WO2010018474A2 - Nouveaux derives de glucopyranose, leur preparation et leurs applications biologiques - Google Patents

Nouveaux derives de glucopyranose, leur preparation et leurs applications biologiques Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to novel glucopyranose derivatives, in particular a novel ester, "3,4,5-trihydroxy-6-methoxy tetrahydropyran-2-yl methyl 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoate" and derivatives of said ester.
  • the invention also relates to their method of preparation, as well as the biological applications of said compound and its derivatives, in particular for the treatment of viral and retroviral infections.
  • the new derivative of the invention has a developed formula close to the sweet compound D-glucopyranose previously described in FR 2 887 249 in the name of the Applicant, and the use of which is particularly advantageous against infections with enveloped viruses, and in particular the herpes virus, AIDS, influenza, hepatitis B and C.
  • the object of the invention is therefore to provide new active compounds against enveloped viruses.
  • the present invention more particularly relates to the 3,4,5-trihydroxy-6-methoxy tetrahydropyran-2-yl methyl 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoate compound defined by the following formula (I):
  • the compound of the invention may also be in the form of a derivative such as, for example, in the form of a salt or an acid of said ester (I).
  • the compound (I) of the invention as well as said derivative (s) may be presented in a composition comprising at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the subject of the invention is also a composition comprising at least one compound as defined above in association with a biologically active compound.
  • biologically active compounds mention may be made of:
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of at least one compound or at least one composition as defined above.
  • the amount of compound or composition may vary depending on the intended applications, the age and weight of the patient.
  • the pharmaceutical composition of the invention may be in a form suitable for oral, injectable or parenteral administration.
  • the present invention also covers the use of a compound or a composition as defined above, for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of infections with enveloped viruses.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the novel 3,4,5-trihydroxy-6-methoxy tetrahydropyran-2-yl methyl 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoate ester of formula (I).
  • This process comprises the prior steps of forming 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoic acid chloride of formula (IiI) on the one hand and [6-methoxy-3,4,5-tris- ( 4-methoxy-benzyloxy) -tetrahydropyran-2-yl3-methanoi of formula (V) on the other hand, then a coupling reaction between the two compounds (III) and (V) thus obtained to obtain the protected ester (II) which after deprotection leads to the glucopyranose compound (I) of the invention.
  • the preparation of the acid chloride (III) is carried out at from 3,5-di-tert-butyl-4 'hydroxybenzoic acid of the formula ((V):
  • This acid (IV) has been proposed to prepare antiviral drugs for the treatment of diseases related to an infection of an individual with viruses such as herpes or AIDS.
  • the preparation of compound (V) more particularly comprises the following steps: reaction of 3A5-trihydroxy-6-methoxy-tetrahydropyran-2-yl methanol of formula (VIII ):
  • the compound (I) of the present invention has several advantages, in particular with respect to the compound of the patent FR 2 887 249 of rather similar structure: a better solubility in water which facilitates the preparation of a pharmaceutical preparation more suitable for a drug,
  • FIG. 1 shows the synthesis scheme of the new ester (I).
  • EXAMPLE 1 SYNTHESIS OF 3,5-DI-TERTIOBUTYL-4-HYDROXYBENZOATE OF 3A5-TRIHYDROXY-6-M ETHOXY TETRAHYDRQPYRAN-2-YL METHYL OF FORMULA FI) (see FIG. 1).
  • Step 1 Synthesis of 6-methoxy-2- (4-methoxy-phenyl) -hexahydro-pyrano [3,2-D] [1,3] dioxin-7,8-diol of formula (VII).
  • pressure 40 mbar
  • Step 2 Synthesis of 6-methoxy-7,8-bis (4-methoxy-benzyloxy) -2- (4-methoxy-phenyl) -hexahydro-pyrano [3,2-D] [1,3] dioxin of formula (VI). Protection of the two free secondary alcohol functions of the compound (VII) is carried out by the action of sodium hydride and p-methoxybenzyl chloride (X) in a DMF / THF mixture (80/20).
