CN109384794B - 质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法 - Google Patents

质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109384794B
CN109384794B CN201710670282.XA CN201710670282A CN109384794B CN 109384794 B CN109384794 B CN 109384794B CN 201710670282 A CN201710670282 A CN 201710670282A CN 109384794 B CN109384794 B CN 109384794B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
protonic acid
synthesis method
acid catalyzed
tetracyclic indole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710670282.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN109384794A (zh
Inventor
刘永祥
程卯生
王岩石
王晓宇
姚博
王光辉
肖建勇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CN201710670282.XA priority Critical patent/CN109384794B/zh
Publication of CN109384794A publication Critical patent/CN109384794A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109384794B publication Critical patent/CN109384794B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，提供了一种串联反应合成一类四环吲哚生物碱骨架的方法。反应通式如下所示，该方法的反应底物为具有不同取代基的吲哚炔酰胺，催化剂为樟脑磺酸(CSA)、磷酸二苯酯(DPP)、对甲基苯磺酸(TsOH)、对硝基苯磺酸(NsOH)或双三氟甲磺酰亚胺(HNTf2)，反应所需的介质为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃或丙酮。反应可通过低温或室温搅拌进行。此反应在质子酸存在的条件下可将吲哚炔酰胺底物经串联环化直接生成一系列含四环吲哚骨架的化合物，具有操作简单、应用范围广、副产物少、收率高和反应绿色等特点。

Description

质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法
技术领域
本发明涉及一种经质子酸催化的高效合成一类四环吲哚生物碱骨架的方法。具体涉及具有不同取代基的吲哚炔酰胺底物在质子酸催化条件下，经过串联环化反应合成一类四环吲哚生物碱骨架的方法。
背景技术
吲哚类生物碱是自然界中广泛存在的数量众多、结构各异、活性显著的一类天然产物。而含有四环骨架的生物碱是吲哚类生物碱中重要的一个分支，很多具有该结构单元的天然产物，如具有抗肿瘤活性的长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)，具有选择性兴奋脊髓、增强骨骼肌紧张度作用的士的宁(Strychnine)等均已被开发成药物并广泛应用于临床，而且含该母核的蕊木属生物碱Kopsinie、马钱属生物碱Akuammicine、白坚木属生物碱Vincadifformine均具有一定程度的抗肿瘤活性。因此，针对吲哚生物碱及其衍生物的合成发展一种简易高效的方法具有重要的化学及生物学意义。目前已报到的有关该骨架合成的方法如下。
Figure BDA0001372885830000011
早在1975年,Büchi课题组以色胺衍生物7-1为起始原料，经过两步反应得到了关键反应Robinson-type环合的反应前体7-3，利用BF3·Et2O活化Michael受体，富电的吲哚3位对Michael体系进行加成，随后酮羰基的α位对亚胺离子进行捕获，完成四环吲哚7-4的制备。(J.Am.Chem.Soc.1975,97,6880.)
Figure BDA0001372885830000021
1978年Seiichi Takano等人利用1,4-加成串联烯胺的Dieckmann缩合来构建四环骨架。他们首先以8-1作为底物，回流条件下发生分子内的1,4-加成，环合得到8-2，随后发生Dieckmann缩合生成8-4，再经过两步转化得到8-5，构建出四环骨架。(J.C.S.Chem.Comm.1978,10,943.)
Figure BDA0001372885830000022
2001年John A.Murphy课题组采用自由基环化的方法来构建四环骨架。具体从底物9-1出发，与9-2发生Mitsunobu得到9-3，脱除PMB，引入叠氮官能团，得到关键中间体9-4，随后发生分子内自由基环化反应，得到化合物9-5，完成了四环骨架的构建。(Org.Lett.2002,4,443.)
Figure BDA0001372885830000023
2006年，来自Emory University的Albert Padwa教授发展了[4+2]/重排串联方法有效的构建四环骨架。以呋喃环酰胺10-1作为底物发生分子内[4+2]环化，一步构建了两个环，得到10-2，在酸的催化下经过重排得到四环骨架10-4。(Org.Lett.2007,9,279.)
