CN114014838A - 一种化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用。化合物，为式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药：
其中，R1选自酯基、磺酰基中的一种；R2选自芳基、稠芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、酰基、卤原子或氢原子中的一种；R3选自取代或未取代芳基；制备方法为共轭二烯官能化异腈与芳基异腈发生环合反应，得到式Ⅰ所示化合物。制备方法条件温和，操作简便，所得化合物在医药、农药、材料等领域具有应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成化学技术领域，具体涉及一种化合物及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
吡啶联吲哚衍生物因它们所具有的独特结构特点和良好的生物活性而在诸如化学、医学、材料科学、生物工程等领域引起了科研工作者们的广泛重视。同时其有趣的结构特征和有前途的药理活性也倍受人们的密切关注，例如在植物中提取出的单萜吲哚生物碱Monoterpenoid indole alkaloids、柯楠碱corynantheidine、狭窄胺strictamine、阿枯米辛碱akuammicine、喹诺利嗪indolo[2,3-a]quinolizine，也是合成吲哚生物碱的合成中间体或前体，并对其抗菌活性进行报道。此外，吡啶联吲哚衍生物也是过渡金属催化反应中常用的双齿配体。吡啶联吲哚合成方法学研究一直保持着蓬勃的发展，至今已有较多相关合成方法的文献综述报道(Org.Lett.2008,10,577；Tetrhedron 1981,37,1047；Phytochemistry 1976,15,505；Biochem.Int.1991,25,491)，如植物中提取法，多组分合成法等。
但是，发明人研究发现现有的化合物合成方法往往需要预先合成官能化的吡啶或吲哚底物，并且，已有这些方法需要无水、无氧等较严苛的实验条件，或者需要多步反应及反应步骤复杂，在操作上也存在一定的技术难度。
发明内容
为了解决现有技术存在的合成方法繁琐，效果欠佳的问题，本发明提出一种化合物及其制备方法和应用，实验首次从简单易得的链状底物出发，在反应过程中同时构筑吡啶和吲哚两个杂环的化合物，制备方法简单，同时，结构中的吡啶环由于其可用的单对电子而表现出路易斯碱性。因此，它是一个很好的氢键受体。另一方面，吲哚环对亲电试剂表现出的反应性增加。它是相对非碱性的和一个很好的氢键供体。通过对化合物的生物活性测试，发现本申请化合物对人肝脏肝癌细胞的生长均有抑制活性。
具体地，本发明是通过如下所述的技术方案实现的：
本发明第一方面，提供一种化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药，所述化合物如通式Ⅰ所示：
其中，R1选自酯基、磺酰基中的一种；
R2选自芳基、稠芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、酰基、卤原子或氢原子中的一种；
R3选自取代或未取代芳基；
R4选自芳基、稠芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、酰基、卤原子或氢原子中的一种。本发明第二方面，提供一种化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药的制备方法，包括：共轭二烯官能化异腈与芳基异腈发生[4+1]环合串联反应，得到式Ⅰ所示化合物。
本发明第三方面，提供一种药物组合物，包括化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药。
本发明第四方面，提供一种抗癌药物，包括化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药。
本发明第五方面，提供一种化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药在制备抗癌药物中的应用。
本发明一个或多个技术方案具有以下有益效果：
1)本发明提出一种新的化合物，实验发现，该化合物对人肝脏肝癌细胞的生长均有抑制活性。
2)本发明提供一种吡啶联吲哚衍生物的合成方法，该方法是共轭二烯官能化异腈类化合物与芳基异腈作为底物，无需金属试剂或者碱催化，无需隔绝水或者氧气，在有机溶剂中反应得到多取代吡啶联吲哚衍生物。和现有技术相比，本发明利用共轭二烯官能化异腈与芳基异腈三组分反应生成吡啶联吲哚类化合物，本发明制备方法高效、条件温和、操作简单、原料和试剂简单易得，实用性强，适用于合成多种吡啶联吲哚衍生物。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为本发明实施例1得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例1得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁碳谱图；
图3为本发明实施例2得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁氢谱图；
