CZ20013698A3 - Nová syntéza piperazinového kruhu - Google Patents
Nová syntéza piperazinového kruhu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013698A3 CZ20013698A3 CZ20013698A CZ20013698A CZ20013698A3 CZ 20013698 A3 CZ20013698 A3 CZ 20013698A3 CZ 20013698 A CZ20013698 A CZ 20013698A CZ 20013698 A CZ20013698 A CZ 20013698A CZ 20013698 A3 CZ20013698 A3 CZ 20013698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- group
- compound
- aryl
- formula
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LEEANUDEDHYDTG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxypropane Chemical compound COCC(C)OC LEEANUDEDHYDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 6
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 4
- IRMBVBDXXYXPEW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-phenylpiperazine Chemical compound C1N(C)CCNC1C1=CC=CC=C1 IRMBVBDXXYXPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LNVVYOWJPOIQLV-UHFFFAOYSA-N 11H-pyrido[2,3-c][1]benzazepine Chemical compound N1=CC=CC2=C1C=NC1=C(C2)C=CC=C1 LNVVYOWJPOIQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHUHYBBSQWQGSN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1N(C)CCN(C=2C(=CC=CN=2)C#N)C1C1=CC=CC=C1 DHUHYBBSQWQGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C#N JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTCVSFZWADPKPB-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-1h-azepine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=CN1 HTCVSFZWADPKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KUSNCWLQRVMIRN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)-n-methyl-2-phenylethanamine Chemical compound ClCCN(C)CC(Cl)C1=CC=CC=C1 KUSNCWLQRVMIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobů syntézy piperazinových kruhů, zejména přípravy heterocyklických sloučenin, které jsou užitečné jako meziprodukty při syntéze piperazinoazepinů, jako je antidepresivum mirtazapin.
Dosavadní stav techniky
Mirtazapin, rovněž známý jako 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2methylpyrazin[2, l-a]pyrido[2,3-c]benzazepin, je antidepresivum vhodné pro orální podání. Má tetracyklickou chemickou strukturu, která není příbuzná s ostatními třídami antidepresiv, takovými jako selektivní inhibitory resorpce serotoninu (SSRI), tricyklické nebo monoaminové inhibitory oxidázy. Mirtazapin patří k piperazinoazepinové skupině sloučenin a má následující strukturní vzorec.
Známé metody přípravy piperazinových cyklických derivátů vykazují nízké výtěžky (9 až 30 %), vyžadují drahá reakční činidla a mnoho reakčních stupňů (Roderick, W.R. a kol, J.
Med. Chem. 9, 1966, 181-185) . Je žádoucí, aby byly k dispozici • · způsoby přípravy piperazinových cyklických derivátů s málo stupni, vysokými výtěžky a levnými surovinami.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nového způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I:
R2-N
kde
R1 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, aryl, arylalkoxy, tosyl, formyl, benzoyl, acetyl nebo amin; R2 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy nebo arylalkoxy; R3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy nebo arylalkoxy; reakcí sloučeniny obecného vzorce
R4
II • · • · « · • · kde R2 a R3 jsou definovány shora a R4 a R5 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod, se sloučeninou obecného vzorce H2N-R1, kde R1 je definováno shora.
Výhodně se reakce provede v přítomnosti rozpouštědla. Výhodná jsou polární aprotická rozpouštědla, jako dimethyloformamid, dimethylacetamid a dimethylsuilfoxid.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje nový způsob přípravy piperazinových kruhů vhodných pro použití v syntéze antidepresiva mirtazapinu a dalších tetracyklických sloučenin, jako jsou ty, které jsou popsány v US patentu č 4 062 848, van der Burg, jehož obsah je zde uváděn jako odkaz.
