PT2170880E

PT2170880E - Processo para a preparação de intermediários de compostos tetracíclicos

Info

Publication number: PT2170880E
Application number: PT08789169T
Authority: PT
Inventors: Mohan Prasad; Killol Patel; Dattatray B Patil; Ashok Prasad
Original assignee: Ranbaxy Lab Ltd
Priority date: 2007-06-29
Filing date: 2008-06-28
Publication date: 2012-10-29
Also published as: WO2009004557A2; US20100228030A1; HK1142889A1; US8445698B2; DK2170880T3; WO2009004557A3; EP2170880B1; ES2389971T3; US20140142309A1; KR20100027170A; HRP20120686T1; US8871932B2; SI2170880T1; EP2170880A2; PL2170880T3

Description

ΕΡ 2 170 880/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Processo para a preparação de intermediários de compostos tetracíclicos"

Campo do Invento 0 presente invento diz respeito a um processo para a preparação de intermediários cis de Fórmula II,

Formula II em que Ri representa arilo e X representa um grupo alcoxi, os quais são úteis para a preparação de compostos tetraciclicos de Fórmula I,

Formula 1 em que Ri é tal como definido anteriormente e R2 representa alquilo Ci-C6.

Antecedentes do Invento A (6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a- hexa-hidro-2-metilpirazino[ 1' , 2':l,6]pirido[3,4-b]indole-1,4-diona (um composto de Fórmula I em que R1 é 1,3-benzodioxol-5-ilo e R2 representa é metilo), igualmente 2 ΕΡ 2 170 880/ΡΤ conhecida como tadalafil, é um potente inibidor selectivo e reversível da enzima fosfodiesterase tipo 5 específica do 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico (cGMP PDE5 específico).

Os efeitos bioquímicos, fisiológicos e clínicos dos inibidores da fosfodiesterase específica do 3', 5'-monofosfato de guanosina cíclico sugerem a sua utilidade numa variedade de doenças nas quais seja pretendida a modulação das funções do músculo liso, renal, hemostática, inflamatória e/ou endócrina. A fosfodiasterase tipo 5 cGMP específica (PDE5) é a principal enzima hidrolisante cGMP no músculo liso vascular e foi reportada a sua expressão no corpo cavernoso do pénis (Taher et al., J. Urol., 285A: 149 (1993)). A PDE5 é um alvo atractivo no tratamento da disfunção sexual (Murray, Drug News and Perspectives, 6 (3) :150-156 (1993) ) . A patente U.S. N° 5, 859,006 (doravante a patente Ό06) divulga uma classe de compostos β-carbolina, os quais são úteis no tratamento de patologias em que a seja pretendida a inibição da PDE5. A patente Ό06 divulga duas vias de síntese para a preparação de tadalafil. A via (I) envolve a reacção de Pictet-Spengler do éster metílico de D-triptofano com piperonal conduzindo à formação de uma mistura de intermediários eis e trans-tetra-hidro β-carbolina de Fórmula A e B (aqui após o intermediário cis de Fórmula IIA e intermediário trans de Fórmula IIB respectivamente) numa proporção 3:2.

