CN101155809A - 他达那非中间体的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供在不同的溶剂中制备他达那非(tadalafil)中间体的方法。还提供将所述中间体转化为他达那非的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2005年4月12日提交的临时申请60/671,239的优先权，该临时申请本文引用作为参考。
发明领域
本发明包括在不同的溶剂中制备他达那非(tadalafil)中间体的方法。
发明背景
他达那非，(6R-反)-6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，具有下面所示结构式，是白色晶体粉末。(CAS#171596-29-5)。他达那非是环鸟苷单磷酸(cGMP)-特异性磷酸二酯酶PDE5的有效和选择性抑制剂。抑制PDE5使得cGMP的量增加，从而导致平滑肌弛缓并增加血液流动。他达那非因此普遍用于治疗男性勃起功能障碍。
他达那非
他达那非通过一系列中间体来制备。方案1图解说明了一种合成方案：
方案1
美国专利5,859,006描述了使用三氟乙酸和二氯甲烷(卤化溶剂)，由D-色氨酸甲基酯(化合物II)和胡椒醛(化合物I)来合成他达那非中间体(化合物III)。然后使化合物III与氯乙酰氯(化合物IV)和氯仿反应，产生他达那非另一中间体(化合物V)。WO 04/011463描述了通过将试剂在异丙醇中回流，由D-色氨酸甲基酯HCl盐和胡椒醛制备他达那非中间体的方法；使获得的中间体与氯乙酰氯和THF反应，产生另一他达那非中间体。
使用安全的试剂合成他达那非的成本有效的方法，是非常合乎需要的。
发明概述
在一个方面，本发明涉及制备用于制备他达那非的中间体的方法，所述中间体本文称作化合物III，具有下面所示结构式，
化合物III
所述方法包括步骤：将D-色氨酸甲基酯或其盐和胡椒醛与至少一种选自低级羧酸的烷基酯和芳香烃的有机反应溶剂混合，形成第一反应混合物；将三氟乙酸与第一反应混合物混合，形成第二反应混合物，并将第二反应混合物保持在约5℃-约90℃的温度，获得化合物III。
在另一方面，本发明包括制备上面描述的化合物III，并将化合物III转化为他达那非。
在还另一方面，本发明涉及制备用于制备他达那非的中间体的方法，所述中间体本文称作化合物V，具有下面所示结构式，
化合物V
所述方法包括步骤：将化合物III，选自芳香烃、非环醚和低级羧酸的烷基酯的有机反应溶剂和碱混合，形成第一反应混合物；将第一反应混合物与氯乙酰氯混合，形成第二反应混合物；并将第二反应混合物保持在低于约10℃的温度，获得化合物V。
在还另一方面，本发明包括制备上面描述的化合物V，并将化合物V转化为他达那非。
发明详述
本发明提供制备他达那非中间体化合物III和他达非那中间体化合物V(也称作他达那非氯化物-“TDCl”)的方法，中间体化合物III具有化学名称顺式-1，2，3，4-四氢-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯，中间体化合物V具有化学名称顺式-1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯。本发明方法不使用卤代烃。
化合物III 化合物V
制备中间体化合物III的方法包括步骤：将D-色氨酸甲基酯或其盐和胡椒醛与至少一种选自低级羧酸的烷基酯和芳香烃的有机反应溶剂混合，形成第一反应混合物；将三氟乙酸与第一反应混合物混合，形成第二反应混合物；并且将第二反应混合物保持在约5℃-约90℃的温度，形成化合物III。
优选的D-色氨酸甲基酯盐是盐酸盐。
