KR810000206B1 - 에리스로마이신 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
에리스로마이신 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 다음 일반식(Ⅰa)의 신규 에리스로마이신 유도체 및 그의 생리적으로 무독한 산부가염과 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서
R은 하이드록시기, 펜옥시기, 페닐알콕시기(알킬렌부의 탄소수 1내지 3), 알콕시기(탄소수 1내지 4), 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 디알킬아미노알콕시 또는 알콕시카보닐알콕시기(이들은 모두 알킬렌부의 탄소수는 1내지 4이며 알킬부의 탄소수는 1내지 3이다), 메르캅토기, 페닐메르캅토기(메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시기에 의해 임의로 치환됨), 페닐알킬메르캅토기(알킬렌부의 탄소수 1내지 3), 직쇄 또는 측쇄의 알킬메르캅토기(탄소수 1내지 5), 사이클로헥실메르캅토기, 하이드록시알킬메르캅로, 디알킬아미노알킬메르캅토, 알콕시카보닐알킬메르캅토 또는 시아노알킬메르캅토기(이들은 모두 알킬렌부 및 알킬부의 탄소수가 1내지 3이다), 아미노기(-NR2R3: 이때 R2및 R3는 사로 같거나 다를 수 있으며 수소원자, 페닐기, 페닐알킬기(알킬렌부의 탄소수 1내지 3), 알킬기(탄소수 1내지 4)를 나타내며 이들 알킬기는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 모노사이클환, 헤테로사이클환을 형성할 수도 있으며 이 환은 산소나 황원자 또는 또다른 질소원자를 임의로 함유할 수 있다), 아실옥시기(
; 이때 R4는 탄소수 1내지 5의 직쇄 또는 측쇄알킬기, 벤질 또는 페닐기를 나타낸다), 아미도기(-NH-CO-R5; 이때 R5는 1 또는 2의 할로겐원자나 시아노기에 의해 임의 치환되는 탄소수 1내지 5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기, 페닐알킬기(페닐기에서는 1 또는 2의 할로겐원자나 메톡시기에 의해 임의로 치환되며 알킬렌부에서는 할로겐원자에 임의로 치환되는 알킬렌부의 탄소수가 1내지 3이다), 펜옥시알킬기(알킬렌부의 탄소수 1내지 3), 페닐알케닐기(알케닐렌부의 탄소수 2내지 4), 페닐기(하나 또는 그 이상의 메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 니트로기나 염소원자에 의해 임의로 치환된다), 피리딜, 푸릴 또는 티에닐기 또는 플루오로-푸릴기, N-페닐카바모일기, 카복사미도메틸옥시기(
, 이때 R6및 R7은 서로 같거나 다를 수 있으며 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기를 나타낸다), 디알킬 포스포노기(
이때 R8은 탄소수 1내지 5의 직쇄 또는 측쇄알킬기를 나타낸다), 설폰아미도기(-NH-SO2-R9; 이때 R9는 탄소수 1내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1내지 3의 알킬기로 임의 치환된 페닐기를 나타낸다), 또는 설포기(-SO2-R10; 이때 R10은 탄소수 1내지 3의 알킬기 또는 탄소수 1내지 3인 알킬기로 임의 치환된 페닐기를 나타낸다)등을 나타낸다.
일반식(Ⅰa)의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다 :
(a) 다음 일반식(Ⅱ)의 에리스로마이실아민을 다음 일반식(Ⅲ)의 알데히드와 반응시킨다.
이때의 R은 이미 정의한 바와 같다.
이 반응은 0°내지 150℃의 온도에서 현탁제나 용매 존재하에 진행시킴이 바람직하다. 용매나 현탁제로는 물, 알콜류, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 이것들의 혼합물과 같은 극성용매를 사용하는 것이 바람직하다.
만일 일반식(Ⅲ)의 알데히드가 적당한 전구물로부터 동소에서 방출되면 반응공정에는 유리하다. 적당한 전구물로는 구조식(Ⅳ)와 같은 아세탈이 있다.
상기식에서
R은 위에서 정의한 바와 같으며
R11과 R12는 같거나 다를 수 있으며 알킬기를 나타내며 또한
R11과 R12는 결합될
와 함께 5내지 7원소환을 나타낼 수도 있다.
일반식(Ⅳ)인 산의 아세탈에서 구조식(Ⅲ)의 알데히드를 유리시킬 때는 특히 이온교환체가 적당함이 입증되었다.
