JP2008538554A - タダラフィルの中間体の調製 - Google Patents

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Abstract

提供されるのは、種々の溶媒中でタダラフィル(tadalafil)中間体を調製する方法である。さらに適用されるのは、前記中間体をタダラフィル(tadalafil)に変換するための方法である。

Description

本発明は、タダラフィルの中間体を種々の溶媒中で調製する方法を含む。
タダラフィルは、(6R-trans)-6-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,3,6,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドル-1,4-ジオンであり、以下に示す構造式を有し、白色の結晶形粉末(CAS# 171596-29-5)である。タダラフィル(tadalafil)は、環状グアノシン一燐酸に特異的な燐酸ジエステラーゼ酵素であるPDE5に対し、強い効力を有しそして選択性の高い阻害剤である。PDE5の阻害化はｃGMPの量を増大させ、その結果平滑筋の弛緩が生じ、血流の増大が起こる。
従って現在においてタダラフィル(tadalafil)が、男性の勃起機能不全の治療に使用されている。
Figure 2008538554
タダラフィル(tadalafil)は、一連の中間体を介して調製することができる。合成スキームの1例をスキーム1に示す。
Figure 2008538554
米国特許第5,869,006号に、ハロゲン化溶媒としてトリフルオロ酢酸とジクロロメタンとを使用し、D-トリプトファン・メチルエステル(化合物II)とピペロナール(化合物I)から、タダラフィル(tadalafil)の中間体(化合物III)の合成を記載している。
次に化合物IIIに、クロロアセチルクロライド(化合物IV)とクロロホルムとを反応させ、タダラフィル(tadalafil)の別の中間体(化合物V)を提供している。WO 04/011463は、イソプロピルアルコール中で試薬を還流し、D-トリプトファン・メチルエステルの塩酸塩とピペロナールから、タダラフィル(tadalafil)中間体を調製し、得られた中間体をクロロアセチルクロライドとTHFにて反応させ、その結果タダラフィル(tadalafil)の別の中間体が得られるという、調製方法を記載している。安全な試薬を利用しタダラフィル(tadalafil)を合成するコスト的に有効な方法が、強く要望されている。
発明の要約
1の観点において本発明は、タダラフィル(tadalafil)の調製に有効であり、以下に示される構造式：
Figure 2008538554
を有する化合物IIIとして本明細書に言及されている中間体の調製方法に関し、そしてその調製方法は、D-トリプトファン・メチルエステル又はその塩およびピペロナールを、低級カルボン酸のアルキルエステルおよび芳香族炭化水素から成る群から選択される少なくとも１の有機反応溶媒と一緒にして、第一の反応混合物を生成する工程；トリフルオロ酢酸と前記第一の反応混合物とを一緒にして、第二の反応混合物を生成する工程；および前記第二の反応混合物を約5℃乃至約90℃の温度にて保持し化合物IIIを得る工程、があげられる。
別の観点において本発明は、上記の化合物IIIの調製方法、そして化合物IIIをタダラフィルへ変換する方法を含む。
さらに別の観点において本発明は、タダラフィル(tadalafil)の調製に有効な中間体の調製方法に関し、そして下記の構造式：
Figure 2008538554
を有する化合物Vとして本明細書に言及され、その調製方法は、化合物IIIと芳香族炭化水素、非環エーテルおよび低級カルボン酸のアルキルエステルから成る群から選択される少なくとも1の有機反応溶媒、並びに塩基とを混合して、第一の反応混合物を生成する工程；第一の反応混合物とクロロアセチルクロライドとを混合して、第二の反応混合物を生成する工程；および、前記第二の反応混合物を約10℃より低い温度にて保持して、化合物Vを得る工程を含む。
