CN102153620A - 光学活性的哌嗪化合物的制造方法 - Google Patents

光学活性的哌嗪化合物的制造方法 Download PDF

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松井浩三
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Abstract

本发明涉及光学活性的哌嗪化合物的制造方法。本发明提供一种式(11)表示的光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪或其盐的制造方法，其包括以下工序1～工序4、或者包括以下工序5～工序7以及工序4，还提供经由该方法制造光学活性的米氮平的方法。

Description

光学活性的哌嗪化合物的制造方法
本发明申请是PCT专利申请PCT/JP2006/319625，申请日为2006年9月25日发明名称为“光学活性的哌嗪化合物的制造方法”的发明专利申请的分案申请，母案进入中国的申请号为200680043136.4。
技术领域
本发明涉及一种对光学活性的米氮平等药品的制造有用的，新型的光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪及其盐、其制造方法以及它的中间体，同时还涉及光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪及其盐的制造方法以及它的中间体。
背景技术
米氮平是作为抗忧郁剂有用的药物。最近，光学活性的米氮平作为治疗失眠等的药物正在被开发，WO2005/005410中公开了由(S)-1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪进行制备的制造方法。
在WO2005/005410中，虽然公开了1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪可以通过不对称合成法、外消旋体的手性酸的光学拆分法等方法进行制造，但关于其具体的制造方法没有任何公开。
已知外消旋体的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪可以由外消旋体的1-甲基-3-苯基哌嗪，经由外消旋体的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪基)-3-吡啶羧酸而制造(例如US4062848、US6852855等)。
另外，已知外消旋体的1-甲基-3-苯基哌嗪可以由N-(2-羟乙基)-N-甲基-α-羟基-β-苯乙胺制造(例如US6495685等)。
而且已知外消旋体的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪也可以由外消旋体的1-甲基-3-苯基哌嗪，经由外消旋体的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(carbaldehyde)而制造(例如JP2001-122874-A等)。
上述文献中，虽然公开了外消旋体的1-甲基-3-苯基哌嗪，但所有的文献都没有公开它的光学活性体。虽然可以考虑到其光学活性体可以通过对外消旋体进行光学拆分制得，但用这种方法得到的有一半是不需要的对映体，在经济上是不利的。另外，对这些不需要的对映体有时采取外消旋化回收的方法，但会增加工序等，在经济上也是不利的。
因此需要简便且经济地制造光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪的方法，以便有利于经济地制造光学活性的米氮平等药品。
另一方面，本发明人尝试了使用与US4062848、US6852855中记载的方法同样的方法，由光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪来制造光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪，但发现其立体构型不能被保持，会发生异构化。
因此需要一种由1-甲基-3-苯基哌嗪，保持立体构型地制造光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪的方法，以便有利于制造光学活性的米氮平等药品。
发明内容
本发明的课题在于：提供对光学活性的米氮平等药品的制造有用的，光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪及其盐、其制造方法以及它的中间体，同时还提供光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪及其盐的制造方法以及它的中间体。
本发明人对上述课题进行了深入研究，完成了本发明。
即，本发明如下所述。
<1>式(11)表示的光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(以下，有时记为光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)。)或其盐的制造方法，其包括以下工序1～工序4：
Figure BSA00000389527400021
(式中，*表示该标记的碳原子是不对称碳原子。)
(工序1)
使式(1)表示的肌氨酸化合物(以下，有时记为肌氨酸化合物(1)。)或其羧基上的反应性衍生物与式(2)表示的光学活性的苯基甘氨酸化合物(以下，有时记为光学活性的苯基甘氨酸化合物(2))反应，制造式(3)表示的光学活性的化合物(以下，有时记为光学活性的化合物(3)。)或其盐的工序；其中，式(1)、式(2)和式(3)分别为：
Figure BSA00000389527400031
(式中，Z1表示氨基的保护基。)
Figure BSA00000389527400032
(式中，R1表示可具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基，*与前述同义。)
(式中，Z1、R1以及*与前述同义。)
(工序2)
从光学活性的化合物(3)或其盐中除去保护基Z1，制造式(4)表示的光学活性的化合物(以下，有时记为光学活性的化合物(4)。)或其盐的工序；
Figure BSA00000389527400034
(式中的各标记与前述同义)
(工序3)
使光学活性的化合物(4)或其盐环化，制造式(9)表示的光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(以下，有时记为光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)。)或其盐的工序；
Figure BSA00000389527400041
(工序4)
将1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)或其盐进行还原，制造光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐的工序。
<2>根据<1>所述的方法，其中，
工序1通过使肌氨酸化合物(1)的羧基上的反应性衍生物与光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)反应，或在缩合剂存在下使肌氨酸化合物(1)与光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)反应而进行；
Z1为可具有取代基的苄氧羰基，工序2中的除去通过催化还原进行，或者Z1为叔丁氧羰基，该除去通过酸处理进行；
工序3中的环化通过选自加热处理、减压处理、碱处理和酸处理中的至少一种处理而进行；而且
工序4中的还原通过将光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)或其盐与还原剂反应而进行。
<3>根据<1>或<2>所述的方法，其中，光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)为S体，光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐为S体。
<4>光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐的制造方法，其包括以下工序5～工序7以及工序4：
(工序5)
使式(5)表示的光学活性的苯基甘氨酸化合物(以下，有时记为光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)。)或其羧基上的反应性衍生物与式(6)表示的肌氨酸化合物(以下，有时记为肌氨酸化合物(6)。)反应，制造式(7)表示的光学活性的化合物(以下，有时记为光学活性的化合物(7)。)或其盐的工序；其中，式(5)、式(6)和式(7)分别为：
Figure BSA00000389527400051
(式中，Z2表示氨基的保护基，*与前述同义。)
Figure BSA00000389527400052
(式中，R2表示可具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基。)
Figure BSA00000389527400053
(式中，Z2、R2以及*与前述同义。)
(工序6)
从光学活性的化合物(7)或其盐中除去保护基Z2，制造式(8)表示的光学活性的化合物(以下，有时记为光学活性的化合物(8)。)或其盐的工序；
Figure BSA00000389527400054
(式中，R2以及*与前述同义。)
(工序7)
将光学活性的化合物(8)或其盐环化，制造光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)或其盐的工序；
(工序4)
将光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)进行还原，制造光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐的工序。
<5>根据<4>所述的方法，其中，
工序5通过使光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)的羧基上的反应性衍生物与肌氨酸化合物(6)反应，或在缩合剂存在下使光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)与肌氨酸化合物(6)反应而进行；
Z2为可具有取代基的苄氧羰基，工序6中的除去通过催化还原进行，或者Z2为叔丁氧羰基，该除去通过酸处理进行；
工序7中的环化通过选自加热处理、减压处理、碱处理和酸处理中的至少一种处理而进行；而且
工序4中的还原通过将光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)或其盐与还原剂作用而进行。
<6>根据<4>或<5>所述的方法，其中，光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)为S体，光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐为S体。
<7>式(15)表示的光学活性的米氮平(以下，有时记为光学活性的米氮平(15)。)或其盐的制造方法，其包括以下工序11～工序14：
Figure BSA00000389527400061
(式中，*表示标记的碳原子是不对称碳原子。)
