2 vagy 3) szubsztituenssel van szubsztituálva;

   R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy

   R¹ és R³ együtt 3 vagy 4 tagú alkil- vagy alkenilláncot jelentenek; és

   R^a és R^b jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R^a jelentése lehet 2-7 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport is és sóik, valamint szolvátjaik.
2. 2. (la) általános képletű vegyületek - a képletben

   R° jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, halogénül-6 szénatomos)alkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos)cikloalkil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, aril-(l—3 szénatomos)alkil-csoport vagy heteroaril-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol az arilcsoport jelentése fenilcsoport vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport és metilén-dioxi-csoport közül választott egy vagy több (például 1, 2 vagy 3) szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, és heteroaril jelentése tienil-, furil- vagy piridilcsoport, amelyek bármelyike adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport és 1-6 szénatomos alkoxicsoport közül választott egy vagy több (például 1,2 vagy 3) szubsztituenssel van szubsztituálva;

   R² jelentése benzolgyűrű, amely adott esetben halogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -CO₂R^b, halogén(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogénül-6 szénatomos alkoxi)-csoport, cianocsoport, nitrocsoport és NR^aR^b általános képletű csoport közül választott egy vagy több (például 1, 2 vagy 3) szubsztituenssel van szubsztituálva, vagy R² jelentése adott esetben szubsztituált tiofén-, furán-, piridingyűrű, vagy (a) általános képletű biciklusos gyűrű, amely a molekula fennmaradó részéhez a benzolgyűrűben lévő szénatomon keresztül kapcsolódik, és amelyben a kondenzált A-gyűrű 5 vagy 6 tagú, telített, vagy részlegesen vagy teljesen telítetlen lehet, és szénatomokból és adott esetben oxigén-, kén- és nitrogénatom közül választott egy vagy két heteroatomból áll; ahol a fenti gyűrűk bármelyike adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport és aril-(l—3 szénatomos alkil)-csoport (ahol aril jelentése a fent megadott) közül választott egy vagy több (például 1, 2 vagy 3) szubsztituenssel van szubsztituálva; és

   R^a és R^b jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R^a jelentése lehet 2-7 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport is és sóik, valamint szolvátjaik.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R° jelentése hidrogénatom.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénül-4 szénatomos)alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-6 szénatomos)cikloalkil-metil-csoport, piridil-(l—3 szénatomos)alkil-csoport, furil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált benzilcsoport.
5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R¹ és R³ együtt 3 tagú alkilláncot jelent.
6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R³ jelentése hidrogénatom.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R² adott esetben szubsztituált benzol-, tiofén-, furán-, piridin- vagy naftalingyűrűt, vagy adott esetben szubsztituált (b) általános képletű biciklusos gyűrűt jelent, amelyben n értéke 1 vagy 2, és

   X és Y jelentése CH₂ vagy O.
8. 8. Az (I) általános képletű vegyületek cisz-izomerjei, amelyek (Tb) általános képletében

   R° jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és R¹, R² és R³ jelentése az 1-7. igénypontok bármelyikében megadott, valamint cisz optikai enantiomeijeikkel alkotott elegyeik, beleértve a racém elegyeket, valamint a fenti vegyületek sói és szolvátjai.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a cisz-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(4-piridil-metil)-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2’,Γ: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion;

   cisz-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(2,3-dihidrobenzo[b]furán-5-il)-2-metil-pirazino[2’,l :6,l]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion;

   cisz-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-bróm-2-tienil)2-metil-pirazino[2’,r: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion; cisz-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(4-metil-fenil)-pirazino[2’,l ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion;

   (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-izopropil-6[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2’,l’: 6, ljpirido[3,4-b]indol-l,4-dion;

   (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciklopentil6- [3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino [2 ’, Γ: 6,1 ]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion;

   (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(ciklopropil-metil)-6-(4-metoxi-fenil)-pirazino[2’,l ’: 6,1 jpirido[3,4-b]indol-1,4-dion;

   (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-2-metil-pirazino[2’,l ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol1,4-dion;

   (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2’,l’ :6,l]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion;

   (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2’,l ’: 6,l]pirido[3,4-b]indol1,4-dion;

   (5aR,12R,14aS)-l,2,3,5,6,ll,12,14a-oktahidro-12[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirrolo[l”,2” :4’,5’]pirazino[2’,Γ: 6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion;

   valamint ezek fiziológiásán elfogadható sói és szolvátjai.

   HU 222 494 Bl
10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro2-metil-6-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-pirazino[2 ’, 1 ’: 6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion, és fiziológiásán elfogadható sói és szolvátjai.
11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek stabil, instabil és változó angina, magas vérnyomás, pulmonáris magas vérnyomás, krónikus elzáródásos tüdőbetegség, pangásos szívbetegség, veseelégtelenség, atherosclerosis, véredények csökkent átjárhatóságával járó állapotok, perifériás érbetegség, érrendellenességek, gyulladásos betegségek, gutaütés, bronchitis, krónikus asztma, allergiás asztma, allergiás rhinitis, glaukóma és a bélmozgás rendellenességeivel jellemezhető betegségek kezelésében való alkalmazásra.
12. 12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása stabil, instabil és változó angina, magas vérnyomás, pulmonáris magas vérnyomás, krónikus elzáródásos tüdőbetegség, pangásos szívbetegség, veseelégtelenség, atherosclerosis, véredények csökkent átjárhatóságával járó állapotok, perifériás érbetegség, érrendellenességek, gyulladásos betegségek, gutaütés, bronchitis, krónikus asztma, allergiás asztma, allergiás rhinitis, glaukóma és a bélmozgás rendellenességeivel jellemezhető betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
13. 13. Gyógyászati készítmény, amely az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hígítóanyaggal vagy hordozóanyaggal együtt.
14. 14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal összekeverünk.
15. 15. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy

    A) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

    R³ jelentése hidrogénatom, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

    Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

    Hal jelentése halogénatom egy R'NH₂ általános képletű primer aminnal kezelünk, vagy

    B) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

    R¹ és R³ együtt 3 vagy 4 tagú alkil- vagy alkenilláncot jelent, egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben

    Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R¹ és R³ együtt 3 vagy 4 szénatomos láncot jelent ciklizálunk, vagy

    C) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

    R³ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R⁵ jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport, amely 1-es helyzetű szénatomján halogénatommal van szubsztituálva ciklizálunk, és kívánt esetben a fenti A), B) vagy C) eljárás bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet

    i) egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy ii) sóvá alakítunk, vagy iii) szolváttá alakítunk.
16. 16. (II), (III), (V), (VI), (VII), (VIII) és (X) általános képletű vegyületek, ahol R° és R² jelentése az 1. igénypontban megadott,

    R¹ és R³ együtt 3 vagy 4 tagú alkil- vagy alkenilláncot alkotnak,

    R⁵ jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport, amely a Ci atomon halogénatommal van szubsztituálva,

    Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és Hal jelentése halogénatom, azon (III), (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek kivételével, amelyekben R° jelentése hidrogénatom,

    R² jelentése fenilcsoport, és Alk jelentése metilcsoport.

    HU 222 494 Bl Int. Cl.⁷: C 07 D 471/14 (I )

    HU 222 494 Bl Int. Cl.⁷: C 07 D 471/14 (V) (VI) (VII)

    Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest