CN111171034B - 一种佐匹克隆中间体的制备方法 - Google Patents

一种佐匹克隆中间体的制备方法 Download PDF

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CN111171034B CN201811345169.5A CN201811345169A CN111171034B CN 111171034 B CN111171034 B CN 111171034B CN 201811345169 A CN201811345169 A CN 201811345169A CN 111171034 B CN111171034 B CN 111171034B
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Abstract

本发明提供一种佐匹克隆的制备方法，其以酸酐作为反应溶剂，使吡嗪‑2，3‑二酸酐与2‑氨基‑5‑氯吡啶一步合成6‑(5‑氯‑2‑吡啶基)‑5，7‑二氧代‑6，7‑二氢‑5H‑吡咯并(3，4‑b)吡嗪，不仅简化了工艺，而且获得的产物收率和纯度高，生产条件和环境也更加友好，适合于工业化生产。

Description

一种佐匹克隆中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种佐匹克隆中间体的制备方法。
背景技术
佐匹克隆(Zopiclone)是环吡咯酮类镇静催眠药的第一种，同时也是第三代非苯二氮革类镇静催眠药的代表，具有很强的镇静、催眠和抗焦虑活性，能有效地缩短入睡时间，提高睡眠质量。佐匹克隆由法国Rhone-poulenc Rorer于80年代中期以外消旋体形式在欧洲等80个国家上市，其具有如下结构式：
Figure GDA0004110461850000011
佐匹克隆的制备过程中，6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪为关键中间体之一，其结构式如下：
Figure GDA0004110461850000012
其制备过程通常采用吡嗪-2，3-二酸酐为起始原料，与2-氨基-5-氯吡啶在乙腈条件下反应得到3-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基哌嗪-2-羧酸，然后3-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基哌嗪-2-羧酸在乙酸酐、氯化亚砜或氯甲酸酯等羧基活化剂条件下关环反应得到该中间体(如US3634411；US3862149；CN101058581；中国药物化学杂志，1994，4(1)，62；中国药物化学杂志，2010，20(4)，259-263等)：
Figure GDA0004110461850000013
该过程需要两步完成，第一步反应后需要精制方可用于下步反应，过程较为繁琐；且第二步可能涉及氯化亚砜、氯甲酸酯等强刺激性或剧毒的化学试剂的使用，此外两步反应最终收率通常较低(不超过80％)。
CN103664952A、CN102675319A等针对现有技术的两步合成工艺缺陷，提出了一步合成该中间体的方法。如CN103664952A提出在有机碱和氨基吡啶类催化剂条件下，以N，N二甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环为溶剂使吡嗪-2，3-二酸酐与2-氨基-5-氯吡啶反应获得6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪。CN102675319A同样在有机碱和氨基吡啶类催化剂条件下，以乙腈为溶剂，并且以醋酐作为羧基活化剂，使吡嗪-2，3-二酸酐与2-氨基-5-氯吡啶反应获得6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪。虽然这两篇专利申请中的一步法简化了制备工序，但是其涉及有机碱、催化剂等使用，反应过程较为复杂，且产物纯度较低(98％左右)。
发明内容
本发明为解决现有技术中佐匹克隆中间体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪的制备工艺或过程繁琐，收率和纯度低的缺陷，提出了一种简单高效、收率和纯度高的6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪制备方法。
为了实现以上目的，本发明的具体技术方案如下：将吡嗪-2，3-二酸酐与2-氨基-5-氯吡啶在酸酐条件下反应，获得6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪。
Figure GDA0004110461850000021
其中，酸酐为乙酸酐、丙酸酐；或乙酸酐、丙酸酐与乙腈的混合。
上述制备过程中，酸酐优选丙酸酐；吡嗪-2，3-二酸酐与酸酐的质量体积比为1:1-1:10，优选1:2-1:5，更优选1:3。