(工序11)
在碱存在下，将光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐与2-卤代-3-氰基吡啶进行缩合，制造式(12)表示的光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(以下，有时记为光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)。)或其盐的工序；
(式中，*与前述同义。)
(工序12)
用还原剂将光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)或其盐进行还原，制造式(13)表示的光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(以下，有时记为2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)。)或其盐的工序；
Figure BSA00000389527400071
(式中，*与前述同义。)
(工序13)
用还原剂将光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)或其盐进行还原，制造式(14)表示的光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(以下，有时记为光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)。)或其盐的工序；
Figure BSA00000389527400072
(式中，*与前述同义。)
(工序14)
使光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)或其盐环化，制造光学活性的米氮平(15)或其盐的工序。
<8>根据<7>所述的方法，其中，
在工序11中，2-卤代-3-氰基吡啶是2-氯-3-氰基吡啶或2-溴-3-氰基吡啶，碱为有机碱；
在工序12中，还原剂是氢化二异丁基铝、氢化二异丙基铝或氢化二己基铝；
在工序13中，还原剂是硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化锂；
在工序14中，环化通过酸处理进行。
<9>根据<7>或<8>所述的方法，其中，光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐是S体，光学活性的米氮平(15)或其盐是S体。
<10>根据<7>～<9>中任一项所述的方法，其中，光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐通过下述工序1～工序4制得：
(工序1)
使肌氨酸化合物(1)或其羧基上的反应性衍生物与光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)反应，制造光学活性的化合物(3)或其盐的工序；
(工序2)
从光学活性的化合物(3)或其盐中除去保护基Z1，制造光学活性的化合物(4)或其盐的工序；
(工序3)
使光学活性的化合物(4)或其盐环化，制造光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)或其盐的工序；
(工序4)
将光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)或其盐进行还原，制造光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐的工序。
<11>根据<7>～<9>中任一项所述的方法，其中，光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐通过下述工序5～工序7以及工序4制得：
(工序5)
使光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)或其羧基上的反应性衍生物与肌氨酸化合物(6)反应，制造光学活性的化合物(7)或其盐的工序；
(工序6)
从光学活性的化合物(7)或其盐中除去保护基Z2，制造光学活性的化合物(8)或其盐的工序；
(工序7)
使光学活性的化合物(8)或其盐环化，制造光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)或其盐的工序；
(工序4)
将光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)进行还原，制造光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐的工序。
<12>光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)或其盐的制造方法，其包括以下工序11～工序13：
(工序11)
在碱存在下将光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐与2-卤代-3-氰基吡啶进行缩合，制造光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)或其盐的工序；
(工序12)
用还原剂将光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)或其盐进行还原，制造光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)或其盐的工序；
(工序13)
用还原剂将光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)或其盐进行还原，制造光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)或其盐的工序。
<13>光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐。
<14>根据<13>所述的化合物，其为S体。
<15>式(9’)表示的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(以下，有时记为1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9’)。)。
Figure BSA00000389527400091
<16>根据<15>所述的化合物，其为S体。
<17>光学活性的化合物(3)。
<18>根据<17>所述的化合物，其为S体。
<19>光学活性的化合物(4)或其盐。
<20>根据<19>所述的化合物或其盐，其为S体。
<21>光学活性的化合物(7)或其盐。
<22>根据<21>所述的化合物，其为S体。
<23>光学活性的化合物(8)或其盐。
<24>根据<23>所述的化合物，其为S体。
<25>光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)4-甲基-2-苯基哌嗪(12)或其盐。
<26>根据<25>所述的化合物，其为S体。
<27>光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)或其盐。
<28>根据<27>所述的化合物，其为S体。
<29>光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐的制造方法，其包括将光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)进行还原。
<30>根据<29>所述的方法，其中，还原通过使光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)或其盐与金属氢化物反应而进行。
<31>根据<30>所述的方法，其中，金属氢化物是氢化铝锂。
<32>根据<29>～<31>中任一项所述的方法，其中，光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)和光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)均为S体。
<33>光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)的制造方法，其包括使光学活性的化合物(4)或其盐环化。
<34>根据<33>所述的方法，其中，环化通过选自加热处理、减压处理、碱处理和酸处理中的至少一种处理进行。
<35>光学活性的化合物(4)或其盐的制造方法，其包括从光学活性的化合物(3)中除去保护基Z1。
<36>光学活性的化合物(3)或其盐的制造方法，其包括使肌氨酸化合物(1)或其羧基上的反应性衍生物与光学活性的苯基甘氨酸(2)反应。
<37>光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)的制造方法，其包括使光学活性的化合物(8)或其盐进行环化。
<38>根据<37>所述的方法，其中，环化通过选自加热处理、减压处理、碱处理和酸处理中的至少一种处理进行。
<39>光学活性的化合物(8)或其盐的制造方法，其包括从光学活性的化合物(7)中除去保护基Z2。
<40>光学活性的化合物(7)或其盐的制造方法，其包括使光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)或其羧基上的反应性衍生物与肌氨酸化合物(6)反应。
<41>光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)或其盐的制造方法，其包括用还原剂将光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)或其盐进行还原。
<42>根据<41>所述的方法，其中，还原剂是硼氢化钠。
<43>光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)或其盐的制造方法，其包括用还原剂将光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)或其盐进行还原。
<44>根据<43>所述的方法，其中，还原剂是氢化二异丁基铝。
<45>光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)或其盐的制造方法，其包括在碱存在下将光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐与2-卤代-3-氰基吡啶缩合。
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。
本发明中使用的各标记的定义如下所述。
R1或R2分别表示可具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或者可具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基。
“可具有取代基的碳原子数1～6的烷基”中的“碳原子数1～6的烷基”可以是直链也可以是支链，例如可以列举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。该烷基在可取代的位置上可以具有取代基，作为这种取代基，例如可以列举出C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等)等。该取代基的数目没有特别限定，优选1～3个，这些取代基可以分别相同也可以不同。