さらに別の観点において本発明は、上記のような化合物Vの調製方法、そして化合物Vをタダラフィルへの変換方法を含む。
発明の詳細な説明
本発明は、化学名cis-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド]3,4-b]インドール-3-カルボキシレートを有するタダラフィル(tadalafil)中間体である化合物III、および化学名cis-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-2-クロロアセチル-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド]3,4-b]インドール-3-カルボキシレートを有するタダラフィル(tadalafil)中間体である化合物V (さらに塩化タダラフィル(tadalafil)-「TDCl」として知られている)の調製方法を提供する。
Figure 2008538554
本発明の方法は、ハロゲン化された炭化水素を使用していない。
中間体である化合物IIIの調製方法は、D-トリプトファン・メチルエステル又はその塩およびピペロナールを、低級カルボン酸のアルキルエステルおよび芳香族炭化水素から成る群から選択される少なくとも1の有機反応溶媒と一緒にして、第一の反応混合物を生成する工程；前記第一の反応混合物とトリフルオロ酢酸と一緒にして、第二の反応混合物を生成する工程；および前記第二の反応混合物を約5℃乃至約90℃の温度に保持し、化合物IIIを得る工程を含む。
D-トリプトファン・メチルエステルの好ましい塩は、塩酸塩である。
本発明に記載されている「低級カルボン酸のアルキルエステル」という用語は、一般構造式R’-COOR’’を有する有機化合物を指しており、式中R’は1乃至6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐したアルキル基であり、そしてR’’は、1乃至6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐したアルキル基である。好ましくはアルキル基R’は、1乃至3個の炭素原子を有する。好ましくはアルキル基R’’は、1乃至4個の炭素原子を有し、より好ましくは1乃至3個の炭素原子を有する。
本発明に使用される好ましい低級カルボン酸のアルキルエステルは、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、および酢酸イソブチルを含む。芳香族炭化水素は技術的に良く知られている。上記方法において使用される芳香族炭化水素は、ベンゼン、トルエン、およびキシレンのうちのいずれかにて可能である。
本明細書に使用されている「室温」という用語は、約15℃と約30℃との間の温度範囲を指す。
ピペロナールは、D-トリプトファン・メチルエステルと、たとえばD-トリプトファン・メチルエステルの化学量論的な量、又はそれより多い量で、反応に十分な量にて使用される。好ましくは、ピペロナールが、D-トリプトファン・メチルエステルに対し約1.0乃至約10.0モル当量の量で使用される。より好ましくは、ピペロナールが、D-トリプトファン・メチルエステルに対し約1.0乃至約1.5モル当量の量で使用される。
中間体としての化合物IIIの調製過程において使用される有機溶媒は、好ましくは酢酸エチルである。有機反応溶媒は、約6乃至約100容量(重量に対する反応溶媒の容量(volume))の量にて使用される。
反応方法は、第一の反応混合物とトリフルオロ酢酸とを混合する前に、第一の反応混合物を氷槽内などで冷却する工程を含めることが好ましい。好ましくは第一の反応混合物を、約10℃より低い温度にて、より好ましくは3℃より低い温度にて冷却する。トリフルオロ酢酸を、少量に当分した量で、具体的に滴下式にて第一の反応混合物に混合し、第二の反応混合物を生成することが好ましい。好ましくはトリフルオロ酢酸が、約1.0乃至約100.0モル当量の量にて使用される。
第二の反応混合物が、反応時間の間攪拌により振盪され、そしてたとえば反応時間は、反応規模、反応に用いられる装置の規模、および提供される振盪器の型により決定される。反応時間は、定められた実験にて、たとえばHPLCなどの技術を用い、試薬を限定することなく測定することで、当業者により決定され得る。
典型的な約2時間乃至約7日の反応時間は、十分な時間である。好ましくは反応時間は、約4日乃至約7日間である。本発明の方法は、反応時間の後第二の混合物をろ取することを含む。
本発明の他の例は、上記方法にて化合物IIIを調製し、そしてそれをタダラフィル(tadalafil)に変換することを含め、タダラフィル(tadalafil)の調製方法を提供する。タダラフィル(tadalafil)への化合物IIIの変換は、たとえば米国特許番号5,859号に記載された技術的に周知の方法のいずれかにて行うことができる。
さらなる例において、本発明は、化合物III又はその塩および、芳香族炭化水素、非環状エーテルおよび低級カルボン酸のアルキルエステルから成る群から選択される有機反応溶媒、並びに塩基を一緒にして、第一の反応混合物を生成する工程；
クロロアセチルクロライドと前記第一の反応混合物とを一緒にし、第二の反応混合物を生成する工程；および
前記第二の反応混合物を約10℃より低い温度にて保持し、化合物Vを得る工程、
を含む、タダラフィル(tadalafil)の中間体としての化合物Vの調製方法を提供する。
好ましくは、化合物IIIの塩を使用し第一の反応混合物生成する。より好ましくは、化合物IIIの塩酸塩が使用される。
使用される低級カルボン酸のアルキルエステルは、上記に定義されている。非環状脂肪族エーテルの例は、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、およびイソプロピルエーテルを含む。好ましくは弱塩基が用いられる。ここで使用される場合の「弱塩基」という用語は、約2乃至8のpKbを有し、そして好ましくは約3乃至7のpKbを有する有機塩基を指している。弱塩基は、C1-6のモノ-ジ-トリ-アルキルを含むが、それに限定されない。ここでアルキル基が、同一でも異なっていても良く、特にNa、K、Liなど、クル−プI又はグループIIの炭酸塩を含むことができるがそれに限定されない。
中間体としての化合物Vの調製に使用される弱塩基は、好ましくはトリエチルアミン、又は炭酸カリウムを含む。弱塩基は、化合物IIIに対し約1.0乃至約10.0モル当量の量で提示される。好ましくは、化合物IIIに対し約3.0乃至約10.0モル当量の量で提示される。
本発明の本例における化合物Vの調製に有効な有機反応溶媒は、芳香族炭化水素、低級カルボン酸のアルキルエステル、およびメチル・tertブチルエーテル、又はこれらの2以上の混合物を含む。本発明の本例における化合物Vの調製に有効な有機反応溶媒は、好ましくは酢酸エチル、又はトルエンである。好ましくは、有機反応溶媒を、化合物IIIの容量(volume)当り約1乃至約10の量にて使用される。より好ましくは、有機反応溶媒を、化合物IIIの容量(volume)当り約3乃至約10の量にて使用される。
第一の反応混合物を、所望によりクロロアセチルクロライドと一緒にする前に、氷浴槽に冷却して、第二の反応混合物を生成する。本発明の好ましい例において、第一の反応混合物を、クロロアセチルクロライドと混合する前に約5℃に冷却する。クロロアセチルクロライドは、使用される反応溶媒中で可能であり、そして好ましくは溶媒中に溶解され、第一の反応混合物を生成するすることができ、そして得られた混合物が、好ましくは第一の反応混合物と滴下式に混合される。クロロアセチルクロライドは、好ましくは化合物IIIに対し約1乃至8モル当量の量にて用いられる。より好ましくは、クロロアセチルクロライドが、化合物IIIに対し約1乃至5モル当量の量にて提示される。
第二の反応混合物を、反応時間の間約5℃に保持することが好ましい。反応時間は、種々ある中で反応の規模、反応に使用される装置の大きさ、および提供される振盪器の型に依存する。反応時間は、定められた実験により、たとえばHPLCなどの技術を使用する、限定試薬が存在しない測定法により、当業者にて決定することができる。約3分乃至約4時間の反応時間は、典型的に十分である。好ましくは反応時間は、15分乃至2時間である。