如本文所用的术语“低级羧酸的烷基酯”，是指具有一般结构R′-COOR″的有机化合物，其中R′是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，且R″是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基。优选地，烷基R′含有1-3个碳原子。优选地，烷基R″含有1-4个碳原子，更优选1-3个碳原子。优选用于本发明的低级羧酸的烷基酯包括乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯。
芳香烃是本领域众所周知的。用于上述方法的芳香烃可以是苯、甲苯和二甲苯中的任何一种。
如本文所用的术语“室温”是指约15℃-30℃的温度范围。
胡椒醛是以足以与D-色氨酸甲基酯反应的量使用的，例如，以化学计算量，或以超过D-色氨酸甲基酯的量使用。优选地，以D-色氨酸甲基酯为1摩尔当量计，胡椒醛以约1.0至约10.0摩尔当量的量使用。更优选地，胡椒醛以约1.0-约1.5摩尔当量的量使用，以D-色氨酸甲基酯为1摩尔当量计。
优选地，用于制备中间体化合物III的有机反应溶剂是乙酸乙酯。有机反应溶剂以约6-约100体积(反应溶剂的容重比)的量使用。
反应方法优选包括在第一反应混合物与三氟乙酸混合之前，将第一反应混合物，例如在冰浴中，冷却的步骤。优选地，将第一反应混合物冷却至约10℃以下，更优选冷却至3℃以下。优选将三氟乙酸以小的等分部分，特别是逐滴，与第一反应混合物混合以形成第二反应混合物。优选地，三氟乙酸以约1.0-约100.0摩尔当量的量使用。
将第二反应混合物-例如通过搅拌-搅动一段反应时间，所述反应时间除了别的因素以外，取决于反应的规模、在反应中所使用设备的大小、提供的搅动类型。反应时间可以由本领域的技术人员通过常规试验来确定；例如，通过用像HPLC之类的技术测定限制性试剂的消失。约2小时-约7天的反应时间通常是足够的。优选地，反应时间为约4天-约7天。
将第二反应混合物优选保持在约室温或约30℃-约60℃的温度。
本发明方法任选包括在反应时间之后将第二反应混合物过滤。
本发明的另一实施方案提供制备他达那非的方法，所述方法包括用上面描述的方法制备化合物III，并且将其转化为他达那非。化合物III向他达那非的转化可以通过任何本领域已知的方法，例如美国专利5,859,006中描述的方法来进行。
在另一实施方案中，本发明提供制备他达那非中间体化合物V的方法，所述方法包括步骤：将化合物III或其盐，选自芳香烃、非环醚和低级羧酸的烷基酯的有机反应溶剂以及碱混合，形成第一反应混合物；将第一反应混合物与氯乙酰氯混合，形成第二反应混合物；并且将第二反应混合物保持在低于约10℃，获得化合物V。
优选地，用化合物III的盐来形成第一反应混合物，更优选使用化合物III的HCl盐。
所使用的低级羧酸的烷基酯如上面所定义。非环醚的实例包括乙醚、二丙醚和异丙醚。
优选使用弱碱。术语“弱碱”，当使用于本文时，是指具有约2-约8的pKb、而优选具有约3-约7的pKb的有机碱。弱碱包括，但不限于，C1-6一-、二-或三-烷基胺，其中烷基可以相同或不同，以及I族或II族金属特别是Na、K、Li等的碳酸盐。优选地，用于制备中间体化合物V的弱碱是三乙胺或碳酸钾。以化合物III为1摩尔当量计，弱碱以约1.0-约10.0摩尔当量的量存在。优选地，以化合物III为1摩尔当量计，弱碱以约3.0-约10.0摩尔的量存在。
在该实施方案中用于制备化合物V的有机反应溶剂包括芳香烃、低级羧酸的烷基酯和甲基叔丁基醚，或两种或多种这些溶剂的组合。本发明该实施方案中的有机反应溶剂优选是乙酸乙酯或甲苯。优选地，有机反应溶剂以约1-约10倍化合物III的体积的量使用。更优选地，有机反应溶剂以约3-约10倍化合物III的体积的量使用。
在与氯乙酰氯混合形成第二反应混合物之前，将第一反应混合物任选在冰浴中冷却。在本发明优选的实施方案中，在与氯乙酰氯混合之前将第一反应混合物冷却至约5℃。可以将或优选将氯乙酰氯溶解在用来形成第一反应混合物的有机反应溶剂中，并将所得混合物优选逐滴与第一反应混合物混合。氯乙酰氯优选以约1-约8摩尔的量使用，以化合物III为1摩尔当量计。更优选地，以化合物III为1摩尔当量计，氯乙酰氯以约1-约5摩尔当量的量存在。
