CN113999228A - 一种他达拉非的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种他达拉非的合成方法，首先通过将D‑色氨酸甲酯盐酸盐与N‑甲基甘氨酸酯反应得到中间体11，然后将中间体11在甲苯中加热，关环得到中间体12，最后以乙腈为溶剂，在L‑樟脑磺酸的作用下，将中间体12与胡椒醛反应，得到他达拉非。本发明的方法避免了剧毒品氯甲酸酯的使用，便于物料的采购，避免了较高要求的劳动生产防护要求，同时，本路线避免了氯乙酰氯、二环己基碳酰亚胺等具有基因毒性警示结构的物料的使用，减少了工艺控制、质量标准开发等过程的难度，且本发明得到的是cis‑他达拉非。

Description

一种他达拉非的合成方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及他达拉非的合成方法。
背景技术
他达拉非是一种已经上市的PDE5抑制剂，用于勃起功能障碍的治疗。结构式如式1所示：
Figure BDA0003343301680000011
目前，他达拉非有如下合成路线：
路线一：为目前他达拉非的主要的工业化合成路线，使用色氨酸2与甲醇形成甲酯，然后与胡椒醛4反应，得到中间体5，然后与2-氯乙酰氯发生酰化反应，得到中间体6，再与甲胺反应，关环得到他达拉非，反应流程如下：
Figure BDA0003343301680000012
路线二：在WO2007100387中，公开了中间体5与N-甲基乙酯甘氨酸盐酸盐，在N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)催化下缩合得到他达拉非，反应流程如下：
Figure BDA0003343301680000021
路线三：在ARKIVOC,2013,2013(ii):22-32中公开报道了如下的制备他达拉非的方法，使用N-Boc保护的D-色氨酸，与氯甲酸乙酯形成活性中间体8以后，与N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐反应，得到中间体9，再与胡椒醛反应得到他达拉非，反应流程如下：
Figure BDA0003343301680000022
此外，在ARKIVOC,2013,2013(ii):22-32中公开报道了制备他达拉非光学异构体的方法，得到的是trans-他达拉非。合成路线如下：
Figure BDA0003343301680000031
在现有技术中，路线一中需要使用2-氯乙酰氯反应，2-氯乙酰氯具有基因毒性警示结构，中间体6也带有氯代烃结构，也为基因毒性警示结构。根据ICH M7指导原则，他达拉非成品的质量标准研究过程中，需要对2-氯乙酰氯和中间体6建立严格的质量标准，控制基因毒性杂质按照日最大摄入量计算不得超过1.5μg，对他达拉非生产过程中的工艺控制，以及成品的检验过程中检验方法的灵敏度均提出了较高的要求。
路线二中，使用的缩合剂DCC也是具有基因毒性警示结构，需要建立灵敏的方法检测其在成品中的残留。反应生成的的二环己基脲(DCU)在水相、有机相中均有一定的溶解度，难以通过重结晶去除。且DCU没有紫外吸收结构，残留量难以使用液相色谱的紫外检测器进行检测，对他达拉非的质量控制带来一定的困难。
路线三中使用的氯甲酸乙酯为剧毒品，购买和使用受到了很大的限制，在生产过程中，对劳动安全防护提出了挑战。此外在该文献中报道的的制备trans-他达拉非的方法中，最后一步与胡椒醛的反应中，考察了对甲苯磺酸、盐酸、三氟醋酸、三氟化硼等各种酸，溶剂使用了甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、异丙醇、乙醇、乙醚等，得到的均为trans他达拉非。
发明内容
发明目的：为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提出了一种他达拉非的合成新策略。
具体地，本发明提供了一种他达拉非的制备方法，包括如下步骤：
(1)通过将D-色氨酸甲酯盐酸盐与N-甲基甘氨酸酯反应得到中间体11；
(2)将中间体11在甲苯中加热，关环得到中间体12；
(3)以乙腈为溶剂，在L-樟脑磺酸的作用下，将中间体12与胡椒醛反应，得到他达拉非；
Figure BDA0003343301680000041
其中，R为-CH3或-C2H5。
其中，步骤(1)的反应可以使用TLC对反应过程进行监控，TLC的展开剂为二氯甲烷:甲醇＝50:1(v/v)，使用254nm紫外灯观察。
其中，D-色氨酸甲酯盐酸盐与N-甲基甘氨酸酯的摩尔比为1:1.5～1:2。
优选地，所述N-甲基甘氨酸酯为N-甲基甘氨酸甲酯、N-甲基甘氨酸乙酯、N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐、N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐中的任意一种。优选地，所述的N-甲基甘氨酸酯为N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐。
