CN109912553A - 一种中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种通式(III)所示的化合物，R为氢原子或羟基保护基。还提供了一种通式(III)化合物的制备方法，以及式(I)化合物的制备方法。以式(IV)化合物为起始原料，与DMF‑DMA反应得到式(III)化合物，再经氧化得到式(I)化合物。该制备方法所用原料廉价易得、条件温和易于控制、收率高、三废少，有利于工业化大生产。
Description
1、技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种中间体，还涉及中间体的制备方法。
2、背景技术
式(I)所示的化合物，是多个上市或在研药物的关键中间体。如盐野义(Shionogi)制药株式会社开发的具有新作用机制的抗流感药物Balloxabile maloxil于2018年2月在日本获得批准上市，根据专利JP6212678B1、WO2017221869、WO2016175224A1、CN107709321A、JP5971830B1报道，该药物是以式I化合物作为关键起始物料制备的。
式I化合物，现有技术主要有三种合成方法：
方法一：JP5848595、WO2006116764、WO2007002109、JP2012131791、WO2015001572、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,3257–3261.、J.Am.Chem.Soc.2006,128,2222–2223,Med.Chem.Res.,2013,22,23512359.、J.Med.Chem.,2017,60,3498–3510报道了一种式I化合物的合成方法，路线如下：
该路线使用3-6倍当量的剧毒品二氧化硒做氧化剂，该品根据《危险化学品安全管理条例》受公安部门管制，其采购，储存及使用都很不方便，而且其使用对一线工人的健康及环境构成重大威胁；另外反应需要在160℃左右的高温下反应14-16小时，高能耗，高污染，不适合工业化大生产。
方法二：专利US9133216、WO2010011816、WO2010067176、WO2010068262、JP2012131791、WO2015039348报道了在-60℃下，原料先与苯甲醛反应得到仲醇中间体，然后再成甲磺酸酯，碱性条件下发生消除反应，氧化制备式(I)化合物的方法：
该方法虽然避免了剧毒试剂二氧化硒的使用，但需要超低温，对设备要求较高，而且步骤冗长，操作繁琐，不利于工业化生产。
方法三：EP1422218、J.Heterocyclic Chem.,1986,23,225–227.、Eur.J.Org.Chem.,2013,1,77–83.报道了由对应的伯醇做起始物料制备目标化合物的方法：
该路线所使用的起始物料，几乎没有市场供应，其制备原料价格昂贵，不能满足工业化生产的需求。
综上，现有技术中，式(I)的制备方法较少，且普遍存在着使用剧毒试剂、步骤繁琐，需要超低温条件，原料成本高，环境污染严重等技术问题。亟需开发一种起始原料廉价易得、条件温和易于控制、收率高、三废少的新工艺路线。
3、发明内容
本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供了通式(III)化合物、通式(III)化合物的制备方法以及式(I)化合物的制备方法，该方法简单，反应条件温和，避免了剧毒试剂、超低温条件的使用。
具体的说，本发明提供了一种通式(III)所示的化合物：
其中，R为氢原子或羟基保护基。
本发明还提供了一种式(III)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
式(IV)化合物与DMF-DMA，在碱存在下，在有机溶剂中进行偶联反应得到式(III)化合物；
R为氢原子或羟基保护基。
本发明所述的羟基保护基为：本领域中的常规保护基团，如Greene T.W.,WutsP.G.M.(华东理工出版社，2004)《有机合成中的保护基》所述基团保护的醇的羟基。优选的为取代或未被取代的C1-C6烷基，取代或未被取代的苄基，硅基等任何与该条件相适应的保护基团。特别优选的为非取代的苄基。
本发明所述的C1-C6烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
本发明所述的“取代或未被取代”是指包含后边接着的基团具有至少一个取代基的情况和不具有取代的情况(即未被取代的情况)，取代基只要是在本发明的制备方法中非活性的、能获得化学上不矛盾的结构的基团，就没有特别限定。
在以上或其他实施方式中，所述的碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶、四氢吡咯中的一种或几种。优选的为四氢吡咯，所述的四氢吡咯与式(IV)化合物的摩尔比为1～5:1，优选1.5:1。
在以上或其他实施方式中，所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、二甲亚砜中的一种或几种。优选的为DMF，所述DMF与式(IV)化合物的体积质量比为1～20:1，优选10:1。
本发明还提供了一种式(I)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
式(III)化合物氧化，经式(II)化合物得到式(I)化合物；
R为氢原子或羟基保护基，所述羟基保护基如上所述定义。
在以上或其他实施方式中，所述氧化剂1为NaIO4。所述NaIO4与式(III)化合物的摩尔比为1～5:1，优选3:1。
在以上或其他实施方式中，所述氧化剂2为亚氯酸钠。所述亚氯酸钠与式(III)化合物的摩尔比为1～5:1，优选1.1:1。
