FI70699C - Foerfarande foer framstaellning av antivirala substituerade actofenoner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antivirala substituerade actofenoner Download PDF

Info

Publication number
FI70699C
FI70699C FI800212A FI800212A FI70699C FI 70699 C FI70699 C FI 70699C FI 800212 A FI800212 A FI 800212A FI 800212 A FI800212 A FI 800212A FI 70699 C FI70699 C FI 70699C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydroxy
dimethoxy
propionyloxy
acid
ethoxy
Prior art date
Application number
FI800212A
Other languages
English (en)
Other versions
FI70699B (fi
FI800212A (fi
Inventor
Morio Fujiu
Yasuji Suhara
Hideo Ishitsuka
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI800212A publication Critical patent/FI800212A/fi
Publication of FI70699B publication Critical patent/FI70699B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI70699C publication Critical patent/FI70699C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Ι£^1Π m Mil KUULUTUSjULKAISU n n , Q g [B] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT ·Όθ,7 c (45) Patentti myönnetty
Patent r/.cl.lelnt CC 1C 10CC
V ^ / (51) Kv.ik.*/int.ci.* C 07 c 49/84, 69/00, 121/76, 149/30, C 07 D 207/32, 241/12, 307/36, 333/06 g|jQ|y||__p||^|^^|^Q (21) Patenttihakemus — Patentansfikning 800212 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 24 01 80 (FI) (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 24.01 .80 (41) Tullut julkiseksi — Blivlt offentlig 27.07*80
Patentti- ja rekisterihallitus (Λ4) Nihtäväksipanon ja kuut.julkaisun pvm. — 26 06 86
Patent- och registerstyrelsen v Ansökan utlagd och utl.skriften publieerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 26.01 .79 Englanti-England(GB) 7902907 (71) F.Hoffmann-La Roche 6 CO. AktiengeselIschaft, Grenzacherstrasse 124-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Morio Fujiu, Kanagawa-ken, Yasuji Suhara, Kanagawa-ken, Hideo Ishitsuka, Kanagawa-ken , Japani-Japan(JP) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä virusvastaiSten substituoitujen asetofenonien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av antivirala substituerade acetofenoner
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien yleisen kaavan I
R3
Vy
R1 O
mukaisten substituo.itujen asetofenonien valmistamiseksi, jossa kaavassa tarkoittaa hydroksi-, 2-18 hiiliatomia sisältävästä ali-faattisesta haposta johdettu asyylioksia, nikotinoyylioksia, py-ratsinyylikarbonyylioksia, alempaa alkoksikarbonyylioksia, alempaa o aminoalkanoyylioksia tai alempaa karboksialkanoyylioksia; RÄ tar- 2 70699 koittaa alempi alkoksiryhmää; tarkoittaa alempi alkoksiryhmää; 4 ja R tarkoittaa fenyyliryhmää, joka on substituoitu alemmalla alk-yyli-, alemmalla alkoksi-, allyylioksi-, alkyylitio-, dialkyyliami-no-, amino- tai syaaniryhmällä; alemmalla alkyylillä substituoitua furyyli- tai pyridyyliryhmää, tai mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoitua tienyyli- tai pyrrolyyliryhmää, sillä edellytyksel-4 2 3 lä, että kun R on metoksifenyyli niin R ja R eivät samanaikaises- 4 2 3 ti ole etoksi, ja kun R on metoksifenyyli ja R ja R ovat metoksi 1 niin R on muu radikaali kuin asetoksi tai hydroksi, jotka ovat käyttökelpoisia viruksia vastustavien aineiden tehokkaina aineosina.
Erikoisen edullisia alifaattisesta 2-18 hiiliatomia sisältävästä haposta johdettuja asyylioksiryhmiä ovat asetoksi-, propionyyli-oksi-, butyryylioksi-, isobutyryylioksi-, pivaloyylioksi-, stearoyyli-oksi- ja vastaavat ryhmät. Alempi alkoksikarbonyylioksiryhmä voi sisältää enintään seitsemän hiiliatomia; edullinen ryhmä on etoksi-karbonyylioksiryhmä. Aminoasetyylioksiryhmä voi olla johdettu alifaattisesta aminohaposta. Erikoisen edullisia aminoasyylioksiryhmiä ovat L-lysyylioksi-, L-alanyylioksi- ja L-glutaminyylioksiryhmät. Karboksialkanoyylioksiryhmä voi olla johdettu dikarboksyylihaposta; edullinen ryhmä on 4-karboksibutanoyylioksiryhmä. Alempi alkoksi-ryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat metoksi-, etoksi-, propoksi- ja isopropoksiryhmät. Edullisia substituoituja fenyyliradikaaleja ovat p-tolyyli-, p-metoksifenyyli-, p-etoksifenyyli-, p-propoksifenyyli-, p-(betsyylioksi)-m-metoksi-fenyyli-, p-(allyylioksi)-fenyyli-, p-(metyylitio)-fenyyli-, p-(di-metyyliamino)-fenyyli-, p-(dietyyliamino)-fenyyli-, p-aminofenyyli-, p-syaanofenyyli-, p-hydroksifenyyli-, p-hydroksi-m-metoksifenyyli-, m,p-(metyleenidioksi)-fenyyli- ja p-kloorifenyyliryhmät. Edullisia esimerkkejä pyridyyli-, furyyli-, tienyyli- tai pyrrolyyliryhmistä, jotka voivat olla alempi alkyyliryhmän substituoimat, ovat 3-pyrid-yyli-, 2-furyyli-, 5-metyyli-2-furyyli-, 2-tienyyli-, 3-metyyli-2-tienyyli- ja 1-metyyli-pyrrol-2-yyli-ryhmät.
3 7 G 6 9 9
Viruksia vastustavina aineina aktiivisten kaavan I määrittelemien yhdisteiden edustajia ovat: 4-etoksi-2'-hydroksi-4',6'-dimetoksikalkoni; 21 -hydroks.i-4 ' , 6' -dimetoksi-4-propoksikalkoni ; 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-4-metyylikalkoni; 2'-hydroksi-4', 6 '-dimetoksi-3-(3-pyridyyli)-akryylifenoni; 2'-hydroksi-41,61-dimetoksi-3-(metyylitio)-kaikoni; 4- (allyylioksi) -2 ’ -hydroks.i-4 ’, 6' -dimetoksikalkoni; 4-(dimetyyliamino)-2'-hydroksi-4',6'-dimetoksikalkoni; 4-(dietyyliamino)-2'-hydroksi-4',6'-dimetoksikalkoni; 2',4',4'-trietoksi-6'-hydroksikalkoni; 2'-hydroksi-4,4'-dimetoksi-6'-propoksikalkoni; 2’-hydroksi-6'-isopropoksi-4,4'-dimetoksikalkoni; 2'-etoksi-6'-hydroksi-4,4'-dimetoksikalkoni; 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(2-tienyyli)-akrylofenoni> 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(3-metyyli-2-tienyyli)-akrylo- fenoni; 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(5-metyyli-2-furyyli)-akrylo- fenoni; 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(N-metyyli-2-pyrrolyyli)-akry-lofenoni; 4-amino-2 ' -hydroksi-4 ',6 ' -dimetoksikalkoni ·, 4-syaano-2’-hydroksi-4',6'-dimetoksikalkoni; 2 ' ,4,4'-trimetoksi-6’-(propionyylioksi)-kaikoni; 2',4,4'-trimetoksi-6(oktadekanoyylioksi)-kaikoni; 2'-(etoksikarbonyylioksi)-4,4',6'-trimetoksikalkoni; 2',4,4'-trimetoksi-6'-(nikotinoyylioksi)-kaikoni; 2',4,4'-trimetoksi-6'-(pyridatsinyylikarbonyylioksi)-kaikoni; 2'-(L-alanyylioksi)-4,4',6'-trimetoksikalkoni; 2'-(4-karboksibutanoyylioksi)-4,4',6'-trimetoksikalkoni; 4-etoksi-3',4'-dimetoksi-6'-(propionyylioksi)-kaikoni; 2',4'-dimetoksi-6'-(propionyylioksi)-4-propoksikalkoni; 2',4'-dimetoksi-4-metyyli-6’-(propionyylioksi)-kaikoni; 2',4'-dimetoksi-4-(metyylitio)-6'-(propionyylioksi)-kaikoni; 4-(allyylioksi)-2',4’-dimetoksi-6(propionyylioksi)-kaikoni; 2',4,41-trietoksi-6'-(propionyylioksi)-kaikoni; 4 70699 2 1 -etoksi-4,4 ' -dimetoksi-6 ' - (propionyylioksi) -kalkoni; 2^41 -dimetoksi-6 ' - (propionyylioksi) -3- (2-t.ienyyli) -akrylo- fenoni; 2',4'-dimetoksi-3-(5-metyyli-2-furyyli)-6'-(propionyylioksi) -akrylofenoni; 2',4'-dimetoksi-3-(1-metyylipyrrol-2-yyli)-6'-(propionyylioksi) -akrylofenoni; 3-(2-furyyli)-2',4'-dimetoksi-61-(propionyylioksi)-akryΙοί enoni; 4,4'-dimetoksi-2'-(propionyylioksi)-6'-propoksikalkoni; 2 1 -isopropoksi-4,4 ' -dimetoks.i-6 ' - (propionyylioksi) -kalkoni ; 4 ' -etoks.i-2 1 -hydroksi-4,6 ' -dimetoksikalkoni; 4,4' -d.ietoksi-2 1 -hydroksi-6 1 -metoksikalkoni ; 2 ' , 4-dietoks.i-6 ' -hydroks.i-4 ' -metoksikalkoni ; 4'-etoksi-21-hydroksi-6'-metoksi-3-(5-metyyli-2-furyyli) -akrylofenoni; 2 ' -etoksi-6 ' -hydroksi-4 1 -metoks.i-3- (5-metyyli-2-f uryyli) -akrylofenoni; 2',4'-dietoksi-6'-hydroksi-3-(5-metyyli-2-furyyli)-akrylo- fenoni; 2',4,4'-trimetoksi-6'-(puvaloyylioksi)-kalkoni.
Esillä olevan keksinnön mukaan uudet edellä esitetyn kaavan I mukaiset substituoidut asetofenonit valmistetaan a) saattamalla kaavan
T II
OH O
2 3
mukainen yhdiste, jossa R ja R ovat kuten kaavassa I on määritelty, reagoimaan kaavan III
R4-CHO III
5 70699 4 mukaisen aldehydin kanssa, jossa R on kuten kaavassa X on määritelty, orgaanisessa liuottimessa emäksisen katalysaattorin läsnäollessa, ja b) haluttaessa saattamalla kaavan I mukainen fenolijohdannainen , jossa R1 on hydroksi, tai sen alkalimetallifenolaatti reagoimaan alifaattisesta 2-18 hiiliatomia sisältävästä mono- tai di-karb-oksyylihaposta, nikotiinihaposta, pyratsiinikarboksyylihaposta tai aminohaposta johdetun happoanhydridin tai happohalogenidin kanssa orgaanisessa liuottimessa.
Mainitun reaktion sovellutuksen a) mukainen reaktio voidaan suorittaa lisäämällä emäksistä katalysaattoria, esimerkiksi alkali-metallihydroksidia tai karbonaattia, kuten natriumhydroksidi, ka-liumhydroksidi, natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; tai alko-holaattia, kuten natriummetoksidi tai kaliummetoksidi, kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden seokseen orgaanisessa liuottimessa, kuten metanoli, etanoli, dioksaani, tetrahydrofuraani, bentseeni tai heksaani ja sekoittamalla seosta usean päivän ajan lämpötilassa välillä C-100°C. Haluttu kaavan I mukainen yhdiste voidaan eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. uudelleen kiteyttämällä, kromatografiällä ja vastaavilla. Kun kaavan III mukainen yhdiste sisältää aminoryhmän, tämä ryhmä olisi suojattava muuttamalla se sopivaksi suojatuksi aminoryhmäksi, kuten asetamino-, ennen reaktiota.
Mainitun menetelmän sovellutuksen b) mukainen reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten pyridiini, dimetyyliami-nopyridiini, lutidiini tai trietyyliamiini, lämpötilassa välillä 0-80°C 1-10 tunnin ajan. Edullisia esimerkkejä happoanhydrideistä tai happohalogenideista ovat steariinihappoanhydridi, glutaarihappo-anhydridi, asetyylikloridi, propionyylikloridi, etyvliklooriformiaat-ti, nikotinoyylikloridi, pyratsinyylikarbonyylikloridi tai aminohappojen halogenidit. Mainitussa reaktiossa voidaan 2-18 hiiliatomia sisältävää alifaattista mono- tai dikarboksyylihappoa, heterosyklis-tä typpiatomin (-atomeita) sisältävää karboksyylihappoa tai aminohappoa vapaan hapon muodossa käyttää yhdessä reagenssin kanssa, joka kykenee muuttamaan mainitun hapon vastaavaksi halogenidiksi reaktio-väliaineessa. Esimerkkejä edullisista reagensseista ovat tionyyli- 6 70699 kloridi ja tionyylibromidi. Kun aminohappoa tai sen halogenidia käytetään mainitussa reaktiossa, aminoryhmä tulisi suojata muuttamalla se sopivaksi suojatuksi aminoryhmäksi, kuten bentsyylioksikarbonyyli-aminoryhmä. Suojaryhmä voidaan helposti poistaa sinänsä tunnetulla menetelmällä reaktion päättymisen jälkeen.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukaisilla substituoiduilla asetofenoneilla on viruksia torjuvaa aktiivisuutta ja erikoisesti ne estävät ihmisen rhinovirusten ko-pioitumisen ihmisen kehittymättömien keuhkosolujen tai Hela-solujen viljelmissä väkevyydessä 0,006-1 /jg/ml.
Viruksia torjuvan aktiivisuuden tutkimustulokset: 1. In vitro viruksia torjuva aktiivisuus A) Viraalisen sytopatogeenisen vaikutuksen ehkäisy 4
HeLa-solususpensio (6 x 10 ) sekoitettiin rhinovirusten HGP kanssa (3 x 10^) plaketin muodostavia yksiköitä, PFU) ja levitettiin mikrolevylle, joka sisälsi tutkittavat yhdisteet sarjalaimennettuina. Sitten soluja viljeltiin Eagle'n minimimäärän oleellisia ravinteita sisältävällä väliaineella, joka sisälsi 2 % vasikan seerumia, 1 % tryptoosifosfaattielatusainetta, 100 ^ag/ml streptomysiinisulfaattia ja 20 yksikköä/ml penisilliiniä G. Viraalinen c.p.e. (sytopatogeeni-nen vaikutus) todettiin mikroskoopilla kahden päivän viljelyn jälkeen 33°C:ssa.
Koetulokset on esitetty taulukossa 1. Tutkittujen aineiden viruksia torjuva aktiivisuus on ilmoitettu väkevyytenä, joka ehkäisee 50 % viraalisesta c.p.e:stä verrattuna vertailuviljelyyn (IC^q).
Il 7 70699
Taulukko I
IC50 (Ρ9/π>1)
Yhdiste rhinovirusta __HGP vastaan 4-etoksi-2'-hydroksi-4’,6'-dimetoksikalkoni 0,02 - 0,05 2'-hydroksi-4' , 6'-dimetoks.i-4-propoksialkoni 0,1 2'-hydroksi-41,6'-d.imetoksi-4-metyylikalkoni 0,01 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(3-pyridyyli)-akrylofenoni 0,6 2' -hydroksi-4 ', 6' -dimetoks.i-4- (metyylitio) - kaikoni 0,03 4-(allyylioksi)-2'-hydroksi-4',61-dimetoksikalkoni 0,03 - 0,1 4-(dimetyyliamino)-2'-hydroksi-4',6'-dimetoksikalkoni 0,02 - 0,06 4-(dietyyliamino)-2'-hydroksi-4' , 6'-dimetoksikalkoni 0,6-2 2 1 ,4,4' -tr.ietoksi-6 1 -hydroksikalkon.i 0,25 2 ' -hydroks.i-4,4 ' -dimetoksi-6 ' -propoksikalkoni 0,06 2'-hydroksi-6'-isopropoksi-4,4'-dimetoksikalkoni 0,1 - 0,2 2'-etoksi-6'-hydroksi-4,4'-dimetoksikalkoni 0,01 3- (2-furyyli) -2 ' -hydroks.i-4 ' , 6 ' -dimetoksi- akrylofenoni 0,06 - 0,2 2 ' -hydroksi-4 ' ,6 1 -dimetoksi-3- (3-metyyl.i-2- tienyyl.i)-akrylofenoni 0,1 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(5-metyyli-2- furyyli)-akrylofenoni 0,03 2 ' -hydroks.i-4 ' , 6 ' -dimetoks.i-3- (N-metyyli-2- pyrrolyyli)-akrylofenoni 0,1 4- amino-2'-hydroksi-46'-dimetoksikalkoni 0,03 - 0,1 (jatkuu) 8 70699
Taulukko I (jatkuu) IC50 (pg/ml)
Yhdiste rhinovirusta ___HGP vastaan 4-syaano-2'-hydroksi-4',6'-dimetoksikalkoni 0,3 2 ' , 4,4 ' -trimetoks.i-6 ' - (propionyylioksi) -kaikoni 0,01 2',4,4'-trimetoksi-6'-(oktadekanoyylioksi)- kaikoni 0,05 - 0,1 2'-(etoksikarbonyylioksi)-4,4',6'-trimetoksi- kalkoni 0,04 2 ' ,4,4' -trimetoks.i-6 ' - (nikotinoyyl.ioksi) - kaikoni 0,01 - 0,025 2',4,4'-trimetoksi-6'-(pyratsinyylikarbonyyli- oksi)-kaikoni 0,03 - 0,1 2 1 - (L-alanyyl.ioksi)-4,4 ' , 6 '-trimetoksikalkon.i 0,03 - 0,1 2 1 - (4-karboksibutanoyyl.ioks.i) -4,4 ' , 6 ' -trimetoksikalkoni 0,03 4-etoksi-2',41-dimetoksi-6'-(propionyylioksi)- kaikoni 0,03/» 0,1 2',4'-dimetoksi-61 -(propionyylioksi)-4- propoksikalkoni 0,1 /v o, 3 2 ' , 4 ' -dimetoksi-4-metyyl.i-6 ' - (propionyylioksi) - kaikoni 0,03 2',4'-dimetoksi-4-(metyylitio)- 6'-(propionyylioksi) -kaikoni 0,03/v0,1 4-(allyylioksi)-2',4'-dimetoksi-61 -(propionyylioksi)-kaikoni 0,03 A/ 0,1 2',4,4'-trietoksi-61 -(propionyylioksi)-kaikoni 0,1 /V 0,3 2'-etoksi.4,4'-dimetoksi-61 -(propionyylioksi)- kaikoni 0,02 ^0,06 (jatkuu) 9 7 C 6 9 9
Taulukko I (jatkuu) IC50 (F9/ml)
Yhdiste rhinovirusta ______________HGP vastaan 2 ' , 4 ' -dimetoksi-6 ' - (propionyylioksi) -3- (2-tienyyl.i)-akrylofenoni 0,1 rv 0,3 2 ' , 4 ' -dimetoks.i-3- (5-metyyli-2-furyyl.i) -6 1 - (propionyylioksi)-akrylofenoni 0,03 0,1 2 ' , 4 ' -d.imetoksi-3- (1 -metyylipyrrol-2-yyli) - 6'-(propionyylioksi)-akrylofenoni 0,3 3- (2-f uryyl.i) -2 1 , 4 ' -d.imetoks.i-6 ' - (propionyylioksi)-akrylofenoni 0,1 nJ 0,3 4,4' -d.imetoksi-2 ' - (propionyylioksi) -6 ' - propoksikalkoni 0,03/^0,1 2 ' -isopropoksi-4,4 ' -dimetoks.i-6 ' - (propionyylioksi)-kalkoni 0,01 r\j 0,03 4’-etoksi-2 '-hydroksi-4,6'-dimetoksi-kalkoni 0,002 ^ 0,006 4,4' -dietoksi-2 ' -hydroksi-6 ' -metoksikalkoni 0,006 ^0,02 2',4-dietoksi-6'-hydroksi-4'-metoksikalkoni 0,1 4'-etoksi-2'-hydroksi-6'-metoksi-3-(5-metyyli- 2-furyyli)-akrylofenoni 0,03 2 ' -etoks.i-6 ' -hydroksi-4 ' -metoksi-3- (5-metyyli-2- furyyli)-akrylofenoni 0,04 2 ' , 4 ' -dietoksi-6 ' -hydroks.i-3- (5-metyyli-2- furyyli)-akrylofenoni 0,04r^o,12 2',4,4'-trimetoksi-6'-(pivaloyylioksi)- kalkoni 0,01 0,03 10 70699
Edellä kuvatulla menetelmällä todettiin julkaisusta Arzneim. Forschung 28 (1978) ss. 347-350 tunnetuille flavoneille seuraavat IC50-arvot’
Viruksia vastustava teho (IC^ /ug/ml) Yhdiste rhinovirusta HGP vastaan kversetiini >33 moriini >33 rutiini >30 apigeniini >30 pelargonidiini >30 luteoliini >30 kversitriini >30 hyperosidi >30 hesperidiini >100 fisetiini >33 Nämä tulokset osoittavat selvästi kaavan I mukaisten yhdisteiden paremmuuden tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna.
Seuraavassa taulukossa Ia esitetyt vertailukoetulokset osoittavat kaavan I mukaisen yhdisteen A olevan myös ylivoimaisesti tehokkaampi kuin vaatimuksen 1 erotuslausumia vastaavat yhdisteet B ja C, jotka tunnetaan julkaisuista Archiv der Pharmazie 292./64 Bd. 1959, Nr. 12, s. 794 ja Chemical Abstracts 44, 1948, 1493 g. Yhdisteiden B ja C viruksia vastustavaa tehoa ei ole aikaisemmin tunnettu.
Taulukko Ia
Rhinovirus- Rhinovirusta vastustava teho, IC,-q (yug/ml)
tyyppi A B C
2 (HGP) 0,002 Λ,Ο,ΟΟβ 0,01 0,03^0,1 3 0,1 ^0,3 >3 >3 9 0,01 0,05 - 14 0,3 a/ 1 >3 >3 21 0,003 ^0,01 0,01 - 26 0,01 >10 - 34 0,003 a/ o, o 1 0,025/^0,05 — 36 0,003 ^0,01 0,1 - 47 0,3 ~1 >3 - 70699 A: 4'-etoksi-2'-hydroksi-4,6’-dimetoksikalkoni θΗ3αΗ2ογ^οαΐ3 »3 OH 0 B: 2 ’-hydroksi-4,41,61-trimetoksikaIkoni “.‘YY*,, ^
WAJ
OH O
C: 2',4'-dietoksi-6’-hydroksi-4-metoksikalkoni ch2ch2o-*^^^ OH 0 B) Viraalisen kopioitumisen ehkäisy
Tutkittiin 4'-etoksi-2'-hydroksi-4,61-dimetoksikalkonin vaikutus rhinovirustyypin 21 kopioitumiseen HeLa-soluissa. Tulokset on esitetty kuviossa 1, joka osoittaa, että 4’-etoksi-2'-hydroksi-4,6'-dimetoksikalkoni pienentää viraalista kopioitumista hyvin tehokkaasti väkevyyksissä 0,03 yug/ml osoittamatta mitään sytotoksisia oireita.