Figure BDA0001372885830000031
2007年，Catherine Guillou课题组基于分子内的Heck反应发展了一种新奇和通用的方法。他们课题组利用酰胺11-1作为底物，发生了分子内的Heck反应，生成了关键中间体11-2，随后通过四步转化得到中间体11-4，最终发生双Michael加成反应得到四环骨架11-6，为合成吲哚类生物碱提供了重要的中间体。(Org.Lett.2007,9,3101)
Figure BDA0001372885830000032
2009年同样来自Emory University的Simon B.Blakey课题组采用串联环化的策略来构建四环骨架。他们开始用吲哚氮Bn保护的色胺12-1与12-2反应成酰胺12-3，再经过三步官能团转化得到关键中间体12-5，使用三氟化硼乙醚催化发生串联环化反应，得到具有四环骨架的环合产物12-6。(Eur.J.Org.Chem.2009,2009,1506.)
Figure BDA0001372885830000041
2011年Macmillan报道了一种高效的合成四环吲哚的方法，具体过程如下，其关键中间体13-2是由13-1经苄基保护、SeO2氧化开环、H-W-E烯烃化三步反应制备，接下来关键中间体13-2在小分子催化剂的作用下与丙炔醛发生DA反应串联Micheal加成，一步高效的完成了四环吲哚骨架的构建，并且该方法还具有对映选择性合成这一优点。(Nature,2011,475,183.)
Figure BDA0001372885830000042
虽然已报道的方法种类较多，但是均有不同程度的不足，例如路线繁琐、收率较低、实验条件苛刻不易操作等，因此开发一种简单高效的方法制备四环吲哚生物碱骨架具有重要的意义。
发明内容
本发明涉及一种质子酸催化的四环吲哚骨架的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明以不同取代基的吲哚炔酰胺为底物，在质子酸催化剂催化的条件下，发生Micheal加成、酮羰基的α位对亚胺离子进行捕获两步反应合成四环吲哚结构。化学反应通式如下所示：
Figure BDA0001372885830000051
其中：
R1为H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素；
R2为H，C1-C4烷基，苄基或取代苄基，所述取代基为C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤素；
R3为C1-C4磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基，所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素；
R4为H，C1-C4烷基，苯基或取代苯基，所述取代基为：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素。
进一步地，
R1为H，甲基，甲氧基，卤素；
更进一步地，
R2为H，甲基，苄基，对甲氧基苄基；
再进一步地，
R3为对甲苯磺酰基，甲磺酰基，对硝基苯磺酰基；
R4为H，丙基，苯基或取代苯基，所述取代基为：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素。
本发明的制备方法如下：
(一)加料
将炔酰胺底物溶于反应介质中，然后加入用量为5-20mol％酸催化剂。其中，所使用的酸催化剂较优的是磷酸二苯酯，但不限于樟脑磺酸(CSA)，磷酸二苯酯(DPP)，对甲基苯磺酸(TsOH)，对硝基苯磺酸(NsOH)和双三氟甲磺酰亚胺(HNTf2)中的一种。所使用的介质较优的是二氯甲烷，但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃和丙酮中的一种。
(二)反应
在温度为-25至30℃条件下反应，反应时间为10min至2h,以薄层色谱检测反应过程。薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液，其中优选石油醚/乙酸乙酯或石油醚/丙酮展开体系，其体积比为100/1-1/1。
(三)反应液后处理
加入三乙胺淬灭反应，将反应液用旋转蒸发仪蒸出反应介质，用硅胶或氧化铝对反应混合物直接进行柱层析分离提纯得到目标产物，展开剂的体系为：石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液，其中优选石油醚/乙酸乙酯(v/v:100/1-1/1)或石油醚/丙酮(v/v:100/1-1/1)体系。
本发明的优点为，从吲哚炔酰胺底物出发，经酸催化串联环化反应一步合成一类具有四环结构的吲哚生物碱骨架。相对于现有的合成技术，该方法避免使用了昂贵的催化剂而是以廉价的质子酸为催化剂，其底物制备也非常简单，使该类四环吲哚化合物的制备过程更为简单方便。
具体实施方式
联系如下实施例，将更好地理解本发明的优点和制备过程，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1
将底物1-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物1-2，反应收率为82％。其反应方程式为：
Figure BDA0001372885830000061
产物1-2的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+H]+501.1848；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝7.3Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),6.60(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.33(d,J＝8.5Hz,1H),5.99(s,1H),5.39(d,J＝2.5Hz,1H),4.24(d,J＝15.1Hz,1H),4.10–4.06(m,2H),3.95(dd,J＝9.9,5.9Hz,1H),3.73(td,J＝10.7,5.6Hz,1H),3.47(s,3H),2.46–2.41(m,4H),2.20(td,J＝11.8,8.4Hz,1H),2.01–1.99(m,1H),1.89(dd,J＝16.7,10.0Hz,1H)。
实施例2
将底物2-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物2-2，反应收率为72％。其反应方程式为：
Figure BDA0001372885830000071
产物2-2的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+527.1151；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.38–7.33(m,4H),7.29–7.25(m,1H),7.02(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.06(s,1H),5.42(d,J＝2.1Hz,1H),4.32(d,J＝15.3Hz,1H),4.17(d,J＝15.3Hz,1H),4.09–4.01(m,2H),3.67(td,J＝10.5,5.6Hz,1H),2.53(d,J＝6.0Hz,1H),2.45(s,3H),2.22(td,J＝11.8,8.3Hz,1H),2.03–1.97(m,1H),1.90(dd,J＝16.8,9.9Hz,1H)
实施例3
将底物3-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物3-2，反应收率为75％。其反应方程式为：
Figure BDA0001372885830000072
产物3-2的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+571.0638；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.37–7.33(m,4H),7.27(t,J＝6.7Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.05(s,1H),5.62(d,J＝1.8Hz,1H),4.32(d,J＝15.3Hz,1H),4.17(d,J＝15.3Hz,1H),4.11–4.00(m,2H),3.67(td,J＝10.7,5.5Hz,1H),2.53(d,J＝6.0Hz,1H),2.46(s,3H),2.23(dt,J＝11.7,8.4Hz,1H),2.06–1.97(m,1H),1.90(dd,J＝16.8,9.9Hz,1H)；
实施例4
将底物4-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物4-2，反应收率为84％。其反应方程式为：
Figure BDA0001372885830000081
产物4-2的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+507.1709；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.38–7.33(m,4H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),6.28(s,1H),6.21(d,J＝7.2Hz,1H),5.92(s,1H),5.74(d,J＝7.5Hz,1H),4.33(d,J＝15.3Hz,1H),4.12(d,J＝15.3Hz,1H),4.05(dd,J＝10.4,8.3Hz,1H),3.94(dd,J＝9.8,6.0Hz,1H),3.71(td,J＝10.4,5.5Hz,1H),2.49–2.44(m,4H),2.15–2.09(m,4H),1.94(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),1.88(dd,J＝16.7,9.8Hz,1H)；
实施例5
将底物5-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物5-2，反应收率为90％。其反应方程式为：
Figure BDA0001372885830000091
产物5-2的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+H]+501.1841；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.38–7.34(m,4H),7.27(t,J＝7.1Hz,1H),6.04(d,J＝2.2Hz,1H),5.93(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),5.89(s,1H),5.80(d,J＝8.1Hz,1H),4.36(d,J＝15.2Hz,1H),4.13(d,J＝15.2Hz,1H),4.07–4.04(m,1H),3.95(dd,J＝9.8,6.0Hz,1H),3.72(td,J＝10.5,5.5Hz,1H),3.59(s,3H),2.48(d,J＝10.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.11(td,J＝11.9,8.3Hz,1H),1.95(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),1.90(dd,J＝16.7,9.8Hz,1H)。
实施例6
将底物6-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物6-2，反应收率为85％。其反应方程式为：
Figure BDA0001372885830000092
产物6-2的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+493.1555；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.41–7.32(m,4H),7.28–7.25(m,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.43(d,J＝7.5Hz,1H),6.40(t,J＝7.3Hz,1H),5.93(s,1H),5.87(d,J＝7.3Hz,1H),4.33(d,J＝15.3Hz,1H),4.16(d,J＝15.3Hz,1H),4.07(dd,J＝9.8,8.4Hz,1H),3.99(dd,J＝9.8,6.0Hz,1H),3.74(td,J＝10.7,5.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.16(td,J＝12.0,8.4Hz,1H),1.98(dd,J＝12.0,5.5Hz,1H),1.88(dd,J＝16.7,9.8Hz,1H)。
实施例7
将底物7-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物7-2，反应收率为97％。其反应方程式为：
Figure BDA0001372885830000101
产物7-2的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+523.1665；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(t,J＝7.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.49(d,J＝7.7Hz,1H),6.40(t,J＝7.3Hz,1H),5.94(s,1H),5.86(d,J＝7.3Hz,1H),4.30(d,J＝14.8Hz,1H),4.08–4.04(m,2H),3.94(dd,J＝9.9,6.0Hz,1H),3.74(s,4H),2.49–2.43(m,4H),2.17–2.12(m,1H),1.96(dd,J＝11.9,5.3Hz,1H),1.88(dd,J＝16.7,9.9Hz,1H)。
实施例8
将底物8-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物8-2，反应收率为73％。其反应方程式为：