在以上或其他实施方式中，可以采取“一锅法”即中间体式II化合物不经分离纯化，在其生成后直接向体系内投入氧化剂2进行反应，得到式I化合物；也可以采取分步法，即中间体式II化合物经分离纯化后，再与氧化剂2进行反应得到式I化合物。优选“一锅法”。
在以上或其他实施方式中，所述溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、甲醇，乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、二甲亚砜中的一种或几种。优选的为水与THF的混合溶剂，水与THF的比例为0.5～4:1，优选4:1。
本发明还提供了一种式(I)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)式(IV)化合物与DMF-DMA，在碱存在下，在有机溶剂中进行偶联反应得到式(III)化合物；
(2)式(III)化合物氧化，经式(II)化合物得到式(I)化合物；
R为氢原子或羟基保护基，所述羟基保护基如上所述定义。
在以上或其他实施方式中，步骤(1)中，所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶、四氢吡咯中的一种或几种，优选四氢吡咯。所述的四氢吡咯与式(IV)化合物的摩尔比为1～5:1，优选1.5:1。
在以上或其他实施方式中，步骤(1)中，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、二甲亚砜中的一种或几种。优选的为DMF，所述DMF与式(IV)化合物的体积质量比为1～20:1，优选10:1。
在以上或其他实施方式中，步骤(2)中，所述氧化剂1为NaIO4。所述NaIO4与式(III)化合物的摩尔比为1～5:1，优选3:1。
在以上或其他实施方式中，步骤(2)中，所述氧化剂2为亚氯酸钠。优选的为亚氯酸钠，所述亚氯酸钠与式(III)化合物的摩尔比为1～5:1，优选1.1:1。
在以上或其他实施方式中，步骤(2)中，所述溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇，异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、二甲亚砜中的一种或几种。优选的为水与THF的混合溶剂，水与THF比例为0.5～8:1，优选4:1。
本发明还提供了一种式(I)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)式(V)化合物反应生成式(IV)化合物；
(2)式(IV)化合物与DMF-DMA，在碱存在下，在有机溶剂中进行偶联反应得到式(III)化合物；
(3)式(III)化合物氧化，经式(II)化合物得到式(I)化合物；
R为羟基保护基，所述羟基保护基如上所述定义。
在以上或其他实施方式中，步骤(2)中，所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶、四氢吡咯中的一种或几种。优选的为四氢吡咯，所述的碱与式(IV)化合物的摩尔比为1～5:1，优选1.5:1。
在以上或其他实施方式中，步骤(2)中，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、二甲亚砜中的一种或多种。优选的为DMF，所述溶剂与式(IV)化合物的体积质量比为1～20:1，优选10:1。
在以上或其他实施方式中，步骤(3)中，所述氧化剂1为NaIO4。所述NaIO4与式(III)化合物的摩尔比为1～5:1，优选3:1。
在以上或其他实施方式中，步骤(3)中，所述氧化剂2为亚氯酸钠。所述亚氯酸钠与式(III)化合物的摩尔比为1～5:1，优选1.1:1。
在以上或其他实施方式中，步骤(3)中，所述溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇，异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、二甲亚砜中的一种或多种。优选的为水与THF的混合溶剂，水与THF比例为0.5～8:1，优选4:1。
本发明还要求保护所述式(III)化合物在制备式(I)化合物中的应用。
由于采用以上技术方案，本发明相对于现有技术的有益效果为：
(1)起始原料廉价易得；
(2)反应路线步骤少；
(3)反应条件温和，避免了剧毒试剂二氧化硒的使用，避免了超低温条件的使用；
(4)三废少，适于工业化大生产。
4、具体实施方式
下面详细描述本发明的具体实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1 3-苄氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮的制备
将10.0g 3-羟基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮、16.4g碳酸钾加至300ml乙腈中，加入12.0g氯化苄，升温至回流反应，5h后TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，原料反应完全。反应液降温至室温，抽滤，滤饼100ml乙酸乙酯洗涤，滤液直接旋干，得3-苄氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮17.0g，收率：99.4％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.12(s,1H),5.02(s,2H),6.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.32-7.41(m,5H),8.04(d,J＝5.6Hz,1H)。
