CN101824038B - 喜树碱及其类似物的制备方法 - Google Patents
喜树碱及其类似物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101824038B CN101824038B CN 200910047232 CN200910047232A CN101824038B CN 101824038 B CN101824038 B CN 101824038B CN 200910047232 CN200910047232 CN 200910047232 CN 200910047232 A CN200910047232 A CN 200910047232A CN 101824038 B CN101824038 B CN 101824038B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- iii
- reaction
- hours
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 51
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzaldehyde Chemical class NC1=CC=CC=C1C=O FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- -1 tert-butanol peroxide Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl alcohol Substances CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpropan-2-ylperoxy)propan-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)C ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 2
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)(C)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- KLFJSYOEEYWQMR-NRFANRHFSA-N 10-methoxycamptothecin Chemical compound C1=C(OC)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 KLFJSYOEEYWQMR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209018 Nyssaceae Species 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Substances Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002478 indolizines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属有机化学领域，涉及喜树碱及其类似物(I)的制备方法。本发明以3，10-二氧-4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基-1，4，7，8-四氢吡喃(3，4-f)中氮茚为起始原料，在催化量有机碱的存在或无碱条件下，经钯/碳催化氧化生成3，10-二氧-4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基-1，4，7，8-四氢-4-羟基吡喃(3，4-f)中氮茚，继而经分子碘催化缩酮脱保护、与取代邻氨基苯甲醛(酮)进行Friedlander缩合即得到喜树碱及其类似物。本发明方法中催化剂钯/碳可以回收利用三次而不降低催化效果，整条合成路线反应条件温和，操作简便，环境友好，产品收率高且质佳，适合工业化生产。
式中R1＝H，OH，OCH3；R2＝H，C1～5烷基。
Description
技术领域
本发明属有机化学领域，具体涉及到一种(dl)-喜树碱及其类似物的制备方法。
背景技术
喜树碱(R1=R2=H，camptothecin，CPT)是1966年由美国Wall等（WallME,WaniM C,Cook C E et al.J Am Chem Soc.,1966,88(16):3888）首次从珙桐科植物喜树中分离得到的一个含有喹啉五环骨架结构的抗肿瘤生物碱。从1985年Hsiang等（HsiangYH,Hertzberg R,Hecht S et al.J Bio Chem.,1985,260:14873）发现喜树碱是拓扑异构酶I的特异性抑制剂这一独特作用机制后，此类化合物的研发进入了高速发展阶段。二十多年来喜树碱及其衍生物的高效化学全合成一直是药物化学研究领域的热点之一，国内外的不同研究小组已相继报道了30多条喜树碱及其类似物的全合成路线（Du W.Tetrahedron,2003,59:5120），在众多合成方法中三环羟内酯（IV）与取代邻氨基苯甲醛（酮）(V)经一步Friedlander缩合反应而方便制备高活性的取代喹啉环喜树碱类似物的策略尤其令人感兴趣。