优选将第二反应混合物在约5℃保持反应时间。除了别的因素以外，反应时间取决于反应规模，反应中所使用的设备的大小，以及所提供的搅动类型。反应时间可以由本领域技术人员通过常规试验来确定；例如，通过使用像HPLC一类的技术来测定限制性试剂的消失。约5分钟-约4小时的反应时间通常是足够的。优选地，反应时间为15分钟-约2小时。
本发明方法任选包括于反应时间后在室温搅拌第二反应混合物。优选地，将第二反应混合物在约室温搅拌约20分钟-约10小时，更优选约2小时。可以任选将第二反应混合物浓缩，在异丙醇和水中搅拌，过滤，并干燥。
本发明的另一实施方案提供制备他达那非的方法，所述方法包括通过上面描述的方法制备化合物V，并且将其转化为他达那非。可以通过本领域已知的任何方法，例如美国专利5,859,006中描述的方法，将化合物V转化为他达那非。
本发明，在其某些实施方案中，可以通过下列非限制性实施例来举例说明。
实施例
实施例1：在乙酸乙酯中于室温合成中间体化合物III
于室温将D-色氨酸甲基酯(10.9g，50mmol)、乙酸乙酯(200ml)和胡椒醛(7.9g，52.06mmol)混合以形成反应混合物。将反应混合物搅拌并在冰浴中冷却。把三氟乙酸(7.7ml，100mmol)滴加到反应混合物中。把反应混合物从冰浴中移出，并于室温搅拌约7天。然后过滤反应混合物。获得了化合物III，产率75％。
实施例2：在乙酸乙酯中于约45℃-约50℃合成中间体化合物III
于室温将D-色氨酸甲基酯(5.0g，23mmol)、乙酸乙酯(200ml)和胡椒醛(3.9g，26mmol)混合以形成反应混合物。D-色氨酸甲基酯不溶解。将反应混合物搅拌并在冰浴中冷却。把三氟乙酸(3.8ml)滴加到反应混合物中。把反应混合物从冰浴中移出，并于约45℃-约50℃搅拌约7天。然后过滤混合物。获得了化合物III，产率为32％。
实施例3：在THF和三乙胺中合成中间体化合物V
将中间体化合物III·HCl(3g，7.75mmol)、THF(12ml)和三乙胺(2g，18.55mmol)合并以形成反应混合物。将反应混合物搅拌并在冰/盐浴中冷却至约5℃。把溶解在THF(2ml)中的氯乙酰氯(1.22g，10.8mmol)用约15分钟滴加到反应混合物中，同时将温度保持在约10℃以下。再经过15分钟以后，从冰浴中取出反应混合物，并于室温搅拌约30分钟。然后将反应混合物在真空下浓缩。把异丙醇(12ml)和水(6ml)加到反应混合物中，并将反应混合物于室温搅拌约2小时。将反应混合过滤并干燥约2小时，获得了化合物V(2.15g，65％产率)。
实施例4：在甲苯和三乙胺中合成中间体化合物V
将中间体化合物III·HCl(3g，7.75mmol)、甲苯(12ml)和三乙胺(2g，18.55mmol)混合以形成反应混合物。将反应混合物搅拌并在冰/盐浴中冷却至约5℃。把溶解在甲苯(2ml)中的氯乙酰氯(1.22g，10.8mmol)用约15分钟滴加到反应混合物中，同时将温度保持在约10℃以下。再经过15分钟后，从冰浴中取出反应混合物，并于室温搅拌约30分钟。然后将反应混合物在真空下浓缩。把异丙醇(12ml)和水(6ml)加到反应混合物中，并将反应混合物于室温搅拌约2小时。将反应混合物过滤并干燥约2小时，获得了化合物V(2.22g，67％产率)。
实施例5：在MTBE和三乙胺中合成中间体化合物V
将中间体化合物III·HCl(3g，7.75mmol)、MTBE(12ml)和三乙胺(2g，18.55mmol)混合以形成反应混合物。将反应混合物搅拌并在冰/盐浴中冷却至约5℃。把溶解在MTBE(2ml)中的氯乙酰氯(1.22g，10.8mmol)用约15分钟滴加到反应混合物中，同时将温度保持在约10℃以下。再经过15分钟，从冰浴中取出反应混合物，并于室温搅拌约65分钟。然后将反应混合物在真空下浓缩。把异丙醇(12ml)和水(6ml)加到反应混合物中，并将反应混合物于室温搅拌约2小时。将反应混合物过滤并干燥约2小时，获得了化合物V(2.01g，61％产率)。
实施例6：在乙酸乙酯和三乙胺中合成中间体化合物V