Figure BDA0001372885830000102
产物8-2的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+417.1254；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.55(d,J＝7.7Hz,1H),6.40(td,J＝7.5,0.8Hz,1H),5.93(s,1H),5.85(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),4.06(dd,J＝10.2,8.4Hz,1H),4.00(dd,J＝9.9,6.0Hz,1H),3.72(td,J＝10.2,5.6Hz,1H),2.66(s,3H),2.49–2.44(m,4H),2.12(td,J＝12.0,8.4Hz,1H),1.85(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),1.74(dd,J＝16.7,9.9Hz,1H)。
实施例9
将底物9-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物9-2，反应收率为70％。其反应方程式为：
Figure BDA0001372885830000111
产物9-2的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+381.1265；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),6.99(td,J＝7.8Hz,0.8,1H),6.64(d,J＝7.8Hz,1H),6.37(t,J＝7.5Hz,1H),5.91–5.88(m,3H),4.05(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),3.95(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),3.72(td,J＝10.5,5.4Hz,1H),2.46(s,3H),2.41(dd,J＝16.8,6.2Hz,1H),2.08(td,J＝12.0,8.4Hz,1H),1.87(dd,J＝16.8,9.8Hz,1H),1.82(dd,J＝12.0,5.4Hz,1H)。
实施例10
将底物10-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物10-2，反应收率为84％。其反应方程式为：
Figure BDA0001372885830000112
产物10-2的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+502.1433；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝8.51(d,J＝8.8Hz,2H),8.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.39–7.38(m,2H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(t,J＝7.3Hz,1H),7.04(t,J＝7.7Hz,1H),6.48(dd,J＝15.5,7.7Hz,2H),6.16(d,J＝7.3Hz,1H),5.93(s,1H),4.36(d,J＝15.2Hz,1H),4.19–4.11(m,2H),4.00(dd,J＝9.8,5.9Hz,1H),3.86(td,J＝10.8,5.6Hz,1H),2.52–2.49(m,1H),2.19(td,J＝12.0,8.6Hz,1H),2.03(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),1.93(dd,J＝16.6,9.8Hz,1H)。
实施例11
将底物11-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物11-2，反应收率为84％。其反应方程式为：
Figure BDA0001372885830000121
产物11-2的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+395.1424；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.43(d,J＝7.5Hz,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.1Hz,1H),6.74(t,J＝7.1Hz,1H),6.51(d,J＝7.8Hz,1H),5.80(s,1H),4.40(d,J＝15.2Hz,1H),4.22(d,J＝15.2Hz,1H),4.06–4.00(m,2H),3.81(td,J＝10.8,5.5Hz,1H),3.40(s,3H),2.53(dd,J＝16.5,6.0Hz,1H),2.23(dt,J＝11.5,8.7Hz,1H),2.05(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),1.99(dd,J＝16.5,9.9Hz,1H)。
实施例12
将底物12-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物12-2，反应收率为84％。其反应方程式为：
Figure BDA0001372885830000122
产物12-2的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+535.2023；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.35–7.23(m,5H),6.95(td,J＝7.8Hz,1.1,1H),6.39(d,J＝7.8Hz,1H),6.34(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.07(d,J＝7.5Hz,1H),5.81(s,1H),4.56(d,J＝15.8Hz,1H),4.30(d,J＝15.8Hz,1H),4.11(t,J＝9.6Hz,1H),3.87(td,J＝10.8,6.0Hz,1H),3.82(d,J＝5.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.16(dt,J＝7.3,5.0Hz,1H),2.08(dt,J＝11.4,9.0Hz,1H),2.00(dd,J＝12.2,6.0Hz,1H),1.49(ddt,J＝13.4,10.8,5.0Hz,1H),1.25–1.16(m,1H),1.08–1.02(m,1H),1.01–0.92(m,1H),0.69(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例13
将底物13-1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下，加入磷酸二苯酯(0.1mmol，25mg),冰浴下反应1h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝6/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物13-2，反应收率为84％。其反应方程式为：