일반식(Ⅲ)이나 (Ⅵ)에서 R이 유리아미노기나 일치환 아미노기인 경우에는,에리스로마이실 아민과 반응하기전에 보호시켰다가 반응종료후에 제거함이 바람직하다. 펨티드화학에서 공지된 보호기 특히 아미노 산보호기로서는 벤질, 트리틸 또는 카보벤즈옥시카보닐기등이 고려될 수 있다.
b) 다음 일반식(Ⅴ)화합물을 촉매적 수소 첨가시키고 동시에 탈카복실화 시킨다.
이때의 R은 이미 정의한 바와 같고
R13은 수소첨가에 의해 떼어낼 수 있는 기, 예를들면 벤질, 벤즈히드릴, 트라틸기등을 나타낸다.
수소첨가 및 동시 탈카복실화 반응은 유기용매 존재하에 0°내지 15O℃사이의 온도(특히 실온이 바람직)에서 진행시킨다. 이때의 용매로는 알콜, 에스테르디, 옥산과 같은 극성 유기용매가 바람직하다. 수소첨가시 촉매로는 특히 팔라듐이나 백금과 같은 귀금속이 적당하다. 일반식(I)의 화합물은 필요하다면 무기산이나 유기산을 가하여 생리적으로 무독한 산부가염의 형태로 전환시킬 수 있다. 이때의 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 아세트산, 구연산 라우릴황산 등이 있다.
일반식(Ⅱ)의 출발물인, 에리스로마이실 아민은 문헌에 공지되어 있다. 그의 제조는 L.Med. Chem. 17, 105-107(1974)에 설명되어 있다. 일반식(Ⅲ)과 (Ⅳ)의 알데히드와 아세탈은 문헌에 공지되어 있거나 문헌에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
출발물질인 일반식(V)화합물은 일반식(Ⅱ)의 에리스로마이실아민을 다음 일반식(Ⅵ)의 불포화 에스테르와 반응시켜서 수득할 수 있다.
상기식에서
R과 R13는 이미 정의한 바와 같으며
R14는 하이드록시, 알콕시 또는 디알킬아미노기를 나타낸다.
위의 반응은 유기현탁제나 용매 존재하에 0°과 15O℃사이(특히 20°와 120℃사이가 바람직)에서 진행시킨다. 용매나 현탁제로는 에탄올같은 알콜류, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 이들 용매의 혼합물이 사용될 수 있다.
R14가 하이드록시기인 일반식(Ⅵ)의 불포화에스테르는 염기성 축합제 존재하에 다음 일반식(Ⅶ)의 에틸 아세테이트를 포름산 에스테르와 축합시켜 수득할 수 있다. 이때의 염기성 축합제로는 알칼리금속, 알칼리 수소화물 또는 알콜레이트등이 적합하다.
상기식에서
R 및 R13은 전술된 바와 같다.
위와 같은 결과로 얻은 에놀류는 디아조메탄같은 알킬화제를 쓴다거나 또는 디알킬아민류와 반응시켜서 R14가 알콕시기 또는 디알킬아미노기인 구조식(Ⅵ)의 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰa)의 에리스로마이신 유도체 및 그의 염류는 유효한 약리적 성질을 가지며 이들은 특히 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에 대해 활성이 있다. 에리스로마이신이나 N-벤질리덴-에리스로마이신같은 선행기술 화합물이 그람양성 박테리아에 대해서만 우수한 활성을 나타내는데 비해 이들 화합들이 그람음성 박테리아에 대해 높은 활성을 가지는 것은 특히 중요하다.
항박테리아 활성에 대한 테스트는 한천확산시험 및 다음 참조문헌법을 사용한 희석시험계열에 따라 수행되었다. [＂Bakteriologische Grnndlagen der Chemotherapntischen Laboratorinm Spraxis Spriger-Verlag 1957,페이지 53에서 76 및 87에서 109, 피이.클레인의 방법 참조].
다음 물질들은 스타필로코커스 오레우스 SG 511에 대해서는 0.3내지 5㎍/ml의 농도에서 대단히 효력이 있으며 에쉐리키아 콜리에 대해서는 10내지 40㎍/ml의 농도에서 효력이 있다 :
에리스로마이실아민과 메톡시아세트알데히드의 축합생성물,
에리스로마이실아민과 글리콜알데히드의 축합생성물,
에리스로마이실아민과 펜옥시아세트알데히드의 축합생성물,
에리스로마이실아민과 아세틸아미노아세트알데히드의 축합생성물,
에리스로마이실아민과 N-(m, m', p-트리메톡시벤조일)-아미노아세트알데히드의 축합생성물,
에리스로마이실아민과
-톨루일아미노아세트알데히드의 축합생성물,
에리스로마이실아민과 메틸티오아세트알데히드의 축합생성물,
에리스로마이실아민과 (2-하이드록시)-에톡시아세트알데히드의 축합생성물,
에리스로마이실아민과 사이클로헥실티오아세트알데히드의 축합생성물,
에리스로마이실아민과 (2-메톡시)-에톡시아세트알데히드의 축합생성물,
에리스로마이실아민과 벤질티오아세트알데히드의 축합생성물,
에리스로마이실아민과 (카브에톡시)-메톡시아세트알데히드의 축합생성물
에리스로마이실아민과 부티릴글리콜알데히드의 축합생성물.
에리스로마이실아민과 디메틸카복사미드메톡시아세트알데히드의 축합생성물.
에리스로마이실아민과 디에틸포스포노아세트알데히드의 축합생성물.
마우스에서 상기 언급된 화합물들의 급성독성이 결정되었다. 경구 및 피하 투여후 상기 화합물들의 LD50값은 1g/kg(마우스)이상이었다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명한다.
출발 화합물의 제조에 관한 실시예
[실시예 A]
N-(2-메톡시-2-카보벤질옥시)-비닐-에리스로마이실아민
1.2g(0.0062몰)의 벤질-1-메톡시-2-하이드록시아크릴레이트와 3.6g(0.005몰)의 에리스로마이실아민을 20ml의 디옥산중 실온에서 2시간동안 정치시킨다. 이 혼합물을 100ml의 에테르로 희석하고, 25ml의 1N 수산화나트륨용액으로 2회 세척하고 물로 한번 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 칼럼크로마토그라피(염기성 산화알미늄, 클로로포름/메탄올; 40 : 1)로 정제하면 3g의 무색무정형 분말을 얻을 수 있다. 융점 : 179℃
이상과 유사한 방법을 사용하여 아래와 같은 화합물을 수득할 수 있다.
a) N-(2-디메틸아미노-2-카브벤질옥시)-비닐-에리스로마이실아민
벤질 1-디메틸아미노-2-하이드록시아크릴레이트와 에리스로마이실 아민으로부터 융점 : 135℃
b) N-(2-모르폴리노-2-카보벤질옥시)-비닐-에리스로마이실아민
벤질 1-모르폴리노-2-하이드록시아크릴레이트와 에리스로마이실아민으로부터 융점 : 135내지 137℃ 내지 137℃
c) N-(2-펜옥시-2-카보벤질옥시)-비닐-에리스로마이실아민
벤질 1-펜옥시-2-하이드록시아크릴레이트와 에리스로마이실아민으로부터 융점 : 110℃
d) N-[2-(2-디메틸아미노)-에톡시-2-카로벤질옥시]-비닐-에리스로마이실아민
벤질 1-(2-디메틸아미노)-에톡시-2-하이드록시아크릴레이트와 에리스로마이 실아민으로부터 융점 : 100내지 105℃
e) N-[2-(2-N'-
-메톡시벤조일)-아미노-2-카보벤질옥시]-비닐-에리스로마이실아민
벤질 1-[N-(
-메톡시)-벤조일]-아미노-2-하이드록시아크릴레이트와 에리 스로마이실아민으로부터 융점 : 140내지 144℃
f) N-[2-(N'-아세틸)-아미노-2-카보벤질옥시]-비닐-에리스로마이실아민
벤질-1-(N-아세틸)-아미노-2-하이드록시아크릴레이트와 에리스로마이실아민으로부터 융점 : 125 내지 131℃
[실시예 B]
벤질-1-메톡시-2-하이드록시아크릴레이트
1Oml의 무수 톨루엔에 8.4g(0.O5몰)의 벤질메톡시아세테이트와 7.5g(0.055몰)의 벤질포르메이트가 들어있는 혼합물을 실온에서 심하게 교반시키며 1.5시간 이내에 50ml의 무수 톨루엔중에 1.15g(0.05몰)의 나트륨분말이 들어있는 혼합물에 가한다. 이 투명용액에 80ml의 에테르를 가하여 희석시키고 100ml의 물로서 유기층을 추출해낸다. 수성층을 pH 5와 pH 7에서 30ml의 에테르로 3회 추출하고 pH 5의 것은 버린다. pH 7에서 얻은 화합물로부터는 1.2g의 투명오일을 얻는다. Rf : 0.3(실리카겔, 콜로로포름/메탄올=40 : 1).