2. In vivo viruksia vastustava aktiivisuus
Tutkittiin yhdisteiden aktiivisuus tappavaa Coxsackie-virus B1-infektiota vastaan hiirissä. 15 g painoiset DDY-hiiret infektoi-tiin intraperitonaalisesti noin kymmenkertaisella LD,-0 annoksella virusta. Infektoituja hiiriä käsiteltiin yhdeksän kertaa yhdisteillä, joko suun kautta 0, 2, 5, 18, 24, 42, 48, 66 ja 72 tuntia infektion jälkeen, tai intraperitoneaalisesti 1,2, 4, 18 ja 28 tuntia infektion jälkeen. Henkiin jäämiset tarkistettiin 21. päivään saakka.
Tulokset on esitetty taulukossa II. Käsittelemättömät (vertailu) hiiret kuolivat 3-5 päivää infektion jälkeen.
12 70699
Taulukko II
Viruksia torjuva aktiivisuus hiirissä Coxsackie-virusta vastaan
Yhdiste Annos Tie Henkiinjää- _ minen (%) 2' -4,4' -tr.imetoksi-6 ' - (propionyylioksi)kaikoni 40 mg/kg x 5 ip. 75 20 25
Vertailu - - 0
Yllämainitun lisäksi esillä olevan keksinnön käyttöön anta mia yhdisteitä siedetään hyvin, eivätkä ne osoita mitään myrkyllistä vaikutusta väkevyyksissä, jotka ovat 10 - 1000 kertaisia verrattuna niiden tehokkaisiin annoksiin rhinovirus-infektioita vastaan. Annettuna suuhun yhdisteet eivät osoittaneet mitään myrkyllisiä oireita annoksissa 5 g/kg tai enemmän. Akuutit myrkyllisyystiedot on kerätty yhteenvetona taulukkoon III.
13 70699
Taulukko III
LD50 (mg/kg) *1
Yhdiste , (2 (3 ip. po· 4-(dimetyyliamino)-2'-hydroksi-4' , 6 ' - dimetoksikalkoni > 1000 > 5000 2 ' -hydroksi-4 ' , 6 ' -d.imetoksi-3- (2- tienyyli)-akrylofenoni > 1000 > 5000 4-etoksi-2'-hydroksi-4',6'-dimetoksikalkoni > 1000 > 5000 2 ' -hydroksi-4 ' , 6 ' -dimetoksi-4- metyylikaIkoni > 1000 > 5000 2'-hydroksi-4' , 6'-dimetoksi-4- (metyylitio)-kaikoni > 1000 > 5000 2'-hydroksi-4',61-dimetoksi-3-(3- metyyli-2-tienyyli)-akrylofenoni > 500 > 1500 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(5- metyyli-2-furyyli)-akrylofenoni > 500 > 2000 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(N- metyyli-2-pyrrolyyli)-akrylofenoni > 500 > 1000 4-syaani-2'-hydroksi-4',6'-dimetoksikalkoni > 500 > 1000 2 ' ,4,4' -trimetoks.i-6 ' - (propionyylioksi) - kaikoni > 500 > 5000 2 ' ,4,4' -trimetoksi-6'-(oktadekanoyyli- oksi)-kaikoni > 500 > 4000 2'-(etoksikarbonyylioksi)-4,4',6'- trimetoksikalkoni > 500 > 4000 2',4,41-trimetoksi-61 -(nikotinoyylioksi)- kaikoni > 500 > 4000 2,4,4'-trimetoksi-6'-(pyratsinyylikarbonyy- lioksi)-kaikoni > 500 > 4000 (jatkuu) 14 70 69 9
Taulukko III (jatkuu) LD50 (mg/kg)
Yhdiste -2 (3 ip. po.
2'-(L-alanyylioksi)-4,4',6'-trimetoksikalkoni >180 > 1000 2 ' - (4-karboks.ibutanoyyl.ioksi) -4,4' , 6 ' -tr imetoksikalkoni > 500 > 2000 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-4-propoksikalkoni > 500 > 5000 4- (allyylioksi) -2 ' -hydroks.i-4' , 6 ' -dimetoksi- kalkoni > 500 > 1000 2',4,4'-trietoksi-6'-hydroksikalkoni > 1000 > 3000 2'-hydroksi-4,4'-dimetoksi-6'-propoksikalkoni > 500 > 1500 21-hydroksi-6'-isopropoksi-4,4'-dimetoksi- kalkoni > 500 > 2700 2 '-etoks.i-6 '-hydroksi-4,4 '-dimetoksikalkoni > 500 > 1000 3- (2-furyyli)-2'-hydroksi-4',6'-dimetoksikalkoni > 500 > 1500 4- etoksi-2',41-dimetoksi-6'-(propionyyIloksi) -kaikoni > 1000 > 5000 2',4'-dimetoksi-6'-(propionyylioksi)-4- propoksikalkoni > 1000 > 5000 2',41-dimetoksi-4-metyyli-61 -(propionyylioksi)-kaikoni > 1000 > 5000 2',4'-dimetoksi-4-(metyylitio)-6'-(propionyylioksi) -kaikoni > 1000 > 5000 4- (allyylioksi) -2 ' , 4 ' -d.imetoksi-6 ' - (propionyylioksi)-kaikoni > 500 > 1000 2' ,4,4'-trietoksi-61 -(propionyylioksi)- kaikoni > 1000 > 5000 21-etoksi-4,4'-dimetoksi-6'-(propionyylioksi) -kaikoni > 1000 > 5000 (jatkuu) 15 / G C 9 9
Taulukko III (jatkuu) LD50 ^m9/kg)^
Yhdiste . (2 _1P' ____PQ^ 21,4'-dimetoksi-6'-(propionyylioksi)-3-(2- tienyyli)-akrylofenoni > 1000 > 21,41-dimetoksi-3-(5-metyyli-2-furyyli)- 6(propionyylioksi)-akrylofenoni > 500 > 2000 2 ' , 4 ' -d.imetoks.i-3- (1 -metyylipyrroli-2- yyli)-6' -(propionyylioksi)-akrylofenoni > 500 > 5qqq 3-(2-furyyli)-2',4'-dimetoksi-6'-(propionyy lioksi)-akrylofenoni > 500 > iqoo 2 ' , 4 ' -dimetoks.i-3 ,4- (metyleenidioksi) -6 '- (propionyylioksi)-kalkoni > 500 > igoo 4,4' -dimetoks.i-2 ' - (propionyylioksi) -6 propoksikalkoni > 500 > iogg 2'-isopropoksi,4,41-dimetoksi-6'- (propionyylioksi)-kalkoni > 5000 > iogg 41-etoksi-2 '-hydroksi-4,6 '-dimetoks.ikalkoni > 1000 > sogg 4,4'-dietoksi-2'-hydroksi-6'-metoksikalkoni > 500 > 1000 2' , 4-d.ietoksi-6 '-hydroksi-4'-metoksikalkoni > 500 > 5000 4 ' -etoks.i-2' -hydroksi-6' -metoks.i-3- (5- metyyli-2-furyyli)-akrylofenoni > 500 > 1000 21-etoksi-6'-hydroksi-4'-metoksi-3-(5- metyyli-2-furyyli)-akrylofenoni > 500 > 1000 2',4'-dietoksi-61-hydroksi-3-(5-metyyli-2- furyyli)-akrylofenoni > 500 > 1000 2',4,4'-trimetoksi-6'-pivaloyylioksikalkoni > 1000 > 5000 (1 15 - 20 g painoisia DDY-hiiriä käsiteltiin yhdellä yhdis- teannoksella- Henkiin jääneet laskettiin päivänä 21.