美国专利4894456，欧洲专利220601，Terasawa等（TerasawaH,SugimoriM,Ejima A et al.Chem Pharm Bull,1989,37(12):3382）及缪震元等（缪震元,张万年,姚建忠等.中国药物化学杂志,2005,15(4):244）先后报道了在化学计量金属路易斯酸氯化铜、醋酸铜或雷尼镍/氯化亚铜合金为催化剂，在碳酸钾或二甲胺存在下化合物（II）经氧气氧化生成化合物（III），继而在酸性水溶液中缩酮脱保护得到三环羟内酯（IV）。Terasawa等（TerasawaH,SugimoriM,EjimaA et al.J Chem Soc Perkin Trans 1,1990,(1):27）还报道了将中氮茚衍生物经溴代、碱性醇解及酸性水解等一系列复杂的化学转化制备化合物（IV）。这些方法均存在催化剂用量大、三废污染严重、反应条件苛刻、反应步骤繁琐、工艺复杂等缺点。化合物（IV）与取代邻氨基苯甲醛（酮）（V）的Friedlander缩合反应通常是在对甲苯磺酸催化下，在无水甲苯/乙醇体系中共沸带水反应5～10小时而制得喜树碱及其类似物（I），但是此技术存在反应收率低且产品纯度差等不足，不利于大规模制备。中国专利101270123描述了在氯化三甲基硅烷的作用下，化合物（IV）与化合物（V）进行Friedlander缩合制备化合物（I），虽然此技术反应收率及产品纯度有一点提高，但是仍然存在氯化三甲基硅烷的用量过大（相对反应底物4～5倍化学计量最佳）及反应操作不简便等缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种三废污染小、反应高效、简便、低成本制备(dl)-喜树碱及其类似物（I）的方法。
（I）
式中R1=H，OH，OCH3；R2=H，C1～5烷基。
本发明提出的合成喜树碱及其类似物（I）的方法，以3,10-二氧-4-乙基-6,6-双取代烷氧(硫)基-1,4,7,8-四氢吡喃(3,4-f)中氮茚（II）为起始原料，其合成路线如下：
式中R1=H，OH，OCH3；R2=H，C1～5烷基；R3，R4为相连或不相连的直链或支链C1～5烷基；X为氧或硫。
本方法对应于上述合成路线，包括下述步骤：
a)在催化剂钯/碳作用下，化合物(II)进行氧化反应生成化合物(III)；
b)由步骤a)所得化合物(III)经碘催化脱缩酮反应生成化合物(IV)；
c)由步骤b)所得化合物(IV)与取代邻氨基苯甲醛（酮）(V)在碘催化下经Friedlander缩合反应制得喜树碱及其类似物（I）。
本发明中，
步骤a)：在催化量的有机碱存在或无碱条件下，化合物（II）在有机溶剂中经钯/碳催化氧化制得化合物（III）。
所用有机碱为有机碱为二甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、奎宁、吡啶、哌啶、吡咯、N-甲基哌啶和N-甲基吡咯之一种，优选的碱为三乙胺。
所用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙腈和乙酸乙酯之一种，优选的溶剂为甲醇或乙醇。
所用氧化剂为氧气，过氧叔丁醇、过氧化叔丁基、双氧水、过氧化异丙苯、过氧苯甲酰和过氧苯甲酰叔丁酯之一种，优选的氧化剂为氧气。
其中化合物(II)与有机碱的摩尔比为1：0.01～0.3，优选的摩尔比为1：0.1。化合物(II)与催化剂的质量比为1：0.05～0.3，优选的质量比为1：0.1。化合物(II)与有机溶剂的质量体积比为1：5～30，优选的质量体积比是1：10。反应温度为10～40℃，优选的温度为20～30℃。在有机碱催化条件下，反应控制时间为1～3小时；在无碱条件下，反应控制时间为8～10小时。反应中催化剂钯/碳至少可以回收利用三次而不影响催化活性。
步骤b)：化合物（III）在分子碘催化下，在溶剂丙酮中反应制得化合物（IV）。化合物(III)与催化剂碘的摩尔比为1：0.05～0.3，优选的摩尔比为1：0.1。化合物(III)与有机溶剂丙酮的质量体积比为1：5～30，优选的质量体积比是1：10。反应温度为30～60℃，优选的温度为50～60℃。反应控制时间为2～4小时
步骤c)：化合物（IV）在分子碘催化下，与取代邻氨基苯甲醛（酮）（V）在有机溶剂中经Friedlander缩合反应制得喜树碱及其类似物（I）。所用有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺之一种，优选的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。化合物(IV)与催化剂碘的摩尔比为1：0.05～0.3，优选的摩尔比为1：0.1。化合物(IV)与化合物(V)的摩尔比为1：1～2，优选的摩尔比为1：1.2～1.5。化合物(IV)与溶剂的质量体积比为1：5～30，优选的质量体积比是1：10。反应温度为30～120℃，优选的温度是80～90℃。反应控制时间为6～10小时。
本发明与现有技术相比具有如下优点：反应条件温和、反应高效、成本低、收率高且产品质量佳，并且反应三废污染少，适合工业化生产。
为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明的进行详细地描述，本发明不限于下述实施例。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1
3,10-二氧-4-乙基-6,6-双取代烷氧(硫)基-1,4,7,8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚（III）的制备：
将化合物3,10-二氧-4-乙基-6,6-亚乙二氧基-1,4,7,8-四氢吡喃(3,4-f)中氮茚(II)（2.91g,10mmol）、10%钯/碳（0.29g）、三乙胺（0.10g,1mmol）与甲醇（30mL）置反应瓶中，于20℃下常压通入氧气，搅拌反应1小时。反应毕，过滤，滤液减压下旋干，加入二氯甲烷（100mL），有机层分别用水（50mL×2）和饱和食盐水（50mL）洗涤。无水硫酸钠干燥，回收二氯甲烷，得到类白色化合物3,10-二氧-4-乙基-6,6-亚乙二氧基-1,4,7,8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚（III）2.7g，收率88%，mp178.5～180℃，纯度≥98%。
