KR20100027170A - 테트라사이클릭 화합물의 중간체의 제조 방법 - Google Patents

테트라사이클릭 화합물의 중간체의 제조 방법 Download PDF

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KR20100027170A
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Abstract

본 발명은 화학식 II의 시스-중간체(cis-intermediates)의 제조 방법에 관한 것으로서,
(화학식 II)
Figure 112009080594403-PCT00028
[상기 화학식 II에서, R1은 수소, (비)치환 알킬, 알케닐, 아릴을 나타내며, X는 이탈기를 나타낸다.]
상기 화학식 II의 시스-중간체는 포스포디에스테라제 저해 활성을 갖는 테트라사이클릭 화합물의 제조에 유용한 합성 중간체이다.

Description

테트라사이클릭 화합물의 중간체의 제조 방법{A PROCESS FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATES OF TETRACYCLIC COMPOUNDS}
본 발명은 화학식 I의 테트라사이클릭(tetracyclic) 화합물의 제조에 유용한 화학식 II의 시스-중간체(cis-intermediates)의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112009080594403-PCT00001
[상기 화학식 II에서, R1은 수소, (비)치환 알킬, 알케닐, 아릴을 나타내며, X는 이탈기(leaving group)를 나타낸다.]
Figure 112009080594403-PCT00002
(상기 화학식 I에서, R1은 상기에 정의된 바와 같고, R2는 (비)치환 알킬을 나타낸다.)
타다라필(tadalafil)로 알려져 있는 (6R, 12aR) 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (R1이 1,3-벤조디옥솔-5-일이고 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물)은 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 특이적 포스포디에스테라제 타입 5 효소(cGMP 특이적 PDE5)의 강력하고 선택적이며 가역적인 저해제이다.
사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 특이적 포스포디에스테라제(cGMP-특이적 PDE) 저해제의 생화학적, 생리학적 및 임상학적 효과는 평활근, 신장, 지혈, 염증 및/또는 내분비 기능의 조절이 요구되는 다양한 질병 상태에 이들의 유용성을 제시하였다. 타입 5 cGMP-특이적 포스포디에스테라제(PDE5)는 혈관 평활근에서 주요 cGMP 가수분해 효소이며, 음경해면체(penile corpus cavernosum)에서 이의 발현이 보고되어 있다(Taher et al., J. Urol, 285A: 149 (1993)). PDE5는 성기능 장애 치료에 매력적인 표적이다(Murray, Drug News and Perspectives, 6(3):150-156 (1993)).
미국 특허 제5,859,006호(이후, '006 특허라고 함)에서는 PDE5의 저해가 요구되는 질환의 치료에 유용한 β-카르볼린(carboline) 화합물의 부류를 기술하고 있다. 상기 '006 특허에서는 타다라필 제조의 2가지 합성 경로를 기술하고 있다. 경로(I)은 피페로날과 D-트립토판 메틸 에스테르의 Pictet-Spengler 반응에 의해서 3:2 비율로 화학식 A 와 화학식 B의 시스- 및 트란스-테트라히드로 β-카르볼린 중간체(이후에, 각각 화학식 IIA의 시스-중간체 및 화학식 IIB의 트란스-중간체라고 함) 혼합물의 형성을 유도하는 방법을 포함한다.
Figure 112009080594403-PCT00003
Figure 112009080594403-PCT00004
그후, 화학식 IIA의 시스-중간체는 2단계로 타다라필로 전환된다. 그러나, 상기 '006 특허의 방법은 반응 시간이 더 길고, 화학식 IIA의 시스-중간체(목적하는 이성체)의 수득율이 불량하며, 또한 화학식 IIB의 트란스-중간체로부터 분리되어야 한다. 더우기, 상기에 기술된 경로(I)에서 Pictet-Spengler 반응은 높은 부식성을 가지며 위험한 시약인 트리플루오로아세트산의 존재하에 실시한다. 경로(II)는 피페로노일 클로라이드와 D-트립토판 메틸 에스테르의 반응으로부터 개시 하며, 화학식 A의 시스-중간체를 제조하기위해서 4단계를 포함한다. 상기를 통해서 수득율은 더 좋아졌지만, 많은 합성 단계를 포함하기 때문에 번잡하다.