作为“可具有取代基的碳原子数3～7的环烷基”中的“碳原子数3～7的环烷基”，例如可以列举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。该环烷基在可取代的位置上可以具有取代基，作为这种取代基，例如可以列举出：C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等)、C6-10芳基(例如苯基、萘基等)等。该取代基的数目没有特别限定，优选1～3个，这些取代基可以分别相同也可以不同。
“可具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基”中的“碳原子数7～12的芳烷基”是在上述定义的“碳原子数1～6的烷基”的任意位置上有苯基或萘基取代的总碳原子数7～12的芳烷基，例如可以列举出：苄基、1-或2-苯乙基、1-、2-或3-苯丙基、1-、2-、3-或4-苯丁基、1-、2-、3-、4-或5-苯戊基、1-、2-、3-、4-、5-或6-苯己基、1-或2-萘甲基、1-或2-(1-萘基)乙基、1-或2-(2-萘基)乙基等。该芳烷基在可取代的位置上可以具有取代基，作为这种取代基，例如可以列举出与可具有上述烷基的取代基相同的基团等。该取代基的数目没有特别限定，优选1～3个，这些取代基可以分别相同也可以不同。
作为R1和R2，分别优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基等。但如后所述，通过催化还原将作为氨基保护基的Z1或Z2除去时，为了使R1或R2不被除去，不优选苄基。
Z1和Z2分别表示氨基的保护基。
作为“氨基的保护基”，可以列举出通常在肽合成中使用的以往公知的氨基保护基，优选容易除去，且除去时不易发生外消旋化的保护基。作为这种保护基，例如可以列举出：可具有取代基的苄氧羰基(作为取代基，例如可以列举出甲基、甲氧基等)、叔丁氧羰基等，其中优选苄氧羰基、叔丁氧羰基。
*表示其标记的碳原子为不对称碳原子，该不对称碳原子上的取代基为R构型的化合物与为S构型的化合物的比例为0∶100～100∶0的任意比例。但是，化合物为“光学活性的化合物”时，不包括50∶50。
以下，对本发明的制造方法进行说明。
本发明中，光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐可以通过以下的方法1进行制造。
方法1
Figure BSA00000389527400121
(式中的各标记为与前述同义)。
以下，对各工序进行说明。
(工序1)
通过使肌氨酸化合物(1)或其羧基上的反应性衍生物与光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)反应，可以制造光学活性的化合物(3)或其盐。
此处，苯基甘氨酸化合物(2)是光学活性的，其对映体过量率为大于0％ee、到100％ee为止的任意值。但是，为了得到作为目标产物的光学纯度高的光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪或其盐，上述光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)的对映体过量率优选为95％ee以上，更优选为99％ee以上，特别优选为100％ee。
上述反应可以通过以下方法进行：(i)使肌氨酸化合物(1)的羧基上的反应性衍生物与光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)反应的方法；(ii)使肌氨酸化合物(1)和光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)在缩合剂存在下反应的方法等。以下分别进行说明。
方法(i)
在该方法中，通常是在碱的存在下使肌氨酸化合物(1)的羧基上的反应性衍生物与光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)反应。
作为肌氨酸化合物(1)的羧基上的反应性衍生物，可以使用以往公知的物质，例如可以列举出：酰基卤、酸酐(对称酸酐、混合酸酐)、活性酯、活性酰胺等。
作为酰基卤，可以列举出酰基氯、酰基溴等。它们可以通过将肌氨酸化合物(1)用SOCl2、草酰氯、SO2Cl2、PCl3、PCl5、POCl3、PBr3等卤化剂处理而得到。
作为混合酸酐，可以列举出：肌氨酸化合物(1)-二烷基磷酸(例如二C1-6烷基-磷酸)混合酸酐、肌氨酸化合物(1)-二苯基磷酸混合酸酐、肌氨酸化合物(1)-二烷基亚磷酸(例如二C1-6烷基-亚磷酸)混合酸酐、肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸(例如C1-6烷基-碳酸)混合酸酐、肌氨酸化合物(1)-脂肪族羧酸(例如新戊酸、三氯乙酸等)混合酸酐、肌氨酸化合物(1)-磺酸(甲基磺酸、对甲苯磺酸等)混合酸酐等。
作为活性酯，可以列举出：肌氨酸化合物(1)的对硝基苯基酯、肌氨酸化合物(1)与N-羟基琥珀酰亚胺的酯、肌氨酸化合物(1)与1-羟基苯并三唑的酯等。
作为活性酰胺，可以列举出：肌氨酸化合物(1)与咪唑的酰胺、肌氨酸化合物(1)与二甲基咪唑的酰胺、肌氨酸化合物(1)与三唑的酰胺等。它们例如可以通过使肌氨酸化合物(1)与N，N’-羰基二咪唑(CDI)等反应而制得。
以下举例说明肌氨酸化合物(1)羧基上的反应性衍生物为肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐的情况。
肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐可以通过在碱的存在下使肌氨酸化合物(1)与氯甲酸烷基酯反应而制得。肌氨酸化合物(1)例如为三乙胺盐等优选的盐时，特别地可以不加入碱而进行反应。肌氨酸化合物(1)、氯甲酸烷基酯和碱的添加顺序没有特别的限定，但通常按照日本特开2002-53543号公报中记载的，将肌氨酸化合物(1)与碱的混合物添加到氯甲酸烷基酯中进行。
作为氯甲酸烷基酯，可以列举出：氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸异丁酯等碳原子数2～7的氯甲酸烷基酯。
从收率和效率的观点来看，氯甲酸烷基酯的量相对于肌氨酸化合物(1)1摩尔，通常为0.9～1.1摩尔、优选为0.95～1.05摩尔。
作为碱，可以列举出：三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、乙基二异丙胺等)、N-烷基吗啉(例如N-甲基吗啉、N-乙基吗啉等)等有机碱等。
从收率和效率的观点来看，碱的量相对于肌氨酸化合物(1)1摩尔，通常为0.9～1.1摩尔、优选为0.95～1.05摩尔。
肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐的制备通常在溶剂存在下进行。作为溶剂，例如可以列举出：四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等烃溶剂；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶剂；甲基异丁基酮等酮溶剂等，它们可以单独使用，或者作为两种以上的混合溶剂使用。
从搅拌效率和反应速度的观点来看，溶剂的量相对于肌氨酸化合物(1)1摩尔，通常为1～5L，优选为1.5～3L。
从工业适用性、反应速度、防止副产物等方面来看，反应温度通常为-30～25℃，优选为-20～10℃。反应时间可以根据反应温度、各原料的用量等决定，但通常为5分钟～2小时，优选为10分钟～1小时。
此外，肌氨酸化合物(1)以盐的形式获得时，如果其盐对反应不利的情况下，可以加入酸预先将盐游离化。
这样将肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐预先进行调制后，通过与光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)反应，可以制造光学活性的化合物(3)。通常上述肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐的调制与后续的与光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)的反应可以在同一容器内进行。
肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐以及光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)的添加顺序没有特别的限定，可以在肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐中添加光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)，也可以在光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)中添加肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐。
光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)的量，相对于肌氨酸化合物(1)1摩尔，通常为0.9～1.1摩尔，优选为0.95～1.05摩尔。
该反应通常在溶剂存在下进行，通常可以使用与肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐的调制中使用的溶剂相同的溶剂。另外，也可以在水的存在下进行。
从工业适用性、反应速度、防止副产物等方面来看，反应温度通常为-30～25℃，优选为-20～10℃。反应时间可以根据反应温度、各原料的用量等决定，但通常为5分钟～2小时，优选为10分钟～1小时。
此外，光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)以盐的形式获得时，如果其盐对反应不利，则可以加入碱预先将盐游离化。
方法(ii)
在该方法中，肌氨酸化合物(1)与光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)在缩合剂存在下进行反应。肌氨酸化合物(1)、光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)以及缩合剂的添加顺序没有特别限定，但通常按照肌氨酸化合物(1)、光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)、缩合剂的顺序添加到反应体系中而进行。
作为缩合剂，可以列举出：N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-环己基-N’-吗啉乙基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺等。
从收率和效率的观点来看，缩合剂的量相对于肌氨酸化合物(1)1摩尔，通常为0.8～1.5摩尔，优选为0.9～1.3摩尔。
光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)的量，相对于肌氨酸化合物(1)1摩尔，通常为0.9～1.1摩尔，优选为0.95～1.05摩尔。