优选地，加料方式为将D-色氨酸甲酯盐酸盐加入到N-甲基甘氨酸的溶液中,如可以选择将D-色氨酸甲酯盐酸盐溶解在溶剂中，然后加入到N-甲基甘氨酸的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，也可以将D-色氨酸甲酯盐酸盐固体分批加入到N-甲基甘氨酸的N,N-二甲基甲酰胺溶液中。
优选地，加料方式为将D-色氨酸甲酯盐酸盐在1-12h内加入到N-甲基甘氨酸的溶液中，完全加入后在55±5℃继续搅拌反应，TLC监控反应至反应完全。优选地，在3-4h内滴加完成。D-色氨酸甲酯和N-甲基甘氨酸酯都会发生自身的酯键的胺解反应，在反应过程中逐步加入D-色氨酸甲酯盐酸盐是为了避免自身发生酯的胺解反应。如果加入过快，D-色氨酸甲酯在反应体系中浓度增加，会产生自身的胺解的二聚体。
上述步骤(3)的反应可以使用TLC对反应过程进行监控，TLC的展开剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1(v/v)，使用254nm紫外灯观察。
其中，他达拉非中间体12与胡椒醛的摩尔比为1:1.1～2.5。优选地，中间体12与胡椒醛的摩尔比为1:1.3。
优选地，他达拉非中间体12与L-樟脑磺酸的摩尔比为1:1～1:5。优选地，中间体12与L-樟脑磺酸的摩尔比为1:1.5。
优选地，步骤(1)中使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，步骤(3)中反应温度为60±5℃。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本路线避免了剧毒品氯甲酸酯的使用，便于物料的采购，避免了较高要求的劳动生产防护要求，同时，本路线避免了氯乙酰氯、二环己基碳酰亚胺等具有基因毒性警示结构的物料的使用，减少了工艺控制、质量标准开发等过程的难度，成品检验中，不需要使用高灵敏度的质谱类检测仪器；
(2)本发明使用具有手性的L-樟脑磺酸作为中间体12与胡椒醛反应的试剂，与其他的酸得到的trans-他达拉非不同，本发明得到的是cis-他达拉非，其手性构型使用他达拉非trans杂质对照品和他达拉非标准品，通过HPLC色谱方法进行了确证。
附图说明
图1为他达拉非有关物质检测系统适用性图谱；
图2实施例13得到的样品的1％自身对照溶液图谱；
图3实施例13得到的样品的供试品溶液图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，实施例将有助于理解本发明，但是本发明的保护范围不限于下述的实施例。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述原料、试剂、溶剂均为常规的市售化学品，在使用前未经纯化。
下述实施例中的D-色氨酸甲酯盐酸盐可以按照中国医药工业杂志2018,49(12):1666-1669中实验部分报道的方法，使用D-色氨酸在甲醇中，使用氯化亚砜处理得到。
实施例1：D-色氨酸甲酯盐酸盐与N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐制备11a。
Figure BDA0003343301680000061
将N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐(469.10g,3.36mol,1.7当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2350ml)加入到反应釜中，加热至50℃左右。将色氨酸甲酯盐酸盐(500g,1.96mol,1当量)加入到2500ml N,N-二甲基甲酰胺中，溶解后滴加到反应液中。控制滴加速度，在4小时滴加完成。将反应混合物在55±5℃继续搅拌反应2小时，TLC监控反应至反应完全。反应完成，冷却至30℃，加入1000ml纯化水，用1mol/L碳酸钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯2000ml×3萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液1000ml×3洗涤，有机相中加入3000ml正庚烷，冷却至0℃以下，搅拌析晶，将固体滤出，用冷的正庚烷淋洗，在50±5℃真空干燥，得到类白色固体，为11a，共494.14g，收率87％。
ESI-MS(+):290.2[M+H]+,312.2[M+Na]+,1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)：7.58～7.32(m,3H),7.06～6.95(m,2H),4.16(s,2H),3.95(m,1H),3,51(s,3H),3.31(m,1H),3.06(m,1H),2.95(s,3H).