Postup podle předkládaného vynálezu zahrnuje stupně reakce sloučeniny obecného vzorce II
R4 a R5 jsou nezávisle jakákoli skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; a R2 a R3 mají význam definovaný shora;
se sloučeninou obecného vzorce H2N-R1, kde R1 má význam uvedený shora. Výhodně znamená R1 aryl, acetyl, formyl, benzoyl, amin nebo tosyl. Výhodněji je R1 tosyl. Aby nedošlo k pochybnostem, tosylová skupina je definována jako skupina vzorce VI
VI kde Me znamená methylovou skupinu. Výhodně znamená R2 methyl,
R3 znamená fenyl, R4 znamená chlor a R5 znamená chlor.
Výhodně sloučeniny vzorců I a II jsou sloučeniny vzorců IV a V, tudíž:
r2~n n_r1
V
R3
IV
Ve výhodném provedení se předkládaný vynález týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce XI:
Ph
Me— N N—S02
XI kde Ph znamená fenylovou skupinu, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce XII:
Cl
Me—N ci
Ph
ΧΠ • · se sloučeninou vzorce XIII:
XIII .
Výhodně se tato reakce provádí v přítomnosti silné báze, jako je hydroxid sodný (NaOH), hydrid sodný (NaH), hydroxid draselný (KOH), hydrid draselný (KH), methoxid sodný (NaOMe) a amid sodný (NaNH2) . Výhodné jsou hydroxid sodný a hydrid sodný.
Výhodná rozpouštědla pro shora uvedenou reakci jsou jakékoli jedno nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny, kterou tvoří dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMAC), dimethylsulfoxid (DMSO), xylen, benzen, ethylbenzen, acetonitril, toluen a ethery s vyšším bodem varu, jako je ethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldimethylether a propylenglykoldimethylether.
Sloučenina vzorce XI se může dále hydrolyzovat za získání sloučeniny vzorce XIV:
Sloučenina vzorce XIV je známá jako 4-methyl-2fenylpiperazin. Sloučeniny vzorce XI se mohou hydrolyzovat reakcí sloučeniny vzorce XI s kyselinou za získání sloučeniny vzorce XIV. Výhodné kyseliny pro reakci jsou silné kyseliny, jako kyselina sírová (H2SO4), kyselina chlorovodíková (HCI), kyselina fosforečná (H3PO4) a p-toluensulfonová kyselina.
Výhodnější je kyselina sírová v koncentraci okolo 98 %.
Výhodně se reakce provádí ve vodném roztoku.
Sloučenina vzorce XIV se může použít k přípravě mirtazapinu (1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methylpirazino[2, 1a]pyrido[2,3-c]benzazepinu) , jak je uvedeno ve schématech 1 a 2 dále.
Schéma 1
CN
Cl
4-methyl-2-fenylpiperazin
-kyan-2-(4-methyl-2-fenyl-1 -piperazynyl)pyridin
2-chlor-3-kyanpyridin
Jak je ukázáno ve schématu 1, 3-kyano-2-(4-methyl-2-fenyl1-piperazinyl)pyridin se může připravit vycházeje z 2-chlor-3kyanpyridinu a 4-methyl-2-fenylpiperazinu.
Vychází-li se z 3-kyan-2-(4-methyl-2-fenyl-1piperazinyl)pyridinu, mirtazapin se může připravit dvěma cestami, které jsou uvedeny ve schématu 2:
Ί
·· · · · · ·· · · «
Schéma 2
-kyan-2-(4-methyl-2-fenyl-1 -piperazynyljpyridin
LÍA1H4
V souladu s předkládaným vynálezem může být mirtazapin získaný postupem podle předkládaného vynálezu připraven jako farmaceutické kompozice, které jsou zejména vhodné pro léčbu deprese. Takové kompozice obsahují mirtazapin s farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo excipienty, které jsou odborníkovi známé.
Příklady provedení vynálezu:
Následující příklady jsou uvedeny pouze k ilustraci předkládaného vynálezu a v žádném případě neomezují rozsah nebo myšlenku vynálezu.