(2 Yhdisteet liuotettiin dimetyylisulfoksidiin.
(3 Yhdisteet suspendoitiin 0,5-% karboksimetyyliselluloosa- l.iuoksella.
h 70699
Kuten yllä on mainittu, kaavan I ja kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä virussairauksissa, erikoisesti tavallisessa vilustumisessa, farmaseuttisten valmisteiden muodossa.
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät vähintään yhtä mainituista viruksia torjuvista yhdisteistä yhdessä soveltuvan farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa ja ne voivat myös sisältää muita farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä. Farmaseuttisiin valmisteisiin kuuluvat kiinteä muoto suuhun annettavaksi, kuten tabletit, kapselit, pillerit, jauheet ja rakeet» nestemäinen muoto suuhun annettavaksi, kuten liuokset, suspensiot, siirapit ja eliksiirit» valmisteet parenteraalisesti annettavaksi, kuten steriilit liuokset, suspensiot tai emulsiot» ja valmisteet paikallisesti annettavaksi, kuten liuokset, emulsiot, mikronoidut jauheet, voiteet, kurlausvedet, trokeet ja aerosolit.
Farmaseuttiset valmisteet voidaan antaa siten, että aktiivisen aineosan väkevyys on suurempi kuin pienin inhiboiva väkevyys käsiteltävää tiettyä virusinfektiota vastaan.
Käsittelyannos on riippuvainen antotiestä, potilaan iästä, painosta ja tilasta, ja tietystä käsiteltävästä taudista. Yleensä aikuisille ehdotettu annos käytettäväksi tavallisessa vilustumisessa on noin 100 - 2 000 mg, 3-6 kertaa päivässä suun kautta käsitel- 2 täessä, ja se on noin 0,1 - 100 ^,ug/cm , 3-6 kertaa päivässä paikallisesti käsiteltäessä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä.
Esimerkki 1
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi kaavan II mukaista ase-tofenonia ja 150 mg kaavan III mukaista aldehydiä etanolissa, lisättiin 50-prosenttista kaliumhydroksidin vesiliuosta. Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa kolmen päivän ajan, seos kaadettiin kylmään veteen. Sitten seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin sitten alennetussa paineessa, jolloin saatiin kiteinen jäännös. Jäännöksen uudelleen kiteytys metanolista antoi seuraavat kaavan I mukaiset substituoidut asetofenonit: 4-etoksi-21-hydroksi-4',6'-dimetoksikalkoni; sp. 136,5°C (metanoli).
Il 17 70699 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-4-propoksikalkoni; sp. 96,7°c (metanoli).
2'-hydroksi-4’,6'-dimetoksi-4-metyylikalkoni; sp. 129,5°C (metanoli) .
2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(3-pyridyyli)-akrylofenoni; sp. 158,3°C (metanoli).
2'-hydroksi,4',6’-dimetoksi-4-(metyylitio)-kalkoni; sp-134,6°C (metanoli).
4-(allyylioksi)-2'-hydroksi-4',61-dimetoksikalkoni; sp.
112,3°C (metanoli).
4-(dimetyyliamino)-2'-hydroksi-4', 6'-dimetoksikalkoni; sp. 196,7°C (metanoli).
4-(dietyyliamino)-2'-hydroksi-4',6'-dimetoksikalkoni; sp.
121,8°C (eetteri/petrolieetteri) .
2' , 4,41-trietoksi-6'-hydroksikalkoni; sp. 131,0 C (metanoli). 2'-hydroksi-4,4'-dimetoksi-6'-propoksikalkoni; sp. 116,7°C (etanoli).
2'-hydroksi-6'-isopropoksi-4,4'-dimetoksikalkoni; sp. 112,8°C (etanoli).
2'-etoksi-6'-hydroksi-4,4'-dimetoksikalkoni; sp. 123,6°C
(metanoli).
2'-hydroksi-4',61-dimetoksi-3-(2-tienyyli)-akrylofenoni; sp. 124,4°C (metanoli).
2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(3-metyyli-2-tienyyli)-akry-lofenoni; sp. 124,4°C (metanoli).
21-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(5-metyyli-2-furyyli)-akrylo-fenoni; sp. 103,1°C (metanoli).
2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(l-metyyli-pyrrol-2-yyli)-ak-rylofenoni; sp. 139,8°C (metanoli).
Esimerkki 2 7 0 6 9 9 18
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 196 mg 2'-hydroksi-4',61-dimetoksiasetofenonia ja noin 100 mg vasta valmistettua natriumetok-sidia 5 ml;ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 4-syaanobentsalde-hydiä (131 mg). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa viiden tunnin ajan. Vettä (30 ml) lisättiin, seos säädettiin pH:hon 4 laimealla kloorivetyhapolla ja uutettiin sitten kolmella 30 ml annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten alennetussa paineessa, jolloin saatiin 108 mg kiinteää jäännöstä. Jäännöksen uudelleen kiteytys metanolista tuotti 78 mg (25 % saanto) keltaisia kiteitä, 4-syaano-2'-hydroksi-4’,6'-dimetoksikalkonia; sp.