实施例2
将化合物3,10-二氧-4-乙基-6,6-亚乙二氧基-1,4,7,8-四氢吡喃(3,4-f)中氮茚(II)（0.29g,1mmol）、实施例1中回收的10%钯/碳（0.029g）、三乙胺（10.1mg,0.1mmol）与甲醇（3mL）置反应瓶中，于25℃下常压通入氧气，搅拌反应2小时。反应毕，过滤，滤液减压下旋干，加入二氯甲烷（50mL），有机层分别用水（20mL×2）和饱和食盐水（20mL）洗涤。无水硫酸钠干燥，回收二氯甲烷，得到类白色化合物3,10-二氧-4-乙基-6,6-亚乙二氧基-1,4,7,8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚（III）0.26g，收率85%，mp177.3～180.5℃，纯度≥96%。
实施例3
将化合物3,10-二氧-4-乙基-6,6-(2',2'-二甲基-1',4'-亚丙二氧基)-1,4,7,8-四氢吡喃(3,4-f)中氮茚(II)（3.33g,10mmol）、10%钯/碳（0.33g）、三乙胺（0.10g,1mmol）与乙醇（30mL）置反应瓶中，于25℃下常压通入氧气，搅拌反应2小时。反应毕，过滤，滤液减压下旋干，加入二氯甲烷（100mL），有机层分别用水（50mL×2）和饱和食盐水（50mL）洗涤。无水硫酸钠干燥，回收二氯甲烷，得到类白色化合物3,10-二氧-4-乙基-6,6-(2',2'-二甲基-1',4'-亚丙二氧基)-1,4,7,8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚（III）3.12g，收率89%，mp188～189.7℃，纯度≥98%。
实施例3
3,6,10-三氧-4-乙基-1,4,7,8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚（IV）的制备：
将化合物3,10-二氧-4-乙基-6,6-亚乙二氧基-1,4,7,8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚（III）（0.31g,1mmol）、碘（25.4mg,0.1mmol）与丙酮（3mL）置反应瓶中，于56℃下搅拌反应2小时。反应毕，冷却至室温，减压除去溶剂，残留物用二氯甲烷（50mL）溶解，依次用5%硫代硫酸钠（25mL）、水（25mL）和饱和食盐水（25mL）洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得无色晶体3,6,10-三氧-4-乙基-1,4,7,8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚（IV）0.2g，收率76%，mp187～188.6℃，纯度≥95%。
实施例4
将化合物3,10-二氧-4-乙基-6,6-(2',2'-二甲基-1',4'-亚丙二氧基)-1,4,7,8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚（III）（1.05g,3mmol）、碘（76.2mg,0.3mmol）与丙酮（9mL）置反应瓶中，回流反应3小时。反应毕，冷却至室温，减压除去溶剂，残留物用二氯甲烷（150mL）溶解，依次用5%硫代硫酸钠（80mL）、水（80mL）和饱和食盐水（80mL）洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得无色晶体3,6,10-三氧-4-乙基-1,4,7,8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚（IV）0.55g，收率70%，mp190～192.5℃，纯度≥95%。
实施例5喜树碱及其类似物（I）的制备：
将化合物3,6,10-三氧-4-乙基-1,4,7,8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚（IV）（1.0g,3.8mmol）、邻氨基苯甲醛（0.55g,4.56mmol）、碘（96.5mg,0.38mmol）与N,N-二甲基甲酰胺（10mL）置反应瓶中，氮气保护下，于80℃下搅拌反应6小时。反应毕，冷却至室温，将反应液倒入冰水（50mL）中，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥，得黄色固体喜树碱1.08g，收率80%，mp260.7～263℃，纯度≥98%。
实施例6
将化合物3,6,10-三氧-4-乙基-1,4,7,8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚（IV）（1.0g,3.8mmol）、5-甲氧基-2-氨基苯甲醛（0.75g,4.94mmol）、碘（96.5mg,0.38mmol）与N,N-二甲基甲酰胺（10mL）置反应瓶中，氮气保护下，于80℃下搅拌反应8小时。反应毕，冷却至室温，将反应液倒入冰水（50mL）中，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥，得棕黄色固体10-甲氧基喜树碱1.1g，收率76%，mp252.5～255℃，纯度≥96%。
实施例7
将化合物3,6,10-三氧-4-乙基-1,4,7,8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚（IV）（1.0g,3.8mmol）、1-(2-氨基-5-羟基苯基)丙-1-酮（0.94g,5.7mmol）、碘（96.5mg,0.38mmol）与N,N-二甲基乙酰胺（10mL）置反应瓶中，氮气保护下，于90℃下搅拌反应8小时。反应毕，冷却至室温，将反应液倒入冰水（50mL）中，过滤，滤饼用80%乙酸水溶液重结晶，得棕黄色固体7-乙基-10-羟基喜树碱1.0g，收率70%，mp217.5～220℃，纯度≥98%。