• · ··«· ·» ·· · · ·· ··· ··«· ···· ····· ·· · ·· · • ·«·· ♦ · · ·· ··· *· ···· ·» ·»··
Příklad 1
Připraví se suspenze hydridu sodného (60%, 1,1 g) v DMF (20 ml). p-Toluensulfonamid (2,2 g) se rozpustí v DMF (10 ml) a kontinuálně se přidá k suspenzi hydridu sodného. Po smísení při teplotě místnosti se suspenze zahřeje na 60 až 70 °C.
Poté se přidá po kapkách beta-chlor-N-methyl-Nchlorethylfenylethylamin (3 g) v DMF (10 ml) a směs se míchá přes noc. Reakční směs se vlije do vody (21 g) a ledu (40 g).
Po 4 hodinách se sraženina filtruje, promyje se vodou (2 x 30 ml) a suší se v sušárně a získá se 3,3 g produktu.
Příklad 2
Příprava 4-methyl-2-fenylpiperazinu
Me—N NH \_ χ
Ph
Tosylpiperazin (1,2 g) se rozpustí za zahřívání na 110 °C ve vodě (1 g) a H2SO4 (98%, 3 ml). Po 20 minutách při teplotě 110 až 120 °C se reakční směs vlije do vody (10 ml) a ledu (20
g) ·
Roztok se alkalizuje na pH 13 s NaOH (47%) a produkt se extrahuje do etheru. Po rozdělení fází se organická fáze • · · · • * odpaří do sucha a získá se 4-methyl-2-fenylpiperazin v 75% výtěžku.
Ačkoliv zde byla popsána určitá výhodná provedení vynálezu, pro odborníka je zřejmé, že může být provedena řada modifikací popsaného provedení, aniž by došlo k porušení myšlenky a rozsahu předkládaného vynálezu. Vynález je proto omezen pouze rozsahem přiložených nároků a aplikovatelnými pravidly zákona.
Claims (50)
- NÁROKY • · * « · · • · « * a · a* · · »« £0011. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorceR2—NN—R' kdeR1 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, aryl, arylalkoxy, tosyl, benzoyl, formyl, acetyl nebo amin; R2 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy nebo arylalkoxy; a R3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy nebo arylalkoxy, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce kde R2 a R3 jsou definovány shora a R4 a R5 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod, se sloučeninou obecného vzorce H2N-R1, kde R1 je definováno shora.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R1 se vybere ze skupiny, kterou tvoří aryl, acetyl, formyl, benzoyl, amin a tosyl.
- 3. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že R1 je tosyl.·♦ *» • · * · · · · · • r · · · · ♦ » · · · · 4·· ·· ··· «· ^»··· ·· ·*»·
- 4. Způsob podle nároku že R2 je methyl.
- 5. Způsob podle nároku že R3 je fenyl.
- 6. Způsob podle nároku že R4 je chlor.
- 7. Způsob podle nároku že R5 je chlor.1, vyznačuj i1, vyznačuj í1, vyznačuj 11, vyznačuj í cl se tím, c í se tím, c í se tím, c í se tím,
- 8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědla, které se vybere ze skupiny, kterou tvoří DMF, DMAC, ethery, ethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldimethylether, propylenglykoldimethylether, DMSO, xylen, benzen, ethylbenzen, acetonitril a toluen.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo je DMF.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň přidání silné báze.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že silná báze se vybere ze skupiny, kterou tvoří hydroxid sodný, hydrid sodný, hydroxid draselný, hydrid draselný, methoxid sodný a amid sodný.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že báze je hydroxid sodný.
- 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se • · tím, že báze je hydrid sodný.
- 14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň odstranění R1 hydroíýzou.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že R1 se odstraní hydroíýzou za použití silné kyseliny.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že kyselina se vybere ze skupiny, kterou tvoří kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná a kyselina p-toluensulfonová.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že kyselina je kyselina sírová.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se t í m, že kyselina sírová má koncentraci okolo 98 %.