  • Step 3 Synthesis of [6-methoxy-3,4,5-tris- (4-methoxybenzyloxy) tetrahydropyran-2-yl] methanol of formula (V).
  • the selective opening of the previously formed acetal (VI) is carried out by sodium cyanoborohydride and chlorotrimethylsilane in the presence of 3'-molecular sieve in acetonitrile.
  • the reaction is carried out in 1 hour at -20 ° C., and after basic treatment followed by purification on silica gel, the open product (V) is isolated in the form of a white solid with a yield of 60%.
  • the coupling between the acid chloride (ill) pre-prepared and the open compound (V) is carried out in the presence of 1.5 equivalents of triethylamine (Et 3 N) in dichloromethane (CH 2 Ck) at room temperature in 2 hours.
  • the coupling product (II) (3,4,5-tris (4-methoxybenzyloxy) -6-methoxytetrahydropyran-2-ylmethyl) 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoate is isolated by chromatography on silica gel in the form of a yellow oil with a yield of 70%.

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Abstract

L'invention a pour objet un nouvel ester, le 3,5-di-tertiobutyl-4-hyclroxybenzoate de 3,4,5-trihydroxy-6-méthoxy tétrahydropyran-2-yl méthyl défini par la formule (I) suivante : L'invention concerne également le procédé de préparation du composé de formule (I) et l'utilisation dudit composé (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des infections par des virus à enveloppe.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE GLUCOPYRANOSE, LEUR PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS BIOLOGIQUES.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de glucopyranose, en particulier un nouvel ester, le « 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoate de 3,4,5- trihydroxy-6-méthoxy tétrahydropyran-2-yl méthyl » et les dérivés dudit ester. L'invention concerne également leur procédé de préparation, ainsi que les applications biologiques dudit composé et de ses dérivés, en particulier pour le traitement des infections virales et rétrovirales.
Le nouveau dérivé de l'invention présente une formule développée proche du composé sucré D-glucopyranose précédemment décrit dans FR 2 887249 au nom du Demandeur, et dont l'utilisation s'avère particulièrement avantageuse contre des infections par des virus à enveloppe, et notamment le virus de l'herpès, du sida, de la grippe, des hépatites B et C.
Les travaux poursuivis dans ce domaine ont conduit l'inventeur au nouvel ester objet de l'invention et à ses dérivés qui, de manière inattendue, permettent d'améliorer encore les résultats obtenus avec le composé sucré D-glucopyranose, comme une pius grande solubilité, une plus grande stabilité, une synthèse parfaitement reproductible, une plus grande activité biologique à des concentrations plus faibles que celles de l'art antérieur.
L'invention a donc pour but de fournir de nouveaux composés actifs contre les virus à enveloppe.
Elle vise également l'utilisation desdits composés pour l'élaboration de compositions pharmaceutiques antivirales de grand intérêt,
La présente invention a plus particulièrement pour objet le composé 3,5-di- tertiobutyl-4-hydroxybenzoate de 3,4,5-trihydroxy-6-méthoxy tétrahydropyran-2-yl méthyl défini par la formule (I) suivante :
Figure imgf000003_0001
Le composé de l'invention peut également se présenter sous la forme d'un dérivé comme par exemple sous la forme d'un sel ou d'un acide dudit ester (I).
Le composé (I) de l'invention ainsi que ledit ou lesdits dérivés pourront être présentés dans une composition comprenant au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention a également pour objet une composition comprenant au moins un composé tel que défini précédemment en association avec un composé biologiquement actif. A titre d'exemple de composés bioiogiquement actif on pourra citer :
- des composés d'origine végétale, - l'acide 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoïque,
- le 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoate d'octaoxyéthylèneglycol,
- des dérivés non tissés d'origine synthétique,
- des dérivés proches du cyclopentanophénanthrène,
- des virus statiques antiviraux et antirétroviraux.
L'invention a encore pour objet une composition pharmaceutique renfermant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé ou d'au moins une composition tels que définis ci-dessus.
La quantité de composé ou de composition pourra varier selon les applications envisagées, l'âge et le poids du malade.
La composition pharmaceutique de l'invention pourra se présenter sous une forme appropriée pour une administration par voie orale, injectable ou parentérale. A titre d'exemple on pourra citer les comprimés, dragées, solutions ou suspensions buvables ou injectables, émuisions, suppositoires ... .
Ainsi la présente invention couvre également l'utilisation d'un composé ou d'une composition tels que définis ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des infections par des virus à enveloppe.
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation du nouveau ester 3,5-di- tertiobutyl-4-hydroxybenzoate de 3,4,5-trihydroxy-6-méthoxy tétrahydropyran-2-yl méthyl de formule (I).
Ce procédé comprend les étapes préalables de formation du chlorure de l'acide 3,5- di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoïque de formule (IiI) d'une part et du [6-méthoxy-3,4,5- tris-(4-méthoxy-benzyloxy)-tétrahydropyran-2-yl3 méthanoi de formule (V) d'autre part, puis une réaction de couplage entre les deux composés (III) et (V) ainsi obtenus pour obtenir l'ester protégé (II), qui après déprotection conduit au composé glucopyranose (I) de l'invention.
Ainsi le procédé de préparation du composé de formule (i) de l'invention est plus particulièrement caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du chlorure de 3,5-di- tertiobutyl-4-hydroxybenzoyl de formule (III) :
Figure imgf000004_0001
avec le [6-méthoxy-3,4!5-tris-(4-méthoxy-benzyloxy)-tétrahydropyran-2-yl] méthanoi de formule (V) :
Figure imgf000005_0001
pour obtenir le composé estérifié « 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoate de 3,4,5-tris- (4-méthoxy-benzy!oxy)-6-méthoxy tétrahydropyran-2-yl méthyl » de formule (II) :
Figure imgf000005_0002
qui après déprotection conduit au composé estérifié (I).
Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, la préparation du chlorure d'acide (III) est effectuée à partir de l'acide 3,5-di-tertiobutyl-4» hydroxybenzoïque de formule ((V) :
(IV)
Figure imgf000005_0003
La synthèse de l'acide 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoïque de formule (IV)1 de même que celle de ses halogénures, notamment les bromure et chlorure, a été décrite dans EP 0 269 981.
Cet acide (IV) a été proposé pour préparer des médicaments antiviraux destinés au traitement des maladies liées à une infection d'un individu par des virus tels que ceux de l'herpès ou du sida.
Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, la préparation du composé (V) comprend plus particulièrement les étapes suivantes : - réaction du 3A5-trihydroxy-6--méthoxy-tétrahydropyran-2-yl méthanol de formule (VIII) :
Figure imgf000006_0001
avec du p-anisaldéhyde diméthyl acétal de formule (IX) :
Figure imgf000006_0002
pour obtenir le 6-méthoxy-2-(4-méthoxy-phényl)-hexahydro-pyrano [3,2-D] [1 ,3] dioxine-7,8-diol de formule (Vil) :
Figure imgf000006_0003
- puis réaction du composé (VIi) ainsi obtenu avec du chlorure de p-méthoxybenzyle de formule (X) :
^OJXCI (X)
pour obtenir le 6-méthoxy-7,8-bis-(4-méthoxy-benzyloxy)-2-(4-méthoxy-phényl)- hexahydro-pyrano [3,2-D] [1 ,3] dioxine de formule (Vl) :
Figure imgf000007_0001
- et enfin réaction du composé (Vl) ainsi obtenu avec du cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) et du chforotriméthyisilane ((CH3)3SiCI) pour obtenir le composé de formule (V).
Le composé (I) de la présente invention présente plusieurs avantages notamment par rapport au composé du brevet FR 2 887249 de structure assez proche : - une meilleure solubilité dans l'eau qui facilite l'élaboration de préparation galénique plus adaptée pour un médicament,
- une activité virucide à de plus faibles concentrations.
La figure 1 représente le schéma de synthèse du nouvel ester (I).
L'exempie suivant illustre l'invention, il ne la limite en aucune façon. EXEMPLE 1 : SYNTHESE DU 3,5-DI-TERTIOBUTYL-4-HYDROXYBENZOATE DE 3 A5-TRIHYDROXY-6-M ETHOXY TETRAHYDRQPYRAN-2-YL METHYL DE FORMULE fi) (voir figure 1).
1) SYNTHESE DU CHLORURE DE 3.5-Di-TERTIOBUTYL-4-HYDROXYBENZOYL DE FORMULE (ill).
L'acide 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoïque (IV) acheté dans le commerce est activé sous forme de chlorure d'acide par l'action de 5 équivalents de chlorure de thionyle (SOCi2) au reflux du toluène pendant une nuit à 1100C. Le milieu réactionnel est évaporé et ie composé chloré (III) est obtenu avec un rendement de 95%.
2) SYNTHESE DU rβ-METHOXY-3A5-TR[S-(4-METHOXY-BENZYLOXY)- TETRAHYDROPYRAN-2-YL1 METHANOL DE FORMULE (V).
a) Etape 1 : Synthèse du 6-méthoxy-2-(4-rnéthoxy-phényl)-hexahydro-pyrano [3,2-D] [1 ,3] dioxine-7,8-diol de formule (VII).
La synthèse débute par la protection de l'alcool primaire (VIII) (le 3,4,5-trihydroxy-6- méthoxy-tétrahydropyran-2-yl méthanol) sous forme d'un acétal (VII) (le 6-méthoxy-
2-(4-méthoxy-phényl)-hexahydro-pyrano [3,2-D] [1 ,3] dioxine-7,8-diol) par action du du p-anisaldéhyde diméthyl acétal (III) en présence d'acide camphrosulfonique dans le DMF (diméthylformamide).
La réaction est conduite à température ambiante sous vide industriel (pression = 40 mbar) (évaporation du méthanol formé) pendant 2 heures, pour que l'on observe un avancement significatif de la formation du produit désiré, de telle sorte qu'il ne reste que des traces de produit de départ.
Après un traitement aqueux en milieu basique, les traces de produit de départ sont éliminées par un lavage au cyclohexane, cela permet d'isoler le composé (VII) sous forme d'un solide blanc avec des rendements compris entre 60 et 80%.
b) Etape 2 : Synthèse du 6-méthoxy-7,8-bis-(4-méthoxy-benzyloxy)-2-(4-méthoxy- phényl)-hexahydro-pyrano [3,2-D] [1,3] dioxine de formule (Vl). La protection des deux fonctions alcools secondaires libres du composé (VII) est effectuée par l'action de Thydrure de sodium et du chlorure de p-méthoxybenzyle (X) dans un mélange DMF/THF (80/20).
L'addition de l'hydrure de sodium se fait à 0°C, puis après ajout du dérivé chloré, un chauffage à 90αC maintenu pendant 1 heure conduit à la formation totale du produit protégé (Vl).
Un lavage au cyclohexane conduit à l'obtention d'un produit pur sous forme d'un solide blanc et avec un rendement de 86%.
c) Etape 3 : Synthèse du [6-méthoxy-3,4,5-trïs-(4-méthoxy-benzyloxy)- tétrahydropyran-2-yl] méthanol de formule (V).
L'ouverture sélective de i'acétal (Vl) préalablement formé est réalisée par le cyanoborohydrure de sodium et le chlorotriméthylsilane en présence de tamis moléculaire 3Â dans l'acétonitrile. La réaction est effectuée en 1 heure à -2O0C, et après traitement basique suivi d'une purification sur geî de silice, le produit ouvert (V) est isolé sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 60%.
3) OBTENTION DU 3.5-Di-TERTiOBUTYL-4~HYDROXYBENZOATE DE 3,4,5- TRIHYDROXY-6-METHOXY TETRAHYDROPYRAN~2-YL METHYL (O
Le couplage entre le chlorure d'acide (ill) préiablement préparé et le composé ouvert (V) est réalisé en présence de 1 ,5 équivalents de triéthylamine (Et3N) dans le dichlorométhane (CH2Ck) à température ambiante en 2 heures. Le produit de couplage (II) (le 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoate de 3,4,5-tris-(4-méthoxy- benzyloxy)-6-méthoxy tétrahydropyran-2-yl méthyl) est isolé par chromatographie sur gel de silice sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 70%.
Les protections p-méthoxybenzyl des trois positions alcools secondaires du composé (II) sont clivées par l'acide trifluoroacétique (12 équivalents) dans le dichlorométhane (CH2CI2).
Au bout d'une nuit à température ambiante, la totalité du composé (II) est convertie en composé libre (I). fî est isolé par un passage rapide sur silice pour fournir un solide blanc avec un rendement de 60%. On obtient ainsi 10,5 g de 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoate de 3,4,5-trihydroxy-6- méthoxy tétrahydropyran-2-yl méthyl, avec une pureté HPLC de 99,3% et un rendement global de synthèse de 15%.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé 3(5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoate de 3,4,5-trihydroxy-6-méthoxy tétrahydropyran-2-yl méthy! défini par Ia formule (!) suivante :
Figure imgf000011_0001
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un sel ou d'un acide dudit composé (i).
3. Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon la revendication 1 ou 2 en association avec un composé biologiquement actif.
4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé ou d'au moins une composition selon Tune quelconque des revendications précédentes.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une administration par voie orale, injectable ou parentérale.
6. Utiiisation d'un composé ou d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des infections par des virus à enveloppe.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il comprend ia réaction du chlorure de 3,5-di-tertiobutyl-4- hydroxybenzoyl de formule (Ml) :
Figure imgf000012_0001
avec le [6-méthoxy-3,4,5-tris-(4-méthoxy-benzyloxy)-tétrahydropyran-2-yl] méthanol de formule (V) :
Figure imgf000012_0002
pour obtenir le composé estérifié « 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoate de 3,4,5-tris- (4-méthoxy-benzyloxy)-6-méthoxy tétrahydropyran-2-yi méthyl » de formule (11) :
Figure imgf000012_0003
qui après déprotection conduit au composé estérifîé (I).
8. Procédé de préparation selon la revendication 7, caractérisé en ce que la préparation du chlorure de 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoyl de formule (Hl) est effectué à partir de l'acide 3,5-di-tertiobutyl-4-hydroxybenzoïque de formule (IV) :
Figure imgf000013_0001
9. Procédé de préparation selon la revendication 7, caractérisé en ce que la préparation du [6-méthoxy-3,4,5-tris-(4-méthoxy-benzyloxy)-tétrahydropyran-2-yl] méthanol de formule (V) comprend les étapes suivantes :
- réaction du 3,4,5-trihydroxy-6-méthoxy-tétrahydropyran-2-yl méthanol de formule (VIII) :
Figure imgf000013_0002
avec du p-anisaldéhyde diméthyl acétal de formule (IX) :
-°tv O^ (!X)
pour obtenir le 6-méthoxy-2-(4-méthoxy-phényl)-hexahydro-pyrano [3,2-D] [1 ,3] dioxine-7,8-diol de formule (VII) :
Figure imgf000013_0003
- puis réaction du composé (VIl) ainsi obtenu avec du chlorure de p-méthoxybenzyie de formule (X) :
^i (X) pour obtenir le 6-méthoxy-7!8-bis-(4-méthoxy-benzyloxy)-2-(4-méthoxy-phényl)- hexahydro-pyrano [3,2-D] [1 ,3] dioxine de formule (Vl) :
Figure imgf000014_0001
- et enfin réaction du composé (Vi) ainsi obtenu avec du cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) et du chlorotriméthylsilane ((CH3J3SiCI) pour obtenir le composé de formule (V).
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