上述制备过程中，吡嗪-2，3-二酸酐与2-氨基-5-氯吡啶的摩尔比为1:0.9-1:1.5，优选1:1-1:1.5。
上述制备过程中，反应温度为40-160℃，优选60-100℃，更优选80℃。
上述制备过程中，反应时间为1-8h，优选1-3h，更优选3h。
本发明进一步提供一种佐匹克隆的制备方法，其包括如下步骤：
1)将吡嗪-2，3-二酸酐与2-氨基-5-氯吡啶在酸酐条件下反应，获得6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪；
2)6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪还原获得6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪；
3)6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪反应得到佐匹克隆。
本发明的优势在于：本发明在酸酐条件下使吡嗪-2，3-二酸酐与2-氨基-5-氯吡啶一步合成6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，不仅简化了工艺，而且获得的产物收率和纯度很高，生产条件和环境也更加友好，适合于工业化生产。
附图说明
图1、佐匹克隆中间体核磁共振氢谱谱图
具体实施方式
本发明通过以下实施例对本发明的内容作进一步的详细说明，并不能用于限制本发明的保护范围。
实施例1
将6.00kg(1.0eq)吡嗪-2，3-二酸酐加在3倍质量体积的丙酸酐中，搅拌升温至60～65℃，然后再搅拌加入5.65kg(1.1eq)2-氨基-5-氯吡啶，然后升温至80～85℃，保温反应2h，然后降温至20～25℃，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼用5.40kg乙酸乙酯搅洗，离心，湿品在55～65℃下鼓风干燥3h，得到8.75kg类白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，HPLC纯度99.58％，收率84.0％，m/z＝261.0165，其核磁共振氢谱(1H-NMR)谱图数据如下：
1、化学结构式及氢原子编号
Figure GDA0004110461850000031
2、测试仪器及条件
测试仪器：Bruker AVII-300MHz核磁共振仪
测试条件：TMS内标，DMSO为测试溶剂
3、结果：核磁共振氢谱数据见表1及附图1。
表1 1H-NMR数据
序数 δ(ppm) 峰型 质子数
8 7.62791-7.59947 d 1 8位吡啶环上的氢
9 8.25976-8.22257 dd 1 9位吡啶环上的氢
11 8.77546-8.76673 d 1 11位吡啶环上的氢
1,2 9.11448 s 2 1,2位吡嗪上的氢
实施例2
将10.14g(1.0eq)吡嗪-2，3-二酸酐加在5倍质量体积的丙酸酐中，搅拌加入9.64g(1.1eq)2-氨基-5-氯吡啶，然后升温至100℃，保温反应3h，然后降温至5℃，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，过滤，抽干，湿品晾干，得到14.58g类白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，HPLC纯度98.48％，收率82.3％。
实施例3
将10.00g(1.0eq)吡嗪-2，3-二酸酐加在10倍质量体积的丙酸酐中，搅拌升温至60～65℃，然后再搅拌加入9.42g(1.1eq)2-氨基-5-氯吡啶，然后升温至80～85℃，保温反应2h，然后自然冷却至室温，过滤，滤饼用2×20mL乙酸乙酯淋洗，过滤，抽干，湿品在70℃鼓风干燥2h，得到11.63g类白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，HPLC纯度99.88％，收率66.95％。
实施例4
将10.00g(1.0eq)吡嗪-2，3-二酸酐和9.42g(1.1eq)2-氨基-5-氯吡啶搅拌下加在5倍质量体积的乙酸酐中，然后升温至100℃，保温反应2h，然后降温至0-10℃，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼用2×10mL乙酸乙酯淋洗，过滤，抽干，湿品在60℃鼓风干燥15h，得到10.31g类白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，HPLC纯度99.78％，收率59.4％。
实施例5
将20.03g(1.0eq)吡嗪-2，3-二酸酐加在2.5倍质量体积的丙酸酐和2.5倍质量体积的乙腈混合溶液中，搅拌升温至60℃，然后再搅拌加入18.90g(1.1eq)2-氨基-5-氯吡啶，然后升温至90～100℃，保温反应2h，用冰水浴进行降温，过滤，滤饼用乙腈洗涤，过滤，抽干，湿品在60℃鼓风干燥3h，得到27.94g类白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，HPLC纯度100％，收率80.45％。