该反应通常是在溶剂存在下进行，作为溶剂，例如可以列举出：四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等烃溶剂；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶剂；甲基异丁基酮等酮溶剂等，它们可以单独使用，或者作为两种以上的混合溶剂使用。
从搅拌效率和反应速度的观点来看，溶剂的量相对于肌氨酸化合物(1)1摩尔，通常为1～5L，优选为1.5～3L。
从工业适用性、反应速度、防止副产物等方面来看，反应温度通常为-30～25℃，优选为-20～0℃。反应时间可以根据反应温度、各原料的用量等决定，但通常为5分钟～2小时，优选为10分钟～1小时。
此外，肌氨酸化合物(1)或光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)以盐的形式获得时，如果其盐对反应不利，则可以加入酸或碱预先将盐游离化。
另外，作为起始原料使用的肌氨酸化合物(1)可以使用市售品，也可以使用引入肌氨酸和保护基Z1的药物，根据以往公知方法进行制造。
另外，光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)可以使用市售品，也可以通过光学活性的苯基甘氨酸与R1OH(例如甲醇、乙醇、苯甲醇等)的反应，按照以往公知的方法进行制造。
如此制造的光学活性的化合物(3)的分离，可以按照常规方法对反应液进行后处理(例如中和、萃取、水洗、结晶化等)。另外其精制可以通过将光学活性的化合物(3)进行重结晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化铝等吸附处理、硅胶柱色谱法等色谱法进行精制，但也可以不进行特别地精制，例如将萃取溶液本身或除去溶剂后的残渣不进行特别地精制，而直接用于下一步工序。
(工序2)
该工序中，通过从光学活性的化合物(3)中除去保护基Z1，可以制造光学活性的化合物(4)。
保护基Z1的除去方法根据保护基进行适当选择，可以采用以往公知的方法。例如(i)保护基Z1为可具有取代基的苄氧羰基等时，优选通过催化还原除去。另外(ii)保护基Z1为叔丁氧基羰基等时，优选通过酸处理除去。
(i)的催化还原通常是在还原催化剂存在下吹入氢，或在高压釜中施加氢压而进行。作为还原催化剂，可以列举出：钯碳、氢氧化钯碳、氯化钯、钯黑等，从经济性、试剂的安全性的观点来看，优选钯碳。
从反应完全和经济性的观点来看，还原催化剂的量，作为换算成金属的量，相对于光学活性的化合物(3)1摩尔，通常为2～30g，优选为5～15g。
催化还原通常在溶剂存在下进行，作为溶剂，例如可以列举出：醋酸、甲酸等酸溶剂；四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等烃溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等醇溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯溶剂等，它们可以单独使用，或者作为两种以上的混合溶剂使用。
溶剂的量没有特别限定，相对于光学活性的化合物(3)1摩尔，通常为2～8L，优选为3～5L。
从工业适用性、反应速度、防止副产物等方面来看，催化还原的温度通常为16～50℃，优选为20～35℃。还原时间可以根据还原温度、催化剂的用量等决定，但通常为0.5～5小时，优选为1～3小时。
此外，通过催化还原除去保护基Z1时，若光学活性的化合物(3)中的R1被同时除去(例如苄基的情况)，则下一步工序(3)中环化变得困难，因此作为R1，优选选择例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等通过催化还原不被除去的基团。
在(ii)的酸处理的情况下，作为酸，可以列举出：三氟乙酸、氢溴酸/醋酸、氯化氢/甲醇等。
从反应完全、收率、效率等方面来看，酸的量相对于光学活性的化合物(3)1摩尔，通常为5～50摩尔，优选为10～30摩尔。
在酸处理中，上述酸可以兼用作溶剂，或者也可以使用其他溶剂。作为溶剂，例如可以列举出：醋酸等酸溶剂；四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、环戊基甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等烃溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等醇溶剂；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶剂；甲基异丁酮等酮溶剂等，它们可以单独使用，或者作为两种以上的混合溶剂使用。
溶剂的量没有特别限定，相对于光学活性的化合物(3)1摩尔，通常为1～5L，优选为1.5～3L。
从工业适用性、反应速度、防止副产物等方面来看，酸处理的温度通常为-20～40℃，优选为0～30℃。处理时间可以根据处理温度、酸的用量等决定，但通常为0.5～5小时，优选为1～3小时。
如此制造的光学活性的化合物(4)的分离，可以按照常规方法对反应液进行后处理(例如中和、萃取、水洗、结晶化、与无机酸或有机酸成盐等)。另外其精制可以通过将光学活性的化合物(4)进行重结晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化铝等吸附处理、硅胶柱色谱法等色谱法进行精制，但也可以不进行特别地精制，例如将萃取溶液本身或除去溶剂后的残渣不进行特别地精制，而直接用于下一步工序。
(工序3)
在该工序中，通过使光学活性的化合物(4)环化，可以制造光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)。
作为环化方法，可以列举出：(i)加热处理的方法、(ii)减压处理的方法、(iii)碱处理的方法、(iv)酸处理的方法、或者它们的组合等。
(i)加热处理的方法中的处理温度，从反应速度以及防止副产物生成的观点来看，通常为20～100℃，优选为25～80℃。处理时间可以根据加热温度等决定，但通常为1小时～4天，优选为2小时～1天。该方法可以在无溶剂的条件下进行。
(ii)减压处理的方法中的压力，从工业适用性以及反应速度方面来看，通常在0.13～13.3kPa，优选在0.7～6.7kPa下进行。处理时间可以根据减压程度决定，但通常为1小时～4天，优选为2小时～1天。该方法可以在无溶剂下进行。
(iii)碱处理的方法中，使用有机碱(例如三乙胺等)、碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液等进行处理。
碱的用量没有特别限定，只要是能使光学活性的化合物(4)游离的量即可。
该方法中，上述碱可以兼用作溶剂，或者也可以使用其他溶剂。作为溶剂，例如可以列举出：四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等烃溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等醇溶剂；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶剂；甲基异丁酮等酮溶剂等，它们可以单独使用，或者作为两种以上的混合溶剂使用。
溶剂的量没有特别限定，相对于光学活性的化合物(4)1摩尔，通常为0.5～5L，优选为1～3L。
从反应速度以及防止副产物的方面来看，处理温度通常为20～100℃，优选为25～80℃。处理时间可以根据处理温度、碱的用量等决定，但通常为1小时～4天，优选为2小时～1天。
(iv)酸处理的方法中，使用多磷酸、硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、氯化锌、氯化铝等进行处理，其中从反应选择性的观点来看，优选使用多磷酸、硫酸、磷酸、氯化锌等。
从收率和效率方面来看，相对于光学活性的化合物(4)1摩尔，酸的量通常为0.1～1摩尔，优选为0.2～0.5摩尔。
该方法中，上述酸可以兼用作溶剂，或者也可以使用其他溶剂。作为溶剂，例如可以列举出：醋酸等酸溶剂、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、环戊基甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等烃溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等醇溶剂；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶剂；甲基异丁酮等酮溶剂等，它们可以单独使用，或者作为两种以上的混合溶剂使用。
溶剂的量没有特别限定，相对于光学活性的化合物(4)1摩尔，通常为2～20L，优选为4～8L。
从反应速度以及防止副产物的方面来看，处理温度通常为0～50℃，优选为10～30℃。处理时间可以根据处理温度、酸的用量等决定，但通常为0.5～5小时，优选为1～2小时。
此外，也可以根据光学活性的化合物(4)的种类、上述工序2的反应条件、后处理条件等，在工序2之后直接进行工序3的反应。
如此制造的光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)的分离，可以按照常规方法对反应液进行后处理(例如中和、萃取、水洗、结晶化等)。另外其精制可以通过将光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)进行重结晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化铝等吸附处理、硅胶柱色谱法等色谱法进行精制，但也可以不进行特别地精制，例如将萃取溶液本身或除去溶剂后的残渣不进行特别地精制，而直接用于下一步工序。
(工序4)
在该工序中，通过将光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)进行还原，可以制造光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐。
还原优选使用还原剂进行。作为光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)和还原剂的添加顺序，没有特别限定，但通常是在还原剂的悬浊液中加入光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)。
作为还原剂，可以列举出：氢化铝锂、氢化二异丁基铝、硼氢化锂、硼氢化钠、硼烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲基硫化物络合物等。
从收率和效率方面来看，还原剂的量换算成还原剂中活性氢的量，相对于光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)或其盐1摩尔，通常为5～50g当量，优选为10～25g当量。
还原通常在溶剂存在下进行，作为溶剂，例如可以列举出：四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等烃溶剂等，它们可以单独使用，或者作为两种以上的混合溶剂使用。
从搅拌效率和反应速度方面来看，相对于光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)或其盐1摩尔，溶剂的量通常为1～10L，优选为2～7L。