ch3

Fórmula HB

Fórmula HA 3 ΕΡ 2 170 880/ΡΤ Ο intermediário cis de Fórmula IIA é posteriormente convertido em tadalafil em dois passos. Contudo o processo da patente '006 envolve tempos de reacção mais longos e o rendimento do intermediário cis de Fórmula IIA (o isómero pretendido) é fraco e, adicionalmente, tem de ser separado do intermediário trans de Fórmula IIB. Além disso, a reacção de Pictet-Spangler na via (I) acima descrita, é realizada na presença de ácido trifluoroacético o qual é um reagente altamente corrosivo e perigoso. A via (II) tem inicio com a reacção de éster metílico de D-triptofano com cloreto de piperonoilo e envolve quatro passos para preparar o intermediário cis de Fórmula A. Apesar de ser um processo com melhor rendimento é no entanto complicado dado envolver muitos passos de síntese. A WO 2004/11463 divulga um processo para a preparação do intermediário cis de Fórmula IIA em que o cloridrato do éster metílico de D-triptofano reage com piperonal em isopropanol. O uso de isopropanol na reacção supra requer o controlo da temperatura reaccional devido ao seu baixo ponto de ebulição e baixo ponto de inflamação. O isopropanol pode igualmente encontrar-se contaminado com peróxidos os quais podem provocar reacções laterais indesejadas. Como resultado, é desejável utilizar solventes que quais sejam mais fáceis de manusear. A WO 2005/068464 divulga um processo para a preparação do intermediário cis de Fórmula IIA em que a reacção do cloridrato do éster metílico de D-triptofano com piperonal é realizada na presença de peneiros moleculares. O Pedido de Patente U.S. n° 2006/0276652 divulga um processo para a preparação do intermediário cis de Fórmula IIA em que o cloridrato do éster metílico de D-triptofano é feito reagir com piperonal em acetato de etilo na presença de ácido trifluoroacético. O Pedido de Patente U.S. n° 2006/0258865 divulga um processo para a preparação do intermediário cis de Fórmula IIA em que o cloridrato do éster metílico de D-triptofano é feito reagir com piperonal em dimetilacetamida com ou sem o 4

ΕΡ 2 170 880/PT uso de um agente desidratante. O processamento envolve tratamento ácido-base adicional o qual pode ser eliminado.

Sumário do Invento

Os presentes inventores constataram que através de uma selecção judiciosa do solvente de reacção e temperatura reaccional o intermediário cis de Fórmula II,

Formula O em que Ri representa arilo, e X representa um grupo alcoxi, pode ser directamente isolado a partir da massa reaccional, enquanto que o correspondente isómero trans (doravante o isómero trans) o qual é indesejado, permanece em solução. Além disso, os presentes inventores observaram que a uma temperatura de reacção elevada, o isómero trans indesejado converte-se no intermediário cis de Fórmula II. O presente processo é estereosselectivo, proporciona bom rendimento e pureza do intermediário cis de Fórmula II e ao mesmo tempo permite a remoção do isómero trans. 0 presente processo é industrialmente útil uma vez que é fácil para aumentar de escala e não necessita do uso de um agente desidratante ou produto químico perigoso tal como o ácido trifluoroacético.

Descrição Detalhada do Invento

Um primeiro aspecto do presente invento proporciona um processo para a preparação do intermediário cis de Fórmula

II 5

ΕΡ 2 170 880/PT

Formula II em que Ri representa arilo, e X representa um grupo alcoxi e em que o processo compreende, a) fazer reagir um derivado D-triptofano de Fórmula III ou um seu sal,

em que X representa um grupo alcoxi, com um composto de Fórmula IV,

R-CHG Fórmula IV em que Ri é tal como anteriormente definido, na presença de sulfolano b) isolando o intermediário cis de Fórmula II a partir da sua massa reaccional. O derivado triptofano de Fórmula III e o composto de Fórmula IV são suspensos em sulfolano a cerca de 20-40°C. A mistura reaccional é aquecida a cerca de 50-100°C (por 6 ΕΡ 2 170 880/ΡΤ exemplo, cerca de 70-90°C), agitada durante 10-18 horas e posteriormente arrefecida a cerca de 20-40°C por meio de que o intermediário cis de Fórmula II começa a separar-se da massa reaccional sob a forma de sólido o qual pode ser filtrado e seco. Para facilitar o isolamento do intermediário cis de Fórmula II, pode ser opcionalmente adicionado um segundo solvente. O derivado D-triptofano de Fórmula III supra pode ser preparado a partir de D-triptofano por métodos conhecidos na técnica ou como exemplificado no presente invento. 0 aldeído de Fórmula IV (por exemplo, em que Ri é 1,3-benzodioxo-5-il) encontra-se comercialmente disponível na Sigma Aldrich. Grupos lábeis adequados podem ser seleccionados a partir de halogéneos, alcoxi, aciloxi sulfoniloxi e similares. Segundos solventes adequados podem ser seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos alifáticos e hidrocarbonetos aromáticos ou misturas dos mesmos. Os hidrocarbonetos halogenados podem ser seleccionados a partir do grupo que consiste em diclorometano, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e similares ou misturas dos mesmos. Numa concretização preferida do presente invento, o segundo solvente é diclorometano. Os hidrocarbonetos alifáticos podem ser seleccionados a partir do grupo que consiste em n-pentano, n-hexano, ciclo-hexano e similares ou misturas dos mesmos. Os hidrocarbonetos aromáticos podem ser seleccionados a partir do grupo que consiste em benzeno, tolueno e similares ou misturas dos mesmos.