实施例6
将10.00g(1.0eq)吡嗪-2，3-二酸酐加在3倍质量体积的丙酸酐中，搅拌升温至60～65℃，然后再搅拌加入7.71g(0.9eq)2-氨基-5-氯吡啶，然后升温至80～85℃，保温反应2h，然后降温至25-30℃，过滤，滤饼用2×20mL乙酸乙酯淋洗，过滤，抽干，湿品在70℃鼓风干燥2h，得到13.72g类白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，HPLC纯度97.74％，收率79％。
实施例7
将10.01g(1.0eq)吡嗪-2，3-二酸酐加在3倍质量体积的丙酸酐中，搅拌升温至60～65℃，然后再搅拌加入11.14g(1.3eq)2-氨基-5-氯吡啶，然后升温至80～85℃，保温反应2h，然后降温至25-30℃，过滤，滤饼用2×20mL乙酸乙酯淋洗，过滤，抽干，湿品在70℃鼓风干燥2h，得到14.85g类白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，HPLC纯度99.32％，收率85.4％。
实施例8
将10.00g(1.0eq)吡嗪-2，3-二酸酐加在3倍质量体积的丙酸酐中，搅拌升温至60～65℃，然后再搅拌加入12.85g(1.5eq)2-氨基-5-氯吡啶，然后升温至80～85℃，保温反应2h，然后降温至25-30℃，过滤，滤饼用2×20mL乙酸乙酯淋洗，过滤，抽干，湿品在70℃鼓风干燥2h，得到15.41g类白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，HPLC纯度98.94％，收率88.7％。
实施例9
将10.00g(1.0eq)吡嗪-2，3-二酸酐加在3倍质量体积的丙酸酐中，搅拌升温至40±5℃然后再搅拌加入9.42g(1.1eq)2-氨基-5-氯吡啶，继续在40±5℃保温反应2h，然后降温至20-25℃，过滤，滤饼用2×20mL乙酸乙酯淋洗，过滤，抽干，湿品在70℃鼓风干燥6h，得到类16.50g白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，HPLC纯度85.75％，收率95.0％。
实施例10
将20.01g(1.0eq)吡嗪-2，3-二酸酐加在3倍质量体积的丙酸酐中，搅拌升温至60～65℃，然后再搅拌加入18.84g(1.1eq)2-氨基-5-氯吡啶，然后升温至100±5℃，保温反应2h，用冰水浴进行降温，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼用20mL乙酸乙酯淋洗，过滤，抽干，湿品在60℃鼓风干燥2h，得到30.85g类白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，HPLC纯度92.51％，收率88.8％。
实施例11
将10.00g(1.0eq)吡嗪-2，3-二酸酐加在3倍质量体积的丙酸酐中，搅拌升温至60～65℃，然后再搅拌加入9.42g(1.1eq)2-氨基-5-氯吡啶，然后升温至120±5℃，保温反应2h，然后降温至20-25℃，过滤，滤饼用2×20mL乙酸乙酯淋洗，过滤，抽干，湿品在70℃鼓风干燥6h，得到14.36g类白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，HPLC纯度99.63％，收率82.7％。
实施例12
将10.00g(1.0eq)吡嗪-2，3-二酸酐加在3倍质量体积的丙酸酐中，搅拌升温至60～65℃然后再搅拌加入9.42g(1.1eq)2-氨基-5-氯吡啶，然后升温至160±5℃，保温反应1h，然后降温至20-25℃，过滤，滤饼用2×20mL乙酸乙酯淋洗，过滤，抽干，湿品在70℃鼓风干燥6h，得到14.59g类白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，HPLC纯度99.90％，收率84.0％。
实施例13
将20.03g(1.0eq)吡嗪-2，3-二酸酐加在3倍质量体积的丙酸酐中，搅拌升温至60～65℃,然后再搅拌加入18.85g(1.1eq)2-氨基-5-氯吡啶，然后升温至100～105℃，保温反应1h，然后降温至0-5℃，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼用20mL乙酸乙酯淋洗，过滤，抽干，湿品在60℃鼓风干燥12h，得到30.27g类白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，HPLC纯度98.48％，收率87.0％。
实施例14
将20.04g(1.0eq)吡嗪-2，3-二酸酐加在3倍质量体积的丙酸酐中，搅拌升温至60～65℃,然后再搅拌加入18.85g(1.1eq)2-氨基-5-氯吡啶，然后升温至100～105℃，保温反应3h，然后降温至0-5℃，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼用20mL乙酸乙酯淋洗，过滤，抽干，湿品在60℃鼓风干燥12h，得到30.80g类白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，HPLC纯度99.04％，收率88.5％。