- 19. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorceR2-Rl r3IV • · · · kde R1 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, aryl, arylalkoxy, tosyl, formyl, benzoyl, acetyl nebo amin; R2 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy nebo arylalkoxy; a R3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy nebo arylalkoxy, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorceV kde R2 a R3 jsou definovány shora a R4 a R5 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod, se sloučeninou obecného vzorce H2N-R1, kde R1 je definováno shora.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že R1 se vybere ze skupiny, kterou tvoří aryl, acetyl, formyl, benzoyl, amin a tosyl.
- 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že R1 je tosyl.
- 22. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že R2 je methyl.
- 23. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že R3 je fenyl.
- 24. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že R4 je chlor.• · • · • ·
- 25. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že R5 je chlor.
- 26. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědla, které se vybere ze skupiny, kterou tvoří DMF, DMAC, ethery, ethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldimethylether, propylenglykoldimethylether, DMSO, xylen, benzen, ethylbenzen, acetonitril a toluen.
- 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo je DMF.
- 28. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň přidání silné báze.
- 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že silná báze se vybere ze skupiny, kterou tvoří hydroxid sodný, hydrid sodný, hydroxid draselný, hydrid draselný, methoxid sodný a amid sodný.
- 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že báze je hydrid sodný.
- 31. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že silná báze je hydroxid sodný.
- 32. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň odstranění R1 hydrolýzou.
- 33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že R1 se odstraní hydrolýzou za použití silné kyseliny.
- 34. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící • · ·· ··· ·· ···· ·· ··· tím, že kyselina se vybere ze skupiny, kterou tvoří kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná a kyselina p-toluensulfonová.
- 35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že kyselina je kyselina sírová.
- 36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že kyselina sírová má koncentraci okolo 98 %.
- 37. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce se sloučeninou vzorceH?NSO'XIII • · · · • · ··· ·· · · · · ·· ····
- 38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědla, které se vybere ze skupiny, kterou tvoří DMF, DMAC, ethery, ethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldimethylether, propylenglykoldimethylether, DMSO, xylen, benzen, ethylbenzen, acetonitril a toluen.
- 39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo je DMF.
- 40. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň přidání silné báze.
- 41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že silná báze se vybere ze skupiny, kterou tvoří hydroxid sodný, hydrid sodný, hydroxid draselný, hydrid draselný, methoxid sodný a amid sodný.
- 42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že báze je hydrid sodný.
- 43. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že silná báze je hydroxid sodný.
- 44. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň odstranění tosylové skupiny hydrolýzou.
- 45. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že tosylová skupina se odstraní hydrolýzou za použití silné kyseliny.
- 46. Způsob podle nároku 45, vyznačující se • · tím, že kyselina se vybere ze skupiny, kterou tvoří kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná a kyselina p-toluensulfonová.
- 47. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že kyselina je kyselina sírová.
- 48. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že kyselina sírová má koncentraci okolo 98 %.
- 49. Sloučenina obecného vzorce:IV kde R1 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, aryl, arylalkoxy, tosyl, formyl, benzoyl, acetyl nebo amin; R2 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy nebo arylalkoxy; a R3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy nebo arylalkoxy.