WO 2004/11463에서는 화학식 IIA의 시스-중간체의 제조 방법을 기술하고 있으며, 여기서 D-트립토판 메틸 에스테르 히드로클로라이드가 이소프로판올에서 피페로날과 반응한다. 상기 반응에서 이소프로판올의 사용은 낮은 끓는점 및 낮은 인화점(flash point) 때문에 반응 온도의 조절이 요구된다. 이소프로판올은 또한바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있는 퍼옥시드로 오염될 수 있다. 결과적으로, 취급이 더 용이한 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
WO 2005/068464에서는 화학식 IIA의 시스-중간체의 제조 방법을 기술하고 있으며, 여기서 D-트립토판 메틸 에스테르 히드로클로라이드와 피페로날의 반응은 분자체(molecular sieves)의 존재하에 실시한다.
미국 특허 출원 제2006/0276652호에서는 화학식 IIA의 시스-중간체의 제조 방법을 기술하고 있으며, 여기서 D-트립토판 메틸 에스테르 히드로클로라이드가 트리플루오로아세트산의 존재하에 에틸 아세테이트에서 피페로날과 반응한다.
미국 특허 출원 제2006/0258865호에서는 화학식 IIA의 시스-중간체의 제조 방법을 기술하고 있으며, 여기서 D-트립토판 메틸 에스테르 히드로클로라이드가 탈수제(dehydrating agent)의 사용여부와 관계 없이 디메틸 아세트아미드에서 피페로날과 반응한다. 상기 제조 방법은 제외될 수 있는 부가의 산-염기 처리를 포함한다.
발명의 요약
본 발명자들은 반응 용매 및 반응 온도의 신중한 선택에 의해서 화학식 II의 시스-중간체가 반응물로부터 직접 분리되고 바람직하지 않은 상응하는 트란스-이성체(이후에, 트란스-이성체라고 함)는 용액에 남아 있는 것을 관찰하였다.
(화학식 II)
Figure 112009080594403-PCT00005
(상기 화학식 II에서, R1은 수소, (비)치환 알킬, 알케닐, 아릴을 나타내며, X는 이탈기를 나타낸다.)
또한, 본 발명자들은 높은 반응 온도에서 바람직하지 않은 트란스-이성체가 화학식 II의 시스-중간체로 전환되는 것을 관찰하였다. 본 발명의 방법은 부분입체 이성체 선택성(diastereoselective)이며, 화학식 II의 시스-중간체의 수득율 및 순도가 양호하게 제공되며, 동시에 트란스-이성체를 제거할 수 있다. 본 발명의 방법은 규모를 수정할 수 있고 트리플루오로아세트산과 같은 탈수제 또는 위험한 화학물질의 사용을 요구하지 않기 때문에 산업적으로 유용하다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 측면은 화학식 II의 시스-중간체의 제조 방법을 제공하며,
(화학식 II)
Figure 112009080594403-PCT00006
(상기 화학식 II에서, R1은 수소, (비)치환 알킬, 알케닐, 아릴을 나타내며, X는 이탈기를 나타낸다.)
상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 III의 D-트립토판 유도체 또는 이의 염을 화학식 IV의 화합물과 설폴란(sulfolane)의 존재하에 반응하는 단계: 및
Figure 112009080594403-PCT00007
(상기 화학식 III에서, X는 이탈기를 나타낸다.)
Figure 112009080594403-PCT00008
(상기 화학식 IV에서, R1은 상기에 정의된 바와 같다)
(b) 상기 반응물로부터 화학식 II의 시스-중간체를 분리하는 단계.
화학식 III의 D-트립토판 유도체 및 화학식 IV의 화합물을 약 20-40 ℃에서 설폴란에 현탁시킨다. 상기 반응 혼합물을 약 50-100 ℃(예를들면, 약 70-90 ℃)로 가열하고, 10-18 시간동안 교반한 후, 약 20-40 ℃로 냉각함으로써, 화학식 II의 시스-중간체는 여과되고 건조될 수 있는 고체로서 반응물로부터 분리되기 시작한다. 화학식 II의 시스-중간체의 분리를 촉진하기위해서, 제2 용매가 선택적으로 첨가될 수 있다.