Além disso, salvo indicação em contrário, quaisquer modificações nas condições reaccionais do presente invento tais como temperatura de aquecimento, temperatura de arrefecimento, tempo ou quantidade de solvente estão previstos no âmbito do presente invento.

Um segundo aspecto do presente invento proporciona um processo para a preparação de um composto tetracíclico de Fórmula 1, 7

ΕΡ 2 170 880/PT

Formula I em que Ri representa arilo e R2 representa alquilo Cp-Cg e em que o processo compreende, a) fazer reagir o derivado de D-triptofano de Fórmula III ou um seu sal,

Fórmula IH em que X representa um grupo alcoxi, com um composto de Fórmula IV,

R—CHO 1

Fórmula IV em que Ri é tal como definido anteriormente, na presença de sulfolano, para obter o intermediário cis de Fórmula II,

Fórmula II 8 ΕΡ 2 170 880/ΡΤ em que Ri e X sao tal como definidos anteriormente, b) opcionalmente isolar o intermediário cis de Fórmula II, c) fazer reagir o intermediário cis de Fórmula II com um composto de Fórmula V,

O

Fórmula V em que Xi e X2 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um grupo lábil, na presença de uma base, para obter um composto de Fórmula VI,

Fórmula VI em que Ri, X e X2 sao tal como definidos anteriormente, d) fazer reagir o composto de Fórmula VI com um composto de Fórmula VII, R“NH5 2 2

Fórmula VII em que R2 representa alquilo C1-C6. 9 ΕΡ 2 170 880/ΡΤ c) Isolar ο composto tetracíclico de Fórmula I a partir da sua massa reaccional. 0 intermediário cis de Fórmula II pode ser preparado através do método divulgado no primeiro aspecto do presente invento. 0 intermediário cis de Fórmula II pode ser opcionalmente isolado através da adição de um segundo solvente e posteriormente convertido no composto tetracíclico de Fórmula I através de métodos conhecidos na técnica (ver Patente U.S. N° 5,859,006, WO 2004/11463). Por exemplo, o intermediário cis de Fórmula II é feito reagir com um composto de Fórmula V na presença de uma base para obter um composto de Fórmula VI. 0 composto de Fórmula VI é feito reagir com um composto de Fórmula VII para obter o composto tetracíclico de Fórmula I.

Segundos solventes adequados e grupos lábeis adequados foram já definidos no primeiro aspecto do presente invento. As bases adequadas podem ser seleccionadas a partir do grupo que consiste em hidróxidos, carbonatos de metais alcalinos e alcalino-terrosos, e similares ou misturas dos mesmos. Por exemplo, a base pode ser seleccionada a partir do grupo que consiste em carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e similares ou misturas dos mesmos.

Numa concretização do presente invento X é alcoxi (por exemplo, metoxi).

Numa outra concretização do presente invento, Ri é arilo (por exemplo, 1,3-benzodioxol-5-il).

Numa outra concretização do presente invento, Fç é alquilo C1-C6 (por exemplo, metilo).

Numa outra concretização do presente invento, o intermediário cis de Fórmula I é éster metílico de ácido (IR,3R)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,3,4,9-tetra-hidro-lH-beta-carbolina-3-carboxílico.