将中间体化合物III·HCl(3g，7.75mmol)、乙酸乙酯(12ml)和三乙胺(2g，18.55mmol)混合以形成反应混合物。将反应混合物搅拌并在冰/盐浴中冷却至约5℃。把溶解在乙酸乙酯(2ml)中的氯乙酰氯(1.22g，10.8mmol)用约15分钟滴加到反应混合物中，同时将温度保持在约10℃以下。再经过15分钟以后，从冰浴中取出反应混合物，并于室温搅拌约70分钟。然后将反应混合物在真空下浓缩。把异丙醇(12ml)和水(6ml)加到反应混合物中，并将反应混合物于室温搅拌约2小时。将反应混合物过滤并干燥约2小时，获得了化合物V(3.21g，97％产率)。
实施例7：在甲苯和碳酸钾中合成中间体化合物V
将化合物III·HCl(3g，7.75mmol)、甲苯(12ml)和碳酸钾(2g，1855mmol)混合以形成反应混合物。将反应混合物搅拌并在冰/盐浴中冷却至约5℃。把溶解在甲苯(2ml)中的氯乙酰氯(1.22g，10.8mmol)用约15分钟滴加到反应混合物中，同时将温度保持在约10℃以下。再经过15分钟以后，从冰浴中取出反应混合物，并于室温搅拌约35分钟。然后将反应混合物在真空下浓缩。把异丙醇(12ml)和水(6ml)加到反应混合物中，并将反应混合物于室温搅拌约2小时。将反应混合物过滤并干燥约2小时，获得了化合物V(0.22g，3.7％产率)。
实施例8：在MTBE和碳酸钾中合成中间体化合物V
将中间体化合物III·HCl(3g，7.75mmol)、MTBE(12ml)和碳酸钾(2g，18.55mmol)混合以形成反应混合物。将反应混合物搅拌并在冰/盐浴中冷却至约5℃。把溶解在MTBE(2ml)中的氯乙酰氯(1.22g，10.8mmol)用约15分钟滴加到反应混合物中，同时将温度保持在约10℃以下。再经过15分钟以后，从冰浴中取出反应混合物，并于室温搅拌约45分钟。然后将反应混合物在真空下浓缩。把异丙醇(12ml)和水(6ml)加到反应混合物中，并将反应混合物于室温搅拌约2小时。将反应混合物过滤并干燥约2小时，获得了化合物V(0.42g)。
实施例9：在乙酸乙酯和碳酸钾中合成中间体化合物V
将中间体化合物III·HCl(3g，7.75mmol)、乙酸乙酯(12ml)和碳酸钾(2g，18.55mmol)混合以形成反应混合物。将反应混合物搅拌并在冰/盐浴中冷却至约5℃。把溶解在乙酸乙酯(2ml)中的氯乙酰氯(1.22g，10.8mmol)用约15分钟滴加到反应混合物中，同时将温度保持在约10℃以下。再经过15分钟以后，从冰浴中取出反应混合物，并于室温搅拌约2小时。然后将反应混合物在真空下浓缩。把异丙醇(12ml)和水(6ml)加到反应混合物中，并将反应混合物于室温搅拌约2小时。将反应混合物过滤并干燥约2小时，获得了化合物V(0.72g)。
Claims (38)
1.制备具有下式的化合物III的方法
所述方法包括步骤：
a)将D-色氨酸甲基酯或其盐和胡椒醛与至少一种选自低级羧酸的烷基酯和芳香烃的有机反应溶剂混合，形成第一反应混合物；
b)将三氟乙酸与第一反应混合物混合，形成第二反应混合物；和
c)将第二反应混合物保持在约5℃-约90℃，获得化合物III。
2.权利要求1的方法，其中使用D-色氨酸甲基酯的盐酸盐。
3.权利要求1的方法，其中有机反应溶剂选自：苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯。
4.权利要求3的方法，其中有机反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯。
5.前述任何一项权利要求的方法，其中有机反应溶剂是乙酸乙酯。
6.前述任何一项权利要求的方法，其中，以D-色氨酸甲基酯为1mol当量计，胡椒醛以约1.0-约10.0mol当量的量使用。
7.权利要求6的方法，其中，以D-色氨酸甲基酯为1mol当量计，胡椒醛以约1.0-1.5mol当量的量使用。
8.前述任何一项权利要求的方法，其中有机反应溶剂以约6-约100体积(容重比)的量使用。
9.前述任何一项权利要求的方法，所述方法还包括在步骤b)之前将第一反应混合物冷却至约10℃以下的步骤。
