CN112094275A - 一种（右）佐匹克隆光降解杂质的制备方法 - Google Patents

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刘彦彬
吴艳华
刘晓
寇磊
王大磊
张斌
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Abstract

本发明涉及一种（右）佐匹克隆光降解杂质的制备方法，属于化学合成技术领域。本发明所述6‑（5‑氯吡啶‑2‑基）‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[3,4‑b]吡嗪‑5‑酮（化合物Ⅰ）的制备方法，为化合物Ⅱ或化合物Ⅲ与二异丁基氢化铝在一定的条件下反应制备。本发明提供了一种工艺合理、条件温和、操作简便且的6‑（5‑氯吡啶‑2‑基）‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[3,4‑b]吡嗪‑5‑酮（化合物Ⅰ）的合成方法，该方法操作简单，具有一定的商业价值。

Description

一种（右）佐匹克隆光降解杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及一种（右）佐匹克隆光降解杂质的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
佐匹克隆是由法国罗纳普朗克乐安公司（Rhono-Poulene Rorer）开发的第三代镇静催眠药，用于治疗失眠症的非苯并二氮卓类安眠药，其是一种外消旋化合物。右佐匹克隆是由美国Sepracor 公司开发的快速短效非苯二氮类镇静安眠药，为佐匹克隆的右旋单一异构体，具有CAS注册号138729-47-2，2005 年4月在美国上市，右佐匹克隆较佐匹克隆具有疗效强、毒性低等优势。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅰ）是（右）佐匹克隆原料药及制剂的光降解杂质，也是（右）佐匹克隆进入体内之后的人体代谢产物，因此研究和制备化合物Ⅰ对（右）佐匹克隆原料药和制剂申报及日常检测具有重要的意义。
现有合成化合物Ⅰ的路线目前只有一条：由（Molecules 2008,13,1817-1821）文献报道，合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure DEST_PATH_IMAGE004
该路线以2,3-吡嗪-2-羧酸酐为原料经还原开环、氯代、钠氢脱氯环合得到化合物（I）。此路线的缺点是:a.路线步骤较长需要三步反应；b.用到钠氢危险试剂，工业化生产具有一定的危险性。
发明内容
发明目的：克服现有技术的不足，提供一种工艺合理、条件温和、操作简便的6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅰ）的合成方法。
本发明的技术方案是：
一种6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅰ）的制备方法，包括以下步骤：
步骤1. 向反应釜中加入化合物Ⅱ或化合物Ⅲ，加入化合物Ⅱ或化合物Ⅲ投料量5～15倍体积的有机溶剂A，控制温度为-10～-15℃，搅拌并缓慢滴加二异丁基氢化铝，滴毕保持-30～10℃反应2h。
本步骤如果反应温度高于15℃，反应副产物会有明显增多。
本步骤所述的有机溶剂A选自甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或他们的组合，优选甲苯；
本步骤中，式Ⅱ化合物与二异丁基氢化铝的投料摩尔比为1:0.3～1.0；优选1:0.45；
本步骤中，式Ⅲ化合物与二异丁基氢化铝的投料摩尔比为1:0.6～2.0；优选1:0.90；
本步骤中，式Ⅱ化合物或式Ⅲ化合物与反应溶剂的质量体积比为1:5.0～15.0，优选为1:10.0；
步骤2. 将步骤1所得温度控制在0℃以下，滴加化合物Ⅱ或化合物Ⅲ投料量5倍体积的甲醇，滴加完毕后搅拌0.5～1h，将反应液倒入化合物Ⅱ或化合物Ⅲ投料量100倍体积0～5℃的1N盐酸中搅拌0.5～1h。
步骤3.过滤步骤2中所得反应液，滤液利用化合物Ⅱ或化合物Ⅲ投料量10倍体积饮用水洗涤后分液，所得有机相减压蒸干温度为50～60℃，真空度为-0.08～-0.10MPa，得浅黄色油状物。
步骤4.向步骤3所得油状物中加入化合物Ⅱ或化合物Ⅲ投料量10倍体积的石油醚和乙酸乙酯混合溶液（乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3～10），搅拌溶清后保持-15～5℃，并搅拌2h析晶，抽滤，滤饼于40～50℃干燥既得到式I所示的（右）佐匹克隆光降解杂质。
本步骤中，溶剂乙酸乙酯与石油醚的体积比优选1:5；
本步骤中，析晶温度优选-5～-10℃；
合成路线如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
有益效果：
本发明提供了一种工艺合理、条件温和、操作简便且的6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅰ）的合成方法，该方法操作简单、成本低，具有一定的商业价值，为（右）佐匹克隆的质量控制提供合格、廉洁、易得的对照品，同时避免了原有工艺路线较长，收率低，还原反应使用钠氢危险试剂的缺点。
附图说明：
图1实施例1中制得的6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅰ）核磁共振氢谱
图2实施例1中制得的6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅰ）核磁共振碳谱
图3实施例1中制得的6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅰ）高分辨质谱
具体实施例：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅰ）的制备
在500ml三口反应瓶中加入6-（5-氯吡啶-2-基）-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅱ，10.00g，0.0381mol ）、100.0ml甲苯，搅拌降温至-15℃，控温-15℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝（11.50ml, 0.0172mol），滴毕，保温-15℃反应2h。反应完毕后控温0℃以下滴加50.0ml甲醇，滴加完毕后搅拌1h，将反应液倒入1000 ml 3℃的1N盐酸中搅拌1h，抽滤，滤液利用100.0ml饮用水洗涤后，有机相于60℃水浴，真空度为-0.10MPa减压蒸干，加入100.0ml石油醚/乙酸乙酯（乙酸乙酯:石油醚=1:5）混合溶液，保持-10℃搅拌析晶2h，抽滤，50℃干燥得6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮8.70g，收率92.6%，类白色粉末固体，HPLC法检测纯度99.7%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.824,8.773(2H, d, N=CH-CH=N, J =2.4Hz), 8.679(1H, d, J =9.2Hz), 8.371 (1H, d, J =2.0Hz, 7.757(1H, dd,J=2.4,8.4Hz),5.172(2H, s); 12C-NMR (400 MHz, CDCl3) δ163.820、156.048、149.139、147.606、146.513、146.283、144.338、137.965、127.875、115.417、48.971；MS：[M+H]+=247.0380。
实施例2：
在500ml三口反应瓶中中加入（6-（5-吡啶-2-基）-5H-吡咯 [3,4-b]吡嗪-5,7（6H）-二酮（化合物Ⅲ，10.00g，0.0384mol ）和100.0ml甲苯搅拌降温至-10~-15℃，控温-10℃缓慢滴加二异丁基氢化铝（23.10ml, 0.0346mol），滴毕，保温-10℃反应2h。反应完毕后控温0℃以下滴加50.0ml甲醇，滴加完毕后搅拌1h，将反应液倒入1000 ml 5℃的1N盐酸中搅拌0.5h，抽滤，滤液利用100.0ml饮用水洗涤后，有机相于60℃水浴，真空度为-0.10MPa减压蒸干，加入100.0ml石油醚/乙酸乙酯（乙酸乙酯:石油醚=1:5）混合溶液，保持-10℃搅拌析晶2h，抽滤，50℃干燥得6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮8.23g，收率87.6%，类白色粉末固体，HPLC法检测纯度99.4%。
实施例3：
在500ml三口反应瓶中加入6-（5-氯吡啶-2-基）-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅱ，10.00g，0.0381mol ）和100.0ml二甲苯搅拌降温至-12℃，控温-12℃缓慢滴加二异丁基氢化铝（7.70ml, 0.0114mol），滴毕，保温-12℃反应2h。反应完毕后控温0℃以下滴加50.0ml甲醇，滴加完毕后搅拌0.5h，将反应液倒入1000 ml 4℃的1 N盐酸中搅拌1h，抽滤，滤液利用100.0ml饮用水洗涤后，有机相于50℃水浴，真空度为-0.08MPa减压蒸干，加入100.0ml石油醚/乙酸乙酯（乙酸乙酸:石油醚=1:5）混合溶液，保持-5℃搅拌析晶2h，抽滤，40℃干燥得6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮8.02g，收率85.3%，类白色粉末固体，HPLC法检测纯度99.5%。
实施例4：
在500ml三口反应瓶中中加入（6-（5-吡啶-2-基）-5H-吡咯 [3,4-b]吡嗪-5,7（6H）-二酮（化合物Ⅲ，10.00g，0.0384mol ）和100.0ml氯苯搅拌降温至-13℃，控温-13℃缓慢滴加二异丁基氢化铝（15.4ml, 0.0230mol），滴毕，保温-13℃反应2h。反应完毕后控温0℃以下滴加50.0ml甲醇，滴加完毕后搅拌0.5h，将反应液倒入1000 ml 0℃的1N盐酸中搅拌0.5h，抽滤，滤液利用100.0ml饮用水洗涤后，有机相于50℃水浴，真空度为-0.08MPa减压蒸干，加入100.0ml石油醚/乙酸乙酯（乙酸乙酯:石油醚=1:5）混合溶液，保持-5℃搅拌析晶2h，抽滤，40℃干燥得6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮8.09g，收率86.1%，类白色粉末固体，HPLC法检测纯度99.2%。
实施例5：
在500ml三口反应瓶中加入6-（5-氯吡啶-2-基）-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅱ，10.00g，0.0381mol ）和100.0ml甲苯搅拌降温至-14℃，控温-14℃缓慢滴加二异丁基氢化铝（25.53ml, 0.0381mol），滴毕，保温-14℃反应2h。反应完毕后控温0℃以下滴加50.0ml甲醇，滴加完毕后搅拌0.8h，将反应液倒入1000 ml 0~5℃的1N盐酸中搅拌0.8h，抽滤，滤液利用100.0ml饮用水洗涤后，有机相于55℃水浴，真空度为-0.09MPa减压蒸干，加入100.0ml石油醚/乙酸乙酯（乙酸乙酯:石油醚=1:10）混合溶液，保持-15℃搅拌析晶2h，抽滤，45℃干燥得6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮8.60g，收率91.5%，类白色粉末固体，HPLC法检测纯度99.5%。
实施例6：
在500ml三口反应瓶中中加入（6-（5-吡啶-2-基）-5H-吡咯 [3,4-b]吡嗪-5,7（6H）-二酮（化合物Ⅲ，10.00g，0.0384mol ）和100.0ml甲苯搅拌降温至-10~-15℃，控温-15℃缓慢滴加二异丁基氢化铝（51.3ml, 0.0768mol），滴毕，保温-25℃反应2h。反应完毕后控温0℃以下滴加50.0ml甲醇，滴加完毕后搅拌1h，将反应液倒入1000 ml 4℃的1N盐酸中搅拌0.8h，抽滤，滤液利用100.0ml饮用水洗涤后，有机相于60℃水浴，真空度为-0.10MPa减压蒸干，加入100.0ml石油醚/乙酸乙酯（乙酸乙酯:石油醚=1:3）混合溶液，保持-8℃搅拌析晶2h，抽滤，55℃干燥得6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮8.56g，收率91.1%，类白色粉末固体，HPLC法检测纯度99.2%。
实施例7：
在500ml三口反应瓶中加入6-（5-氯吡啶-2-基）-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅱ，10.00g，0.0381mol ）和100.0ml甲苯搅拌降温至-10℃，控温-10℃缓慢滴加二异丁基氢化铝（11.50ml, 0.0172mol），滴毕，保温10℃反应2h。反应完毕后控温0℃以下滴加50.0ml甲醇，滴加完毕后搅拌1h，将反应液倒入1000 ml 5℃的1N盐酸中搅拌1h，抽滤，滤液利用100.0ml饮用水洗涤后，有机相于60℃水浴，真空度为-0.10MPa减压蒸干，加入50.0ml石油醚/乙酸乙酯（乙酸乙酯:石油醚=1:5）混合溶液，保持-5℃搅拌析晶2h，抽滤，50℃干燥得6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮7.86g，收率83.6%，类白色粉末固体，HPLC法检测纯度99.0%。
实施例8：
在500ml三口反应瓶中中加入（6-（5-吡啶-2-基）-5H-吡咯 [3,4-b]吡嗪-5,7（6H）-二酮（化合物Ⅲ，10.00g，0.0384mol ）和100.0ml甲苯搅拌降温至-15℃，控温-15℃缓慢滴加二异丁基氢化铝（23.10ml, 0.0346mol），滴毕，保温-13℃反应2h。反应完毕后控温0℃以下滴加50.0ml甲醇，滴加完毕后搅拌0.5h，将反应液倒入1000 ml 5℃的1N盐酸中搅拌0.5h，抽滤，滤液利用100.0ml饮用水洗涤后，有机相于60℃水浴，真空度为-0.10MPa减压蒸干，加入150.0ml石油醚/乙酸乙酯（乙酸乙酯:石油醚=1:5）混合溶液，保持-15℃搅拌析晶2h，抽滤，50℃干燥得6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮8.43g，收率89.7%，类白色粉末固体，HPLC法检测纯度99.5%。
实施例9：
在500ml三口反应瓶中加入6-（5-氯吡啶-2-基）-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅱ，10.00g，0.0381mol ）和100.0ml甲苯搅拌降温至-15℃，控温-15℃缓慢滴加二异丁基氢化铝（11.50ml, 0.0172mol），滴毕，保温-12℃反应2h。反应完毕后控温0℃以下滴加50.0ml甲醇，滴加完毕后搅拌1h，将反应液倒入1000 ml 5℃的1N盐酸中搅拌1h，抽滤，滤液利用100.0ml饮用水洗涤后，有机相于60℃水浴，真空度为-0.10MPa减压蒸干，加入100.0ml石油醚/乙酸乙酯（EA:PE=1:5）混合溶液，保持2℃搅拌析晶2h，抽滤，50℃干燥得6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮8.20g，收率87.2%，类白色粉末固体，HPLC法检测纯度99.4%。