Claims (12)
1.一种喜树碱及其类似物(I)的制备方法，
（I）
式中R1=H，OH，OCH3；R2=H，C1～5烷基，
其特征在于通过下述步骤：
a）在催化量有机碱的存在或无碱条件下，3,10-二氧-4-乙基-6,6-双取代烷氧(硫)基-1,4,7,8-四氢吡喃(3,4-f)中氮茚（II）经钯/碳催化氧化生成3,10-二氧-4-乙基-6,6-双取代烷氧(硫)基-1,4,7,8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚（III）：
（III）
式中R3，R4为相连或不相连的直链或支链C1～5烷基；X为氧或硫；
b）由步骤a）所得化合物（III）在分子碘催化下经缩酮脱保护生成3,6,10-三氧-4-乙基-1,4,7,8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚（IV）：
（IV）
c）由步骤b）所得化合物（IV）在分子碘催化下，与取代邻氨基苯甲醛（酮）（V）经Friedlander缩合反应生成喜树碱及其类似物（I），
式中R1=H，OH，OCH3；R2=H，C1～5烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的催化量的有机碱存在或无碱条件下，化合物（II）在有机溶剂中于10～40℃经钯/碳催化氧化反应0.5～15小时制得化合物（III），催化剂钯/碳至少可以回收利用三次而不影响其催化活性。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述化合物（III）在分子碘催化下，在溶剂丙酮中于30～60℃反应1～10小时制得（IV）。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于化合物（IV）在分子碘催化下，与取代邻氨基苯甲醛（酮）（V）在有机溶剂中于30～120℃经Friedlander缩合反应制得喜树碱及其类似物（I）。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的有机碱选自二甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、奎宁、吡啶、哌啶、吡咯、N-甲基哌啶或N-甲基吡咯之一种；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙腈或乙酸乙酯之一种；所述氧化剂选自氧气，过氧叔丁醇、过氧化叔丁基、双氧水、过氧化异丙苯、过氧苯甲酰或过氧苯甲酰叔丁酯之一种。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述化合物(II)与有机碱的摩尔比为1：0.01～0.3，化合物(II)与催化剂的质量比为1：0.05～0.3，化合物(II)的质量（g）与溶剂的体积（ml）比为1：5～30，化合物(II)与氧化剂的摩尔比为1：1.5～10。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于合成化合物(III)所述反应温度为20～30℃，在有机碱催化下，反应时间为1～3小时；在无碱条件下反应时间为8～10小时。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于化合物(III)与催化剂的摩尔比为1：0.05～0.3，化合物(III)的质量（g）与有机溶剂的体积（ml）比为1：5～30。
9.如权利要求3所述的方法，其特征在于合成化合物（IV）反应温度为50～60℃，反应时间为2～4小时。
10.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺之一种。
11.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述化合物(IV)与催化剂的摩尔比为1：0.05～0.3，化合物(IV)与化合物(V)的摩尔比为1：1～2，化合物(IV)与溶剂的质量体积比（g/ml）为1：5～30。
12.如权利要求4所述的方法，其特征在于合成化合物（I）所述的反应温度为80～90℃，反应时间为6～10小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910047232 CN101824038B (zh) | 2009-03-06 | 2009-03-06 | 喜树碱及其类似物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910047232 CN101824038B (zh) | 2009-03-06 | 2009-03-06 | 喜树碱及其类似物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101824038A CN101824038A (zh) | 2010-09-08 |
| CN101824038B true CN101824038B (zh) | 2013-08-21 |
Family
ID=42688225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200910047232 Expired - Fee Related CN101824038B (zh) | 2009-03-06 | 2009-03-06 | 喜树碱及其类似物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101824038B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102603759B (zh) * | 2012-02-10 | 2013-12-11 | 中国人民解放军第二军医大学 | 喜树碱e环类似物及其作为药物的用途 |