Numa outra concretização do presente invento, o composto de Fórmula 1 é (6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)- 10 ΕΡ 2 170 880/ΡΤ 2,3,6,7,12,12a-hexa-hidro-2-etilpirazino[1',2':l,6]pirido-[3,4-b]indole-1,4-diona.

EXEMPLO

Passo 1: Preparação de cloridrato de éster metílico de D-triptofano D-triptofano (100 g) foi suspendido em metanol (500 mL) e a suspensão foi adicionada a uma solução de cloreto de tionilo (82,14 g) em metanol (500 mL) a 25-30 °C sob atmosfera de azoto . A solução resultante foi agitada ao refluxo durante 3 a 4 horas e a mistura reaccional foi concentrada até um volume residual de 150 mL. À mistura concentrada foi adicionado diclorometano (700 mL) e a solução resultante foi arrefecida até 0-5°C com agitação continua durante 0,5 horas. O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com diclorometano (200 mL) e seco em ar a 40-45°C para proporcionar cloridrato de éster metílico de D-triptofano.

Rendimento: 100 g (80%)

Passo 2: Preparação de cloridrato de éster metílico de ácido cis 1-benzo [1,3]dioxol-5-il-2,3,4,9-tetra-hidro-lH-beta-carbolina-3-carboxilico

Cloridrato de éster metílico de D-triptofano (100 g) e piperonal (65 g) foram suspendidos em sulfolano (500 mL) a 25-30°C. A mistura reaccional foi aquecida a 80-85°C, agitada durante 14 horas e posteriormente arrefecida a 25-30°C. À mistura arrefecida foi adicionado diclorometano (500 mL) e a mistura resultante foi agitada continuamente durante 1 hora. O sólido obtido foi filtrado, lavado com diclorometano (500 mL) e seco ao ar a 40-45°C para proporcionar éster metílico de ácido cis 1-benzo[1,3]dioxol-5-Í1-2,3,4,9-tetra-hidro-lH-beta-carbolina-3-carboxílico. Rendimento: 135 g (89%)

Pureza:> 98% (por HPLC)

Teor em isómero trans: <0,5% (por HPLC) 11 ΕΡ 2 170 880/ΡΤ

Passo 3: Preparação de éster metilico de ácido cis 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-cloro-acetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-lH-beta-carbolina-3-carboxilico

Cloridrato de éster metilico de ácido cis 1- benzo[1,3]dioxol-5-il-2,3,4,9-tetra-hidro-lH-beta-carbolina-3-carboxílico (50 g) foi dissolvido em diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso a 5% (500 mL) . A fase orgânica foi separada e lavada com água desionizada (500 mL) . A fase orgânica foi adicionada a água desionizada (50 mL) e tratada com bicarbonato de sódio (15 g) a 25-30°C. À mistura resultante foi adicionado cloreto de cloroacetilo (25 g) em diclorometano (50 mL) a uma velocidade suficiente para manter a temperatura da mistura reaccional entre 0 e 5°C. A mistura reaccional foi agitada durante três horas. Após a reacção estar completa, foram adicionados diclorometano (500 mL) e água desionizada (1 L). A fase orgânica foi separada e lavada sequencialmente com água, seguida de solução aquosa de bicarbonato de sódio até que o pH ser 6,5-7,0, e finalmente com água. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para se obter um sólido. O sólido foi dissolvido em acetona (750 mL) e a solução resultante foi concentrada até um volume residual de cerca de 75 mL. À solução concentrada, foi adicionada lentamente água desionizada a 20-25°C e a mistura resultante foi arrefecida a 0-5°C com agitação contínua durante 0,5 horas. O sólido assim obtido foi filtrado e seco para produzir éster metilico de ácido cis l-benzo[l,3] dioxol-5-il-2-(2-cloro-acetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-lH-beta-carbolina-3-carboxílico. Rendimento: 48,5 g (88%)