图4为本发明实施例2得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁碳谱图。
图5为本发明实施例6得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁氢谱图；
图6为本发明实施例6得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁碳谱图。
图7为本发明实施例8得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁氢谱图；
图8为本发明实施例8得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁碳谱图。
图9为本发明实施例9得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁氢谱图；
图10为本发明实施例9得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁碳谱图。
图11为本发明实施例10得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁氢谱图；
图12为本发明实施例10得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
发明人研究发现现有的吡啶联吲哚衍生物合成方法往往需要预先合成官能化的吡啶或吲哚底物，并且，已有这些方法需要较严苛的实验条件，或者需要多步反应及反应步骤复杂，在操作上也存在一定的技术难度。
本发明提出一种化合物及其制备方法和应用，实验首次从简单易得的链状底物出发，在反应过程中同时构筑吡啶和吲哚两个杂环的吡啶联吲哚化合物，制备方法简单，同时，在药理活性方面，该系列化合物对人肝脏肝癌细胞的生长均有抑制活性。
具体地，本发明是通过如下所述的技术方案实现的：
本发明第一方面，提供一种化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药，所述化合物如通式Ⅰ所示：
其中，R1选自酯基、磺酰基中的一种；
R2选自芳基、稠芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、酰基、卤原子或氢原子中的一种；
R3选自取代或未取代芳基；
R4选自芳基、稠芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、酰基、卤原子或氢原子中的一种。
在本发明一个或多个实施方式中，
所述R1选自乙酯基、对甲苯磺酰基中的一种，
进一步地，所述R2选自芳基、稠芳基、杂芳基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、酰基、氟、氯、溴、碘或氢原子中的一种；
进一步地，所述R2选自4-甲氧基、4-苯基、4-溴、4-乙酯基、4-苯甲酰基、3,4-二甲基、3,5-二甲基、4,5-二甲基、3,4,5-三甲氧基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对甲苯磺酰基中的一种；
进一步地，所述R3选自苯基、烷基或烷氧基或卤素取代苯基；
进一步地，所述R3选自苯基、C1-C6直链或支链烷基或C1-C6直链或支链烷氧基或氟取代苯基、氯取代苯基、溴取代苯基；
进一步地，所述R3选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基中的一种；
进一步地，所述R4选自C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、苯基、卤素、乙酯基、苯甲酰基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对甲苯磺酰基中的一种。
进一步地，所述R4选自5-甲氧基、5-甲基、5-苯基、5-溴、5-乙酯基、5-苯甲酰基、4,6-二甲基、5,6-二甲基、4,5-二甲基、4,5,6-三甲基、4,6-二甲氧基、5,6-二甲氧基、4,5-二甲氧基、4,5,6-三甲氧基、5-甲氧基苯基、5-氟苯基、5-甲苯磺酰基中的一种。
在本发明一个或多个实施方式中，
当R3为苯基时，所述R1选自乙酯基、对甲苯磺酰基中的一种，
进一步地，所述R2选自芳基、稠芳基、杂芳基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、酰基、氟、氯、溴、碘或氢原子中的一种；
进一步地，所述R2选自4-甲氧基、4-苯基、4-溴、4-乙酯基、4-苯甲酰基、3,4-二甲基、3,5-二甲基、4,5-二甲基、3,4,5-三甲氧基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对甲苯磺酰基中的一种；
进一步地，所述R4选自C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、苯基、卤素、乙酯基、苯甲酰基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对甲苯磺酰基中的一种。
进一步地，所述R4选自5-甲氧基、5-甲基、5-苯基、5-溴、5-乙酯基、5-苯甲酰基、4,6-二甲基、5,6-二甲基、4,5-二甲基、4,5,6-三甲基、4,6-二甲氧基、5,6-二甲氧基、4,5-二甲氧基、4,5,6-三甲氧基、5-甲氧基苯基、5-氟苯基、5-甲苯磺酰基中的一种。