10.权利要求9的方法，其中冷却至约3℃以下。
11.前述任何一项权利要求的方法，其中在步骤b)中将三氟乙酸逐滴与第一反应混合物混合。
12.前述任何一项权利要求的方法，其中将三氟乙酸以约1.0-100.0mol当量的量混合。
13.前述任何一项权利要求的方法，其中在步骤c)中将第二反应混合物在搅拌下保持约2小时-约7天。
14.权利要求13的方法，其中将第二反应混合物在搅拌下保持约4天-约7天。
15.权利要求13或14的方法，其中步骤c)的温度为约室温-约60℃。
16.在由化合物III制备他达那非(tadalafil)的方法中，步骤：
a)将D-色氨酸甲基酯或其盐和胡椒醛与至少一种选自低级羧酸的烷基酯和芳香烃的有机反应溶剂混合，形成第一反应混合物；
b)将三氟乙酸与第一反应混合物混合，形成第二反应混合物；和
c)将第二反应混合物保持在约5℃-约90℃，获得化合物III。
17.制备下式化合物V的方法，
所述方法包括步骤：
a)将化合物III或其盐，选自芳香烃、非环醚和低级羧酸的烷基酯的有机反应溶剂和碱混合，形成第一反应混合物；
b)将第一反应混合物与氯乙酰氯混合，形成第二反应混合物；和
c)将第二反应混合物保持在约10℃以下，获得化合物V。
18.权利要求17的方法，其中在步骤a)中使用化合物III的盐。
19.权利要求17或18中的任何一项权利要求的方法，其中化合物III的盐是HCl盐。
20.权利要求17的方法，其中所述碱是弱碱。
21.权利要求17或20中的任何一项权利要求的方法，其中所述碱选自三乙胺和碳酸钾。
22.权利要求17-21中的任何一项权利要求的方法，其中，以化合物III为1mol当量计，所述碱以约1.0-约10.0mol当量的量使用。
23.权利要求22的方法，其中，以化合物III为1mol当量计，所述碱以约3.0-约10.0mol当量的量使用。
24.权利要求17-23中的任何一项权利要求的方法，其中有机反应溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和甲苯。
25.权利要求24的方法，其中有机反应溶剂选自乙酸乙酯和甲苯。
26.权利要求17-25的方法，其中有机反应溶剂以化合物III的约1-约10倍体积的量使用。
27.权利要求26的方法，其中有机反应溶剂以化合物III的约3-约10倍体积的量使用。
28.权利要求17-27中的任何一项权利要求的方法，所述方法还包括在步骤b)之前将第一反应混合物冷却至约5℃以下的步骤。
29.权利要求17-28中的任何一项权利要求的方法，其中在步骤b)中将氯乙酰氯溶解在所用的有机反应溶剂中以形成第一反应混合物。
30.权利要求17-29中的任何一项权利要求的方法，其中在步骤b)中将氯乙酰氯逐滴与第一反应混合物混合。
31.权利要求17-30中的任何一项权利要求的方法，其中，以化合物III为1当量计，氯乙酰氯以约1-约8当量的量使用。
32.权利要求31的方法，其中，以化合物III为1mol当量计，氯乙酰氯以约1-约5mol当量的量使用。
33.权利要求17-32中的任何一项权利要求的方法，其中在步骤c)中，将第二反应混合物在约5℃保持反应时间。
34.权利要求17-33中的任何一项权利要求的方法，其中反应时间为约5分钟-约4小时。
35.权利要求34的方法，其中反应时间为约15分钟至约2小时。
36.权利要求17-35中的任何一项权利要求的方法，其中将第二反应混合物在反应时间后在搅拌下于室温保持。
37.权利要求36的方法，其中将第二反应混合物保持约20分钟-约10小时。
38.在由化合物V制备他达那非的方法中，步骤：
a)将化合物III或其盐，选自芳香烃、非环醚和低级羧酸的烷基酯的有机反应溶剂和碱混合，形成第一反应混合物；
b)将第一反应混合物与氯乙酰氯混合，形成第二反应混合物；和
c)将第二反应混合物保持在约10℃以下，获得化合物V。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080402 |