实施例15
将10.00g(1.0eq)吡嗪-2，3-二酸酐加在3倍质量体积的丙酸酐中，搅拌升温至60～65℃,然后再搅拌加入9.42g(1.1eq)2-氨基-5-氯吡啶，然后升温至80±5℃，保温反应8h，然后水浴冷却,过滤，滤饼用2×20mL乙酸乙酯淋洗，过滤，抽干，湿品在70℃鼓风干燥3h，得到14.34g类白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，HPLC纯度98.87％，收率82.56％。
实施例16
1)6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪的制备
按照实施例1制备6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪。
2)6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪的制备
室温搅拌下将2.11kg水加到15.13kg(2V)四氢呋喃中，降温至-5-0℃后加入8.50kg(1.0eq)6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪，然后控制内温在-10-0℃分批缓慢加入0.53kg(0.3eq)硼氢化钾，加完后溶液变为黄色，0-5℃下继续搅拌3h后，加入51.00kg饮用水，继续搅拌0.5h，离心，滤饼用13.44kg乙醇淋洗后，转移到22.53kg(2V)二氯甲烷中升温至40℃回流搅拌0.5h，离心，滤饼60±5℃鼓风干燥4h，得到产品6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪的黄色固体6.03kg，HPLC纯度98.12％，收率70.0％。
3)佐匹克隆的制备
室温搅拌下，加入18.42kg(4V)乙腈，再加入5.83kg(1.0eq)6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪、4.90kg(1.1eq)1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪、0.29kg(0.1eq)DMAP、三乙胺6.76kg，加完后升温至60-65℃反应1.5h，然后降温至20-25℃搅拌30min，离心，加入4.61kg乙腈淋洗，离心；滤饼用29.15kg水室温搅拌0.5h、离心，滤饼用4.61kg的乙醇淋洗一次，离心，滤饼加入到10.49kg乙酸乙酯室温下搅拌0.5h中，离心，滤饼鼓风烘箱60±5℃干燥3h，得到佐匹克隆的类白色固体6.98kg，HPLC纯度99.82％，收率80.9％。

Claims (3)

1.一种佐匹克隆中间体的制备方法，其特征在于制备方法如下：将6.00kg吡嗪-2，3-二酸酐加在3倍质量体积的丙酸酐中，搅拌升温至60～65℃，然后再搅拌加入5.65kg 2-氨基-5-氯吡啶，然后升温至80～85℃，保温反应2h，然后降温至20～25℃，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼用5.40kg乙酸乙酯搅洗，离心，湿品在55～65℃下鼓风干燥3h，得到8.75kg类白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪。
2.一种佐匹克隆中间体的制备方法，其特征在于制备方法如下：将10.01g吡嗪-2，3-二酸酐加在3倍质量体积的丙酸酐中，搅拌升温至60～65℃，然后再搅拌加入11.14g2-氨基-5-氯吡啶，然后升温至80～85℃，保温反应2h，然后降温至25-30℃，过滤，滤饼用2×20mL乙酸乙酯淋洗，过滤，抽干，湿品在70℃鼓风干燥2h，得到14.85g类白色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪。
3.一种佐匹克隆的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)按照权利要求1或2所述的方法制备6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪；2)6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪还原获得6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪；3)6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪反应得到佐匹克隆。
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