Figure BDA0001372885830000131
产物13-2的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+569.1859；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.99(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.31–7.26(m,3H),7.20–7.10(m,5H),6.99(dd,J＝12.0,4.3Hz,1H),6.93(d,J＝7.0Hz,2H),6.38–6.36(m,2H),6.05(s,1H),5.87(d,J＝7.4Hz,1H),4.45(d,J＝8.5Hz,1H),4.11(dd,J＝10.1,8.5Hz,1H),4.05(d,J＝15.7Hz,1H),3.74(td,J＝10.7,5.6Hz,1H),3.45(d,J＝15.7Hz,1H),3.33(d,J＝8.5Hz,1H),2.48(s,3H),2.32(td,J＝11.8,8.5Hz,1H),1.93(dd,J＝11.8,5.5Hz,1H)。

Claims (15)

1.一种质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法，其特征在于：在酸催化剂磷酸二苯酯存在的条件下，含不同取代基的吲哚炔酰胺串联Micheal加成、酮羰基的α位对亚胺离子进行捕获两步反应合成四环吲哚，化学反应如下所示：
Figure 73300DEST_PATH_IMAGE002
R1为H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素；
R2为H，C1-C4烷基，苄基或取代苄基，所述取代基为C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤素；
R3为C1-C4磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基，所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素；
R4为H，C1-C4烷基，苯基或取代苯基，所述取代基为：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素。
2.根据权利要求1所述的质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法，其特征在于：R1为H，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，卤素。
3.根据权利要求1或2所述的质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法，其特征在于：R2为H，甲基，乙基，苄基或取代苄基，所述取代基为C1-C4烷氧基。
4.根据权利要求1或2所述的质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法，其特征在于：R3为C1-C4磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基，所述取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、卤素。
5.根据权利要求3所述的质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法，其特征在于：R3为C1-C4磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基，所述取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、卤素。
6.根据权利要求1、2或5中任一项所述的质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法，其特征在于：R4为H，甲基，乙基，丙基，苯基。
7.根据权利要求3所述的质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法，其特征在于：R4为H，甲基，乙基，丙基，苯基。
8.根据权利要求4所述的质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法，其特征在于：R4为H，甲基，乙基，丙基，苯基。
9.根据权利要求1所述的质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
（一）将炔酰胺底物溶于反应介质中，加入酸催化剂，搅拌反应；
（二）以薄层色谱检测反应过程；
（三）反应液后处理；
加入三乙胺淬灭反应，将反应液用旋转蒸发仪蒸出反应介质，用硅胶或氧化铝对反应混合物直接进行柱层析分离提纯得到目标产物。
10. 根据权利要求9所述的质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法，其特征在于：步骤（一）中，所述的介质二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃和丙酮中的一种，所述的酸催化剂为磷酸二苯酯，反应温度为-25-30 °C，反应时间为10 min至2 h。
11. 根据权利要求9所述的质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法，其特征在于：步骤（一）中，所使用的酸催化剂用量为底物的5-20 mol%。
12.根据权利要求9所述的质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法，其特征在于：
步骤（二）中，薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液。
13.根据权利要求9所述的质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法，其特征在于：步骤（二）中，薄层色谱的展开剂为石油醚/乙酸乙酯或石油醚/丙酮展开体系，其体积比为100/1-1/1。
14.根据权利要求9所述的质子酸催化的一类四环吲哚的合成方法，其特征在于：步骤（三）中，产物的柱层析的展开剂的体系为：石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液。
15. 根据权利要求9所述的质子酸催化的一类四环吲哚的合成方法，其特征在于：步骤（三）中，产物的柱层析的展开剂的体系为石油醚/乙酸乙酯或石油醚/丙酮体系，其体积比为: 100/1-1/1。
