CN105753763A - 他达那非中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了他达那非两个中间体I和II在溶剂碳酸二甲酯中的制备方法。其中中间体I是在无需氯化亚砜存在，中间体II在碳酸二甲酯溶剂中可以获得较高纯度的立体异构体。

Description

他达那非中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物制备技术，具体是涉及一种药物他达那非中间体的制备方法。

背景技术

他达那非是一种5型磷酸二脂酶(PDE5)抑制剂，由葛兰素史克公司最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来(EliLillv)联合开发。该药首先在欧盟的英国、德国、瑞典及大洋洲的澳大利亚、新西兰上市，并于2003年经FDA批准在美国上市，商品名西力士，也是FDA批准的第三个用于ED的新药。

他达那非是一个四氢-β-咔啉衍生物，其结构不同于已上市的西地那非(伟哥)和伐地那非。也正是由于它结构的特殊性，他达那非能高度选择性作用于PDE5，而对其他PDE同工酶如PDE1，PDE2，PDF3，PDFA和PDE6等影响很小，因而不会引起蓝视症(cyanopsia)副作用，所以市场前景更为广阔。

西力士其作用机理与伟哥一样，但比伟哥更具优越性。其特点：

1、没有伟哥的蓝色幻想和面潮红的副作用；但仍有头微感不适为主或初次使用后肌肉酸痛等副作用。

2、起效时间理论上较伟哥更快，吃下16分钟之后，受到性刺激就会勃起。

3、药效维持时间长(可达48小时以上，但伟哥只有4—6小时)。但不影响正常工作和生活。

4、起效用量少，这是事实，伟哥目前一般在100—150mg，可西力士只需20—25mg。

他地那非化学名称为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式为：

他达那非的合成制备方法通常是从初始原料D-色氨酸开始的，所选择的化学合成路线是下面的步骤：

而中间体I和II是制备他达那非的关键中间体，其化学结构式为：

中国专利95192078.2，从色氨酸为起始原料，使用腐蚀性较大的氯化亚砜在甲醇中反应获得D-色氨酸甲酯(中间体I)。使用了具有腐蚀性大的三氟乙酸和二氯甲烷溶剂，由D-色氨酸甲酯与胡椒醛通过Pictet-spengler反应来合成他达那非中间体消旋体(II和IIa，IIa为反式异构体，为不需要的杂质)，并且需要进一步立体异构体分离得到所需要的中间体II，总收率20-30％。

中国专利03818238.6对中国专利95192078.2的制备步骤没有变化，但是某些方法进行了改进，从色氨酸为起始原料，使用腐蚀性较大的氯化亚砜在甲醇中反应获得D-色氨酸甲酯(中间体I)，方法没有变化。Pictet-spengler反应中，用D-色氨酸甲酯盐酸盐的氯化氢代替了三氟乙酸来催化环合反应，并且该路线是在异丙醇中进行的，利用了需要的中间体II在异丙醇溶剂中难溶解而结晶析出，不需要的中间体IIa溶解在溶剂异丙醇的特性，不需要另外的立体异构体分离步骤，从而减少了步骤和增大了收率。

综上所述，探讨和寻找一条适合工业生产、使用更加环保的试剂与溶剂并能获得收率高、纯度高的方法生产他达那非中间体II以及他达那非的方法和路线是非常必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供制备药物他达那非的关键中间体的新的制备方法。

实现上述目的的技术方案如下。

一种结构如下列中间体I或其盐的制备方法，所述中间体I为D-色氨酸甲酯，包括以下步骤：以D-色氨酸为原料，在碳酸二甲酯为甲基化试剂和溶剂的条件下，在普通酸和碱的催化作用下生成。

在其中一个实施例中，使用酸性无机物作为催化剂，所述酸性无机物是磷酸、硫酸、盐酸。

在其中一个实施例中，使用碱性无机物作为催化剂，所述碱性无机物是氢氧化钠、碳酸钠。

一种结构如中间体II或其盐的制备方法，所述中间体II为顺式-(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯，包括以下步骤：以D-色氨酸甲酯或其盐与胡椒醛反应，其中反应是在碳酸二甲酯溶剂中进行的。

碳酸二甲酯(dimethylcarbonate，DMC)，是一种无毒、环保性能优异、用途广泛的化工原料，它是一种重要的有机合成中间体，分子结构中含有羰基、甲基和甲氧基等官能团，具有多种反应性能，在生产中具有使用安全、方便、污染少、容易运输等特点。由于碳酸二甲酯毒性较小，是一种具有发展前景的“绿色”化工产品。

DMC具有优良的溶解性能，其熔、沸点范围窄，表面张力大，粘度低，介质界电常数小，同时具有较高的蒸发温度和较快的蒸发速度，因此可以作为低毒溶剂用于涂料工业和医药行业。并且，DMC的甲基碳受到氢核攻击时，其烷基-氧键断裂，同样生成甲基化产品，而且使用DMC比硫酸二甲酯(DMS)反应收率更高、工艺更简单。主要用途包括合成有机中间体、医药产品、农药产品等；代替DMS等有害化合物可以作为一种甲基化试剂。

本发明在制备中间体I的过程中，避免使用了具有腐蚀性的化学原料氯化亚砜，并使用了更加环保和绿色化学原料碳酸二甲酯。

本发明所涉及的制备药物他达那非中间体II的制备方法，是以中间体I或其盐为原料，以胡椒醛在更加环保和绿色化学原料碳酸二甲酯为溶剂条件下，生成立体纯度较高的他达那非中间体II，不需要的中间体IIa生成量较少，并且可以得到有效的分离除去。

具体实施方式

本发明涉及的制备他达那非中间体I和II的制备路线：

实施例1中间体I的制备

在圆底烧瓶，加入二甲酸二甲酯75ml和25ml甲醇，组成混合溶剂，D-色氨酸20.0克(98.0mmol)，在上述溶液中搅拌下，加入磷酸10.0克(100mmol)90℃加热回流12小时，冷却后析出固体，经过少量碳酸二甲酯洗涤，70℃烘干后得到中间体I磷酸盐28克，收率91％。

实施例2中间体I的制备

在圆底烧瓶，加入二甲酸二甲酯100ml，D-色氨酸20.0克(98.0mmol)，在上述溶液中搅拌下，加入盐酸甲醇溶液(含氯化氢4克，120mmol)90℃加热回流6小时，冷却后析出固体，经过少量碳酸二甲酯洗涤，，70℃烘干后得到中间体I盐酸盐21克，收率90％。

实施例3中间体II的制备

圆底烧瓶中，投入胡椒醛(3,4-亚甲二氧基苯甲醛)17.0克(110mmol)，溶解于碳酸二甲酯200ml，搅拌下加入中间体I盐酸盐23克，悬浮液搅拌下加热回流20小时，TLC监测反应完全，反应液冷却至室温时黄色固体析出，过滤，经少量碳酸二甲酯洗涤，收集固体，70℃烘干后得到中间体II盐酸盐33克，收率90％。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (3)

1.一种结构如下列中间体I或其盐的制备方法，所述中间体I为D-色氨酸甲酯，其特征是，包括以下步骤：

以D-色氨酸为原料，在碳酸二甲酯为甲基化试剂和溶剂的条件下，在普通酸或碱的催化作用下生成。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，使用酸性无机物作为催化剂，所述酸性无机物是磷酸、硫酸、盐酸。

3.一种结构如中间体II或其盐的制备方法，

所述中间体II为顺式-(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯，其特征在于，包括以下步骤：以D-色氨酸甲酯或其盐与胡椒醛反应，其中反应是在碳酸二甲酯溶剂中进行的。