本発明の方法は、所望により反応時間後、第二の反応混合物を室温程度にて攪拌することを含む。好ましくは第二の反応混合物を、室温程度にて約20分乃至約10時間、より好ましくは約2時間攪拌される。第二の反応混合物を所望により濃縮し、イソプロピルアルコールと水との中で攪拌し、ろ取し、そして乾燥した。
本発明の別の例は、上記方法により化合物Vを調製し、そしてそれをタダラフィル(tadalafil)に変換することを含め、タダラフィル(tadalafil)の調製方法を提供する。化合物Vをタダラフィル(tadalafil)に変換するには、たとえば米国特許第5,859,006号に記載されている技術的に周知のいずれかの方法にて行うことができる。本発明は、以下に限定することのない実施例により、その特定の実施の形態において明示される。
実施例１：酢酸エチル中で中間体としての化合物IIIを室温における合成
D-トリプトファン・メチルエステル(10.9g、50mmol)、酢酸エチル(200ml)、およびピペロナール(7.9ml、52.06mmol)を混合し、室温にて反応混合物を生成した。反応混合物を攪拌し、そして氷浴槽内で冷却した。トリフルオロ酢酸(7.7ml、100mmol)を反応混合物へ滴下式にて添加した。反応混合物を氷浴槽内から取り出し、そして室温にて約7日間攪拌した。その後反応混合物をろ取した。化合物IIIが75%の収率にて得られた。
実施例２：酢酸エチル中で中間体としての化合物IIIを約45℃乃至約50℃にて合成
D-トリプトファン・メチルエステル(5.0g、23mmol)、酢酸エチル(200ml)、およびピペロナール(3.9ml、26mmol)を混合し、室温にて反応混合物を生成した。D-トリプトファン・メチルエスは溶解しなかった。反応混合物を攪拌し、そして氷浴槽内で冷却した。トリフルオロ酢酸(3.8ml)を反応混合物へ滴下式にて添加した。反応混合物を氷浴槽内から取り出し、そして約45℃乃至約50℃にて約7日間攪拌した。その後反応混合物をろ取した。化合物IIIが32%の収率にて得られた。
実施例３：THFおよびトリエチルアミン中で中間体としての化合物Vの合成
中間体としての化合物III-HCl(3g、7.75mmol)、THF(12ml)、およびトリエチルアミン(2g、18.55mmol)を混合し、室温にて反応混合物を生成した。反応混合物を攪拌し、そして氷/塩の浴槽内で約5℃の温度に冷却した。THF(2ml)中で溶解したクロロアセチルクロライド(1.22g、10.8mmol)を、10℃より低い温度に保持しながら、約15分間にわたり反応混合物へ滴下式にて添加した。さらに15分間経過後、反応混合物を氷浴槽内から取り出し、そして室温にて約30分間攪拌した。その後反応混合物を真空下で濃縮した。イソプロピルアルコール(12ml)と水(6ml)を反応混合物に加え、そしてその反応混合物を、室温にて約2時間攪拌した。反応混合物をろ取し、そして約2時間乾燥し、化合物V(2.15g、65%の収率)が得られた。
実施例４：トルエンおよびトリエチルアミン中で中間体としての化合物Vの合成
中間体としての化合物III-HCl(3g、7.75mmol)、トルエン(12ml)、およびトリエチルアミン(2g、18.55mmol)を混合し、反応混合物を生成した。反応混合物を攪拌し、そして氷/塩の浴槽内で約5℃の温度に冷却した。トルエン(2ml)中で溶解したクロロアセチルクロライド(1.22g、10.8mmol)を、10℃より低い温度に保持しながら、約15分間にわたり反応混合物へ滴下式にて添加した。さらに15分間経過後、反応混合物を氷浴槽内から取り出し、そして室温にて約30分間攪拌した。その後反応混合物を真空下で濃縮した。イソプロピルアルコール(12ml)と水(6ml)を反応混合物に加え、そしてその反応混合物を、室温にて約2時間攪拌した。反応混合物をろ取し、そして約2時間乾燥し、化合物V(2.22g、67%の収率)が得られた。
実施例５：MTBEおよびトリエチルアミン中で中間体としての化合物Vの合成
中間体としての化合物III-HCl(3g、7.75mmol)、MTBE(12ml)、およびトリエチルアミン(2g、18.55mmol)を混合し、反応混合物を生成した。反応混合物を攪拌し、そして氷/塩の浴槽内で約5℃の温度に冷却した。MTBE(2ml)中で溶解したクロロアセチルクロライド(1.22g、10.8mmol)を、10℃より低い温度に保持しながら、約15分間にわたり反応混合物へ滴下式にて添加した。さらに15分間経過後、反応混合物を氷浴槽内から取り出し、そして室温にて約65分間攪拌した。その後反応混合物を真空下で濃縮した。イソプロピルアルコール(12ml)と水(6ml)を反応混合物に加え、そしてその反応混合物を、室温にて約2時間攪拌した。反応混合物をろ取し、そして約2時間乾燥し、化合物V(2.01g、61%の収率)が得られた。
実施例６：酢酸エチルおよびトリエチルアミン中で中間体としての化合物Vの合成
中間体としての化合物III-HCl(3g、7.75mmol)、酢酸エチル(12ml)、およびトリエチルアミン(2g、18.55mmol)を混合し、反応混合物を生成した。反応混合物を攪拌し、そして氷/塩の浴槽内で約5℃の温度に冷却した。酢酸エチル(2ml)中で溶解したクロロアセチルクロライド(1.22g、10.8mmol)を、10℃より低い温度に保持しながら、約15分間にわたり反応混合物へ滴下式にて添加した。さらに15分間経過後、反応混合物を氷浴槽内から取り出し、そして室温にて約70分間攪拌した。その後反応混合物を真空下で濃縮した。イソプロピルアルコール(12ml)と水(6ml)とを反応混合物に加え、そしてその反応混合物を、室温にて約2時間攪拌した。反応混合物をろ取し、そして約2時間乾燥し、化合物V(3.21g、97%の収率)が得られた。
実施例７：トルエンおよび炭酸カリウム中で中間体としての化合物Vの合成
中間体としての化合物III-HCl(3g、7.75mmol)、トルエン(12ml)、および炭酸カリウム(2g、18.55mmol)を混合し、反応混合物を生成した。反応混合物を攪拌し、そして氷/塩の浴槽内で約5℃の温度に冷却した。トルエン(2ml)中で溶解したクロロアセチルクロライド(1.22g、10.8mmol)を、10℃より低い温度に保持しながら、約15分間にわたり反応混合物へ滴下式にて添加した。さらに15分間経過後、反応混合物を氷浴槽内から取り出し、そして室温にて約35分間攪拌した。その後反応混合物を真空下で濃縮した。イソプロピルアルコール(12ml)と水(6ml)とを反応混合物に加え、そしてその反応混合物を、室温にて約2時間攪拌した。反応混合物をろ取し、そして約2時間乾燥し、化合物V(0.22g、3.7%の収率)が得られた。
実施例８：MTBEおよび炭酸カリウム中で中間体としての化合物Vの合成
中間体としての化合物III-HCl(3g、7.75mmol)、MTBE(12ml)、および炭酸カリウム(2g、18.55mmol)を混合し、反応混合物を生成した。反応混合物を攪拌し、そして氷/塩の浴槽内で約5℃の温度に冷却した。MTBE(2ml)中で溶解したクロロアセチルクロライド(1.22g、10.8mmol)を、10℃より低い温度に保持しながら、約15分間にわたり反応混合物へ滴下式にて添加した。さらに15分間経過後、反応混合物を氷浴槽内から取り出し、そして室温にて約45分間攪拌した。その後反応混合物を真空下で濃縮した。イソプロピルアルコール(12ml)と水(6ml)とを反応混合物に加え、そしてその反応混合物を、室温にて約2時間攪拌した。反応混合物をろ取し、そして約2時間乾燥し、化合物V(0.42g)が得られた。
実施例９：酢酸エチルおよび炭酸カリウム中で中間体としての化合物Vの合成
中間体としての化合物III-HCl(3g、7.75mmol)、酢酸エチル(12ml)、および炭酸カリウム(2g、18.55mmol)を混合し、反応混合物を生成した。反応混合物を攪拌し、そして氷/塩の浴槽内で約5℃の温度に冷却した。酢酸エチル(2ml)中で溶解したクロロアセチルクロライド(1.22g、10.8mmol)を、約10℃より低い温度に保持しながら、約15分間にわたり反応混合物へ滴下式にて添加した。さらに15分間経過後、反応混合物を氷浴槽内から取り出し、そして室温にて約2時間攪拌した。その後反応混合物を真空下で濃縮した。イソプロピルアルコール(12ml)と水(6ml)とを反応混合物に加え、そしてその反応混合物を、室温にて約2時間攪拌した。反応混合物をろ取し、そして約2時間乾燥し、化合物V(0.72g)が得られた。

Claims (38)

  1. 下記式：
    Figure 2008538554
     を有する化合物IIIの調製方法において、
    ａ）D-トリプトファン・メチルエステル又はその塩、およびピペロナールを、低級カルボン酸のアルキルエステル、および芳香族炭化水素から成る群から選択される少なくとも１の有機反応溶媒と一緒にして、第一の反応混合物を生成する工程；
    ｂ）トリフルオロ酢酸と前記第一の反応混合物とを一緒にして、第二の反応混合物を生成する工程；および
    ｃ）前記第二の反応混合物を約5℃乃至約90℃の温度にて保持して、化合物IIIを得る工程、
    を含む、化合物IIIの調製方法。
  2. D-トリプトファン・メチルエステルの塩酸塩を使用する請求項１に記載の方法。
  3. 前記有機反応溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、および酢酸イソブチルから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記有機反応溶媒が、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、および酢酸イソブチルから成る群から選択される、請求項３に記載の方法。
  5. 前記有機反応溶媒が、酢酸エチルである請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記ピペロナールが、D-トリプトファン・メチルエステルに対し約1.0乃至約10モル当量の量で使用される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記ピペロナールが、D-トリプトファン・メチルエステルに対し約1.0乃至約1.5モル当量の量にて使用される、請求項６記載の方法。
  8. 前記有機反応溶媒が、約6乃至約100容量(重量に対する容量)の量で使用される請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
  9. 工程ｂ）の前に、約3℃より低い温度に前記第一の反応混合物を冷却する工程をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記冷却が、約3℃より低い温度への冷却である請求項９に記載の方法。
  11. 工程ｂ）において、トリフルオロ酢酸を、第一の反応混合物に滴加して混合する、請求項１〜10のいずれか１項に記載の方法。
  12. トリフルオロ酢酸を、約1.0乃至約100.0モル当量の量で混合する、請求項１〜11のいずれか１項に記載の方法。
  13. 工程ｃ）において、前記第二の反応混合物を、約2時間乃至約7日間にわたり振盪しながら維持する、請求項１〜12のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記第二の反応混合物を、約4日乃至約7日間にわたり振盪しながら維持する、請求項13に記載の方法。
  15. 工程ｃ）の温度が約室温乃至約60℃である、請求項13又は14に記載の方法。
  16. 化合物IIIを介しタダラフィルを調製する方法において、
    ａ）D-トリプトファン・メチルエステル又はその塩およびピペロナールを、低級カルボン酸のアルキルエステルおよび芳香族炭化水素から成る群から選択される少なくとも１の有機反応溶媒と一緒にして、第一の反応混合物を生成する工程；
    ｂ）トリフルオロ酢酸と前記第一の反応混合物とを一緒にして、第二の反応混合物を生成する工程；および、
    ｃ）前記第二の反応混合物を約5℃乃至約90℃の温度に保持して、化合物IIIを得る工程、
    を含むタダラフィルの調製方法。
  17. 下記式：
    Figure 2008538554
     化合物Vの調製方法において、
    ａ）化合物III又はその塩；芳香族炭化水素、非環式エーテルおよび低級カルボン酸のアルキルエステルから成る群から選択される少なくとも1の有機反応溶媒；並びに塩基を一緒にして、第一の反応混合物を生成する工程；
    ｂ）前記第一の反応混合物とクロロアセチルクロライドとを一緒にして、第二の反応混合物を生成する工程；おとび
    ｃ）前記第二の反応混合物を約10℃より低い温度にて保持して、化合物Vを得る工程、
    を含む化合物Vの調製方法。
  18. 工程ａ）において化合物IIIの塩を使用する、請求項17に記載の方法。
  19. 前記化合物IIIの塩がHClの塩である、請求項17又は18に記載の方法。
  20. 前記塩基が弱塩基である、請求項17に記載の方法。
  21. 前記塩基が、トリエチルアミンおよび炭酸カリウムから成る群から選択される、請求項17又は20に記載の方法。
  22. 前記塩基が、化合物IIIに対し約1.0乃至約10.0モル当量の量で使用される、請求項17〜21のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記塩基が、化合物IIIに対し約3.0乃至約10.0モル当量の量で使用される、請求項22に記載の方法。
  24. 前記有機反応溶媒が、メチル・tertブチルエーテル、酢酸エチル、およびトルエンから成る群から選択される、請求項17〜23のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記有機反応溶媒が、酢酸エチルおよびトルエンから成る群から選択される、請求項24記載の方法。
  26. 前記有機反応溶媒が、化合物IIIの約1乃至約10の容量(volumes)で使用される、請求項17〜25のいずれか１項記載の方法。
  27. 前記有機反応溶媒が、化合物IIIの約3乃至約10の容量(volumes)で使用される、請求項26に記載の方法。
  28. 工程ｂ）の前に、第一の反応混合物を約5℃より低い温度に冷却する工程をさらに含む、請求項17〜27のいずれか１項記載の方法。
  29. 工程ｂ）において、クロロアセチルクロライドを、使用される有機反応溶媒中に溶解して、第一の反応混合物を生成する、請求項17〜28のいずれか１項記載の方法。
  30. 工程ｂ）において、クロロアセチルクロライドを、前記第一の反応混合物に滴加して一緒にする、請求項17〜29のいずれか１項に記載の方法。
  31. クロロアセチルクロライドを、化合物IIIに対し約1乃至約8当量の量で一緒にする、請求項17〜30のいずれか１項に記載の方法。
  32. クロロアセチルクロライドを、化合物IIIに対し約1乃至約5モル当量の量で一緒にする、請求項31に記載の方法。
  33. 工程ｃ）において、前記第二の反応混合物が、反応時間の間約5℃の温度にて保持される、請求項17〜32のいずれか１項記載の方法。
  34. 反応時間が約5分乃至約4時間である、請求項17〜33のいずれか１項に記載の方法。
  35. 反応時間が約15分乃至約2時間である、請求項34記載の方法。
  36. 前記反応時間の後、前記第二の反応混合物を攪拌しながら室温程度に保持する、請求項17〜35のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記第二の反応混合物を約20分乃至約10時間保持する、請求項36に記載の方法。
  38. 化合物Vを介してタダラフィルを調製する方法において、
    ａ）化合物III又はその塩；芳香族炭化水素、非環式エーテルおよび低級カルボン酸のアルキルエステルから成る群から選択される少なくとも1の有機反応溶媒；並びに塩基を混合して、第一の反応混合物を生成する工程；
    ｂ）前記第一の反応混合物とクロロアセチルクロライドとを一緒にして、第二の反応混合物を生成する工程；および
    ｃ）その第二の反応混合物を約10℃より低い温度にて保持し、化合物Vを得る工程、
    を含むタダラフィル(tadalafil)の調製方法。
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