CN201710670282.XA 2017-08-08 2017-08-08 质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法 Active CN109384794B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710670282.XA CN109384794B (zh) 2017-08-08 2017-08-08 质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710670282.XA CN109384794B (zh) 2017-08-08 2017-08-08 质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109384794A CN109384794A (zh) 2019-02-26
CN109384794B true CN109384794B (zh) 2020-06-19

Family

ID=65413129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710670282.XA Active CN109384794B (zh) 2017-08-08 2017-08-08 质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109384794B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109867678A (zh) * 2019-04-08 2019-06-11 浙江工业大学 一种四环吲哚啉类化合物的制备方法
CN112062773B (zh) * 2019-06-11 2021-11-26 中国科学院大连化学物理研究所 一种酸催化4-羟基香豆素与异戊二烯环化反应的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101300259A (zh) * 2005-05-24 2008-11-05 雪兰诺实验室有限公司 作为crth2调节剂的三环螺衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101300259A (zh) * 2005-05-24 2008-11-05 雪兰诺实验室有限公司 作为crth2调节剂的三环螺衍生物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bronsted Acid Mediated Cyclization of Enaminones. Rapid and Efficient;Rahul V. Edwankar，等;《Journal of Natural Products》;20120118;第75卷(第2期);181-188页 *
Efficient syntheses of (—)-crinine and (—)-aspidospermidine, and the formal synthesis of (—)-minfiensine by enantioselective intramolecular dearomative cyclization;Kang Du，等;《Chem.Sci.》;20170703;第8卷(第9期);6247-6256页 *
Total synthesis of (-)-strychnine;Masato Nakanishi，等;《Angew. Chem. Int. Ed》;20021231;第41卷(第11期);1934-1936页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109384794A (zh) 2019-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111646931B (zh) 手性3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物及其制备方法
CN109384794B (zh) 质子酸催化的一类四环吲哚骨架的合成方法
CN111848630A (zh) 基于炔基取代的氮杂对亚甲基苯醌制备吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物的方法
Jin et al. A copper-catalyzed tandem reaction for the construction of coumarin fused 9 H-pyrrolo [1, 2-a] indoles
CN111233795B (zh) 一种手性γ-丁内酯类化合物及其衍生物的制备方法及其应用
CN108689901B (zh) 一种氮杂环丙烯类化合物的合成方法
Dang et al. Using sulfate-functionalized Hf-based metal–organic frameworks as a heterogeneous catalyst for solvent-free synthesis of pyrimido [1, 2-a] benzimidazoles via one-pot three-component reaction
Meshram et al. Bismuthtriflate-catalyzed Reaction of N-Alkylisatins with Allyltrimethylsilane
CN112920033A (zh) 邻炔基苯基环丁酮的制备方法及萘酮的制备方法
CN111468183A (zh) 多氟代三芳基手性螺环磷酸催化剂及其制备方法、用途
CN105732495A (zh) 具有光学活性的四氢喹啉类化合物及其制备方法
CN113680386B (zh) 氮杂环卡宾-方酰胺双功能催化剂及其制备方法
CN109369658B (zh) 一种螺[吡咯烷-3,3`-氧化吲哚]环系的合成方法
CN109678862B (zh) 一种多取代二苯乙烯基吲哚衍生物的制备方法
CN109305970B (zh) 1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Tr*ger’s Base催化剂制备及应用
CN109384753B (zh) 一种2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法
CN110669006A (zh) 茚并异喹啉类化合物及其制备方法
CN114014838B (zh) 一种化合物及其制备方法和应用
CN111808121A (zh) 一类含杂原子的新型高b环小檗碱类似物及其c-h活化合成方法
CN112778203B (zh) 1h-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法
CN110467613B (zh) 一种镍催化亚胺阳离子分子内酰胺烷基化的反应方法
CN112126941B (zh) 一种多取代10-羟基菲衍生物及其制备方法
CN113429407B (zh) 1-烷基-3-芳基取代中氮茚类化合物的简便合成方法
CN110467556B (zh) 一种镍催化亚胺离子与苯乙酮的亲核反应方法
CN113214273B (zh) 一种四氢呋喃并吲哚类化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant