CN102149723A - 新型吡喃葡萄糖衍生物、其制备和其生物学应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的目标在于由下述式(I)所定义的新型酯，3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸3，4，5-三羟基-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基甲酯。本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法，和所述化合物(I)在制备用于治疗和/或预防由具包膜病毒引起的感染的药物中的用途。

Description

新型吡喃葡萄糖衍生物、其制备和其生物学应用
本发明涉及新型吡喃葡萄糖衍生物，特别是新型酯，3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸3，4，5-三羟基-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基甲酯，和所述酯的衍生物。
本发明还涉及其制备方法，以及所述化合物及其衍生物的生物学应用，特别是用于治疗病毒和反转录病毒感染。
本发明的新型衍生物具有与先前在以本申请人名义的FR 2 887249中所描述的D-吡喃葡萄糖含糖化合物相近的结构式，所述D-吡喃葡萄糖含糖化合物的使用看起来针对由具包膜病毒，尤其是疱疹病毒、AIDS病毒、流感病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒引起的感染是特别有利的。
在该领域中所继续进行的工作将本发明人引导至作为本发明目标的新型酯及其衍生物，其出乎意料地使得能够进一步改善用D-吡喃葡萄糖含糖化合物所获得的结果，例如更大的溶解度、更大的稳定性、完全可重现的合成、在比现有技术的浓度更低的浓度下更大的生物学活性。
因此，本发明的目的在于提供针对具包膜病毒具有活性的新型化合物。
本发明还旨在所述化合物用于制备具有重大利益的抗病毒药物组合物的用途。
更特别地，本发明的目标在于由下述式(I)所定义的化合物，3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸3，4，5-三羟基-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基甲酯：
Figure BDA0000049734320000021
本发明的化合物还可以以衍生物的形式存在，例如以所述酯(I)的盐或酸的形式存在。
本发明的化合物(I)以及所述衍生物可以存在于包含至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物中。
本发明的目标还在于组合物，其包含至少一种如前面所定义的化合物，以及与之相联合的生物学活性化合物。
作为生物学活性化合物的例子，可以提及：
-植物来源的化合物，
-3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸，
-3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸八氧化乙烯二醇酯，
-合成来源的非织造衍生物，
-与环戊菲相近的衍生物，
-抗病毒和抗反转录病毒的病毒抑制剂。
本发明的目标还在于药物组合物，其包含治疗有效量的如上面所定义的至少一种化合物或至少一种组合物。
化合物或组合物的量可以根据所考虑的应用、患者的年龄和体重而变动。
本发明的药物组合物可以以适合于通过口服、注射或肠胃外途径进行施用的形式存在。
作为例子，可以提及片剂、糖衣丸剂、可饮用或可注射的溶液或悬浮液、乳剂、栓剂...
因此，本发明还涵盖了如上面所定义的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防由具包膜病毒引起的感染。
本发明的目标还在于制备式(I)的新型酯即3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸3，4，5-三羟基-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基甲酯的方法。
该方法包括，一方面形成式(III)的3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰氯，和另一方面形成式(V)的[6-甲氧基-3，4，5-三-(4-甲氧基-苄氧基)-四氢吡喃-2-基]甲醇的预先步骤，然后是如此获得的两个化合物(III)和(V)之间的偶联反应，以获得经保护的酯(II)，其在去保护之后产生本发明的吡喃葡萄糖化合物(I)。
因此，更特别地，制备本发明的式(I)的化合物的方法的特征在于，所述方法包括：使式(III)的3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰氯：
Figure BDA0000049734320000031
与式(V)的[6-甲氧基-3，4，5-三-(4-甲氧基-苄氧基)-四氢吡喃-2-基]甲醇：
Figure BDA0000049734320000032
进行反应，以获得式(II)的酯化的化合物，3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸3，4，5-三-(4-甲氧基-苄氧基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基甲酯：
Figure BDA0000049734320000041
其在去保护之后产生酯化的化合物(I)。
根据本发明方法的一个有利的实施方案，从式(IV)的3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸：
Figure BDA0000049734320000042
开始来进行酰基氯(III)的制备。
式(IV)的3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸的合成，以及其卤化物，尤其是溴化物和氯化物的合成，已在EP 0 269 981中进行了描述。
该酸(IV)已被提出用于制备抗病毒药物，所述抗病毒药物用于治疗与由病毒(例如疱疹病毒或AIDS病毒)引起的个体感染相关的疾病。
根据本发明方法的另一个有利的实施方案，更特别地，化合物(V)的制备包括下列步骤：
-使式(VIII)的3，4，5-三羟基-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基甲醇：
Figure BDA0000049734320000051
与式(IX)的对甲氧基苯甲醛二甲缩醛：
进行反应，以获得式(VII)的6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-六氢-吡喃并[3，2-D][1，3]二氧杂环己烯-7，8-二醇：
Figure BDA0000049734320000053
-然后，使如此获得的化合物(VII)与式(X)的对甲氧基苄基氯：
Figure BDA0000049734320000054
进行反应，以获得式(VI)的6-甲氧基-7，8-双-(4-甲氧基-苄氧基)-2-(4-甲氧基-苯基)-六氢-吡喃并[3，2-D][1，3]二氧杂环己烯：
Figure BDA0000049734320000061
-和最后，使如此获得的化合物(VI)与氰基硼氢化钠(NaBH3CN)和氯代三甲基甲硅烷((CH3)3SiCl)进行反应，以获得式(V)的化合物。
本发明的化合物(I)具有多个优点，尤其是相对于具有相当相近的结构的专利FR 2 887 249的化合物而言：
-更好的在水中的溶解度，这有助于制备更适于药物的盖仑氏制剂，
-在更低浓度下的杀病毒活性。
图1显示了新型酯(I)的合成的流程图。
下面的实施例举例说明了本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：式(I)的3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸3，4，5-三羟基-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基甲酯的合成(参见图1)
1)式(III)的3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰氯的合成
在110℃下使甲苯回流过夜的情况下，通过5当量的亚硫酰氯(SOCl2)的作用，将商购的3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸(IV)活化为酰基氯的形式。蒸发反应介质，并且以95％的产率获得氯化的化合物(III)。
2)式(V)的[6-甲氧基-3，4，5-三-(4-甲氧基-苄氧基)-四氢吡喃-2-基]甲醇的合成
a)步骤1：式(VII)的6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-六氢-吡喃并[3，2-D][1，3]二氧杂环己烯-7，8-二醇的合成
该合成以下述开始：在DMF(二甲基甲酰胺)中，在樟脑磺酸存在下，通过对甲氧基苯甲醛二甲缩醛(III)的作用，以缩醛(VII)(6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-六氢-吡喃并[3，2-D][1，3]二氧杂环己烯-7，8-二醇)的形式来保护伯醇(VIII)(3，4，5-三羟基-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基甲醇)。
该反应在环境温度下在工业真空(压力＝40mbar)中(蒸发掉所形成的甲醇)进行2小时，以便观察所希望的产物的形成的明显进展，从而使得仅剩余微量的起始产物。
在碱性介质中进行水性处理之后，通过用环己烷进行洗涤来去除微量的起始产物，这使得能够分离出白色固体形式的化合物(VII)，其中产率为60至80％。
b)步骤2：式(VI)的6-甲氧基-7，8-双-(4-甲氧基-苄氧基)-2-(4-甲氧基-苯基)-六氢-吡喃并[3，2-D][1，3]二氧杂环己烯的合成
在DMF/THF混合物(80/20)中，通过氢化钠和对甲氧基苄基氯(X)的作用来进行化合物(VII)的两个游离的仲醇官能团的保护。
在0℃下添加氢化钠，然后在添加所述氯化的衍生物之后，于90℃维持加热1小时导致经保护的产物(VI)的完全形成。
用环己烷进行洗涤导致获得白色固体形式的纯产物，其中产率为86％。
c)步骤3：式(V)的[6-甲氧基-3，4，5-三-(4-甲氧基-苄氧基)-四氢吡喃-2-基]甲醇的合成
在乙腈中，在
Figure BDA0000049734320000071
分子筛存在下，通过氰基硼氢化钠和氯代三甲基甲硅烷来进行事先形成的缩醛(VI)的选择性打开。该反应在-20℃下进行1小时，并且在进行碱处理以及随后的在硅胶上的纯化之后，分离出白色固体形式的打开的产物(V)，其中产率为60％。
3)3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸3，4，5-三羟基-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基甲酯(I)的获得
在环境温度下，在二氯甲烷(CH2Cl2)中，在1.5当量的三乙胺(Et3N)存在下，事先制备的酰基氯(III)和打开的化合物(V)之间的偶联进行2小时。通过在硅胶上的色谱法来分离出黄色油形式的偶联产物(II)(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸3，4，5-三-(4-甲氧基-苄氧基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基甲酯)，其中产率为70％。
在二氯甲烷(CH2Cl2)中，通过三氟乙酸(12当量)来裂解开化合物(II)的三个仲醇位置处的对甲氧基苄基保护。
在环境温度下过夜之后，将全部化合物(II)转变为游离的化合物(I)。它通过在二氧化硅上快速经过来进行分离，从而给出白色固体，其中产率为60％。
因此，以99.3％的HPLC纯度和15％的总合成产率，获得10.5g的3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸3，4，5-三羟基-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基甲酯。

Claims (9)

1.由下述式(I)所定义的化合物，3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸3，4，5-三羟基-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基甲酯：
Figure FDA0000049734310000011
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，它以所述化合物(I)的盐或酸的形式存在。
3.组合物，其特征在于，所述组合物包含至少一种根据权利要求1或2的化合物，以及与之相联合的生物学活性化合物。
4.药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的根据前述权利要求中任一项的至少一种化合物或至少一种组合物。
5.根据权利要求4的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以适合于通过口服、注射或肠胃外途径进行施用的形式存在。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防由具包膜病毒引起的感染。
7.制备根据权利要求1的式(I)的化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：使式(III)的3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰氯：
与式(V)的[6-甲氧基-3，4，5-三-(4-甲氧基-苄氧基)-四氢吡喃-2-基]甲醇：
Figure FDA0000049734310000021
进行反应，以获得式(II)的酯化的化合物，3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸3，4，5-三-(4-甲氧基-苄氧基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基甲酯：
Figure FDA0000049734310000022
其在去保护之后产生酯化的化合物(I)。
8.根据权利要求7的制备方法，其特征在于，从式(IV)的3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸：
Figure FDA0000049734310000031
开始来进行式(III)的3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰氯的制备。
9.根据权利要求7的制备方法，其特征在于，式(V)的[6-甲氧基-3，4，5-三-(4-甲氧基-苄氧基)-四氢吡喃-2-基]甲醇的制备包括下列步骤：
-使式(VIII)的3，4，5-三羟基-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基甲醇：
Figure FDA0000049734310000032
与式(IX)的对甲氧基苯甲醛二甲缩醛：
进行反应，以获得式(VII)的6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-六氢-吡喃并[3，2-D][1，3]二氧杂环己烯-7，8-二醇：
Figure FDA0000049734310000034
-然后，使如此获得的化合物(VII)与式(X)的对甲氧基苄基氯：
进行反应，以获得式(VI)的6-甲氧基-7，8-双-(4-甲氧基-苄氧基)-2-(4-甲氧基-苯基)-六氢-吡喃并[3，2-D][1，3]二氧杂环己烯：
Figure FDA0000049734310000042
-和最后，使如此获得的化合物(VI)与氰基硼氢化钠(NaBH3CN)和氯代三甲基甲硅烷((CH3)3SiCl)进行反应，以获得式(V)的化合物。
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