实施例10：6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅰ）的制备
在500ml三口反应瓶中加入6-（5-氯吡啶-2-基）-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅱ，10.00g，0.0381mol ）、100.0ml甲苯，搅拌降温至-15℃，控温-15℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝（11.50ml, 0.0172mol），滴毕，保温20℃反应2h。反应完毕后控温0℃以下滴加50.0ml甲醇，滴加完毕后搅拌1h，将反应液倒入1000 ml5℃的1N盐酸中搅拌1h，抽滤，滤液利用100.0ml饮用水洗涤后，有机相于60℃水浴，真空度为-0.090MPa减压蒸干，加入100.0ml石油醚/乙酸乙酯（乙酸乙酯:石油醚=1:5）混合溶液，保持-10℃搅拌析晶2h，抽滤，50℃干燥得6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮8.48g，收率90.2%，类白色粉末固体，HPLC法检测纯度98.3%，总杂含量为1.7%。

Claims (10)

1.一种化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1. 向反应釜中加入化合物Ⅱ或化合物Ⅲ，加入化合物Ⅱ或化合物Ⅲ投料量5～15倍体积的有机溶剂A，控制温度为-10～-15℃，搅拌并缓慢滴加二异丁基氢化铝，滴毕保持-30～10℃反应2h，所述有机溶剂A选自甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或他们的组合；
步骤2. 将步骤1所得温度控制在0℃以下，滴加化合物Ⅱ或化合物Ⅲ投料量5倍体积的甲醇，滴加完毕后搅拌0.5～1h，将反应液倒入化合物Ⅱ或化合物Ⅲ投料量100倍体积0～5℃的1N盐酸中搅拌0.5～1h；
步骤3.过滤步骤2中所得反应液，滤液利用化合物Ⅱ或化合物Ⅲ投料量10倍体积饮用水洗涤后分液，所得有机相减压蒸干温度为50～60℃，真空度为-0.08～-0.10MPa，得浅黄色油状物；
步骤4.向步骤3所得油状物中加入化合物Ⅱ或化合物Ⅲ投料量10倍体积的石油醚和乙酸乙酯混合溶液（乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3～10），搅拌溶清后保持-15～5℃，并搅拌2h析晶，抽滤，滤饼于40～50℃干燥既得到式I所示的（右）佐匹克隆光降解杂质；
合成路线如下所示：
Figure 73507DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，步骤1所述有机溶剂A选自甲苯。
3.根据权利要求1所述化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，步骤1式Ⅱ化合物与二异丁基氢化铝的投料摩尔比为1:0.3～1.0。
4.根据权利要求1所述化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，步骤1式Ⅱ化合物与二异丁基氢化铝的投料摩尔比1:0.45。
5.根据权利要求1所述化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，步骤1式Ⅲ化合物与二异丁基氢化铝的投料摩尔比为1:0.6～2.0。
6.根据权利要求1所述化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，步骤1式Ⅲ化合物与二异丁基氢化铝的投料摩尔比为1:0.90。
7.根据权利要求1所述化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，步骤1式Ⅱ化合物或式Ⅲ化合物与反应溶剂的质量体积比为1:5.0～15.0。
8.根据权利要求1所述化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，步骤1式Ⅱ化合物或式Ⅲ化合物与反应溶剂的质量体积比为1:10.0。
9.根据权利要求1所述化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，步骤4溶剂乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:5。
10.根据权利要求1所述化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，步骤4析晶温度为-5～-10℃。
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