위의 유사한 방법을 사용하여 다음과 같은 화합물을 얻는다.
a) 벤질-1-디메틸아미노-2-하이드록시아크릴레이트
벤질디메틸아미노아세테이트와 벤질포르메이트로부터 연황색의 오일 Rf : 0.7(실리카겔, 에탄올)
b) 벤질-1-모르폴리노-2-하이드록시아크릴레이트
벤질모르폴리노아세테이트와 벤질포르메이트로부터 융점 : 109내지 110℃
c) 벤질-1-펜옥시-2-하이드록시아크릴레이트
벤질펜옥시아세테이트와 벤질포르메이트로부터 황색의 오일
d) 벤질-1-(2-디메틸아미노)-에톡시-2-하이드록시아크릴레이트
에틸-2-디메틸아미노아세테이트와 벤질포르메이트로부터 갈색 오일
e) 벤질-1-(
-메톡시벤조일)-아미노-2-하이드록시아크릴레이트
벤질-
-메톡시벤조일아미노아세테이트와 벤질포르메이트로부터 융점 : 67내지 69℃
f) 벤질-1-아세틴아미노-2-아세테이트와 벤질포르메이트로부터 오일, Rf : 0.2(실리카겔, 클로로포름/메탄올=13 : 1)
최종생성물의 제조에 관한 실시예
[실시예 1]
메톡시아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
15ml의 3급부탄올과 3ml의 에틸아세테이트로 된 혼합물에서 20% 팔라듐-목탄 0.5g 존재하에 진탕시키며 3시간에 걸쳐 1g의 N-(2-메톡시-2-카보벤질옥시)-비닐-에리스로마이실아민을 소수 첨가시킨다. 그후 촉매는 여과 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 여과시켜서 여액을 석유에테르와 혼합시키면 백색분말 600mg이 생성된다. 수율 : 85% 융점 : 191℃ C40H64N2013(791.O5)
이론치 : C 60.73 H 9.43 H 3.54
실측치 : 60.70 9.43 3.61
이때의 유리염기에서 얻어지는 하이드로클로라이드는 193℃이상에서 분해되기 시작하며 라우릴 황산염의 융점은 132℃이다.
이상과 유사한 방법을 사용하면 아래와 같은 화합물도 수득할 수 있다.
a) 디메틸아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
출발물 : N-(2-디메틸아미노-2-카보벤질옥시)-비닐-에리스로마이실아민 융점 : 141℃
b) 모르폴리노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
출발물 : N-(2-모르폴리노-2-카보벤질옥시)-비닐-에리스로마이실아민 융점 : 141℃
c) 펜옥시아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
출발물 : N-(2-펜옥시-2-카보벤질옥시)-비닐-에리스로마이실아민 융점 : 115내지 120℃
d) 2-디메틸아미노 에톡시아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
출발물 : N-(2-(2-디메틸아미노)-에톡시-2-카보벤질옥시]-비닐-에리스로마이 실아민 융점 : 160 내지 165℃
e) (
-메톡시벤조일)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성 물
출발물 : N-[2-(N'-0-메톡시벤조일)-아미노-카보벤질옥시-비닐-에리스로마이 실아민 융점 : 148 내지 150℃
f) 아세틸아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
출발물 : N-[2-(N'-아세틸)-아미노-카보벤질옥시]-비닐-에리스로마이실아민 융점 : 143내지 147℃
[실시예 2]
글리콜알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
42g의 에리스로마이실아민과 4.2g의 글리클알데히드를 600ml의 무수 에탄올중 실온에서 24시간 교반시킨다. 에탄올을 증발시키고 잔류물을 500ml의 열 아세트니트릴에 용해시킨다. 냉각시키면 35g의 무색결정이 침전되고 이것을 진공중 80℃에서 건조시킨다. 융점 210내지 215℃(분해) C39H72N2013(777.0)
이론치 : C 60.30 H 9.35 N 3.61
실측치 : 60.00 9.32 3.58
위와 유사한 방법을 사용하여 아래와 같은 화합물을 수득할 수 있다.
a) τ-부톡시아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 92내지 96℃(분해)
q) 벤질옥시아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 96내지 100℃(분해)
c) 펜옥시아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 116내지 122℃(분해)
d) 메틸설포닐아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 179℃(분해)
e) P-톨릴설포닐아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 158℃(분해)
f) N-(벤조일)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 148내지 153℃(분해)
g) N-(
-메톡시벤조일)-아미노아세트할데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 148내지 15O℃(분해)
h) N-(
-클로로벤조일)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생 성물
융점 : 150내지 160℃(분해)
i) N-(
-톨루일)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 145내지 148℃(분해)
j) N-(페닐아세틸)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 132내지 138℃(분해)
k) 디부틸아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 123내지 128℃(분해)
l) 피롤리디노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 129내지 132℃(분해)
m) 피페리디노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 120내지 125℃(분해)
n) N-벤질-N-메틸-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 118내지 121℃(분해)
o) 메틸아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 134내지 1137℃(분해)
p) N-(2-클로로아세틸)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성 물
융점 : 195내지 200℃(분해)
q) N-(2,2-디클로로아세틸)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 144내지 148℃(분해)
t) N-(2-시아노아세틸)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성 물
융점 : 174내지 178℃(분해)
s) N-(카프로일)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실-아민-축합생성물
융점 : 125내지 130℃(분해)
t)N-([2-브로모-2-페닐]-아세틸)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 117내지 121℃(분해)
u) N-(2-펜옥시아세틸)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성 물
융점 : 120내지 125℃(분해)
v) N-(2-
-클로로페닐-아세틸)-아미노아세트알데히드-에리스로마이 실아민-축합생성물
융점 : 135내지 140℃(분해)
w) N-(2-
-디클로로페닐-아세닐)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 132내지 136℃(분해)
x) N-(2-[P-메톡시페닐]-아세틸)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민
융점 : 138°내지 145℃(분해)
y) N-
-디메톡시벤조일)-아미노아세트알데히드-에리스로마이 실아민-축합생성물
융점 : 145내지 150℃(분해)
an)N-(m,m',p-트리메톡시벤조일)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 184내지 186℃(분해)
bb) N-(p-메톡시벤조일)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성 물
융점 : 140내지 145℃(분해)
cc) N-(P-톨루일)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실-아민-축합생성물
융점 : 150내지 155℃(분해)
dd) N-(P-니트로벤조일)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성 물
융점 : 148내지 150℃(분해)
ee) N-(2-플루오로푸로일)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 134내지 138℃(분해)
ff) N-(2-티에노일)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 150내지 152℃(분해)
gg) N-(니코티노일)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 154내지 156℃(분해)
hh) N-(신나모일)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 150℃(분해 )
ii) N-(
-하이드록시벤조일)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 220°내지 223℃(분해)
jj) N-(P-톨닐설포닐)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성 물
융점 : 143내지 149℃(분해)
kk) N-(메틸설포닐)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 135내지 140℃(분해)
ll) 프로피오닐아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 137내지 140℃(분해)
mm) 피발로일아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 122내지 126℃(분해)
[실시예 3]
메톡시아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
2.3g(0.03몰)의 에리스로마이실아민과 1.2g(0.01몰)의 메톡시아세트알데히드 디메틸아세탈을 12g의 Dowex 50w와 함께 실온에서 20ml의 디옥산과 2ml의 물에서 교반시킨다. 6시간후에 이온교환체를 사용하여 여과하고 디옥산으로 세척한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 칼럼크로마토그라피(염기성 산화칼미늄, 활성단계 3, 클로로포름/메탄올=40:1)하여 정제한다. Rf치가 0.6인 획분을 증발시켜 에테르/석유에테르로 처리하여 결정화하면 0.8g의 무색 결정이 수득된다. 수율 : 33%, 융점 : 191℃ C40H74N2O13(791.05)
이론치 : C 60.73, H 9.43, N 3.54
실측치 : 60.63, 9.48, 3.60
이상과 유사한 방법을 사용하여 다음과 같은 화합물을 제조한다.
a) (2-메톡시)-에톡시아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
(2-메톡시)-에톡시아세트알데히드 디에틸아세탈과 에리스로마이실아민으로부터 융점 : 95내지 100℃
b) (2-하이드록시)-에톡시아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
(2-하이드록시)-에톡시아세트알데히드 디에틸아세탈과 에리스로마이실 아민으로부터 융점 : 95내지 98℃
c) (카브에톡시)-메톡시아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
(카브에톡시)-메톡시아세트알데히드 디에틸아세탈과 에리스로마이실아민으로부터 융점 : 105내지 110℃
d) N-(아세틸)-아미노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
N-(아세틸)-아미노아세트알데히드 디메틸아세탈과 에리스로마이실아민으로부터 융점 : 143내지 147℃
[실시예 4]
메틸티오아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
1.3g(0.008몰)의 메틸티오아세트알데히드-디에틸아세탈을 20ml의 디옥산과 4ml의 물에서 4g의 앰버라이트 IR-120(H-형)으로 실온에서 15분간 교반한다. 계속해서 1Oml의 디옥산중 3g(0.004몰)의 에리스로마이실아민 용액을 가하여 이 혼합물을 같은 온도에서 4시간동안 더 교반한다. 이온교환체를 여과하여 제거하고 디옥산으로 세척한다. 여액을 증발시킨 후 오일상의 잔류물을 에테르에 용해하여 용액을 여과한 후 혼합물이 결정화할 때까지 석유에테르를 가한다. 결정된 백색 미결정성 생성물을 흡인 여과하여 석유에테르와 에테르의 혼합물로 세척하고 건조시킨다.
수율 : 2.5g(80%), 융점 : 100내지 105℃(분해) C40H74N2O12S (807.11)
이론치 : C 59.52, H 9.24, N 3.47, S 3.96
실측치 : 59.18, 9.46, 3.20, 4.18
[실시예 5]
카브에톡시메틸티오아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
130ml의 물중 13g(0.055몰)의 카브에톡시메틸티오 아세트알데히드 디에틸아세탈의 유화액을 55g의 앰버라이트 IR-120(H-형)과 함께 혼합하여 실온에서 4시간동안 강하게 교반시킨다. 맑은 용액을 이온교환체로부터 여과해내서 염화나트륨으로 포화시킨 뒤에 100ml의 에테르로 4회 추출해낸다. 황산나트륨으로 건조시킨 후용매를 증류시킨다. 잔류하는 알데히드는 크로마토그라피적으로는 순수하며 거칠은 상태로 더 반응시킨다. 수율 : 7.6g(85%)
5.5g(0.0075몰)의 에리스로마이실아민과 7.5g(0.045몰)의 카브에톡시메틸티 오아세트알데히드를 50ml의 메탄올에 용해시켜 실온에서 24시간 교반한다. 용매를 진공 증발시킨 뒤 암갈색와 오일이 생성되며 이로부터 암갈색 부산물을 분리한다.용액을 증발시키고 연갈색의 액체잔류물을 클로로포름에 용해시키고 목탄으로 탈색시킨 뒤 여과한다. 여액이 결정화하기 시작할 때까지 에테르를 가한다. 침전되는 결정성 물질을 흡인 여과시켜서 에테르로 세척한 뒤 건조시킨다.
수율 : 6.2g(64%), 융점 : 150내지 155℃(분해) C43H78N2014S (879.14)
이론치 : C 58.75 H 8.94, N 3.19 S 3.65
실측치 : 59.01, 9.06, 3.11, 3.54
실시예 4 및 실시예 5와 유사한 방법으로 아래와 같은 화합물을 제조할 수 있다.
a) 티오글리콜알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 120내지 125℃(분해)
b) 페닐티오아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 117내지 120℃(분해)
c) P-메틸페닐티오아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 110내지 112℃(분해)
d)
-메톡시페닐티오아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 107내지 110℃(분해)
e) 벤질티오아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 100내지 105℃(분해)
f) (3-페닐)-프로필티오아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 99내지 103℃(분해)
g) 이소프로필티오아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 100내지 115℃(분해)
h) n-펜틸티오아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 107내지 112℃(분해)
i) 사이클로헥실티오아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 100내지 105℃(분해)
j) (2-하이드록시)-에틸티오아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 114내지 117℃(분해)
k) (2-디에틸아미노)-에틸티오아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성 물
융점 : 103내지 108℃(분해)
l) (2-카브메톡시)-에틸티오아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 118내지 121℃(분해)
m) 시아노메틸티오아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 120내지 125℃(분해)
[실시예 9]
아세틸글리콜알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
2.3g(0.0003몰)의 에리스로마이실아민과 1.1g(0.006몰)의 아세틸글리콜알데히드-디에틸아세탈을 20ml의 디옥산과 2ml의 물에서 12g의 Dowex 50W와 함께 실온에서 교반시킨다. 6시간후 이온교환체를 여과하고 디옥산으로 세척한다. 여액을 증발시켜서 잔류물을 칼럼크로마토그라피(염기성 산화알미늄, 활성단계 3, 클로로포름/메탄올=4:1)하여 정제한다. Rf값이 0.6인 획분을 증발시키고 클로로포름/에테르로 결정시키면 2.4g의 무색결정이 수득된다. 융점 : 105내지 110℃ C42H76N2014(833.04)
이론치 : C 60.55 H 9.20 N 3.36
실측치 : 60.83 9.05 3.12
[실시예 7]
벤조일글리콜알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
2.3g(0.003몰)의 에리스로마이실아민과 1.0g(0.006몰)의 벤조일글리콜알데히드를 60ml의 무수 디옥산에서 실온을 유지시키며 24시간 교반한다. 디옥산을 증발시키고 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 에테르와 혼합하면 0.8g의 무색결정이 침전되며 이것을 진공중에서 20℃로 하여 건조시킨다.
융점 : 110내지 115℃(분해) C46H76N2O14(881.08)
이론치 : C 62.70 H 8.69 N 3.18
실측치 : 62.92 8.42 3.35
실시예 6 및 실시예 7과 유사한 방법을 사용하여 아래 화합물을 제조할 수 있다.
a) 부티릴글리콜알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 65℃
b) 페닐아세틸글리콜알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 70내지 75℃
c) N-페닐카바모일아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 90내지 95℃
d) 디메틸카복사미도에톡시아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
융점 : 160내지 165℃
[실시예 8]
디에틸포스포노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
2.3g(0.003몰의 에리스로마이실아민과 1.4g(0.006몰)의 디에틸포스포노아세트알데히드-디메틸아세탈을 20ml의 디옥산과 2ml의 물에서 12g의 Dowex W5O과 함께 실온에서 교반한다. 6시간후 이온교환체를 여과한 후 디옥산으로 세척한다. 결정화가 시작될 때까지 여액에 물을 가한다. 백색의 생성물을 흡인 여과시킨 뒤 디옥산 수용액으로 세척시킨 후 건조시킨다. 수율 : 1.4g(52%), 융점 : 110℃내지 113℃(분해) C43H81N2O15P (897.11)
이론치 : C 57.5, H 9.10, N 3.12
실측치 : 57.21, 9.19, 3.08
[실시예 9]
디에틸포스포노아세트알데히드-에리스로마이실아민-축합생성물
23g(0.03몰)의 에리스로마이실아민과 10g(0.055몰)의 디에틸포스포노아세트알데히드를 300ml의 무수디옥산에서 실온을 유지하며 24시간 교반한다. 용매를 증발시킨 뒤 잔류물을 150ml 뜨거운 아세토니트릴에 용해시키고 이 용액을 750ml의 물과 혼합한다. 냉각시키면 13g(43% 수율)의 무색결정이 침전되며 이것을 진공중 80℃에서 건조시킨다. 융점 : 110°내지 113℃(분해)
일반식(I)의 화합물은 공지된 방법에 따라 액제, 좌제 또는 정제같은 형태의 약학적 제제에 사용될 수 있다. 성인의 경우에 1회 투여량은 경구적 투여방법인 경우에 50내지 500mg에 상당하며 특히 100내지 250mg이 바람직하고 1일 용량으로는 0.5내지 4g, 특히 1내지 2g이 바람직하다. 다음 실시예는 몇가지 약학적 조성물의 제조를 설명한다.
[실시예 I]
에리스로마이실아민과 메톡시아세트알데히드의 축합생성물 100mg을 함유하는 정제
제조방법
활성분과 유당과 감자전분 혼합물에 10% 폴리비닐 피롤리돈 수용액을 가하여 적시고 1.5mm메쉬 크기의 체를 통과시켜 45℃에서 건조시킨 후 다시 같은 체를 통과시킨다. 이때 얻은 일자를 스테아린산 마그네슘염과 혼합시킨 뒤 압축시켜 정제를 만든다.
1정의 중량 : 220mg
펀치 : 9mm 평편형, 분할홈 1개
[실시예 Ⅱ]
에리스로마이실아민과 메틸티오아세트알데히드의 축합생성물 100㎎을 함유하는 제피정제
제조방법
활성성분과 유당과 옥수수전분 혼합물에 12% 젤라틴 수용액을 가하여 적시고 1.5㎜ 메쉬체를 통과시키고 45℃에서 건조시킨 뒤 1.Omm 메쉬체를 다시 통과시켜서 얻어지는 입자를 셀루로즈와 스테아린산 마그네슘염과 혼합한 후 압축시켜서 제피정제의 나정을 제조한다.
나정의 중량 : 170mg
펀치 : 7㎜의 아취형
이때 수득된 나정은 공지된 방법에 따라 설탕과 탈크로 주로 구성되는 제피를 입힌다. 완성된 환제는 봉밀로 광을 낸다.
제피정의 중량 : 210mg
[실시예 Ⅲ]
에리스로마이실아민과 부티릴글리콜알데히드와의 축합생성물 1%를 함유하는 진탕합제
제조방법
분산상중의 물질을 함께 용융시키고 온도를 70℃로하여 혼합물을 물속에서 같은 온도로 유화시킨다. 용액을 40℃로 냉각시키고 마쇄된 활성성분을 침지균일기를 사용해서 현탁시킨다. 그후 혼합물을 실온까지 냉각시킨다.
[실시예 Ⅳ]
에리스로마이실아민과 글리콜알데히드와의 축합생성물을 50mg을 함유하는 제 피정제
제조방법
활성성분과 옥수수전분의 혼합물에 12% 젤라틴 수용액을 가하여 적시고 1.5mm 메쉬체를 통과시켜서 45℃에서 건조시킨 후 다시 1.Omm 메쉬체를 통과시킨다. 이렇게하여 얻어지는 입자를 스테아린산 마그네슘염과 혼합하여 압축시켜 나정을 만든다.
나정의 중량 : 120mg
펀치 : 7mm 아취형
이와같은 나정에는 설탕과 탈크를 주로 사용하여 공지된 방법으로 피복시킨 뒤 봉밀로 광을 낸다.
재피정제의 총중량 : 160mg
Claims (1)
- 다음 일반식(Ⅱ)의 에리스로마이실아민을 다음 일반식(Ⅲ)의 알데히드와 0°내지 150℃에서 반응시키거나 다음 일반식(V)의 에리스로마이실아민을 0°내지 150℃에서 수소 첨가시키고 동시에 탈카복실화시킴을 특징으로하는 다음 일반식(Ia)의 신규에리스로마이신 유도체를 제조하는 방법.
상기식에서R은 하이드록시기, 펜옥시기, 페닐알콕시기(알킬렌부의 탄소수 1내지 3), 알콕시기(탄소수 1내지 4), 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 디알킬아미노알콕시 또는 알콕시카보닐알콕시기(이들은 모두 알킬렌부의 탄소수는 1내지 4이며 알킬부의 탄소수는 1내지 3이다), 메르캅토기, 페닐메르캅토기(메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시기에 의해 임의로 치환됨), 페닐알킬메르캅토기(알킬렌부의 탄소수 1 내지 3), 직쇄 또는 측쇄의 알킬메르캅토기(탄소수 1내지 5), 사이클로헥실메르캅토기, 하이드록시알킬메르캅토, 디알킬아미노알킬메르캅토, 알콕시카보닐알킬메르캅토 또는 시이노알킬메르캅토기(이들은 모두 알킬렌부 및 알킬부의 탄소수가 1내지 3이다), 아미노기(-NR2R3; 이때 R2및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며 수소원자, 페닐기, 페닐알킬기(알킬렌부의 탄소수 1내지 3), 알킬기(탄소수 1내지 4)를 나타내며 이들 알킬기는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5-또는 6-원 모노사이클환, 헤테로사이클환을 형성할수도 있으며 이 환은 산소나 황원자 또는 또 다른 질소원자를 임의로 함유할수 있다), 아실옥시기(; 이때 R4는 탄소수 1내지 5의 직쇄 또는 측쇄알킬기, 벤질 또는 페닐기를 나타낸다), 아미도 기(-NH-CO-R5; 이때 R5는 1 또는 2의 할로겐원자나 시아노기에 의해 임의 치환되는 탄소수 1내지 5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기, 페닐알킬기(페닐기에서는 1 또는 2의 할로겐원자나 메톡시기에 의해 임의로 치환되며 알킬렌부에서는 할로겐원자에 임의로 치환되는 알킬렌부의 탄소수가 1내지 3이다), 펜옥시알킬기(알킬렌부의 탄소수 1내지 3), 페닐알케닐기(알케닐렌부의 탄소수 2내지 4), 페닐기(하나 또는 그 이상 의 메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 니트로기나 염소원자에 의해 임의로 치환된다), 피리딜, 푸릴 또는 티에닐기 또는 플루오로-푸릴기, N-페닐카바모일기, 카복사미도메틸옥시기(
) 이때 R6및 R7은 서로 같거나 다를 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기를 나타낸다), 디알킬포스포노기(
, 이때 R8은 탄소수 1내지 5의 직쇄 또는 측쇄알킬기를 나타낸다), 설폰아미도기(-NH-SO2-R9, 이때 R9는 탄소수 1내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1내지 3의 알킬기로 임의 치환된 페닐기를 나타낸다), 또는 설포기(-SO2-R10, 이때 R10은 탄소수 1내지 3의 알킬기 또는 탄소수 1내지 3인 알킬기로 임의 치환된 페닐기를 나타낸다)등이며, R13은 수소첨가에 의해 떼어낼 수 있는 기이다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7600589A KR810000206B1 (ko) | 1976-03-10 | 1976-03-10 | 에리스로마이신 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7600589A KR810000206B1 (ko) | 1976-03-10 | 1976-03-10 | 에리스로마이신 유도체의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR810000206B1 true KR810000206B1 (ko) | 1981-03-12 |
Family
ID=19202054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR7600589A KR810000206B1 (ko) | 1976-03-10 | 1976-03-10 | 에리스로마이신 유도체의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR810000206B1 (ko) |
-
1976
- 1976-03-10 KR KR7600589A patent/KR810000206B1/ko active
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