在一些更为具体的实施方式中，所述R2和R4取代基位点关系为：
当R2取代位点为4位时，R4取代基位点为5位；
当R2取代位点为3、5位时，R4取代基位点为4、6位；
当R2取代位点为3、4位时，R4取代基位点为5、6或者4、5位；
当R2取代位点为3、4、5位时，R4取代基位点为4、5、6位。
在本发明一个或多个实施方式中，
式Ⅰ所示化合物包括以下结构：
本发明第二方面，提供一种化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药的制备方法，包括：共轭二烯官能化异腈与芳基异腈发生[4+1]环合串联反应，得到式Ⅰ所示化合物。
2-异氰基-5-苯基戊-2,4-二烯酸乙酯是指异腈的苯环上连有两个双键并带有吸电子的基团(例如：乙酯基、对甲苯磺酰基)的共轭二烯官能化异腈。由于其独特而稳健的反应性，异腈已被证明在许多转化中是通用的合成子，但是因为抑制同二聚、同聚和/或异聚以及聚合的困难，杂环合成中异腈的三聚还没有实现。因此，基于简单易得的共轭二烯官能化异腈，通过异腈选择性的杂二聚/6π电环化/[4+1]串联环合反应，实现了首例异腈的三聚反应，为重要的含氮联杂环—吡啶联吲哚化合物的从头合成提供了新方法。两分子异腈通过“头碰头”偶联经历1,4-二氮杂丁三烯中间体，经6π电环化并发生芳构化反应得到亚胺中间体，之后另一分子芳基异腈对亚胺中间体进一步发生分子间亲核进攻反应，然后再发生傅克反应后经异构化最终得到吡啶二位吲哚取代产物。
在本发明一个或多个实施方式中，所述制备方法合成路线包括：
其中，R1、R2、R3、R4的定义如上文所述；
进一步地，上述反应路线包括以下步骤：
1)在有机溶剂中，共轭二烯官能化异腈与芳基异腈进行环合反应；
2)反应后，将产物除去有机溶剂，然后经过硅胶柱层析，得到成吡啶联吲哚类衍生物；
进一步地，共轭二烯官能化异腈选自2-异氰基-5-苯基戊-2,4-二烯酸乙酯、2-异氰基-5-(4-甲氧基苯基)戊-2,4-二烯酸乙酯、5-(4-溴苯基)-2-异氰酸酯-2,4-二烯酸乙酯、1-异氰基-4-苯基(甲基)磺酰基-4-甲苯；
进一步地，芳基异腈选自4-异氰基-1,1’-联苯、1-异氰基-4-甲氧基苯、1-溴-4-异氰基苯、4-异氰基苯甲酸乙酯、(4-异氰基苯基)(苯基)甲酮、4-异氰基-1,2-二甲苯、1-异氰基-3,5-二甲苯、5-异氰基-1,2,3-三甲氧基苯；
进一步地，共轭二烯官能化异腈类化合物与芳基异腈作为底物，这两类底物均对水和空气不敏感，异腈的二聚在加热条件下就可以发生，因此，该反应无需金属试剂或者酸、碱催化，无需隔绝水或者氧气，在有机溶剂中反应得到多取代吡啶联吲哚化合物。
在本发明一个或多个实施方式中，共轭二烯官能化异腈与芳基异腈的摩尔比为1:1-6；进一步为1:6；
进一步地，有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚；进一步为乙二醇二甲醚；
进一步地，共轭二烯官能化异腈每进行0.25毫摩尔反应用1-3毫升溶剂；
进一步地，共轭二烯官能化异腈每进行0.25毫摩尔反应用2毫升溶剂；
进一步地，反应温度为25-150℃；进一步，反应温度为150℃；
进一步地，反应时间为1-24h；进一步反应时间为1.5h。不同原料因活性差异而导致时间缩短或延长。
本发明首先提供一种吡啶联吲哚衍生物，该类化合物的结构通式如式Ⅰ所示。吡啶联吲哚类化合物是十分重要的含氮元杂环化合物，在医药和农药领域有着重要应用。吡啶联吲哚衍生物也是过渡金属催化反应中常用的双齿配体。此外，吡啶又是缺电子杂环，可以在吡啶环上发生亲核取代反应，能够和许多不同的原料反应，生成多种多样的吡啶衍生物。因此，吡啶联吲哚衍生物在药物化学和有机合成领域都占有非常重要的地位。
本发明还提供一种吡啶联吲哚衍生物的合成方法，该方法是共轭二烯官能化异腈类化合物与芳基异腈作为底物，无需金属试剂或者碱催化，无需隔绝水或者氧气，在有机溶剂中反应得到多取代吡啶联吲哚衍生物。和现有技术相比，本发明利用共轭二烯官能化异腈与芳基异腈三组分反应生成吡啶联吲哚类化合物，本发明制备方法高效、条件温和、操作简单、原料和试剂简单易得，实用性强，适用于合成多种吡啶联吲哚衍生物。
本发明第三方面，提供一种药物组合物，包括化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药。
本发明第四方面，提供一种抗癌药物，包括化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药。
优选地，所述抗癌药物主要抑制人肝脏肝癌细胞的生长。
本发明第五方面，提供一种化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药在制备抗癌药物中的应用。
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
试剂来源
本发明所使用的实验试剂的纯度、产地以及实验仪器的型号、产地分别见表1和表2。
表1实验仪器
表2实验药品与试剂
2-异氰基-5-苯基戊-2,4-二烯酸乙酯的合成
由简单易得的异氰基乙酸乙酯与肉桂醛为起始原料，进行缩合、还原、甲酰化再进一步脱水得到2-异氰基-5-苯基戊-2,4-二烯酸乙酯，反应方程式如图所示：
选取不同取代基的底物进行系列反应得到化合物1，共得到2个化合物1，反应的产率都能够达到86％以上。
4-异氰基-1,1’-联苯的合成