从反应速度以及防止副产物的方面来看，还原温度通常为0～100℃，优选为25～70℃。还原时间可以根据还原温度、还原剂的活性氢的量等决定，但通常为0.5～10小时，优选为1～5小时。
如此制造的光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)的分离，可以按照常规方法对反应液进行后处理(例如过滤、中和、萃取、水洗、结晶化、蒸馏等)而进行。另外其精制可以通过将光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)进行重结晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化铝等吸附处理、硅胶柱色谱法等色谱法进行精制。另外还可以作为盐进行结晶精制。
在上述工序1～工序4的反应中，各原料以及目的物的立体构型基本被保持。即，作为光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)，若使用S体(L体)，则可以制造(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪(11)，若使用R体(D体)则可以制造(R)-1-甲基-3-苯基哌嗪(11)，且可以制造对映体过量率优选为95％ee以上，更优选为99％ee以上的化合物。
另外，光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐也可以通过以下的方法2进行制造。
方法2
Figure BSA00000389527400201
(式中的各标记与前述同义)。
下面对各工序进行说明。
(工序5)
在该工序中，通过使光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)与肌氨酸化合物(6)反应，可以制造光学活性的化合物(7)。
此处，苯基甘氨酸化合物(5)是光学活性的，其对映体过量率为大于0％ee、到100％ee为止的任意值。但是，为了得到作为目的产物的光学纯度高的光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪或其盐，上述光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)的对映体过量率优选为95％ee以上，更优选为99％ee以上，特别优选为100％ee。
上述反应可以通过以下方法进行：(i)使光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)的羧基上的反应性衍生物与肌氨酸化合物(6)反应；(ii)使光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)在缩合剂存在下与肌氨酸化合物(6)反应等方法。该工序可以在前述方法1的工序1中，使用光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)代替肌氨酸化合物(1)，使用肌氨酸化合物(6)代替光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)，按照与该工序1同样的方法进行。
(工序6)
在该工序中，可以通过从光学活性的化合物(7)中除去保护基Z2，制造光学活性的化合物(8)。该工序可以按照与前述方法1中的工序2同样的方法进行。
(工序7)
在该工序中，通过使光学活性的化合物(8)环化，可以制造光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9)。该工序可以按照与前述方法1中的工序3同样的方法进行。
(工序4)
该工序是与前述方法1中的工序4相同的工序。
在上述工序5～工序7以及工序4中，各原料以及目的物的立体构型基本被保持。即，作为光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)，若使用S体(L体)，则可以制造(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪(11)，若使用R体(D体)则可以制造(R)-1-甲基-3-苯基哌嗪(11)，且可以制造对映体过量率优选为95％ee以上，更优选为99％ee以上的化合物。本发明人使用与US4062848、US6852855中记载的方法(外消旋体中的方法)同样的方法，由如上所述制造的光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐可以制造光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)或其盐，而且，使用与WO2005/005410中记载的方法同样的方法，尝试制造了光学活性的米氮平或其盐。其反应路径如下所示。
(式中，Hal表示卤原子(优选为氯原子、溴原子)。)。
但是已经判明上述路径存在以下问题：由光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐(以下有时也将它们总称为光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)。)，可以得到保持其立体构型且光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)或其盐(以下有时也将它们总称为光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)。)，但是在下一步工序中其立体构型不能被保持，得到的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸(13a)或其盐产生异构化。
因此，本发明人对不经由该2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸或其盐(13a)的路径进行了研究，发现：若是经由光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)或其盐(以下，有时也将它们总称为光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)。)的路径，则由光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)，可以制造保持其立体构型且光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)或其盐(以下，有时也将它们总称为光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)。)(工序11～工序13)，进而可以制造保持其立体构型且光学活性的米氮平(15)或其盐(以下，有时也将它们总称为光学活性的米氮平(15)。)(工序14)。
方法3
Figure BSA00000389527400231
下面对各工序进行说明。
工序11
在该工序中，使光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)在碱的存在下与2-卤代-3-氰基吡啶进行缩合，可以制造光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)。
作为2-卤代-3-氰基吡啶，优选为2-氯-3-氰基吡啶、2-溴-3-氰基吡啶。
从收率以及效率的观点来看，2-卤代-3-氰基吡啶的量，相对于光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)1摩尔，通常为1～2摩尔，优选为1.3～1.6摩尔。
作为碱，可以列举出：三乙胺、三甲胺、三丁胺等有机碱。
从收率以及效率方面来看，相对于光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)1摩尔，碱的量通常为1～2摩尔，优选为1.2～1.6摩尔。
反应通常在溶剂存在下进行，作为溶剂，例如可以列举出：二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)等，它们可以单独，或作为两种以上的混合溶剂使用。其中，从反应时间和经济性的观点来看，优选DMF。
从搅拌效率和反应速度方面来看，相对于光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)1摩尔，溶剂的量通常为0.1～2L，优选为0.2～1L。
从反应速度以及防止副产物方面来看，反应温度通常为100～150℃，优选为120～140℃。反应时间可以根据反应温度、各原料的用量等决定，但通常为5～50小时，优选为8～20小时。
此外，光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)以盐的形式获得时，如果其盐对反应不利，则可以加入碱预先将盐游离化。
如此制造的光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)的分离，可以按照常规方法对反应液进行后处理(例如过滤、中和、萃取、水洗、结晶化、蒸馏等)而进行。另外其精制可以通过将光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)进行重结晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化铝等吸附处理、硅胶柱色谱法等色谱法进行精制，另外也可以与草酸之类的酸成盐而得到，但也可以不进行特别地精制，例如将萃取溶液本身或除去溶剂后的残渣不进行特别精制，而直接用于下一步工序。
工序12
在该工序中，用还原剂将光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)进行还原，可以制造光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)。
作为光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)和还原剂的添加顺序，没有特别限定，但通常是在光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)的溶液中添加还原剂。
作为还原剂，只要是能将氰基还原成甲酰基即可，没有特别限定，可以列举出：氢化二异丁基铝、氢化二异丙基铝、氢化二己基铝等。其中，从容易获得方面来看，优选为氢化二异丁基铝。另外，优选将还原剂事先溶解在有机溶剂(优选甲苯)中使用。特别优选使用氢化二异丁基铝的甲苯溶液。
从收率和效率方面来看，相对于光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)1摩尔，还原剂的量通常为1.7～3.0摩尔，优选为2.0～2.5摩尔。
还原通常在溶剂存在下进行，作为溶剂，例如可以列举出：四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等烃溶剂等，它们可以单独使用，或者作为两种以上的混合溶剂使用。其中，从反应时间和经济性的观点来看，优选甲苯。
从搅拌效率和反应速度的观点来看，相对于光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)100重量份，溶剂的量通常为500～2000重量份，优选为1000～1500重量份。
还原例如优选在氮气、氩气等惰性气体气氛下进行。
还原温度通常优选为-70～-10℃。还原时间可以根据还原温度、还原剂的量等决定，通常为0.5～12小时，优选为1～3小时。