상기 화학식 III의 D-트립토판 유도체는 당분야에 공지된 방법 또는 본 발명에서 예시된 바와 같은 D-트립토판으로부터 제조될 수 있다. 화학식 IV의 알데히드(예를들면, 여기서, R1은 1,3-벤조디옥소-5일임)는 Sigma Aldrich로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 적당한 이탈기(leaving groups)는 할로겐, 알콕시, 아실옥시, 설포닐옥시 등으로부터 선택될 수 있다. 적당한 제2 용매는 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소 또는 이의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 할로겐화 탄화수소는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드 등 또는 이의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제2 용매는 디클로로메탄이다. 지방족 탄화수소는 n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산 등 또는 이의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 방향족 탄화수소는 벤젠, 톨루엔 등 또는 이의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 달리 명시하지 않는 한 본 발명의 반응 조건, 가령 가열 온도, 냉각 온도, 시간 또는 용매의 양의 조절은 본 발명의 범위 안에서 고찰되었다.
본 발명의 제2 측면은 화학식 I의 테트라사이클릭 화합물의 제조 방법을 제공하며,
(화학식 I)
Figure 112009080594403-PCT00009
(상기 화학식 I에서, R1은 수소, (비)치환 알킬, 알케닐, 아릴을 나타내며, R2는 (비)치환 알킬을 나타낸다.)
상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 III의 D-트립토판 유도체 또는 이의 염을 화학식 IV의 화합물과 설폴란의 존재하에 반응하여 화학식 II의 시스-중간체를 수득하는 단계:
(화학식 III)
Figure 112009080594403-PCT00010
(상기 화학식 III에서, X는 이탈기를 나타낸다.)
(화학식 IV)
Figure 112009080594403-PCT00011
(상기 화학식 IV에서, R1은 상기에 정의된 바와 같다.)
(화학식 II)
Figure 112009080594403-PCT00012
(상기 화학식 II에서, R1 및 X는 상기에 정의된 바와 같다.)
(b) 선택적으로 화학식 II의 시스-중간체를 분리하는 단계;
(c) 화학식 II의 시스-중간체를 화학식 V의 화합물과 염기의 존재하에 반응하여 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112009080594403-PCT00013
(상기 화학식 V에서, X1 및 X2는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 이탈기를 나타낸다.)
Figure 112009080594403-PCT00014
(상기 화학식 VI에서, R1, X 및 X2는 상기에 정의된 바와 같다.)
(d) 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응하는 단계; 및
Figure 112009080594403-PCT00015
(상기 화학식 VII에서, R2는 (비)치환 알킬을 나타낸다.)
(e) 상기 반응물로부터 화학식 I의 테트라사이클릭 화합물을 분리하는 단계.
화학식 II의 시스-중간체는 본 발명의 제1 측면에 기술된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 화학식 II의 시스-중간체는 제2 용매를 첨가함으로써 선택적으로 분리된 후, 당분야에 공지된 방법에 의해서 화학식 I의 테트라사이클릭 화합물로 전환될 수 있다(미국 특허 제5,859,006호, WO 2004/11463 참조). 예를들면, 화학식 II의 시스-중간체는 화학식 V의 화합물과 염기의 존재하에 반응하여 화학식 VI의 화합물을 수득한다. 화학식 VI의 화합물은 화학식 VII의 화합물과 반응하여 화학식 I의 테트라사이클릭 화합물을 수득한다.
적당한 제2 용매 및 적당한 이탈기는 본 발명의 제1 측면에서 이미 정의하였다. 적당한 염기는 알칼리 및 알칼리 토금속 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등 또는 이의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 예를들면, 염기는 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트, 포타슘 비카르보네이트 등 또는 이의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, X는 알콕시(예컨대, 메톡시)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1은 아릴(예컨대, 1,3-벤조디옥솔-5-일)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 시스-중간체는 (1R,3R)-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (6R,12aR) 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온이다.