选取不同取代基的底物进行系列反应得到化合物2，共得到10个化合物2，反应的产率都能够达到90％以上。
实施例1
吡啶联吲哚衍生物3a的制备
向15mL耐压管中加入4-异氰基-1,1’-联苯2a(1.5mmol)，并用2mL乙二醇二甲醚溶解，加入搅拌子，拧紧耐压管旋塞后放入预热至150℃的金属模块中进行加热，2-异氰基-5-苯基戊-2,4-二烯酸乙酯1a(0.25mmol)分批加入三次(0.3当量+0.3当量+0.4当量)，即分别加入2-异氰基-5-苯基戊-2,4-二烯酸乙酯总量的19mg、19mg、18mg)，每次搅拌30分钟。反应时间1.5h，此时TLC检测底物1a完全消失，减压蒸去溶剂，并通过硅胶柱层析进行分离以得到最终产物，经核磁氢谱、碳谱以及质谱检测证实其为吡啶联吲哚衍生物3a，收率为96％。
图1为本发明实施例1得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁氢谱图，图2为其核磁碳谱图。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.54(t,J＝7.2Hz,3H),4.57(q,J＝7.2Hz,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H),7.41-7.45(m,5H),7.50-7.52(m,5H),7.54-7.56(m,3H),7.68(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),8.54(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ14.5,62.0,111.6,116.1,119.6,121.4,123.3,123.4,123.8,124.0,126.1,126.3,127.2,127.5,128.5,128.6,128.9,129.0,129.2,131.6,132.7,134.4,136.6,138.4,139.9,141.2,141.9,145.1,145.9,148.9,164.8.HRMS m/z(ETS-TOF)calcd for C40H32N3O2 +([M+H]+)586.2489,found 586.2480.
实施例2
吡啶联吲哚衍生物3b的制备：
用1-异氰基-4-甲氧基苯2b代替实施例1中的4-异氰基-1,1’-联苯2a，其他条件同实施例1，得到多取代吡啶联吲哚衍生物3b，收率为97％。
图3为本发明实施例2得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁氢谱图，图4为其核磁碳谱图。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.51(t,J＝7.2Hz,3H),3.67(s,3H),3.76(s,3H),4.55(q,J＝7.2Hz,2H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),6.78-6.80(m,3H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(s,1H),7.42-7.45(m,2H),7.50-7.52(m,3H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),8.74(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ14.5,55.7,61.8,102.2,112.1,114.2,115.0,118.0,120.7,122.2,122.7,125.0,128.7,128.9,129.1,130.4,136.0,138.5,139.1,139.7,145.6,149.1,153.0,164.9.HRMS m/z(ETS-TOF)calcdfor C30H28N3NaO4 +([M+Na]+)516.1894,found 516.1895.
实施例3
吡啶联吲哚衍生物3c的制备：
用1-溴-4-异氰基苯2c代替实施例1中的4-异氰基-1,1’-联苯2a，其他条件同实施例1，得到多取代吡啶联吲哚衍生物3c，收率为92％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.50(t,J＝7.2Hz,3H),4.55(q,J＝7.2Hz,2H),6.66(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(t,J＝7.2Hz,3H),7.39-7.41(m,2H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.51-7.52(m,3H),7.67(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ14.5,62.0,110.7,112.3,112.9,117.2,121.5,121.9,123.2,124.2,124.9,126.8,128.7,129.0,129.3,131.7,133.4,137.0,138.1,140.0,144.3,145.9,148.4,164.6.HRMS m/z(ETS-TOF)calcd for C28H21Br2N3NaO2 +([M+Na]+)611.9893,found 611.9883.