实施例2：D-色氨酸甲酯盐酸盐与N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐制备11a
将N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐(469.10g,3.36mol,1.7当量)和N,N-二甲基甲酰胺(4000ml)加入到反应釜中，加热至50℃。将色氨酸甲酯盐酸盐(500g,1.96mol,1当量)分批加入到反应液中，每批约50g，在1小时加入完成。将反应混合物在55±5℃继续搅拌反应2小时，TLC监控反应至反应完全。反应完成，冷却至20～30℃，加入1000ml纯化水，用1mol/L碳酸钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯2000ml×3萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液1000ml×3洗涤，有机相中加入3000ml正庚烷，冷却至0℃以下，搅拌析晶，将固体滤出，用冷的正庚烷淋洗，在50±5℃真空干燥，得到类白色固体，为11a，共471.42g，收率83％。
实施例3：D-色氨酸甲酯盐酸盐与N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐制备11a。
将N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐(413.91g,2.96mol,1.5当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2100ml)加入到反应釜中，加热至50℃。将色氨酸甲酯盐酸盐(500g,1.96mol,1当量)加入到2500ml N,N-二甲基甲酰胺中，溶解后滴加到反应液中。控制滴加速度，在12小时滴加完成。将反应混合物在55±5℃继续搅拌反应2小时，TLC监控反应至反应完全。反应完成，冷却至20～30℃，加入1000ml纯化水，用1mol/L碳酸钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯2000ml×3萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液1000ml×3洗涤，有机相中加入3000ml正庚烷，冷却至0℃以下，搅拌析晶，将固体滤出，用冷的正庚烷淋洗，在50±5℃真空干燥，得到类白色固体，为11a，共431.66g，收率76％。
实施例4：D-色氨酸甲酯盐酸盐与N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐制备11a
将N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐(551.88g,3.95mol,2当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2800ml)加入到反应釜中，加热至50℃。将色氨酸甲酯盐酸盐(500g,1.96mol,1当量)加入到2500ml N,N-二甲基甲酰胺中，溶解后滴加到反应液中。控制滴加速度，在4小时滴加完成。将反应混合物在55±5℃继续搅拌反应2小时，TLC监控反应至反应完全。反应完成，冷却至20～30℃，加入1000ml纯化水，用1mol/L碳酸钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯2000ml×3萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液1000ml×3洗涤，有机相中加入3000ml正庚烷，冷却至0℃以下，搅拌析晶，将固体滤出，用冷的正庚烷淋洗，在50±5℃真空干燥，得到类白色固体，为11a，共494.02g，收率87％。
实施例5：D-色氨酸甲酯盐酸盐与N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐制备11b。
Figure BDA0003343301680000071
将N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐(455.19g,2.96mol,1.5当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2300ml)加入到反应釜中，加热至50℃。将色氨酸甲酯盐酸盐(500g,1.96mol,1当量)加入到2500ml N,N-二甲基甲酰胺中，溶解后滴加到反应液中。控制滴加速度，在4小时滴加完成。将反应混合物在55±5℃继续搅拌反应2小时，TLC监控反应至反应完全。反应完成，冷却至20～30℃，加入1000ml纯化水，用1mol/L碳酸钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯2000ml×3萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液1000ml×3洗涤，有机相中加入3000ml正庚烷，冷却至0℃以下，搅拌析晶，将固体滤出，用冷的正庚烷淋洗，在50±5℃真空干燥，得到类白色固体，为11b，共488.31g，收率82％。
ESI-MS(+):304.5M+H],1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)：7.58～7.33(m,2H),7.20(s,1H),7.06～6.98(m,2H),4.19(s,1H),4.02(q,2H,J＝8.0Hz),3.95～3.93(m,1H),3.31～3.27(m,1H),3.06～2.99(m,1H),2.87(s,3H),1.21(t,3H,J＝7.9Hz).
实施例6：D-色氨酸甲酯盐酸盐与N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐制备11b
将N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐(455.19g,2.96mol,1.5当量)和N,N-二甲基甲酰胺(4500ml)加入到反应釜中，加热至50℃。将色氨酸甲酯盐酸盐(500g,1.96mol,1当量)固体，分批加入到反应釜中，每批约50g，在12小时加入完成。将反应混合物在55±5℃继续搅拌反应2小时，TLC监控反应至反应完全。反应完成，冷却至20～30℃，加入1000ml纯化水，用1mol/L碳酸钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯2000ml×3萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液1000ml×3洗涤，有机相中加入3000ml正庚烷，冷却至0℃以下，搅拌析晶，将固体滤出，用冷的正庚烷淋洗，在50±5℃真空干燥，得到类白色固体，为11b，共458.54g，收率77％。
实施例7：D-色氨酸甲酯盐酸盐与N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐制备11b。
将N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐(515.89g,3.36mol,1.7当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2600ml)加入到反应釜中，加热至50℃。将色氨酸甲酯盐酸盐(500g,1.96mol,1当量)加入到2500ml N,N-二甲基甲酰胺中，溶解后滴加到反应液中。控制滴加速度，在6小时滴加完成。将反应混合物在50～60℃继续搅拌反应2小时，TLC监控反应至反应完全。反应完成，冷却至20～30℃，加入1000ml纯化水，用1mol/L碳酸钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯2000ml×3萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液1000ml×3洗涤，有机相中加入3000ml正庚烷，冷却至-10～0℃，搅拌析晶，将固体滤出，用冷的正庚烷淋洗，在50±5℃真空干燥，得到类白色固体，为11b，共500.22g，收率84％。
实施例8：D-色氨酸甲酯盐酸盐与N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐制备11b。
将N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐(606.93g,3.95mol,2.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(3000ml)加入到反应釜中，加热至50℃。将色氨酸甲酯盐酸盐(500g,1.96mol,1当量)加入到2500ml N,N-二甲基甲酰胺中，溶解后滴加到反应液中。控制滴加速度，在6小时滴加完成。将反应混合物在50～60℃继续搅拌反应2小时，TLC监控反应至反应完全。反应完成，冷却至20～30℃，加入1000ml纯化水，用1mol/L碳酸钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯2000ml×3萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液1000ml×3洗涤，有机相中加入3000ml正庚烷，冷却至0℃以下，搅拌析晶，将固体滤出，用冷的正庚烷淋洗，在50±5℃真空干燥，得到类白色固体，为11b，共494.27g，收率83％。
实施例9：D-色氨酸甲酯盐酸盐与N-甲基甘氨酸甲酯制备11a。
将N-甲基甘氨酸甲酯(347.43g,3.37mol,1.7当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2000ml)加入到反应釜中，加热至50～60℃。将色氨酸甲酯盐酸盐(500g,1.96mol,1当量)加入到2500ml N,N-二甲基甲酰胺中，溶解后滴加到反应液中。控制滴加速度，在4小时滴加完成。将反应混合物在55±5℃继续搅拌反应2小时，TLC监控反应至反应完全。反应完成，冷却至20～30℃，加入1000ml纯化水，用1mol/L碳酸钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯2000ml×3萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液1000ml×3洗涤，有机相中加入3000ml正庚烷，冷却至0℃以下，搅拌析晶，将固体滤出，用冷的正庚烷淋洗，在50±5℃真空干燥，得到类白色固体，为11a，共454.38g，收率80％。