此外，光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)以盐的形式获得时，如果其盐对反应不利，则可以加入碱预先将盐游离化。
光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)的还原可以通过在其反应溶液中加入例如低级醇使其停止。作为低级醇，优选使用乙醇等碳原子数1～4的一价醇。低级醇的量相对于光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)1摩尔，通常为2～10摩尔左右。
还原反应结束后，为了分解还原剂或将生成的酰亚胺体水解成甲醛体，优选将得到的反应混合物与水混合。水的量，相对于光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)100重量份，通常约为200～1000重量份。
之后，可以根据需要，在该反应混合物中添加碱性水溶液，使反应混合物中残留的还原剂溶解、除去。作为所述的碱性水溶液，例如可以列举出：氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等碱金属氢氧化物的水溶液等。
然后，从反应混合物中分离出水层，在有机层中加入硫酸等矿酸，在50℃下加热约30分钟～1小时后，加入碱性水溶液制成碱性，分液、用常规方法干燥、除去有机溶剂。
如此制造的光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)的分离，可以按照常规方法对反应液进行后处理(例如过滤、中和、萃取、水洗、结晶化、蒸馏等)而进行。另外其精制可以通过将光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)进行重结晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化铝等吸附处理、硅胶柱色谱法等色谱法进行精制，但也可以不进行特别地精制，例如将萃取溶液本身或除去溶剂后的残渣不进行特别精制，而直接用于下一步工序。光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)例如可以作为草酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐等盐的形式得到，它们可以通过使用通常的方法成盐而得到。
工序13
在该工序中，通过用还原剂将光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)进行还原，可以制造光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)。
作为光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)和还原剂的添加顺序，没有特别限定，但通常是在光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)的溶液中添加(优选分批添加)还原剂。
作为还原剂，只要是能将甲酰基还原成羟甲基即可，没有特别限定，可以列举出：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锂等。其中，从容易获得、经济性的观点来看，优选为硼氢化钠。
从收率和效率方面来看，还原剂的量，相对于光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)1摩尔，通常为1.5～3摩尔，优选为2～2.5摩尔。
还原通常是在溶剂存在下进行的，作为溶剂，例如可以列举出：甲醇、乙醇等低级醇，它们的含水溶剂；使用甲苯、乙酸乙酯等疏水性有机溶剂和水的两层系溶剂，并在其中存在有溴化四丁基铵等相间转移催化剂的溶剂系等。其中，优选甲醇。
从搅拌效率和反应速度的观点来看，溶剂的量相对于光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)100重量份，通常为400～2000重量份，优选为500～1000重量份。
从反应速度以及防止副产物的方面来看，还原温度通常为-10～50℃，优选为0～10℃。还原时间可以根据还原温度、还原剂的量等决定，通常为0.5～5小时，优选为1～2小时。
此外，光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)以盐的形式获得时，如果其盐对反应不利，则可以加入碱预先将盐游离化。
如此制造的光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)的分离，可以按照常规方法对反应液进行后处理(例如过滤、中和、萃取、水洗、结晶化、蒸馏等)而进行。另外其精制可以通过将光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)进行重结晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化铝等吸附处理、硅胶柱色谱法等色谱法进行精制，但也可以不进行特别地精制，例如将萃取溶液本身或除去溶剂后的残渣不进行特别精制，而直接用于下一步工序。
工序14
该工序中，通过使光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)环化，可以制造光学活性的米氮平(15)。
例如可以使用与WO2005/005410中记载的方法相同的方法进行环化，例如可以列举出：使用多磷酸、磷酸、硫酸、氯化锌等酸处理进行的方法等。
在上述工序11～工序14的反应中，光学活性的化合物的立体构型基本被保持。即，作为光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)，若使用S体(L体)，则可以制造(S)-米氮平(15)，若使用R体(D体)，则可以制造(R)-米氮平(15)，且可以制造对映体过量率优选为95％ee以上，更优选为99％ee以上的化合物。
此外，在上述方法1～3的各工序中，肌氨酸化合物(1)、光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)、光学活性的化合物(4)、光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)、肌氨酸化合物(6)、光学活性的化合物(8)、光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)、光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)、光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)、光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)以及光学活性的米氮平(15)也可以形成盐。作为盐，例如可以列举出：与碱金属(例如钠、钾等)；碱土金属(例如钙、镁等)；有机碱(例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺等)等碱形成的盐，或者与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)；有机酸(例如甲酸、乙酸、草酸、丙二酸、枸橼酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、三氟醋酸等)等的酸加成盐。
此外，光学活性的化合物(3)、光学活性的化合物(4)、光学活性的化合物(7)、光学活性的化合物(8)、1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9’)、(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐、(R)-1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐、(S)1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)或其盐、(R)-1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)或其盐、(S)-2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)或其盐、以及(R)-2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13)或其盐是新化合物。其中，对于1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(9’)、光学活性的化合物(3)、光学活性的化合物(4)、光学活性的化合物(7)以及光学活性的化合物(8)，各自的外消旋体、光学活性体、它们的任何混合物也都是新化合物，均包含在本发明中。
下面列举实施例具体说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。另外，省略词Sar表示肌氨酸，Phg表示(S)-α-苯基甘氨酸，Z表示苄氧羰基。另外，以下将(S)-α-苯基甘氨酸简称为(S)-苯基甘氨酸。
<(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪的合成 实施例1～4>
起始原料的制备
根据常规方法，N-苄氧羰基肌氨酸由肌氨酸和苄氧基碳酰氯制造，另外，(S)-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐可以使用市售品，也可以由(S)-苯基甘氨酸和甲醇以及亚硫酰氯制造。
实施例1 (S)-N-[N-苄氧羰基十二烷基肌氨酸钠(sarcosyl)]苯基甘 氨酸甲酯(Z-Sar-Phg-OMe)
将N-苄氧羰基肌氨酸(2.23g、0.01mol)溶解在四氢呋喃(THF、10ml)中，在-10℃以下加入三乙胺(1.39ml、0.01mol)。在氯甲酸乙酯(0.956ml、0.01mol)的THF(10ml)溶液中，在-10℃以下加入上述溶液，在相同温度下搅拌10分钟，得到悬浊物。另外，将在乳钵中研磨的(S)-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(2.22g、0.011mol)悬浊于THF(10ml)中，在-10℃以下加入三乙胺(1.53ml、0.011mol)，在-10℃以下向其中加入上述悬浊物，搅拌15分钟，进而在0℃搅拌30分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)加入该反应混合物，一次减压蒸馏除去THF。用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，用10％盐酸(15ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶3)精制，得到3.05g(收率82.4％)标题化合物的结晶。
m.p.118～119℃。
1H-NMR(ppm，CDCl3)：δ3.02(s，3H，NMe)，3.72(s，3H，CO2Me)，3.92和4.03(2d，2H，J＝16.6Hz，CH2)，5.61(brs，2H，CH2)，5.56(d，1H，J＝7.3Hz，CH)，7.20-740(m，10H，芳香族的).