实施例4
吡啶联吲哚衍生物3d的制备：
用4-异氰基苯甲酸乙酯2d代替实施例1中的4-异氰基-1,1’-联苯2a，其他条件同实施例1，得到多取代吡啶联吲哚衍生物3d，收率为78％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.34(q,J＝7.2Hz,6H),1.51(t,J＝7.2Hz,3H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.56(q,J＝7.2Hz,2H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.41(m,2H),7.51-7.52(m,3H),7.74(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,2H),7.88(dd,J1＝8.8Hz,J2＝1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.19(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ14.3,14.4,14.5,60.2,60.6,62.1,111.1,114.0,120.2,121.4,122.0,122.3,122.7,123.5,125.1,126.1,128.7,129.0,129.3,131.0,137.0,137.5,138.1,140.0,146.0,148.2,149.4,164.5,166.7,167.1.HRMSm/z(ETS-TOF)calcd for C34H31N3NaO6 +([M+Na]+)600.2105,found 600.2101.
实施例5
吡啶联吲哚衍生物3e的制备：
用(4-异氰基苯基)(苯基)甲酮2e代替实施例1中的4-异氰基-1,1’-联苯2a，其他条件同实施例1，得到多取代吡啶联吲哚衍生物3e，收率为97％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.50(t,J＝7.2Hz,3H),4.56(q,J＝7.2Hz,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.43-7.49(m,5H),7.51-7.55(m,4H),7.69-7.72(m,4H),7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.78-7.83(m,2H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),8.09(s,1H),8.26(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ14.5,62.1,111.7,114.2,121.8,121.9,122.3,125.3,125.7,125.8,127.6,128.0,128.1,128.8,129.1,129.4,129.9,131.3,131.8,132.4,136.8,137.3,138.0,138.2,138.9,140.1,146.0,148.1,149.2,164.5,195.1,196.3.HRMS m/z(ETS-TOF)calcd for C42H31N3NaO4 +([M+Na]+)664.2207,found 664.2202.
实施例6
吡啶联吲哚衍生物3f的制备：
用异氰基-3,5-二甲苯2f代替实施例1中的4-异氰基-1,1’-联苯2a，其他条件同实施例1，得到多取代吡啶联吲哚衍生物3f，收率为82％。
图5为本发明实施例6得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁氢谱图，图6为其核磁碳谱图。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.55(t,J＝7.2Hz,3H),2.14(s,6H),2.35(s,3H),2.38(s,3H),4.58(q,J＝7.0Hz,2H),6.23(s,2H),6.34(s,1H),6.63(s,1H),6.76(s,1H),7.38(d,J＝6.6Hz,1H),7.40(d,J＝6.6Hz,1H),7.50(t,J1＝3.2Hz,3H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ14.4,18.6,21.3,21.5,61.8,108.6,112.4,119.9,121.8,121.9,122.7,123.2,126.3,128.5,128.6,129.0,131.8,133.8,135.7,137.2,138.3,138.8,139.6,146.0,148.8,148.9,164.9.HRMS m/z(ETS-TOF)calcd for C32H31N3NaO2 +([M+Na]+)512.2308,found 512.2312.
实施例7
吡啶联吲哚衍生物3g的制备
用5-异氰基-1,2,3-三甲氧基苯2g代替实施例1中的4-异氰基-1,1’-联苯2a，其他条件同实施例1，得到多取代吡啶联吲哚衍生物3g，收率为91％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.48(t,J＝7.2Hz,3H),3.62(s,6H),3.68(s,3H),3.72(s,3H),3.78(s,3H),3.86(s,3H),4.52(q,J＝7.2Hz,2H),5.84(s,2H),6.37(s,1H),7.11(s,1H),7.29(d,J＝1.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.40-7.47(m,3H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ14.4,55.7,56.0,61.0,61.3,61.7,61.8,89.2,92.6,111.7,121.4,121.5,123.3,128.4,128.6,128.7,130.4,132.4,136.3,137.3,138.7,139.8,143.4,145.7,146.8,149.1,152.7,153.2,164.8.HRMS m/z(ETS-TOF)calcdfor C35H36N2NaO8 +([M+Na]+)635.2364,found 635.2372.
实施例8
吡啶联吲哚衍生物3h的制备：
用4-异氰基-1,2-二甲苯2h代替实施例1中的4-异氰基-1,1’-联苯2a，其他条件同实施例1，得到多取代吡啶联吲哚衍生物3h，收率为50％。
图7为本发明实施例8得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁氢谱图，图8为其核磁碳谱图。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.55(t,J＝7.2Hz,3H),2.19(s,3H),2.20(s,3H),2.24(s,3H),2.29(s,3H),4.58(q,J＝7.0Hz,2H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.81(s,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.22(s,1H),7.41-7.42(m,2H),7.50-7.51(m,3H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.73(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ14.5,18.8,19.9,20.0,20.4,61.8,111.4,113.5,117.9,120.5,121.0,121.4,121.6,124.1,126.7,127.7,128.6,128.9,129.0,129.8,133.4,134.1,135.9,136.8,138.6,139.6,143.6,145.6,149.3,165.0.HRMS m/z(ETS-TOF)calcd for C33H32N2NaO2 +([M+Na]+)511.2356,found 511.2350.
实施例9
吡啶联吲哚衍生物3i的制备：
用5-异氰基-1,2,3-三甲氧基苯2i代替实施例1中的4-异氰基-1,1’-联苯2a，其他条件同实施例1，得到多取代吡啶联吲哚衍生物3i，收率为48％。
图9为本发明实施例9得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁氢谱图，图10为其核磁碳谱图。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.55(t,J＝7.2Hz,3H),2.10(s,3H),2.12(s,3H),2.28(s,3H),2.35(s,3H),4.57(q,J＝7.2Hz,2H),6.34(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.48(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),7.36-7.39(m,2H),7.46-7.48(m,3H),7.64(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ14.3,14.5,18.7,19.3,19.9,61.8,108.1,111.9,116.3,121.9,122.2,124.8,125.9,126.5,126.9,127.5,128.6,128.7,129.0,129.7,129.8,134.0,136.8,137.2,138.6,139.7,146.0,146.9,148.9,164.9.HRMS m/z(ETS-TOF)calcd for C33H32N2NaO2 +([M+Na]+)511.2356,found 511.2355.
实施例10
吡啶联吲哚衍生物3j的制备：
用1-异氰基-4-苯基(甲基)磺酰基-4-甲苯1b代替实施例1中的2-异氰基-5-苯基戊-2,4-二烯酸乙酯1a，其他条件同实施例1，得到多取代吡啶联吲哚衍生物3j，收率为89％。
图11为本发明实施例10得到的吡啶联吲哚衍生物的核磁氢谱图，图12为其核磁碳谱图。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.36(s,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.24-7.28(m,4H),7.34(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝6.8Hz,4H),7.40(t,J＝6.6Hz,4H),7.49-7.52(m,5H),7.55(d,J＝7.2Hz,2H),7.66(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ21.6,111.7,116.2,118.4,119.6,123.0,123.2,123.9,124.3,126.1,126.3,126.4,127.2,127.5,128.6,128.7,128.8,128.9,129.1,129.3,130.0,131.9,132.8,134.5,136.2,136.8,137.6,140.8,141.1,141.7,144.6,144.9,149.5,156.5.HRMS m/z(ETS-TOF)calcd forC44H33N3NaO2S+([M+Na]+)690.2186,found 690.2188.
实施例11
吡啶联吲哚衍生物3k的制备：
用2-异氰基-5-(4-甲氧基苯基)戊-2,4-二烯酸乙酯1c代替实施例1中的2-异氰基-5-苯基戊-2,4-二烯酸乙酯1a，其他条件同实施例1，得到多取代吡啶联吲哚衍生物3k，收率为98％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.53(t,J＝7.2Hz,3H),3.88(s,3H),4.57(q,J＝7.2Hz,2H),6.99-7.03(m,4H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(t,J＝6.8Hz,2H),7.33-7.37(m,3H),7.37-7.39(m,3H),7.41-7.43(m,3H),7.52-7.55(m,4H),7.61(s,1H),7.68(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),8.60(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ14.5,55.4,61.9,111.6,114.6,116.0,119.5,121.5,123.2,123.3,123.7,124.1,126.1,126.3,127.2,127.5,128.5,130.2,130.3,131.5,132.6,134.3,136.5,139.9,141.2,141.9,145.1,145.5,148.9,160.0,164.8.HRMS m/z(ETS-TOF)calcd for C42H34N2NaO3 +([M+Na]+)637.2462,found 637.2460.
实施例12
吡啶联吲哚衍生物3l的制备：
用5-(4-溴苯基)-2-异氰酸酯-2,4-二烯酸乙酯1d代替实施例1中的2-异氰基-5-苯基戊-2,4-二烯酸乙酯1a，其他条件同实施例1，得到吡啶联吲哚衍生物3l，收率为98％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.54(t,J＝7.2Hz,3H),4.58(q,J＝7.2Hz,2H),6.95(d,J＝7.6Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.27(m,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,4H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(s,1H),7.68(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ14.5,62.0,111.7,115.8,119.5,121.6,123.1,123.2,123.5,123.9,124.0,126.1,126.3,126.4,127.2,127.5,128.6,130.4,131.7,132.3,132.9,134.6,135.5,137.1,139.8,141.1,141.8,144.8,146.1,148.6,164.6.HRMS m/z(ETS-TOF)calcd for C41H31BrN2NaO2 +([M+Na]+)685.1461,found 685.1460.
性能实验：
采用制备的化合物3a-3l对人肝脏肝癌细胞的生长抑制活性测定。
实验材料：OLYMPUS细胞培养用显微镜，FormaTM·310细胞培养箱，ThermoScientific Heraguard ECO超净台,Eppendorf 5910R冷冻离心机，Spectra Max M5酶标仪，松下MVS-83高压灭菌锅，肝癌细胞，96孔细胞培养板，DMEM培养基，PBS缓冲液，Gibco胎牛血清，0.25％胰蛋白酶-EDTA消化液，青霉素-链霉素混合液，MTT。
实验方法：
(1)接种细胞：用含10％胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液，以每孔1000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μL.
(2)培养细胞：于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养。
(3)呈色：待细胞贴壁后，每孔加入不同浓度(0.1μΜ、0.5μΜ、1.0μΜ)的药物3a-3，培养24h后，吸掉细胞培养液，用PBS洗板3次，加入MTT溶液(0.5mg/mL PBS配)100μL/孔,同时设立空白对照为200μL空白培养基.
(4)继续37℃孵育4小时，每孔加150μL DMSO终止培养，振荡10分钟，使结晶物充分融解。
(5)在酶联免疫监测仪上，选择490nm波长，测定并记录各孔光吸收值。
计算获得的抑制率如表3所示。
表3.化合物在0.1μM、0.5μM和1.0μM浓度下对肝癌细胞的抑制率
由表1可知，化合物3a-3l对人肝脏肝癌细胞的生长均有抑制活性。其中，化合物3b、3g、3k均对肝癌细胞的生长有中等抑制活性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药，其特征在于，所述化合物如通式Ⅰ所示：
其中，R1选自酯基、磺酰基中的一种；
R2选自芳基、稠芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、酰基、卤原子或氢原子中的一种；
R3选自取代或未取代芳基；
R4选自芳基、稠芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、酰基、卤原子或氢原子中的一种。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药，其特征在于，
所述R1选自乙酯基、对甲苯磺酰基中的一种，
进一步地，所述R2选自芳基、稠芳基、杂芳基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、酰基、氟、氯、溴、碘或氢原子中的一种；
进一步地，所述R2选自4-甲氧基、4-苯基、4-溴、4-乙酯基、4-苯甲酰基、3,4-二甲基、3,5-二甲基、4,5-二甲基、3,4,5-三甲氧基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对甲苯磺酰基中的一种；
进一步地，所述R3选自苯基、烷基或烷氧基或卤素取代苯基；
进一步地，所述R3选自苯基、C1-C6直链或支链烷基或C1-C6直链或支链烷氧基或氟取代苯基、氯取代苯基、溴取代苯基；
进一步地，所述R3选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基中的一种；
进一步地，所述R4选自C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、苯基、卤素、乙酯基、苯甲酰基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对甲苯磺酰基中的一种。
