CN111253399A - 一种他达拉非原料药的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体地,涉及一种他达拉非原料药的生产工艺。他达拉非原料药的生产工艺包括以下步骤:A1:甲醇与D‑色氨酸发生酯化反应,得中间体Ⅰ;A2:中间体Ⅰ与胡椒醛发生缩合反应,得中间体Ⅱ;A3:中间体Ⅱ与氯乙酰氯发生酰化反应,得中间体Ⅲ;A4:中间体Ⅲ与一甲胺发生环合反应,得他达拉非原料药。本发明对反应路径进行合理选择,同时对每一个反应步骤的工艺细节进行深度优化,使每一步反应的产物都能达到非常高的纯度和收率,制得的他达拉非原料药成本低、稳定性好,提升了整个反应路径的经济性,降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体地,涉及一种他达拉非原料药的生产工艺。
背景技术
他达拉非(tadalafil),化学名:(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮;分子量:389.41;分子式:C22H19N3O4。他达拉非是一种磷酸二酯酶5抑制剂,由葛兰素史克公司(GSK)最初研发,并随后转让给ICOS公司,后由ICOS和礼来(EliLillv)联合开发。2003年经FDA批准,作为治疗男性勃起功能障碍(MED)的药物在美国上市。后来又发现,该药物的另外一种临床应用是治疗肺动脉高压。与同类药物相比,其具有选择性高,半衰期长,患者有更大的自主性等优点。但是,现有他达拉非产品的生产过程成本较高,尤其是原料药的生产过程复杂,提纯困难,综合收率偏低,导致市场售价偏高。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明提供一种他达拉非原料药的生产工艺,使用该工艺生产的他达拉非原料药具有经济性好、生产成本低质量稳定、纯度高、收率高等特点。所述的他达拉非原料药的生产工艺包括以下步骤:
A1:甲醇与D-色氨酸发生酯化反应,得中间体Ⅰ;
A2:中间体Ⅰ与胡椒醛发生缩合反应,得中间体Ⅱ;
A3:中间体Ⅱ与氯乙酰氯发生酰化反应,得中间体Ⅲ;
A4:中间体Ⅲ与一甲胺发生环合反应,得他达拉非原料药。
进一步地,上述的他达拉非原料药的生产工艺,在步骤A1中,使用氯化亚砜作为催化剂和脱水剂。氯化亚砜具有脱水作用,同时还能够参与并加速酯化反应的进行。
进一步地,上述的他达拉非原料药的生产工艺,步骤A1为:按重量计,将50.0份甲醇和12.0份 D-色氨酸投入反应釜中,降温至10~20℃后滴加氯化亚砜16份;滴加结束后,升温至40~45℃,搅拌反应2小时;反应结束后减压浓缩蒸出甲醇,然后将50.0份乙酸乙酯投入反应釜,室温打浆1小时,然后甩滤,干燥后得中间体Ⅰ。
进一步地,上述的他达拉非原料药的生产工艺,在步骤A2中,使用异丙醇作为溶剂。
进一步地,上述的他达拉非原料药的生产工艺,步骤A2为:按重量计,将100份异丙醇和12份中间体Ⅰ投入反应釜中,然后再加入10份胡椒醛,加热升温至70~80℃反应10小时,反应结束后冷却至10~20℃,搅拌2小时后甩滤,滤饼干燥后得中间体Ⅱ。
进一步地,上述的他达拉非原料药的生产工艺,步骤A3中,使用三乙胺作为缚酸剂。
进一步地,上述的他达拉非原料药的生产工艺,步骤A3为:按重量计,在反应釜中投入80份氯仿和16份中间体Ⅱ,加入12份三乙胺,然后控制温度20~30℃下滴加6.5份氯乙酰氯,滴完继续反应2小时,然后减压浓缩回收氯仿,浓缩残留物中加入50份乙醇打浆1小时,放入离心机甩滤,干燥得中间体Ⅲ。
进一步地,上述的他达拉非原料药的生产工艺,在步骤A4中,使用二氯甲烷作为溶剂。
进一步地,上述的他达拉非原料药的生产工艺,步骤A4为:按重量计,在反应釜中投入100份二氯甲烷和17份中间体Ⅲ,然后搅拌下通入一甲胺气体5份,通完反应2小时,反应结束后将二氯甲烷浓缩至干,加入50份甲醇打浆1小时,放入离心机甩滤,干燥得他达拉非原料药。
有益效果:本发明提供一种他达拉非原料药的生产工艺,对反应路径进行合理选择,同时对每一个反应步骤的工艺细节进行深度优化,使每一步反应的产物都能达到非常高的纯度和收率,制得的他达拉非原料药成本低、稳定性好,提升了整个反应路径的经济性,降低了生产成本。
附图说明
图1为本发明他达拉非原料药的合成路线图。
具体实施方式
实施例1
一种他达拉非原料药的生产工艺,如图1,包括以下步骤:
A1:甲醇与D-色氨酸发生酯化反应,得中间体Ⅰ;
A2:中间体Ⅰ与胡椒醛发生缩合反应,得中间体Ⅱ;
A3:中间体Ⅱ与氯乙酰氯发生酰化反应,得中间体Ⅲ;
A4:中间体Ⅲ与一甲胺发生环合反应,得他达拉非原料药。
本实施例中,步骤A1为:将50.0kg甲醇和12.0kg D-色氨酸投入反应釜中,降温至10~20℃后滴加氯化亚砜16kg;滴加结束后,升温至40~45℃,搅拌反应2小时;反应结束后减压浓缩蒸出甲醇,蒸完将50.0kg乙酸乙酯投入反应釜,室温打浆1小时,然后甩滤,干燥后得中间体Ⅰ12kg,纯度:99.2%,收率:93.6%。
本实施例中,步骤A2为将100kg异丙醇和12kg中间体Ⅰ投入反应釜中,然后再加入10kg胡椒醛,加热升温至70~80℃反应10小时,反应结束后冷却至10~20℃,搅拌2小时后甩滤,滤饼干燥后得中间体Ⅱ16kg,纯度:99.5%,收率:83.0%。
本实施例中,步骤A3为:在反应釜中投入80kg氯仿和16kg中间体Ⅱ,加入12kg三乙胺,然后控制温度20~30℃下滴加6.5kg氯乙酰氯,滴完继续反应2小时,然后减压浓缩回收氯仿,浓缩残留物中加入50kg乙醇打浆1小时,放入离心机甩滤,干燥得中间体Ⅲ17kg,纯度:99.3%,收率:87.2%
本实施例中,步骤A4为:在反应釜中投入100kg二氯甲烷和17kg中间体Ⅲ,然后搅拌下通入一甲胺气体5kg,通完反应2小时,反应结束后将二氯甲烷浓缩至干,加入50kg甲醇打浆1小时,放入离心机甩滤,干燥得他达拉非14.5kg,纯度:99.9%,收率93.5%。
可见,本实施例制备得到的他达拉非原料药纯度高收率高,而且各中间产物也能达较高的纯度和收率,整个合成工艺步骤简洁紧凑,说明本发明提供的生产工艺具有较高的合理性和经济性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进,这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种他达拉非原料药的生产工艺,其特征在于:包括以下步骤:
A1:甲醇与D-色氨酸发生酯化反应,得中间体Ⅰ;
A2:中间体Ⅰ与胡椒醛发生缩合反应,得中间体Ⅱ;
A3:中间体Ⅱ与氯乙酰氯发生酰化反应,得中间体Ⅲ;
A4:中间体Ⅲ与一甲胺发生环合反应,得他达拉非原料药。
2.根据权利要求1所述的他达拉非原料药的生产工艺,其特征在于:在步骤A1中,使用氯化亚砜作为催化剂和脱水剂。
3. 根据权利要求2所述的他达拉非原料药的生产工艺,其特征在于:步骤A1为:按重量计,将50.0份甲醇和12.0份 D-色氨酸投入反应釜中,降温至10~20℃后滴加氯化亚砜16份;滴加结束后,升温至40~45℃,搅拌反应2小时;反应结束后减压浓缩蒸出甲醇,然后将50.0份乙酸乙酯投入反应釜,室温打浆1小时,然后甩滤,干燥后得中间体Ⅰ。
4.根据权利要求1所述的他达拉非原料药的生产工艺,其特征在于:在步骤A2中,使用异丙醇作为溶剂。
5.根据权利要求4所述的他达拉非原料药的生产工艺,其特征在于:步骤A2为:按重量计,将100份异丙醇和12份中间体Ⅰ投入反应釜中,然后再加入10份胡椒醛,加热升温至70~80℃反应10小时,反应结束后冷却至10~20℃,搅拌2小时后甩滤,滤饼干燥后得中间体Ⅱ。
6.根据权利要求1所述的他达拉非原料药的生产工艺,其特征在于:步骤A3中,使用三乙胺作为缚酸剂。
7.根据权利要求6所述的他达拉非原料药的生产工艺,其特征在于:步骤A3为:按重量计,在反应釜中投入80份氯仿和16份中间体Ⅱ,加入12份三乙胺,然后控制温度20~30℃下滴加6.5份氯乙酰氯,滴完继续反应2小时,然后减压浓缩回收氯仿,浓缩残留物中加入50份乙醇打浆1小时,放入离心机甩滤,干燥得中间体Ⅲ。
8.根据权利要求1所述的他达拉非原料药的生产工艺,其特征在于:在步骤A4中,使用二氯甲烷作为溶剂。
9.根据权利要求8所述的他达拉非原料药的生产工艺,其特征在于:步骤A4为:按重量计,在反应釜中投入100份二氯甲烷和17份中间体Ⅲ,然后搅拌下通入一甲胺气体5份,通完反应2小时,反应结束后将二氯甲烷浓缩至干,加入50份甲醇打浆1小时,放入离心机甩滤,干燥得他达拉非原料药。
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