CN101128464A - 合成他达那非的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了高纯度他达那非及在溶液中通过环化TDCl而制备这种他达那非的方法。
Description
相关申请
本申请要求如下申请的权益：2005年2月25日提交的美国临时申请No.60/656,664；2005年11月14日提交的美国临时申请No.60/736,807；和2005年11月15日提交的美国临时申请No.60/737,080。这些申请的内容通过参考并入本文。
技术领域
本发明涉及通过在溶液中环化TDCl来合成他达那非的改进的合成方法。
背景技术
他达那非，(6R-反式)-6-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，为白色晶体粉末，结构通式如下所示。(CAS#171596-29-5)。他达那非为环磷酸鸟苷(cGMP)-特异性磷酸二酯酶(PDE5)的有效的和选择性的抑制剂。抑制PDE5可增加cGMP的量，从而导致平滑肌松弛，促进血液流动。因此，他达那非目前用来治疗男性勃起功能障碍。
他达那非
目前合成他达那非的方法包括用甲胺环化他达那非的中间体：TDCl。
美国专利No.5,859,006公开了利用甲胺在甲醇浆液中通过环化TDCl合成他达那非的方法，然后经快速分离色谱纯化。所述环化反应通常在浆液中进行，因为TDCl在有机溶剂中的溶解度非常低。在浆液中生产他达那非的方法需要采用后续的纯化步骤，如多次提取，HPLC和使用HCL，从而除去在合成他达那非后留在浆液中的杂质。后续的纯化步骤增加了生产他达那非的成本。
WO04/011463公开了利用甲胺在THF溶液中通过环化TDCl来制备他达那非的方法。在THF溶液中生产他达那非的方法需要使用昂贵的和不安全的试剂。
因此，本领域现在需要开发出能在溶液中通过环化TDCl来制备他达那非的改进的方法。
发明内容
本发明提供了制备他达那非的方法，该方法包括如下步骤：提供TDCl在中等溶解能力的反应溶剂中的溶液，将该溶液与甲胺合并形成反应混合物，加热该反应混合物并回收他达那非。
本发明还提供了含有约200-500ppm或更少的氯化物(以氯离子计)的他达那非。
附图说明
图1是由本发明优选实施方式制备的他达那非的代表性HPLC色谱(如下所述进行测量)。
发明详述
本发明中使用的“TDCl”是指顺式-甲基1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸酯。
本发明使用的“中等溶解能力的反应溶剂”和“中等溶解能力的溶剂”是指有机溶剂，其中1克TDCl溶解在约10ml至约60ml的该有机溶剂中。适用于本发明方法的中等溶解能力的反应溶剂包括腈、芳香烃、低级脂肪醇，特别是低级羧酸的烷基酯。
术语“腈”是指具有-CN官能团的有机化合物。乙腈是用于本发明方法的优选的腈。
术语“芳香烃”是指C6-C10单环和多环芳香的或取代的烃类，包括苯、甲苯和四氢萘及它们的混合物，这些化合物任选具有C6-C12烷基、卤素或硝基取代基。甲苯是优选的用于本发明方法的芳香烃。
本发明使用的术语“低级脂肪醇”是指具有通式结构R-OH的有机化合物，其中R是直链或支链C2-6烷基。优选用于本发明方法的低级脂肪醇包括乙醇、丙醇和丁醇。
本发明使用的术语“低级羧酸的烷基酯”是指具有通式结构R’-COOR”的有机化合物，其中R’是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，R”是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。优选的低级羧酸的烷基酯包括乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯。特别优选的低级羧酸的烷基酯为乙酸丁酯和乙酸异丁酯。
本发明提供了合成他达那非的方法，该方法包括在溶液中用甲胺环化中间体TDCl。所述溶液含有廉价而且安全的中等溶解能力的反应溶剂。通过该方法得到的他达那非为他达那非的反式异构体。通过本发明方法合成的他达那非可以很容易地分离出来，并且能通过低成本手段将溶液中含有的杂质除去。
在一个实施方案中，本发明提供的方法包括如下步骤：提供TDCl在中等溶解能力的反应溶剂中的溶液，将该溶液与甲胺合并形成反应混合物，加热该反应混合物，并回收他达那非。
优选地，所述中等溶解能力的反应溶剂选自甲苯、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯和乙酸乙酯。最优选地，所述中等溶解能力的反应溶剂为乙酸异丁酯或乙酸丁酯。
本发明方法中使用的甲胺为气体形式或溶于有机溶剂的溶液形式，所述有机溶剂优选为醇如乙醇，甲胺存在的量为足以与TDCl反应，例如采用化学反应计量。优选地，甲胺存在的量为相对于TDCl约2.5至约5mol当量。
优选地，将反应混合物加热到约50℃至大约中等溶解能力的反应溶剂的回流温度。优选地，加热为约1小时至约48小时，更优选为约1小时至约24小时。在众多因素中，加热时间取决于反应规模、反应中所使用设备的大小和提供的搅拌形式，这一点可以由本领域技术人员利用如HPLC或TLC(薄层色谱)的技术通过检测限量试剂的缺少来判断。
本发明的方法可以在开放的或闭合的反应器中进行。优选地，本发明的方法在闭合反应器中在约1至约2.5个大气压下进行。
本发明的方法任选包括过滤。过滤可以在将TDCl溶液与甲胺合并前进行和/或在将TDCl溶液与甲胺合并后进行，只要在他达那非出现任何实质性沉淀之前进行过滤即可。如果进行过滤，则优选在将TDCl溶液与甲胺合并前进行。
本发明的方法任选包括过滤前冷却的步骤。本发明的方法还任选地包括用中等溶解能力的反应溶剂、水或甲醇中的至少一种洗涤他达那非的步骤。
可以通过任何本领域已知的方法回收他达那非，如通过与甲醇成浆液和干燥沉淀物。
当采用乙酸正丁酯或乙酸异丁酯、乙腈或甲苯作为中等溶解能力的反应溶剂时，所得到的他达那非的纯度水平使得通过HPLC测得的杂质的总量为小于约0.5面积％，并且任何一种杂质的含量通过HPLC测得均小于约0.1面积％。通过本发明方法得到的他达那非优选含有约200-500ppm或更少的氯化物，以氯离子计。
本发明公开的针对他达那非的纯度数据是通过如下描述的方法利用高压液相色谱得到的。短语“基本不含有...”，即基本不含有杂质是指他达那非样品中的杂质总量通过HPLC方法无法检测。
通过如下非限定实施例对本发明(体现在某些实施方案中)进行说明。
实施例
HPLC方法
| 柱&填料 | Zorbax SB-苯基75mm*4.6mm，3.5μ | ||
| 缓冲液 | 0.02M磷酸二氢钠一水合物(NaH2PO4)(pH为约4.5) | ||
| 流动相A | 缓冲液 | ||
| 流动相B | 乙腈 | ||
| 梯度 | 时间 | ％流动相A | ％流动相B |
| 0 | 70 | 30 | |
| 6 | 70 | 30 | |
| 25 | 42 | 58 | |
| 平衡时间 | 3分钟 | ||
| 样品体积 | 10μL | ||
| 流动速度 | 2.0mL/min | ||
| 检测 | 230nm | ||
| 柱温度 | 25℃ | ||
| 样品温度 | 15℃ | ||
| 稀释剂 | 80％乙腈，20％水 | ||
本发明公开的氯离子含量通过AgNO3滴定测定。
标准溶液制备
准确称量约16mg他达那非的标准品加入20mL容量瓶中。将稀释液加入容量瓶中补足体积，并使用超声仪将他达那非完全溶解。将5.0mL所得溶液转移到100mL容量瓶中，用稀释液补足体积。将2.0mL所得溶液(“溶液B“)转移到100mL容量瓶中，并用稀释液补足体积(0.1％，0.0008mg/mL)。
样品溶液的制备
准确称量16mg他达那非的标准品加入20mL容量瓶中。将样品通过超声溶解在稀释液中并用稀释液补足体积(0.8mg/mL)。
步骤
注射标准和样品溶液。利用合适的积分仪测量每一个峰的面积。
计算
实施例1：在乙腈中合成他达那非
将TDCl(5g，11.7mmol)、乙腈(125ml)和甲胺(4ml，8M，32mmol，33％EtOH)合并形成反应混合物。将该反应混合物在高压釜中在约90℃搅拌并加热约4小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。得到固体，干燥(3.43g；收率75％)。所述固体经检测为他达那非，纯度经HPLC检测为100％。
实施例2：在乙醇中合成他达那非
将TDCl(5g，11.7mmol)、乙醇(125ml)和甲胺(4ml，8M，32mmol，33％EtOH)合并形成反应混合物。将该反应混合物在高压釜中在约78℃搅拌并加热约5.5小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。得到固体，干燥(3.3g；收率72％)。所述固体经检测为他达那非，纯度经HPLC检测为99.63％。
实施例3：在甲苯中合成他达那非
将TDCl(10g，23.4mmol)、甲苯(200ml)和甲胺(23ml，8M，184mmol，33％EtOH)合并形成反应混合物。将该反应混合物在高压釜中在约89℃搅拌并加热约6小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。得到固体，该固体用甲醇(25ml)提浆两次。然后将固体干燥(7.8g；收率85.3％)，所述固体经检测为他达那非，纯度经HPLC检测为100％。所述固体不含氯离子。
实施例4：在丁醇中合成他达那非
将TDCl(5g，11.7mmol)、正丁醇(180ml)和甲胺(4ml，8M，32mmol，33％EtOH)合并形成反应混合物。将该反应混合物在高压釜中在约84℃搅拌并加热过夜。将反应混合物在冰浴中冷却并过滤。得到固体，干燥(3.4g；收率75％)。所述固体经检测为他达那非，纯度经HPLC检测为99.69％。所述固体不含氯离子。
实施例5：在乙酸异丁酯中合成他达那非
将TDCl(10g，23.4mmol)、乙酸异丁酯(250ml)和甲胺(8.8ml，8M，70mmol，33％EtOH)合并加入到500ml装备有磁力搅拌器、温度计和与石蜡槽相连的冷凝器的三颈瓶中以形成反应混合物，所述三颈瓶置于油浴中。将该反应混合物在约40℃搅拌并加热约24小时。将反应混合物冰浴冷却并过滤。得到固体，该固体周甲醇(25ml)提浆两次。然后将固体干燥(8.22g；收率90％)，所述固体经检测为他达那非，纯度为99.93％。
实施例6：在乙酸乙酯中合成他达那非
根据下述一般步骤在乙酸乙酯和TDCl的溶液中合成他达那非。将TDCl(1摩尔当量)溶于一定体积的乙酸乙酯(25ml/gTDCl)中形成溶液，同时加热。过滤溶液。将溶液冷却到约20℃至约90℃，并加入甲胺(3摩尔当量，33％乙醇)，形成反应混合物。将所述反应混合物保持在给定温度直到反应完成，标准是反应混合物中保留的TDCl的量经检测小于0.5％。然后将反应混合物在冰浴中冷却并过滤。得到固体，用甲醇(2.5ml/gTDCl)提浆两次。将固体干燥，得到纯度为99.89-100％的他达那非。
实施例6(a)将TDCl乙酸乙酯溶液冷却到约20℃，加入甲胺，形成反应混合物。将该反应混合物保持在约20℃约2天，然后冷却并过滤。得到固体，用乙醇提浆两次。将固体干燥，得到基本不含杂质的他达那非。
实施例6(b)将TDCl乙酸乙酯溶液冷却到约90℃，加入甲胺，形成反应混合物。将该反应混合物保持在约90℃约6小时，然后冷却并过滤。得到固体，用乙醇提浆两次。将固体干燥，得到基本不含杂质的他达那非。
实施例7：在乙酸丁酯中合成他达那非
根据下述一般步骤在乙酸丁酯中合成他达那非。将TDCl(1摩尔当量)、乙酸丁酯(20ml/gTDCl)和甲胺(3摩尔当量，8M，70mmol，33％EtOH)于开口反应器中合并形成反应混合物，所述反应器与石蜡套相连并装备有搅拌器。将反应混合物在约20℃-约60℃的温度搅拌。当TDCl的量经检测小于反应混合物的量的0.5％时，通过将反应混合物的温度冷却到低于5℃终止反应。过滤反应混合物得到固体。该固体用甲醇提浆两次(2.5ml/gTDCl)，干燥(收率87-90％)。所得他达那非的纯度为99.9％。
实施例7(a)将反应混合物在约20℃搅拌约2天。然后将反应混合物冷却到低于5℃的温度并过滤。得到固体并用甲醇提浆两次，然后干燥，得到基本不含杂质的他达那非。
实施例7(b)将反应混合物在约60℃搅拌约10小时。然后将反应混合物冷却到低于5℃的温度并过滤。得到固体并用甲醇提浆两次，然后干燥，得到基本不含杂质的他达那非。
Claims (19)
1.一种合成他达那非的方法，该方法包括：
a)提供TDCl在中等溶解能力的反应溶剂中的溶液；
b)将所述溶液与甲胺合并以形成反应混合物；
c)加热所述反应混合物以得到他达那非；和
d)回收他达那非。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述中等溶解能力的反应溶剂选自腈、C6-C10芳香烃、C2-C6醇和低级羧酸的烷基酯。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述中等溶解能力的反应溶剂选自甲苯、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述中等溶解能力的反应溶剂为乙酸丁酯或乙酸异丁酯。
5.根据权利要求1、3或4任一所述的方法，其中将所述反应混合物加热到约50℃至约中等溶解能力的反应溶剂的回流温度。
6.根据权利要求5或5任一所述的方法，其中将所述反应混合物加热约1小时至约48小时。
7.根据权利要求6所述的方法，其中将所述反应混合物加热约1小时至约24小时。
8.根据权利要求1、5或7任一所述的方法，其中所述方法在密闭反应容器中在约1至约2.5个大气压下进行。
9.根据权利要求1、5、7或8任一所述的方法，该方法进一步包括过滤步骤a)的溶液或步骤b)的反应混合物的步骤。
10.根据权利要求9所述的方法，其中过滤步骤a)的溶液。
11.根据权利要求10、5、7、8或10任一所述的方法，该方法进一步包括在步骤c)中加热之后冷却反应混合物的步骤。
12.根据权利要求10、5、7、8、10或11任一所述的方法，其中所述甲胺为气态的。
13.根据权利要求10、5、7、8、10或11任一所述的方法，其中甲胺处于有机溶剂的溶液中。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述甲胺处于醇溶液中。
15.根据权利要求10、5、7、8、10或11任一所述的方法，其中所述甲胺存在的量为TDCl的约2.5至约5摩尔当量。
16.根据权利要求10、5、7、8、10或11任一所述的方法，其中通过用中等溶解能力的反应溶剂、水或甲醇中的至少一种洗涤来回收他达那非。
17.通过权利要求10、5、7、8、10或11任一所述的方法得到的他达那非，该他达那非具有由HPLC检测的总杂质小于0.5面积％的杂质含量。
18.根据权利要求17所述的他达那非，其中任何单一杂质的含量经HPLC检测小于约0.1面积％。
19.根据权利要求10、5、7、8、10或11任一所述的方法得到的他达那非，该他达那非含有约200-500ppm或更少的氯化物，以氯离子计。
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