Passo 4: Preparação do ácido (6R,12aR) 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-hexa-hidro-2-metilpirazino[1',2' :1,6]-pirido[3,4-b]indole-1,4-diona (tadalafil)

Éster metilico de ácido cis-l-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-cloro-acetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-lH-beta-carbolina-3-carboxílico (30 g) foi colocado em metanol (450 ml). A mistura resultante foi aquecida a 35-40°C e foi adicionada metilamina aquosa (27 ml, 40%) . A mistura reaccional foi agitada a 50-55°C durante 5 horas e de seguida arrefecida até 10-15°C com agitação contínua durante 0,5 horas. O 12

ΕΡ 2 170 880/PT sólido assim obtido foi filtrado e seco para proporcionar ácido (6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a- hexa-hidro-2-metilpirazino[ 1' , 2':l,6]pirido[3,4-b]indole-1,4-diona.

Rendimento: 24,6 g (90%)

Pureza: 99,9% (por HPLC)

Lisboa, 2012-10-18

Claims

ΕΡ 2 170 880/ΡΤ 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação do intermediário cis de Fórmula II,

Formula II em que Ri representa arilo e X representa um grupo alcoxi e em que o processo compreende, a) fazer reagir o derivado de D-triptofano de Fórmula III ou sal do mesmo,

em que X representa um grupo alcoxi, com um composto de Fórmula IV, Rr-CHO 1 Fórmula IV em que Ri é tal como definido anteriormente, na presença de sulfolano b) isolar o intermediário cis de Fórmula II a partir da massa reaccional do mesmo. ΕΡ 2 170 880/ΡΤ 2/5
2. Processo para a preparação de um composto tetracíclico de Fórmula I,

Formula i em que Ri representa arilo e R2 representa alquilo C1-C6 e em que o processo compreende, a) fazer reagir o derivado de D-triptofano de Fórmula III ou um seu sal,

em que X representa um grupo alcoxi, com um composto de Fórmula IV, R--GHO 1 Fórmula IV em que Ri é tal como definido anteriormente, na presença de sulfolano, para obter o intermediário cis de Fórmula II

Formula II em que Ri e X são tal como definidos anteriormente, ΕΡ 2 170 880/ΡΤ 3/5 b) opcionalmente isolar o intermediário eis de Fórmula II, c) fazer reagir o intermediário cis de Fórmula II com um composto de Fórmula V, ¥ ** o Fórmula V em que Xi e X2 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um grupo lábil, na presença de uma base, para obter um composto de Fórmula VI, O

em que Ri, X e X2 são tal como definidos anteriormente, d) fazer reagir o composto de Fórmula VI com um composto de Fórmula VII, R-NH» 2 2 Fórmula VII em que R2 é tal como definido anteriormente. e) isolar o composto tetraciclico de Fórmula I a partir da sua massa reaccional. ΕΡ 2 170 880/ΡΤ 4/5
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que, alcoxi é metoxi.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que, Ri é 1,3-benzodioxol-5-ilo.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que, o passo a) é realizado à temperatura de 50-100°C.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que, no passo b) o intermediário cis de Fórmula II é isolado através da adição de um segundo solvente seleccionado a partir de hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos ou misturas dos mesmos.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6 em que, o hidrocarboneto halogenado é seleccionado a partir de diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono ou misturas dos mesmos.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que, o intermediário de Fórmula II é éster metílico de ácido (IR,3R)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,3,4,9-tetra-hidro-lH-beta-carbolina-3-carboxílico.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1 compreendendo ainda converter o intermediário cis de Fórmula II em (6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6, 7, 12,12a- hexa-hidro-2-etilpirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indole-1,4-diona.
10. Uso do intermediário cis de Fórmula II,

Formula II ΕΡ 2 170 880/PT 5/5 preparado pelo processo da reivindicação 1, no fabrico de um composto de Fórmula I,

Formula I em que X representa um grupo alcoxi, Ri representa arilo e 3¾ representa alquilo C1-C6. Lisboa, 2012-10-18