进一步地，所述R4选自5-甲氧基、5-甲基、5-苯基、5-溴、5-乙酯基、5-苯甲酰基、4,6-二甲基、5,6-二甲基、4,5-二甲基、4,5,6-三甲基、4,6-二甲氧基、5,6-二甲氧基、4,5-二甲氧基、4,5,6-三甲氧基、5-甲氧基苯基、5-氟苯基、5-甲苯磺酰基中的一种。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药，其特征在于，
当R3为苯基时，所述R1选自乙酯基、对甲苯磺酰基中的一种，
进一步地，所述R2选自芳基、稠芳基、杂芳基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、酰基、氟、氯、溴、碘或氢原子中的一种；
进一步地，所述R2选自4-甲氧基、4-苯基、4-溴、4-乙酯基、4-苯甲酰基、3,4-二甲基、3,5-二甲基、4,5-二甲基、3,4,5-三甲氧基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对甲苯磺酰基中的一种；
进一步地，所述R4选自C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、苯基、卤素、乙酯基、苯甲酰基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对甲苯磺酰基中的一种。
进一步地，所述R4选自5-甲氧基、5-甲基、5-苯基、5-溴、5-乙酯基、5-苯甲酰基、4,6-二甲基、5,6-二甲基、4,5-二甲基、4,5,6-三甲基、4,6-二甲氧基、5,6-二甲氧基、4,5-二甲氧基、4,5,6-三甲氧基、5-甲氧基苯基、5-氟苯基、5-甲苯磺酰基中的一种。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药，其特征在于，
式Ⅰ所示化合物包括以下结构：
5.权利要求1至4中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药的制备方法，其特征在于，包括：共轭二烯官能化异腈与芳基异腈发生[4+1]环合串联反应，得到式Ⅰ所示化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，包括：
其中，R1、R2、R3、R4的定义如权利要求1至4中任一项所述；
进一步地，上述反应路线包括以下步骤：
1)在有机溶剂中，共轭二烯官能化异腈与芳基异腈进行环合反应；
2)反应后，将产物除去有机溶剂，然后经过硅胶柱层析，得到成吡啶联吲哚类衍生物；
进一步地，共轭二烯官能化异腈选自2-异氰基-5-苯基戊-2,4-二烯酸乙酯、2-异氰基-5-(4-甲氧基苯基)戊-2,4-二烯酸乙酯、5-(4-溴苯基)-2-异氰酸酯-2,4-二烯酸乙酯、1-异氰基-4-苯基(甲基)磺酰基-4-甲苯；
进一步地，芳基异腈选自4-异氰基-1,1’-联苯、1-异氰基-4-甲氧基苯、1-溴-4-异氰基苯、4-异氰基苯甲酸乙酯、(4-异氰基苯基)(苯基)甲酮、4-异氰基-1,2-二甲苯、1-异氰基-3,5-二甲苯、5-异氰基-1,2,3-三甲氧基苯。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，共轭二烯官能化异腈与芳基异腈的摩尔比为1:1-6；进一步为1:6；
进一步地，有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚；进一步为乙二醇二甲醚；
进一步地，共轭二烯官能化异腈每进行0.25毫摩尔反应用1-3毫升溶剂；
进一步地，共轭二烯官能化异腈每进行0.25毫摩尔反应用2毫升溶剂；
进一步地，反应温度为25-150℃；进一步，反应温度为150℃；
进一步地，反应时间为1-24h；进一步反应时间为1.5h。
8.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1至4中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药。
9.一种抗癌药物，其特征在于，包括权利要求1至4中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药。
10.权利要求1至4中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或前药在制备抗癌药物中的应用；
优选地，所述抗癌药物抑制人肝脏肝癌细胞的生长。
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| Title |
|---|
| PAOLA BARRAJA等: "Nucleophilic reactions in the indole series: displacement of bromine under phase transfer catalysis", TETRAHEDRON, vol. 64, pages 11625, XP025654723, DOI: 10.1016/j.tet.2008.10.022 * |
| 陈静等: "微波辅助一步合成2-取代吲哚", 有机化学, vol. 26, no. 7, pages 996 - 1000 * |
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|---|---|
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