| CN109810114A (zh) * | 2019-02-01 | 2019-05-28 | 浙江工业大学 | 一种微波常压合成喜树碱类化合物的方法 |
| CN112552307B (zh) * | 2020-12-20 | 2022-11-08 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一种三环内酯c20位羟基化的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1168139A (zh) * | 1995-01-09 | 1997-12-17 | 株式会社钟根堂 | 喜树碱衍生物及其制备方法 |
| CN1492851A (zh) * | 2001-02-21 | 2004-04-28 | ��ʽ�����ſ�·�ر��� | 喜树碱相关化合物的合成方法 |
-
2009
- 2009-03-06 CN CN 200910047232 patent/CN101824038B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1168139A (zh) * | 1995-01-09 | 1997-12-17 | 株式会社钟根堂 | 喜树碱衍生物及其制备方法 |
| CN1492851A (zh) * | 2001-02-21 | 2004-04-28 | ��ʽ�����ſ�·�ر��� | 喜树碱相关化合物的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 张立鹏，鲍勇，陈芬儿.《喜树碱及其类似物的Friedlander改进合成法》.《中国医药工业杂志》.2008,第39卷(第7期),481-483. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101824038A (zh) | 2010-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yu et al. | Copper-catalyzed radical cascades of para-quinone methides with AIBN and H 2 O via α-cyanoalkylation by C–C bond cleavage: new access to benzofuran-2 (3 H)-ones | |
| CN107235923B (zh) | 一类3-芳基喹喔啉酮衍生物的制备方法 | |
| CN101955481B (zh) | 一种盐酸缬更昔洛韦的制备方法 | |
| CN101684077B (zh) | N-酰基联苯丙氨酸的制备方法 | |
| Kitamura et al. | Pd (II)-catalyzed formal O–H insertion reactions of diazonaphthoquinones to acetic acid: synthesis of 1, 2-naphthalenediol derivatives | |
| CN102584795A (zh) | 一种克里唑替尼的制备方法 | |
| CN101824038B (zh) | 喜树碱及其类似物的制备方法 | |
| CN102952135A (zh) | 一种乙肝药物恩替卡韦的合成方法 | |
| TW201035104A (en) | Improved synthesis method for Temsirolimus and its similar compounds | |
| CN112939987B (zh) | 一种茚地普隆中间体的制备方法 | |
| CN101723897B (zh) | 伊伐布雷定的合成方法 | |
| CN110183445A (zh) | 莫西沙星及其衍生物的合成方法 | |
| CN110627765B (zh) | 一种替卡格雷关键中间体的制备方法 | |
| ES2543643T3 (es) | Proceso de reducción asimétrica | |
| CN107629064A (zh) | 一种氮杂环辛烷并呋喃酮类化合物的合成方法 | |
| CN112047842A (zh) | 一种1，4-二烯烃类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN111777618A (zh) | 一种催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法 | |
| CN107674016B (zh) | 特拉匹韦中间体的制备方法及其中间体 | |
| CN109912553A (zh) | 一种中间体及其制备方法 | |
| CN115536663A (zh) | 一种曲拉西利中间体及其制备与应用 | |
| CN101891716B (zh) | 一种S-β-羟基-γ-丁内酯的合成方法 | |
| CN112430183B (zh) | 一种轴手性4-取代亚环己基芳基醋酸酯类化合物的制备方法 | |
| WO1996026181A1 (fr) | Derives d'aminotetralone et leurs procede de production | |
| CN101248060B (zh) | 用于制备苯并咪唑化合物的方法 | |
| CN117186145B (zh) | 一种甘油醛-3-磷酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130821 Termination date: 20180306 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |