CN104140424B - 一种制备他达拉非的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备他达拉非的方法。该方法是将化合物B中加入水和催化剂四丁基溴化铵，然后加入甲胺水溶液，升温到60-90℃保温反应6-10小时；反应结束后降温至20-35℃保温析晶3-6小时，过滤，滤饼经洗涤及干燥后制得他达拉非成品。相比现有技术，本发明采用的甲胺水溶液价格比甲胺醇溶液便宜，同时采用水做为反应溶剂，大大降低了生产成本，且安全环保。该方法制备的他达拉非纯度在99.90％以上，无需进行重结晶处理；该方法操作简单，生产成本低，污染小，更易于工业化生产。

Description

一种制备他达拉非的方法
技术领域
本发明涉及一种他达拉非的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
他达拉非(tadalafil)，化学名：(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；分子量：389.41；分子式：C22H19N3O4；结构式如下所示：
他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性可逆抑制剂。当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。他达拉非最初由葛兰素惠尔康实验室研发，后转让给ICOS公司，然后ICOS公司又和礼来公司联合开发。2003年经美国FDA批准上市，商品名为“希爱力”，适应症为男性勃起功能障碍(ED)。来自家庭和事业的压力、疾病、药物等因素的影响，世界约有52％的40-70岁的男性患有不同程度的ED，全球ED男性高达1.5亿。希爱力的全球销量一路驰骋，全球的销售额约达14亿美元。同期在法国超越竞争对手，荣登销量榜首。希爱力在全球26个国家的市场占有率占第一位；在所有主要市场的表现都已远远超过艾力达，在法国、意大利、墨西哥、巴西等多个国家的市场份额则已超过万艾可，居市场首位。而在美国，希爱力是泌尿科医生最常处方的PDE5抑制剂类产品。希爱力无疑将在未来的ED治疗市场中独领风骚。
目前他达拉非的合成方法，主要有以下几种：
1.礼来-艾科斯公司的化合物专利(WO9519978)报道的他达拉非合成方法，以D-色氨酸甲酯(SM1)为起始原料，与3,4-亚甲二氧基苯甲醛(SM2)在三氟乙酸作用下发生皮克特-施彭格勒(PS)反应得到消旋体，后经过色谱柱分离得到化合物A，然后与氯乙酰氯缩合得到化合物B，在甲胺醇溶液中关环得到他达拉非粗品，该粗品在异丙醇或甲醇中结晶可得到晶型I。具体的合成方法如路线1所示：
2.礼来-艾科斯公司的制备专利(WO2004011463)报道了用改进的皮克特-施彭格勒反应制备他达拉非，以D-色氨酸甲酯盐酸盐(SM1)为起始原料，与3,4-亚甲基二氧基苯甲醛(SM2)发生皮克特-施彭格勒(PS)反应得到化合物A盐酸盐，然后以三乙胺作碱与氯乙酰氯缩合得到化合物B，在甲胺醇溶液中关环得到他达拉非粗品，主要改进是PS反应采用异丙醇等溶剂，回流反应后可得到高收率高纯度的顺式产物，不用进一步拆分，原理是采用异丙醇等溶剂，反应过程中产生的顺式产物溶解度较低析出，反式产物溶解度高且在酸催化下发生差向异构化转到顺式产物，合成路线如路线2所示：
3.文献(Synthetic Communications2008,38(23),4265-4271)中报道了另外的合成方法，该路线以D-色氨酸为起始原料，与3,4-亚甲基二氧基苯甲醛发生皮克特-施彭格勒(PS)反应得到消旋体化合物C，在1mol/L的盐酸溶液中加热使反式结构向顺式结构转化得到高纯度的顺式化合物C，然后与甲氨基乙酸乙酯缩合得到化合物D，在羰基二咪唑存在下关环得到他达拉非粗品，合成路线如路线3所示：
4.专利EP2181997报道了下述方法，该路线以D-色氨酸甲酯为起始原料，与3,4-亚甲基二氧基苯甲醛发生皮克特-施彭格勒(PS)反应得到化合物A，然后与氯乙酰氯缩合得到中间体化合物B，然后用苄胺取代，雷尼镍参与氢化还原进行关环得到他达拉非粗品，合成路线如路线4所示：
以上合成方法中，路线1工艺简便，操作简单，但是皮克特-施彭格勒(PS)反应得到的非对映异构体的拆分采用色谱柱分离的方法，不适合车间的大规模生产。路线3工艺中羧基存在的情况下进行皮克特-施彭格勒(PS)反应，会产生较多副产物，不易纯化，最后一步关环用到缩合剂羰基二咪唑，其转化完副产物DCU较难去除，尤其是接近终产品，限制了该方法的使用。路线4皮克特-施彭格勒(PS)反应产物进行色谱柱分离非对映异构体，不适合车间的大规模生产。且最后步骤关环需要在雷尼镍参与下进行氢化，条件苛刻，不安全，不适合工业化放大。相比其它路线，路线2的工艺简单，反应选择性好，操作方便，比较适合车间的大规模化生产。但是路线2中，由化合物B制备他达拉非的过程中，在甲胺乙醇溶液及有机溶剂存在的无水条件下进行关环反应。甲胺的有机溶剂溶液除了价格昂贵外，还存在易燃易爆的问题，存放与运输都有困难，不利于工业化生产。同时采用该试剂制备出的产品的杂质较高(产品纯度98.00％，HPLC)，需要进一步重结晶处理才能制备出合格的产品。
发明内容
为了弥补上述他达拉非制备方法的不足，本发明提供了一种绿色环保的他达拉非制备方法，该方法是将化合物B和甲胺水溶液在水做反应溶剂的条件下，通过四丁基溴化铵存在下关环，不需要重结晶即可制得他达拉非成品。该方法不仅提高了产品的质量和收率，降低了原料成本，而且安全环保，更易于工业化的生产。
本发明的技术方案是：一种制备他达拉非的方法，其特征是，化合物B中加入水和四丁基溴化铵(催化剂)，然后加入甲胺水溶液(CH5N·H2O)，升温到60-90℃保温反应6-10小时；反应结束后降温至20-35℃保温析晶3-6小时，过滤，滤饼经洗涤及干燥后制得他达拉非成品。备注：化合物B：1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯。
合成路线如下所示：
其中，所涉及到的四丁基溴化铵加入量为1～10％(以化合物B的质量计)，优选为3％～6％。
其中，所涉及的甲胺水溶液的用量为2-5倍(ml/g，以化合物B的量计)。
优选的，其中所涉及到水的用量为10-15倍(ml/g，以化合物B的量计)。
优选的，其中所涉及的反应温度为75-85℃。
优选的，其中所涉及的反应时间为6-8小时。
本发明的有益效果为：
(1)本发明采用的甲胺水溶液价格比甲胺醇溶液便宜，同时采用水做为反应溶剂，大大降低了生产成本；
(2)安全环保，避免了使用易燃易爆的甲胺有机溶剂溶液；
(3)该方法制备的他达拉非纯度在99.90％(HPLC)以上，无需进行重结晶；
(4)该方法操作简单，生产成本低，污染小，更易于工业化生产。
具体实施方式
实施例1化合物B的制备
化合物B是根据专利WO2004011463中的方法制备的，制备的化合物B，纯度为97.00％，HPLC。
实施例2
将实施例1制得的100g化合物B中加入1200ml纯化水，搅拌下加入4.66g的四丁基溴化铵，缓慢加入300ml甲胺水溶液，然后再将体系升温到80℃～85℃，保温反应6h后开始TLC点板，反应结束后停止反应，将体系降温至20℃～25℃，保温析晶3.0h～4.0h，经过滤，20ml纯化水洗涤滤饼，刮下滤饼，65～70℃真空干燥7～8h，得到他达拉非88.48g，收率97.0％，HPLC纯度99.96％。
实施例3
将实施例1制得的100g化合物B中加入1500ml纯化水，搅拌下加入4.80g四丁基溴化铵，缓慢加入300mlg甲胺水溶液，然后再体系升温到80℃～85℃，保温反应6h后开始TLC点板，反应结束后停止反应，将体系降温至20℃～25℃，保温析晶3.0h～4.0h，经过滤，20ml纯化水洗涤滤饼，刮下滤饼，65～70℃真空干燥7～8h，得到他达拉非88.50g，收率97.0％，HPLC纯度99.93％。
实施例4
将实施例1制得的100g化合物B中加入1200ml纯化水，搅拌下加入2.33g的四丁基溴化铵，缓慢加入300ml甲胺水溶液，然后再将体系升温到80℃～85℃，保温反应6h后开始TLC点板，反应结束后停止反应，将体系降温至20℃～25℃，保温析晶3.0h～4.0h，经过滤，20ml纯化水洗涤滤饼，刮下滤饼，65～70℃真空干燥7～8h，得到他达拉非88.61g，收率97.1％，HPLC纯度99.94％。
实施例5
将实施例1制得的100g化合物B中加入1200ml纯化水，搅拌下加入4.66g四丁基溴化铵，缓慢加入300ml甲胺水溶液，然后再体系升温到75℃～80℃，保温反应6h后开始TLC点板，反应结束后停止反应，将体系降温至20℃～25℃，保温析晶3.0h～4.0h，经过滤，20ml纯化水洗涤滤饼，刮下滤饼，65～70℃真空干燥7～8h，得到他达拉非88.65g，收率97.2％，HPLC纯度99.93％。
实施例6
将实施例1制得的100g化合物B中加入1200ml纯化水，搅拌下加入4.66g四丁基溴化铵，缓慢加入300ml甲胺水溶液，然后再体系升温到80℃～85℃，保温反应8h后开始TLC点板，反应结束后停止反应，将体系降温至20℃～25℃，保温析晶3.0h～4.0h，经过滤，20ml纯化水洗涤滤饼，刮下滤饼，65～70℃真空干燥7～8h，得到他达拉非88.60g，收率97.1％，HPLC纯度99.93％。
实施例7
将实施例1制得的100g化合物B中加入1200ml纯化水，搅拌下加入4.66g四丁基溴化铵，缓慢加入500ml甲胺水溶液，然后再体系升温到80℃～85℃，保温反应8h后开始TLC点板，反应结束后停止反应，将体系降温至20℃～25℃，保温析晶3.0h～4.0h，经过滤，20ml纯化水洗涤滤饼，刮下滤饼，65～70℃真空干燥7～8h，得到他达拉非88.69g，收率97.2％，HPLC纯度99.94％。

Claims (5)

1.一种制备他达拉非的方法，其特征是，化合物B中加入水和四丁基溴化铵，然后加入甲胺水溶液，升温到60-90℃保温反应6-10小时；反应结束后降温至20-35℃保温析晶3-6小时，过滤，滤饼经洗涤及干燥后制得他达拉非成品；以化合物B的质量计，所述四丁基溴化铵的加入量为1～10%，所述甲胺水溶液的用量为2-5 ml/g；所述化合物B为（1R,3R）-1-（1,3-苯并二氧戊环-5-基）-2-（氯乙酰基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯。
2.如权利要求1所述的一种制备他达拉非的方法，其特征是，以化合物B的用量计，所述水的用量为10-15 ml/g。
3.如权利要求1或2所述的一种制备他达拉非的方法，其特征是，以化合物B的质量计，所述四丁基溴化铵的加入量为3%～6%。
4.如权利要求1或2所述的一种制备他达拉非的方法，其特征是，所述反应温度为75-85℃。
5.如权利要求1或2所述的一种制备他达拉非的方法，其特征是，所述反应时间为6-8小时。
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