实施例2 (S)-N-十二烷基肌氨酸钠-苯基甘氨酸甲酯(H-Sar-Phg-OMe)
将(S)-N-[N-苄氧羰基十二烷基肌氨酸钠]苯基甘氨酸甲酯的结晶(3.0g)溶解于醋酸(30ml)中，加入5％Pd-C(50％湿品、0.3g)，使其悬浊，在氢压5kg/cm2下在高压釜中进行搅拌。40分钟后，将Pd-C过滤除去，减压蒸馏除去大部分的醋酸，得到标题化合物的油。
1H-NMR(ppm，CDCl3)：δ2.52(s，3H，NMe)，3.48(s，2H，CH2)，3.73(s，3H，CO2Me)，5.60(d，1H，J＝7.7Hz，CH)，7.30-7.40(m，5H，芳香族的).
实施例3 (S)-1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮
将实施例2得到的油在室温(25℃)下放置4天后，用乙酸乙酯(3ml)和叔丁基甲基醚(7ml)将析出的结晶悬浊后，过滤，得到1.07g(收率65.0％)的标题化合物。
m.p.185～190℃(熔结的)。
1H-NMR(ppm，CDCl3)：δ2.96(s，3H，NMe)，3.93和4.12(2d，2H，J＝17.6Hz，CH2)，5.10(d，1H，J＝2.9Hz，CH)，6.67(brs，1H，NH)，7.30-7.43(m，5H，芳香族的).
实施例4 (S)-1-甲基-3-苯基哌嗪
在氮气气氛下，在氢化铝锂(0.46g、12.1mmol)的THF(15ml)悬浊液中，加入(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(0.5g、2.45mmol)后，回流1.5小时。将混合物用冰冷却，加入乙酸乙酯(5ml)、甲醇(5ml)和水(10ml)，一次减压蒸馏除去溶剂。加入甲苯(20ml)和10％NaOH水溶液(10ml)，进行铈硅石过滤，除去不溶物，分离甲苯层。再次用甲苯(20ml)萃取水层。合并甲苯层，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的油(0.43g、由定量手性HPLC分析，(S)∶(R)＝99.9∶0.1)。1H-NMR(ppm，CDCl3)：δ1.99(t，1H，J＝10.5Hz，CH)，2.14(dt，1H，J＝10.5和3.0Hz，CH)，2.31(s，3H，NMe)，2.75-2.90(m，2H，CH2)，3.00-3.15(m，2H，CH2)，3.87(dd，1H，J＝10.5和3.0Hz，CH)，7.20-7.42(m，5H，芳香族的).
(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪的手性HPLC分析条件
色谱柱：CHIRALCEL OD-H(4.6×250mm、Daicel化学公司制)
流动相：A液：异丙醇(含有0.1％二乙胺)
B液：己烷(含有0.1％二乙胺)
溶出条件：A液∶B液＝5∶95的固定组成
流速：0.5ml/min
波长：254nm
保留时间：S体约12.1分钟，R体约13.7分钟
<(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪的合成 实施例5～7>
实施例5 N-[(S)-N-苄氧羰基苯基甘氨酰基]肌氨酸乙酯 (Z-Phg-Sar-OEt)
将(S)-N-苄氧羰基苯基甘氨酸(5.00g、0.0175mol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，在-10℃以下加入三乙胺(2.44ml、0.0175mol)。在氯甲酸乙酯(1.67ml、0.0175mol)的二氯甲烷(15ml)溶液中，在-10℃以下加入上述溶液，在相同温度下搅拌10分钟，得到悬浊物。另外，将肌氨酸乙酯盐酸盐(2.82g、0.0184mol)悬浊于二氯甲烷(20ml)中，在-10℃以下加入三乙胺(2.56ml、0.0184mol)，过滤析出物，用二氯甲烷(10ml)洗净，在-10℃以下将该滤液加入上述悬浊物中，搅拌15分钟，进而在0℃搅拌30分钟。将该反应混合物加入冰水(80ml)中，一次减压蒸馏除去二氯甲烷。加入乙酸乙酯(40ml)，过滤除去不溶物，分流滤液，用10％盐酸(15ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到3.87g(收率57.4％)的标题化合物的油。
1H-NMR(ppm，CDCl3)：δ1.24(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.93(s，3H，NMe)，3.98和4.27(2d，2H，J＝17.2Hz，CH2)，4.19(q，2H，J＝7.0Hz，CH2)，5.04和5.01(2d，2H，J＝12.0Hz，CH2)，5.66(d，1H，J＝7.6Hz，CH)，6.25(d，1H，J＝7.2Hz，NH)，7.20-7.45(m，10H，芳香族的).
实施例6 (S)-1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮
将N-[(S)-N-苄氧羰基苯基甘氨酰基]肌氨酸乙酯的油(3.8g)溶解于醋酸(30ml)中，加入5％Pd-C(50％湿品、0.3g)，使其悬浊，在氢压5kg/cm2下在高压釜中进行搅拌。2小时后，将Pd-C过滤除去，减压蒸馏除去大部分的醋酸。将得到的油在25℃减压下(0.7kPa)放置一晚后，残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1～1∶2)精制，蒸馏除去溶剂后，析出的结晶用庚烷—二乙醚(1∶1、10ml)悬浊后，过滤，得到1.78g(收率88％)的标题化合物。1H-NMR与实施例3得到的一致。
实施例7 (S)-1-甲基-3-苯基哌嗪
在氮气气氛下，在氢化铝锂(0.74g、19.5mmol)的THF(30ml)悬浊液中，加入(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮(1.0g、4.9mmol)后，回流3.5小时。将混合物用冰冷却，加入乙酸乙酯(5ml)、甲醇(5ml)和水(10ml)，一次减压蒸馏除去溶剂。加入乙酸乙酯(20ml)和10％NaOH水溶液(10ml)，进行铈硅石过滤，除去不溶物，分离乙酸乙酯层，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的油(0.67g、77.6％)。1H-NMR与实施例4得到的一致。
实施例8 (S)-1-甲基-3-苯基哌嗪-草酸盐
在草酸(0.102g、1.13mmol)的丙酮(3ml)溶液中，滴入(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪(0.200g、1.14mmol)的丙酮(3ml)溶液。过滤析出的结晶，用丙酮(3ml)洗净，干燥，得到0.275g(收率91.1％)的标题化合物的结晶。
m.p.124～127℃(熔结的)。
1H-NMR(ppm，D2O)：δ2.85(d，3H，J＝3.4Hz，NMe)，3.15-3.30(m，1H，CH)，3.32-3.52(m，2H，CH2)，3.55-3.75(m，3H，CH+CH2)，4.48-4.58(m，1H，CH)，7.30-7.50(m，5H，芳香族的).
实施例9 (S)-1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪-草酸盐
Figure BSA00000389527400321
将(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪(S∶R＝97.5∶2.5)2.4g(12.5mmol)、N，N-二甲基甲醛(4.5g)、2-氯-3-氰基吡啶2.7g(19.5mmol)、以及三乙胺(1.9g、18.8mmol)混合，在氮气气流下，120～125℃下搅拌17小时。在水浴温度90℃、减压下蒸馏除去N，N-二甲基甲醛，之后，冷却至70℃，流入3.6ml水。进而冷却至40℃，用25％的氢氧化钠0.7ml调节pH为8.0后，用乙酸乙酯11ml萃取。将水层分液除去后，用5％食盐水2.4ml洗涤乙酸乙酯层后，流入3.6ml甲醇，40℃保温下，分批添加草酸二水合物1.7g。确认析晶后搅拌1小时，进而冷却至30℃，搅拌1小时。过滤结晶，用乙酸乙酯-甲醇混合溶液(75∶25)7.7ml洗涤滤渣，将得到的结晶在水浴温度40℃、减压下干燥，得到3.2g(收率66.7％)的标题化合物。
实施例10 (S)-2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛
Figure BSA00000389527400322
将甲苯5ml、水3.5ml、氢氧化钠0.31g(5.5mmol)混合搅拌，加入1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪-草酸盐(S体∶R体＝96.53∶3.47)1.0g(2.6mmol)，在外浴25～30℃下搅拌1小时。分离甲苯层，用5％食盐水5ml洗净，用无水硫酸镁0.3g将甲苯溶液干燥(室温下，搅拌1小时)。之后，过滤硫酸镁，用甲苯5ml洗净，得到1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪的游离体的甲苯溶液。将其装入100ml的四颈瓶中，用干冰浴冷却至-60℃后，在氮气气流下用7分钟(-67～-52.4℃)通过注射器滴入4ml(6.1mmol)氢化二异丁基铝(DIBAL-H，和光纯药制：25％浓度的甲苯溶液)。搅拌熟化2小时(-64～-44.1℃)，取样，通过HPLC确认反应基本完成。
反应后，为了分解剩余的氢化二异丁基铝，在注意起泡的同时滴下2ml乙醇。然后，加入氢氧化钠水溶液(氢氧化钠0.85g/水5ml)，在30℃下搅拌1小时，分离甲苯层后，在该甲苯层中加入稀硫酸(硫酸0.42g/水5ml)，在45～50℃下搅拌1小时。冷却至25℃后，加入氢氧化钠水溶液(氢氧化钠0.85g/水5ml)，搅拌10分钟，分液后，用5ml的水洗涤甲苯层，用0.6g无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，将水浴温度设定为40℃，用蒸发器减压蒸馏除去甲苯，在相同温度下用真空泵进一步排除1小时，得到0.71g的标题化合物(收率91.8％。S体∶R体＝96.2∶3.8)。
此外，R体/S体之比用以下的HPLC分析条件进行。
色谱柱：CHIRALCEL OD-H(0.46cmΦ×25cm、Daicel化学公司制)
流动相：A液：含有0.1％二乙胺的2-丙醇
B液：含有0.1％二乙胺的正己烷
流速：A液：0.025ml/min
B液：0.475ml/min(固定组成，固定流速)
柱温：40℃
波长：254nm
实施例11 (S)-1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪
Figure BSA00000389527400331
将实施例10中得到的(S)-2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛0.65g(2.2mmol)溶解在5.3ml的甲醇中后，用冰水浴冷却至5℃以下。保持在5℃以下的同时用30分钟分批添加0.2g(5.3mmol)NaBH4(和光品)，取样品用于检测反应，搅拌30分钟。用HPLC确认反应后，滴下3.5ml水，进而在10分钟内滴入(剧烈起泡)35％盐酸1.7ml。进一步搅拌5分钟后，用万能试纸确认为酸性后，用碳酸氢钠中和(需要0.7g)。之后，用旋转式蒸发器在减压、水浴温度40℃下蒸馏除去液体，加入14ml甲苯和7ml水，在40℃的水浴中加热搅拌溶解。分流甲苯，水层进一步用14ml的甲苯萃取2次，合并三次的甲苯层。用3.5ml的水洗涤该甲苯层，分液后，用0.3g无水硫酸镁干燥(室温下搅拌30分钟)，过滤除去硫酸镁后，用旋转式蒸发器在减压、水浴温度40℃下蒸馏除去甲苯，得到0.48g的标题化合物(收率73.3％，S体∶R体＝99.93∶0.07(但是，R体是主要的)，HPLC分析条件与实施例10相同)。
实施例12 (S)-米氮平
Figure BSA00000389527400341
根据WO2005/005410的实施例1a中记载的方法，由(S)-1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪得到标题化合物。
实施例13 (S)-N-十二烷基肌氨酸钠-苯基甘氨酸甲酯
将(S)-N-[N-苄氧羰基十二烷基肌氨酸钠]苯基甘氨酸甲酯的结晶(16g、41.4mmol)溶解在甲醇(320ml)中，加入5％Pd-C(50％湿品、1.6g)后，进行氢置换，在供给氢、23～30℃下搅拌2小时。过滤催化剂，得到(S)-N-十二烷基肌氨酸钠-苯基甘氨酸甲酯的甲醇溶液。以下所示的HPLC分析的结果是(S)-N-十二烷基肌氨酸钠-苯基甘氨酸甲酯77.18％，(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮22.54％。
HPLC分析条件
色谱柱：CHIRALPAX AD-H(0.46cmΦ×25cm、Daicel化学公司制)
流动相：A液：正己烷
B液：2-丙醇
流速：A液：0.8ml/min
B液：0.2ml/min
柱温：40℃
波长：210nm
实施例14 (S)-1-甲基-3-苯基哌嗪-2，5-二酮
在实施例13得到的(S)-N-十二烷基肌氨酸钠-苯基甘氨酸甲酯的甲醇溶液中，加入2.5g磷酸，在25～28℃下搅拌2小时。在水浴温度40℃的蒸发器中减压蒸馏除去甲醇。加入异丙醇50ml，搅拌后，冷却至5℃以下，过滤结晶，得到8.04g的标题化合物(由(S)-N-[N-苄氧羰基十二烷基肌氨酸钠]苯基甘氨酸甲酯的收率：88.2％，S体∶R体＝99.94∶0.06，HPLC分析条件与实施例13相同)。
根据本发明，可以简便且经济、有利地制造对光学活性的米氮平等药品的制造有用的，光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪或其盐。
另外，由光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪制造光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪，可以保持其立体构型进行制造。

Claims (3)

1.式(4)表示的化合物或其盐，
Figure FSA00000389527300011
式中，R1表示可被C1-3烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、可具有选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和C6-10芳基的取代基的碳原子数3～7的环烷基或可被C1-3烷氧基取代的碳原子数7～12的芳烷基，*表示标记的碳原子是不对称碳原子。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其为S体。
3.式(4)表示的光学活性的化合物或其盐的制造方法，
Figure FSA00000389527300012
式中，R1表示可被C1-3烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、可具有选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和C6-10芳基的取代基的碳原子数3～7的环烷基或可被C1-3烷氧基取代的碳原子数7～12的芳烷基，*表示标记的碳原子是不对称碳原子，
该方法包括从式(3)表示的光学活性的化合物中除去保护基Z1，
Figure FSA00000389527300013
式中，Z1表示氨基的保护基，R1以及*与前述同义。
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