- 50. Sloučenina vzorce:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13004899P | 1999-04-19 | 1999-04-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013698A3 true CZ20013698A3 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=22442818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013698A CZ20013698A3 (cs) | 1999-04-19 | 2000-04-07 | Nová syntéza piperazinového kruhu |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6339156B1 (cs) |
| EP (1) | EP1178972A4 (cs) |
| JP (1) | JP2002542234A (cs) |
| KR (1) | KR20020015313A (cs) |
| CN (1) | CN1355793A (cs) |
| AU (1) | AU777105B2 (cs) |
| CA (1) | CA2370389A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013698A3 (cs) |
| HK (1) | HK1042696A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20010759A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0200808A3 (cs) |
| IL (1) | IL146024A0 (cs) |
| PL (1) | PL351395A1 (cs) |
| RU (1) | RU2001128228A (cs) |
| SK (1) | SK14802001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200103035T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000063185A1 (cs) |
| YU (1) | YU74201A (cs) |
| ZA (1) | ZA200108480B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20013698A3 (cs) * | 1999-04-19 | 2002-05-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nová syntéza piperazinového kruhu |
| WO2001025185A1 (fr) | 1999-09-30 | 2001-04-12 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Procede de production de derive de piperazine |
| AU6474200A (en) * | 1999-12-13 | 2001-06-18 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for the preparation of a pyridinemethanol compound |
| EP1426356B1 (en) | 2001-09-14 | 2008-04-16 | Medichem S.A. | Intermediate compounds for the preparation of mirtazapine and the production methods thereof |
| US7041826B2 (en) * | 2003-06-02 | 2006-05-09 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for preparing 1-methyl-3-phenylpiperazine using a novel intermediate |
| CN102153620A (zh) * | 2005-09-26 | 2011-08-17 | 住友化学株式会社 | 光学活性的哌嗪化合物的制造方法 |
| CN101440067B (zh) * | 2007-11-21 | 2010-08-25 | 上海津力化工有限公司 | 一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的制备方法 |
| CN102649779A (zh) * | 2012-04-20 | 2012-08-29 | 山东鲁药制药有限公司 | 一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法 |
| AU2016222550B2 (en) | 2015-02-27 | 2020-07-16 | Dechra Limited | Stimulation of appetite, management of weight loss, and treatment of anorexia in dogs and cats |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2891063A (en) * | 1959-06-16 | Piperazine derivatives and process of | ||
| US2830056A (en) * | 1958-04-08 | Chj oh | ||
| US2507408A (en) * | 1948-03-05 | 1950-05-09 | Rhone Poulenc Sa | 1-alkylsulfonyl-4-alkyl piperazines |
| GB1181322A (en) * | 1967-06-29 | 1970-02-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Piperazine Derivatives and processes for preparing the same |
| NL179906C (nl) * | 1974-02-09 | 1986-12-01 | Akzo Nv | Werkwijze voor het bereiden van 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo(c,f)pyrazino (1,2-a)azepine derivaten. |
| US4217452A (en) * | 1974-02-09 | 1980-08-12 | Akzona Incorporated | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds |
| NL189199C (nl) | 1975-04-05 | 1993-02-01 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met werking op het centraal zenuwstelsel op basis van benz(aryl)azepinederivaten, de verkregen gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van de toe te passen benz(aryl)azepinederivaten. |
| FR2585702B1 (fr) * | 1985-07-31 | 1989-03-03 | Lafon Labor | Derives de phenyl-piperazine, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| US4918190A (en) * | 1986-08-06 | 1990-04-17 | Ube Industries, Ltd. | Crystalline complex compounds of propargyl alcohols and tertiary diamines, and process of separation and purification of propargyl alcohols using the same |
| US4935515A (en) * | 1988-02-23 | 1990-06-19 | American Home Products Corporation | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,2,5]triazocino(1,2-a)[1,2,4]benzotriazin-7(8H)-ones, thiones and derivatives |