본 발명은 특정 실시양태에 기초하여 기술되며, 특정 변형 및 균등물은 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게는 명백하며 본 발명의 범위안에 포함되는 것이다.
단계 1: D-트립토판 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조
D-트립토판(100 g)을 메탄올(500 mL)에 현탁시키고, 상기 현탁액을 질소 대기하에 25-30 ℃에서 메탄올(500 mL)내 티오닐 클로라이드(82.14 g)의 용액에 첨가한다. 수득된 용액을 3-4시간동안 환류하에 교반하여 반응 혼합물을 150 ml의 잔류 부피(residual volume)로 농축한다. 농축된 혼합물에, 디클로로메탄(700 mL)을 첨가하고, 수득된 용액을 0.5시간동안 교반하면서 0-5 ℃로 냉각시킨다. 수득된 고형물을 여과하고 디클로로메탄(200 mL)로 세척하여 공기중에서 40-45 ℃에서 건조하여 D-트립토판 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 수득한다.
수득율: 100 g (80%)
단계 2: 시스 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조
D-트립토판 메틸 에스테르 히드로클로라이드(100 g) 및 피페로날(65 g)을 25-30 ℃에서 설폴란(500 mL)에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 80-85 ℃로 가열하여 14시간동안 교반한 후 25-30 ℃로 냉각시킨다. 냉각된 혼합물에 디클로로메탄(500 mL)을 첨가하고 수득된 혼합물을 1시간동안 계속 교반한다. 수득된 고형물을 여과하고, 디클로로메탄(500 mL)으로 세척하고 공기중에서 40-45 ℃에서 건조하여 시스 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 수득한다.
수득율: 135 g (89%)
순도: >98% (HPLC에 의함)
트란스-이성체 함량: <0.5% (HPLC에 의함)
단계 3: 시스 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-클로로-아세틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
시스 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(50 g)를 디클로로메탄 및 5% 수성 소듐 비카르보네이트(500 mL)에 용해시킨다. 유기층을 분리하고 탈이온수(500 mL)로 세척한다. 유기층을 탈이온수(50 mL)로 첨가하고 25-30 ℃에서 소듐 비카르보네이트(15 g)로 처리한다. 수득된 혼합물에 디클로로메탄(50 mL)내 클로로아세틸 클로 라이드(25 g)를 0-5 ℃의 반응 혼합물의 온도를 유지하기에 충분한 비율로 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반한다. 반응을 완료한 이후에, 디클로로메탄(500 mL) 및 DI수(1 L)를 첨가한다. 유기층을 분리하고 연속하여 물로 세척하고 pH 6.5-7.0이 될 때까지 수성 소듐 비카르보네이트 용액으로 세척하고 마지막으로 물로 세척한다. 유기층을 감압하에 농축하여 고형물을 수득한다. 상기 고형물을 아세톤(750 mL)에 용해시키고 수득된 용액을 약 75 mL의 잔류 부피로 농축한다. 농축된 용액에, 탈이온수를 20-25 ℃에서 천천히 첨가하고, 수득된 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고 0.5시간동안 계속 교반한다. 수득된 고형물을 여과하고 건조하여 시스 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-클로로-아세틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 수득한다.
수득율: 48.5 g (88%)
단계 4: (6R,12aR) 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(타다라필)의 제조
시스-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-클로로-아세틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르(30 g)를 메탄올(450 ml)에서 취한다. 수득된 혼합물을 35-40 ℃로 가열하고, 수성 메틸 아민(27 ml: 40%)을 첨가한다. 반응 혼합물을 5시간동안 50-55 ℃에서 교반한 후, 10-15 ℃로 냉각하여 0.5시간동안 계속 교반한다. 수득된 고형물을 여과하고 건조하여 (6R,12aR) 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온을 수득한다.
수득율: 24.6 g (90%)
순도: 99.9% (HPLC에 의함)

Claims (17)

  1. 화학식 II의 시스-중간체(cis-intermediate)의 제조 방법으로서,
    (화학식 II)
    Figure 112009080594403-PCT00016
    [상기 화학식 II에서, R1은 수소, (비)치환 알킬, 알케닐, 아릴을 나타내며, X는 이탈기(leaving group)를 나타낸다.]
    (a) 화학식 III의 D-트립토판 유도체 또는 이의 염을 화학식 IV의 화합물과 설폴란(sulfolane)의 존재하에 반응하는 단계: 및
    (화학식 III)
    Figure 112009080594403-PCT00017
    (상기 화학식 III에서, X는 이탈기를 나타낸다.)
    (화학식 IV)
    Figure 112009080594403-PCT00018
    (상기 화학식 IV에서, R1은 상기에 정의된 바와 같다)
    (b) 상기 반응물로부터 화학식 II의 시스-중간체를 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 화학식 I의 테트라사이클릭(tetracyclic) 화합물의 제조 방법으로서,
    (화학식 I)
    Figure 112009080594403-PCT00019
    [상기 화학식 I에서, R1은 수소, (비)치환 알킬, 알케닐, 아릴을 나타내며, R2는 (비)치환 알킬을 나타낸다.]
    (a) 화학식 III의 D-트립토판 유도체 또는 이의 염을 화학식 IV의 화합물과 설폴란의 존재하에 반응하여 화학식 II의 시스-중간체를 수득하는 단계:
    (화학식 III)
    Figure 112009080594403-PCT00020
    (상기 화학식 III에서, X는 이탈기를 나타낸다.)
    (화학식 IV)
    Figure 112009080594403-PCT00021
    (상기 화학식 IV에서, R1은 상기에 정의된 바와 같다)
    (화학식 II)
    Figure 112009080594403-PCT00022
    (상기 화학식 II에서, R1 및 X는 상기에 정의된 바와 같다.)
    (b) 선택적으로 화학식 II의 시스-중간체를 분리하는 단계;
    (c) 화학식 II의 시스-중간체를 화학식 V의 화합물과 염기의 존재하에 반응하여 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계:
    (화학식 V)
    Figure 112009080594403-PCT00023
    (상기 화학식 V에서, X1 및 X2는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 이탈기를 나타낸다.)
    (화학식 VI)
    Figure 112009080594403-PCT00024
    (상기 화학식 VI에서, R1, X 및 X2는 상기에 정의된 바와 같다.)
    (d) 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응하는 단계; 및
    (화학식 VII)
    Figure 112009080594403-PCT00025
    (상기 화학식 VII에서, R2는 (비)치환 알킬을 나타낸다.)
    (e) 상기 반응물로부터 화학식 I의 테트라사이클릭 화합물을 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X는 할로겐, 알콕시, 아실옥시 또는 설포닐옥시로부터 선택되며, R1은 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    X는 알콕시인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    X는 메톡시인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 3 항에 있어서,
    R1은 1,3-벤조디옥솔-5-일인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 2 항에 있어서,
    R1은 아릴이고, R2는 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1은 1,3-벤조디옥솔-5-일이고, R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    단계 (a)는 50-100 ℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    온도는 70-90 ℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    단계 (b)에서 화학식 II의 시스-중간체는 제2 용매의 첨가에 의해서 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    제2 용매는 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소 또는 이의 혼합물들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    할로겐화 탄화수소는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 카본 테트라클로라이드 또는 이의 혼합물들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    할로겐화 탄화수소는 디클로로메탄인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II의 시스-중간체는 (1R,3R)-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II의 시스-중간체를 (6R,12aR) 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸피라지노[1',2':1,6] 피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온으로 전환하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항에 따른 방법에 의해서 제조되는 화학식 II의 시스-중간체를 화학식 I의 화합물의 제조에 사용하는 용도:
    (화학식 II)
    Figure 112009080594403-PCT00026
    (화학식 I)
    Figure 112009080594403-PCT00027
    [상기 화학식 I에서, R1은 수소, (비)치환 알킬, 알케닐, 아릴을 나타내며, R2는 (비)치환 알킬을 나타낸다.)
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