实施例2(E)-3-苄氧基-2-(2-(二甲氨基)乙烯基)-4H-吡喃-4-酮的制备
将17.0g 3-苄氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(式IV化合物)、18.7g DMF-DMA、8.4g四氢吡咯加至170ml DMF中，升温至120℃反应，5h后TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，原料反应完全。反应液倒入500ml水中，150ml乙酸乙酯萃取两次，100ml盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，旋干，柱层析纯化得(E)-3-苄氧基-2-(2-(二甲氨基)乙烯基)-4H-吡喃-4-酮12.8g，收率60％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.84(s,6H),4.91-4.95(m,3H),6.11(d,J＝5.6Hz,1H),7.16(d,J＝13.6Hz,1H),7.29-7.42(m,5H),7.76(d,J＝5.6Hz,1H)。
实施例3 3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(式I化合物)的制备
将10g(E)-3-苄氧基-2-(2-(二甲氨基)乙烯基)-4H-吡喃-4-酮加至100ml THF与400ml水中，降温至0℃，加入23.7g高碘酸钠，加毕，室温搅拌反应，4h后TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)，原料反应完全，依次加入5.0g氨基磺酸、3.7g亚氯酸钠，室温搅拌反应，4h后TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，中间体反应完全。反应液加50ml DCM萃取两次，合并有机相，硫酸镁干燥，旋干，甲叔醚打浆，得3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(式I化合物)6.5g，收率：72％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.12(s,1H),6.55(d,J＝5.6Hz,1H),7.31-7.46(m,5H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),14.22(brs,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)：δ73.6,117.1,128.1,128.2,128.3,136.6,147.4,147.5,155.7,160.7,175.5.
以上所述，仅为本发明的优选实施例，并不用于限定本发明；但对于本领域的普通技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，可利用以上所揭示的技术内容而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变等，均仍属于本发明的技术方案的保护范围之内。
Claims (10)
1.通式(III)所示的化合物：
其中，R为氢原子或羟基保护基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的羟基保护基为取代或未被取代的C1-C6烷基、取代或未被取代的苄基或硅基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的羟基保护基为未被取代的苄基。
4.一种式(III)所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
式(IV)化合物与DMF-DMA，在碱存在下，在溶剂中进行偶联反应得到式(III)化合物；
R为氢原子或羟基保护基。
5.一种式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
式(III)化合物氧化，经式(II)化合物得到式(I)化合物；
R为氢原子或羟基保护基。
6.一种式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式(IV)化合物与DMF-DMA，在碱存在下，在溶剂中进行偶联反应得到式(III)化合物；
(2)式(III)化合物氧化，经式(II)化合物得到式I化合物；
R为氢原子或羟基保护基。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，R为羟基保护基。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：式(V)化合物反应生成式(IV)化合物。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：
所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶、四氢吡咯中的一种或几种；
所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、二甲亚砜中的一种或几种。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：
所述氧化剂1为NaIO4；
所述氧化剂2为亚氯酸钠；
所述溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、二甲亚砜中的一种或几种。
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