| CZ20013698A3 (cs) * | 1999-04-19 | 2002-05-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nová syntéza piperazinového kruhu |
-
2000
- 2000-04-07 CZ CZ20013698A patent/CZ20013698A3/cs unknown
- 2000-04-07 HR HR20010759A patent/HRP20010759A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-04-07 AU AU42190/00A patent/AU777105B2/en not_active Ceased
- 2000-04-07 CA CA002370389A patent/CA2370389A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-07 YU YU74201A patent/YU74201A/sh unknown
- 2000-04-07 JP JP2000612277A patent/JP2002542234A/ja active Pending
- 2000-04-07 CN CN00809049A patent/CN1355793A/zh active Pending
- 2000-04-07 EP EP00921933A patent/EP1178972A4/en not_active Withdrawn
- 2000-04-07 US US09/545,011 patent/US6339156B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 SK SK1480-2001A patent/SK14802001A3/sk unknown
- 2000-04-07 PL PL00351395A patent/PL351395A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-07 HU HU0200808A patent/HUP0200808A3/hu unknown
- 2000-04-07 WO PCT/US2000/009418 patent/WO2000063185A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-07 KR KR1020017013280A patent/KR20020015313A/ko not_active Ceased
- 2000-04-07 IL IL14602400A patent/IL146024A0/xx unknown
- 2000-04-07 HK HK02103576.4A patent/HK1042696A1/zh unknown
- 2000-04-07 TR TR2001/03035T patent/TR200103035T2/xx unknown
- 2000-04-07 RU RU2001128228/04A patent/RU2001128228A/ru not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-08-24 US US09/939,406 patent/US6852855B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-16 ZA ZA200108480A patent/ZA200108480B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0200808A3 (en) | 2002-12-28 |
| IL146024A0 (en) | 2002-07-25 |
| HK1042696A1 (zh) | 2002-08-23 |
| HRP20010759A2 (en) | 2003-02-28 |
| JP2002542234A (ja) | 2002-12-10 |
| AU777105B2 (en) | 2004-09-30 |
| ZA200108480B (en) | 2003-01-29 |
| RU2001128228A (ru) | 2003-07-20 |
| CA2370389A1 (en) | 2000-10-26 |
| TR200103035T2 (tr) | 2002-01-21 |
| US20020035256A1 (en) | 2002-03-21 |
| CN1355793A (zh) | 2002-06-26 |
| US6339156B1 (en) | 2002-01-15 |
| PL351395A1 (en) | 2003-04-07 |
| US6852855B2 (en) | 2005-02-08 |
| EP1178972A1 (en) | 2002-02-13 |
| YU74201A (sh) | 2004-05-12 |
| SK14802001A3 (sk) | 2002-07-02 |
| EP1178972A4 (en) | 2002-06-12 |
| AU4219000A (en) | 2000-11-02 |
| WO2000063185A1 (en) | 2000-10-26 |
| KR20020015313A (ko) | 2002-02-27 |
| HUP0200808A2 (hu) | 2002-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20013698A3 (cs) | Nová syntéza piperazinového kruhu | |
| CN107434786A (zh) | 苯并咪唑化合物及其制备方法 | |
| CA2368815A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| KR20180116371A (ko) | 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법 | |
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CN115677696A (zh) | 一种苯并萘啶衍生物的制备方法 | |
| CN105801577B (zh) | 一种多氟甲基取代的吡咯[3,2‑c]并喹啉类化合物的制备方法 | |
| CN112174962A (zh) | 苯并[e]吡啶基咪唑[4,5-g]异吲哚-1,3(2H)-二酮类化合物的合成方法 | |
| CN111138455A (zh) | 一种手性四氢呋喃并恶嗪稠合苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途 | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| CN119059980B (zh) | 一种2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺的制备方法 | |
| CN115677808B (zh) | 马兜铃酸-脱氧核苷结合物的制备方法 | |
| CN108727414A (zh) | 一种n-无取代噻吩异靛蓝类化合物及其制备方法 | |
| NO964009L (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av (1H-tetrazol-5-yl)tetra-zolo[1,5-aÅkinoliner og nafthyridiner | |
| US20030135043A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CN119059980A (zh) | 一种2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺的制备方法 | |
| JP2023546363A (ja) | １－メチル－６－［６－Ｒ２－５－メチル－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸ヒドロクロリドの調製のための方法 | |
| DK158002B (da) | Pyridooe2,1-baaquinazolin-derivater, farmaceutisk e praeparater indeholdende disse og anvendelse af disse | |
| JPS58208279A (ja) | ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン誘導体の製造法 | |
| CN108101912A (zh) | 二氢苯氮卓并吲哚衍生物及其制备方法 | |
| BR102017003941A2 (pt) | Method for the preparation of 4-alcoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| CN103232411A (zh) | 一种制备3,7-二甲酰基-10-烷基吩噻嗪的方法 | |
| JP2000109484A (ja) | 含窒素複素環化合物からなる核酸塩基捕捉剤 | |
| JP2000109483A (ja) | 含窒素複素環化合物の製造方法 |