实施例10：D-色氨酸甲酯盐酸盐与N-甲基甘氨酸乙酯制备11b。
将N-甲基甘氨酸乙酯(394.25g,3.36mol,1.7当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2000ml)加入到反应釜中，加热至50℃。将色氨酸甲酯盐酸盐(500g,1.96mol,1当量)加入到2500mlN,N-二甲基甲酰胺中，溶解后滴加到反应液中。控制滴加速度，在4小时滴加完成。将反应混合物在55±5℃继续搅拌反应2小时，TLC监控反应至反应完全。反应完成，冷却至20～30℃，加入1000ml纯化水，用1mol/L碳酸钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯2000ml×3萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液1000ml×3洗涤，有机相中加入3000ml正庚烷，冷却至0℃以下，搅拌析晶，将固体滤出，用冷的正庚烷淋洗，在50±5℃真空干燥，得到类白色固体，为11b，共494.10g，收率83％。
实施例11:中间体11a制备中间体12。
Figure BDA0003343301680000101
将中间体11a(200g,0.69mol)加入到反应瓶中，加入甲苯(1500ml)，加热至回流，TLC监控反应，4小时反应完成。将反应液减压浓缩，蒸出甲苯，得到油状物，加入乙酸乙酯(1000ml)，加热溶解，搅拌下冷却至10℃以下，析晶12小时，50±5℃真空干燥10小时，得到中间体12，共126.3g，收率71％。
ESI-MS(+):258.1[M+H]+,1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.0(br,s,1H),8.21(br,s,1H),7.43(d,1H,J＝7.9Hz),7.34(d,1H,J＝7.9Hz),7.12～6.92(m,3H),4.96～4.92(m,1H),4.10～4.07(m,2H),3.31～3.27(m,1H),3.06～3.03(m,1H),2.93(s,3H).
实施例12:中间体11b制备中间体12。
Figure BDA0003343301680000102
将中间体11b(200g,0.66mol)加入到反应瓶中，加入甲苯(1500ml)，加热至回流，TLC监控反应，4小时反应完成。将反应液减压浓缩，蒸出甲苯，得到油状物，加入乙酸乙酯(1000ml)，加热溶解，搅拌下冷却至10℃以下，析晶12小时，50±5℃真空干燥10小时，得到中间体12，共115.4g，收率68％。
实施例13他达拉非的合成。
Figure BDA0003343301680000103
将中间体12(50g,0.194mol)加入到反应瓶中，加入乙腈(400ml)，加入胡椒醛(37.9g,0.253mol,1.3当量)，加入L-樟脑磺酸(67.7g,0.291mol,1.5当量)，搅拌下加热至60±5℃，使用TLC监控反应，至原料点消失。冷却至25℃以下，向反应液中加入乙酸乙酯(400ml)，加入饱和碳酸钠溶液(280ml)，搅拌15分钟，静置分层，分出上层有机相，用饱和食盐水(280ml×3)洗涤。有机相减压浓缩至约一半体积，滴加正庚烷(600ml)，降温至0±5℃析晶，将析出的固体滤出，用冷的乙酸乙酯和正庚烷(1:1)混合溶剂淋洗，滤饼在50±5℃减压干燥，得到类白色固体，共68.3g，收率90.3％。
ESI-MS(+):390.2M+H],1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.21(br,s,1H),7.52(d,J＝5.7Hz,1H),7.30(d,J＝5.5Hz,1H),7.08～7.01(m,1H),6.98～6.82(m,1H),6.88(s,1H),6.79～6.72(m,2H),6.14(s,1H),5.93(s,2H),4.40～4.35(m,1H),4.17(d,J＝6.5Hz,1H),3.95(d,J＝6.5Hz,1H),3.54(m,1H),3.00(m,1H),2.93(s,3H).
实施例14他达拉非的合成。
将中间体12(50g,0.194mol)加入到反应瓶中，加入乙腈(400ml)，加入胡椒醛(37.9g,0.253mol,1.3当量)，加入L-樟脑磺酸(90.3g,0.389mol,2当量)，搅拌下加热至60±5℃，使用TLC监控反应，至原料点消失。冷却至25℃以下，向反应液中加入乙酸乙酯(400ml)，加入饱和碳酸钠溶液(280ml)，搅拌15分钟，静置分层，分出上层有机相，用饱和食盐水(280ml×3)洗涤。有机相减压浓缩至约一半体积，滴加正庚烷(600ml)，降温至0±5℃析晶，将析出的固体滤出，用冷的乙酸乙酯和正庚烷(1:1)混合溶剂淋洗，滤饼在50±5℃减压干燥，得到类白色固体，共64.5g，收率85.2％。
实施例15他达拉非的合成。
将中间体12(50g,0.194mol)加入到反应瓶中，加入乙腈(400ml)，加入胡椒醛(37.9g,0.253mol,1.3当量)，加入L-樟脑磺酸(180.6g,0.777mol,4当量)，搅拌下加热至60±5℃，使用TLC监控反应，至原料点消失。冷却至25℃以下，向反应液中加入乙酸乙酯(400ml)，加入饱和碳酸钠溶液(280ml)，搅拌15分钟，静置分层，分出上层有机相，用饱和食盐水(280ml×3)洗涤。有机相减压浓缩至约一半体积，滴加正庚烷(600ml)，降温至0±5℃析晶，将析出的固体滤出，用冷的乙酸乙酯和正庚烷(1:1)混合溶剂淋洗，滤饼在50±5℃减压干燥，得到类白色固体，共72.4g，收率95.7％。
实施例16他达拉非的合成。
将中间体12(50g,0.194mol)加入到反应瓶中，加入乙腈(400ml)，加入胡椒醛(37.9g,0.253mol,1.3当量)，加入L-樟脑磺酸(225.7g,0.972mol,5当量)，搅拌下加热至60±5℃，使用TLC监控反应，至原料点消失。冷却至25℃以下，向反应液中加入乙酸乙酯(400ml)，加入饱和碳酸钠溶液(280ml)，搅拌15分钟，静置分层，分出上层有机相，用饱和食盐水(280ml×3)洗涤。有机相减压浓缩至约一半体积，滴加正庚烷(600ml)，降温至0±5℃析晶，将析出的固体滤出，用冷的乙酸乙酯和正庚烷(1:1)混合溶剂淋洗，滤饼在50±5℃减压干燥，得到类白色固体，共64.3g，收率85.0％。
实施例17他达拉非的合成。
将中间体12(50g,0.194mol)加入到反应瓶中，加入乙腈(400ml)，加入胡椒醛(32.1g,0.214mol,1.1当量)，加入L-樟脑磺酸(67.7g,0.291mol,1.5当量)，搅拌下加热至60±5℃，使用TLC监控反应，至原料点消失。冷却至25℃以下，向反应液中加入乙酸乙酯(400ml)，加入饱和碳酸钠溶液(280ml)，搅拌15分钟，静置分层，分出上层有机相，用饱和食盐水(280ml×3)洗涤。有机相减压浓缩至约一半体积，滴加正庚烷(600ml)，降温至0±5℃析晶，将析出的固体滤出，用冷的乙酸乙酯和正庚烷(1:1)混合溶剂淋洗，滤饼在50±5℃减压干燥，得到类白色固体，共63.7g，收率84.2％。
实施例18他达拉非的合成。
将中间体12(50g,0.194mol)加入到反应瓶中，加入乙腈(400ml)，加入胡椒醛(58.4g,0.389mol,2当量)，加入L-樟脑磺酸(67.7g,0.291mol,1.5当量)，搅拌下加热至60±5℃，使用TLC监控反应，至原料点消失。冷却至25℃以下，向反应液中加入乙酸乙酯(400ml)，加入饱和碳酸钠溶液(280ml)，搅拌15分钟，静置分层，分出上层有机相，用饱和食盐水(280ml×3)洗涤。有机相减压浓缩至约一半体积，滴加正庚烷(600ml)，降温至0±5℃析晶，将析出的固体滤出，用冷的乙酸乙酯和正庚烷(1:1)混合溶剂淋洗，滤饼在50±5℃减压干燥，得到类白色固体，共68.4g，收率90.4％。
实施例19他达拉非的合成。
将中间体12(50g,0.194mol)加入到反应瓶中，加入乙腈(400ml)，加入胡椒醛(72.9g,0.486mol,2.5当量)，加入L-樟脑磺酸(45.1g,0.194mol,1当量)，搅拌下加热至60±5℃，使用TLC监控反应，至原料点消失。冷却至25℃以下，向反应液中加入乙酸乙酯(400ml)，加入饱和碳酸钠溶液(280ml)，搅拌15分钟，静置分层，分出上层有机相，用饱和食盐水(280ml×3)洗涤。有机相减压浓缩至约一半体积，滴加正庚烷(600ml)，降温至0±5℃析晶，将析出的固体滤出，用冷的乙酸乙酯和正庚烷(1:1)混合溶剂淋洗，滤饼在50±5℃减压干燥，得到类白色固体，共69.7g，收率92.1％。
实施例20成品液相检测。
使用HPLC对实施例13至19得到的他达拉非进行检测。
色谱条件：
色谱柱：ZORBAX SB-C8(250mm×4.6mm×5μm)
流动相：以水(用0.1％磷酸调pH至4.0)为流动相A，乙腈为流动相B。
检测波长：285nm；
柱温：40℃；
流速：0.8ml/min；
进样量：20μl；
按下表进行梯度洗脱。
Figure BDA0003343301680000131
他达拉非有关物质检测系统适用性图谱如图1所示。
供试品用乙腈溶解，得到0.5mg/ml的供试品溶液，另量取1ml供试品溶液，转移到100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，为1％自身对照溶液，分别进样。
使用主成分自身对照法计算，将供试品品保留时间与系统适用性溶液中他达拉非trans异构体保留时间相同的峰的峰面积除以1％自身对照主峰面积，即为他达拉非trans异构体的含量。图2为实施例13得到的样品的1％自身对照溶液图谱，图3为实施例13得到的样品的供试品溶液图谱。
结果如下：
实施例 他达拉非trans异构体(％)
13 0.07
14 0.05
15 0.08
16 0.06
17 0.05
18 0.07
19 0.04
本发明提供了一种他达拉非合成的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (8)

1.一种他达拉非的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)通过将D-色氨酸甲酯盐酸盐与N-甲基甘氨酸酯反应得到中间体11；
(2)将中间体11在甲苯中加热，关环得到中间体12；
(3)以乙腈为溶剂，在L-樟脑磺酸的作用下，将中间体12与胡椒醛反应，得到他达拉非；
Figure FDA0003343301670000011
其中，R为-CH3或-C2H5。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，D-色氨酸甲酯盐酸盐与N-甲基甘氨酸酯的摩尔比为1:1.5～1:2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-甲基甘氨酸酯为N-甲基甘氨酸甲酯、N-甲基甘氨酸乙酯、N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐、N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，加料方式为将D-色氨酸甲酯盐酸盐在1-12h内加入到N-甲基甘氨酸酯的溶液中，完全加入后在55±5℃继续搅拌反应，TLC监控反应至反应完全。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体12与胡椒醛的摩尔比为1:1.1～2.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体12与L-樟脑磺酸的摩尔比为1:1～1:5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中反应温度为60±5℃。
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