230,9°C.
Esimerkki 3
Liuosta, joka sisälsi 500 mg 21-hydroksi-4,4',6'-trimetoksi-kalkonia ja 0,15 ml propionyylikloridia 5 ml:ssa pyridiiniä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa kuuden tunnin ajan. Kun liuotin oli poistettu, jäännöstä käsiteltiin 10 ml:lla jäävettä ja 30 ml:lla kloroformia. Seosta ravisteltiin ja kloroformikerros erotettiin, pestiin kolmella 10 ml annoksella vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös pestiin pienellä määrällä heksaania ja saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanoli/heksaanista, jolloin saatiin 530 mg (90 % saanto) 2',4,4'-trimetoksi-6'-(propionyylioksi)-kalkonia kalpean keltaisina neulasina; sp. 117-118°C.
Esimerkki 4
Liuosta, joka sisälsi 2'-hydroksi-4,4',6’-trimetoksikalkonia (120 mg) ja steariinihappoanhydridiä (210 mg) 10 ml:ssa pyridiiniä, sekoitettiin 105°C:ssa kahdeksan tunnin ajan ja haihdutettiin sitten. öljymäiseen jäännökseen lisättiin 30 ml etyyliasetaattia ja 30 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja seosta ravisteltiin, jonka jälkeen natriumstearaatti saostui kiinteänä. Kun sakka oli poistettu suodattamalla, etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin. Jäännöksen uudelleen kiteyttäminen metanolista tuotti 200 mg (92 % saanto) 2',4,4'-trimetoksi-6'-(oktadekanoyylioksi)-kalkonia kalpean keltaisina neulasina; sp. 65-66°C.
Esimerkki 5 70699 19
Etyyliklooriformiaattia (216 mg) lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi 2'-hydroksi-4,4',6'-trimetoksikalkonia (314 mg) 5 mltssa pyridiiniä. Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan, seos kaadettiin veteen (30 ml). Seos uutettiin kolmella 30 ml annoksella kloroformia ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin Na2SO^:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy- mäinen jäännös. Jäännöksen uudelleen kiteyttäminen metanolista tuotti 202 mg (53 % saanto) 2'-(etoksikarbonyylioksi)-4,4',6'- trimetoksikalkonia kalpean keltaisina prismoina; sp. 107°C.
Esimerkki 6
Liuosta, joka sisälsi 2'-hydroksi-4,4',6'-trimetoksikalkonia (1 g) ja nikotinoyylikloridin hydrokloridia (0,6 g) 20 mltssa pyridiiniä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljän tunnin ajan. Kun liuotin oli poistettu ja seuraavaksi lisätty jäännökseen kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta (50 ml), seos uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml). Uute pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljymäinen jäännös. Kiteytys metanoli/heksaanista tuotti 1,1 g (83 % saanto) 21,4,4'-trimetoksi-6'-(nikotinoyylioksi)kalkonia kalpean keltaisina neulasina; sp. 55-60°C.
Esimerkki 7
Tionyylikloridia (0,46 ml) lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi 2'-hydroksi-4,4',6'-trimetoksikalkonia (1 g) ja pyrat-siinikarboksyylihappoa (592 mg) 40 ml:ssa pyridiiniä, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kahden tunnin ajan. Jäävettä lisättiin ja seos uutettiin kolmella 50 ml annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin NajSO^tllä ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin kiteinen jäännös. Uudelleenkiteytys asetonista tuotti 860 mg (64 % saanto) 2' ,4,4 1 — trimetoksi-6'-(pyratsinyylikarbonyylioksi)kalkonia kalpean keltaisina kiteinä; sp. 163-164°C.
Esimerkki 8 70699 20
Tionyylikloridia (0,2 ml) lisättiin hyvin jäähdytettyyn 2'-hydroksi-4,4',6'-trimetoksikalkonin (0,2 g) ja N-bentsyylioksi-karbonyyli-L-alaniinin liuokseen 5 ml:ssa pyridiiniä. Kun oli sekoitettu -15 - -20°C:ssa kolmen tunnin ajan, jota seurasi 25 ml jää-vettä lisäys, seos uutettiin 50 ml:11a kloroformia. Uute kuivattiin Na2SO^:llä ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljymäinen jäännös. Jäännös liuotettiin pieneen määrään kloroformia ja kaadettiin silikageelipylväälle (1 x 30 cm). Eluointi kloroformilla, jota seurasi liuottimen poistaminen eluaatista, tuotti 200 mg kalpean keltaista jauhetta. Uudelleenkiteytys metanoli/heksaanista tuotti 150 mg 2'-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alanyylioksi)-4,4',6'-trimetoksikalkonia kalpean keltaisina neulasina; sp. 163-164°C.
Tämä aine liuotettiin sitten 5 ml:aan etikkahappoa, joka sisälsi 25 % bromivetyä. Kun liuoksen oli annettu seistä huoneen lämpötilassa 20 minuutin ajan, se lyofilisoitiin, jolloin saatiin 120 mg jauhetta, joka pestiin kolmella 5 ml:n annoksella kloroformia, joka tuotti 110 mg <20 %) 2'-(L-alanyylioksi)-4,4',6'-trimetoksikal-konihydrobromidia keltaisena jauheena; sp. 180-185°C (haj.).
Esimerkki 9
Natriumhydridiä (76 mg puhtaudeltaan 60 %) lisättiin sekoittaen jäillä jäähdytettyyn 2'-hydroksi-4,4',6'-trimetoksikalkonin (500 mg) liuokseen 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. 10 minuutin kuluttua lisättiin liuos, joka sisälsi glutaarihappoanhydridiä (218 mg) 3 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kahden tunnin ajan ja se haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia, joka sitten uutettiin 50 ml:11a 10-%:ista natriumkarbonaatin vesiliuosta. Uute tehtiin happameksi kloorivetyhapolla ja sitä ravisteltiin 50 ml :11a kloroformia. Kloroformiuute pestiin vedellä, kuivattiin Na2SO^:llä ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännöksen kiteytys bentsee-nistä tuotti 75 mg (11 % saanto) 2'-(4-karboksibutanoyylioksi)-4,41,6'-trimetoksikalkonia kalpean keltaisina kiteinä; sp. 131-132°C.
21
Esimerkki 10 7 0 6 9 9
Seosta, joka sisälsi 328 mg 4-etoksi-2'-hydroksi-4',6'-di-metoksikalkonia, 0,3 ml propionihappoanhydridiä ja 20 mg natrium-propionaattia, kuumennettiin 130°C:ssa kahden tunnin ajan. Saatu kalpean keltainen öljy kaadettiin noin 70 ml:aan jäävettä ja seos uutettiin kahdella 70 ml:n annoksella dikloormetaania. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten.
Jäännöksen uudelleenkiteytys metanolista tuotti 267 mg (76 %) 4-etoksi-2',4'-dimetoksi-6'-(propionyylioksi)-kalkonia kalpean keltaisina kiteinä; sp. 104,7°C.
Esimerkki 11
Analogisella tavalla esimerkin 10 kanssa paitsi käyttämällä 2’-hydroksi-4',6'-dimetoksi-4-propoksikalkonia 4-etoksi-2'-hydroksi-41,6'-dimetoksikalkonin asemesta saatiin 2',4'-dimetoksi-6'-(propionyylioksi) -4-propoksikalkoni; sp. 102,5°C.
Esimerkki 12
Esimerkin 10 kanssa analogisella tavalla paitsi käyttämällä 2'-hydroksi-41,6'-dimetoksi-4-metyylikalkonia, saatiin 2 1,4 '-di-metoksi-4-metyyli-6'-(propionyylioksi)-kaikoni; sp. 156°C.
Esimerkki 13
Esimerkissä 10 kuvatun tavan kanssa analogisella tavalla paitsi, että käytettiin 21-hydroksi-4',6'-dimetoksi-4-(metyylitio)-kalkonia, saatiin 2',4'-dimetoksi-4-(metyylitio)-6'-(propionyylioksi) -kaikoni; sp. 108,4°C.
Esimerkki 14
Esimerkissä 10 kuvatun kanssa analogisella tavalla paitsi, että käytettiin 4-(allyylioksi)-2'-hydroksi-4',6'-dimetoksikalko-nia, saatiin 4-(allyylioksi)-2 *,4'-dimetoksi-6'-(propionyylioksi)-kaikoni; sp. 83,5°C.
Esimerkki 15
Esimerkissä 10 kuvatun kanssa analogisella tavalla paitsi, että käytettiin 2',4,4'-trietoksi-6’-hydroksikalkonia, saatiin 2',4,4'-trietoksi-6(propionyylioksi)-kaikoni; sp. 84,5°C.
TT- ---
Esimerkki 16 22 7 0 6 9 9
Esimerkissä 10 kuvatun kanssa analogisella tavalla paitsi, että käytettiin 2',etoksi—6'—hydroksi—4,4' —dimetoksikalkonia, saatiin 2'-etoksi-4,4'-dimetoksi-6(propionyylioksi)-kaikoni; sp.
7Ί,5°c (bentseeni/heksaani).
Esimerkki 17
Esimerkissä 10 kuvatun kanssa analogisella tavalla, paitsi että käytettiin 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(2-tienyyli)-akry-lofenonia, saatiin 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(2-tienyyli)-ak-rylofenonij sp. 127,1°C.
Esimerkki 18
Esimerkissä 10 kuvatun kanssa analogisella tavalla, paitsi että käytettiin 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(5-metyyli-2-furyyli)-akrylofenonia, saatiin 2',4'-dimetoksi-3-(5-metyyli-2-furyyli)-6'-(propionyylioksi)-akrylofenonif sp. 72,5°c.
Esimerkki 19
Esimerkissä 10 kuvatun kanssa analogisella tavalla paitsi, että käytettiin 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(l-metyylipyrrol-2-yyli)-akrylofenonia, saatiin 2',4'-dimetoksi-3-(l-metyylipyrrol-2-yyli)-6'-(propionyylioksi)-akrylofenoni> 107,6°C.
Esimerkki 20
Esimerkissä 1° kuvatun kanssa analogisella tavalla paitsi, että käytettiin 3-(2-furyyli)-2'-hydroksi-4' , 6 '-dimetoksi-akrylo-fenonia, saatiin 3-(2-furyyli)-2',4'-dimetoksi-6'-(propionyylioksi)-akrylofenoniϊ sp. 93,6°C.
Esimerkki 21
Analogisella tavalla esimerkissä 10 kuvatun kanssa paitsi, että käytettiin 2'-hydroksi-4,4’-dimetoksi-6'-propoksikalkonia, saatiin 4,4’ -dimetoksi-2 '- (propionyylioksi) -6 '-propoksikalkoni·, ^H-nmr-spektri (CDCl3:ssa): 60,89 (3H)j 1,13 (3H), 1,70 (2H), 2,45 (2H), 3,80 (6H), 3,88 (2H), 6,23 (1H), 6,36 (1H), 6,73 (1H), 6,74 (2H), 7,37 (1H) ja 7,46 ppm (2H) .
Esimerkki 22 70 6^9 23
Esimerkissä 10 kuvatun kanssa analogisella tavalla paitsi, että käytettiin 2'-hydroksi-6'-isopropoksi-4,4'-dimetoksikalkonia, saatiin 2 ' -isopropoksi-4,4 ' -dimetoksi-6 ' - (propionyylioksi) -kaikoni ; 1H-nmr-spektri (CDCl3:ssa) $ 1,22 (9H), 2,44 (2H), 3,80 (6H), 4,52 (1H), 6,23 (1H), 6,33 (1H), 6,83 (1H), 6,84 (2H), 7,37 (1H) ja 7,45 (2H).
Esimerkki 23
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 840 mg (4 mmoolia) 41-etoksi-2'-hydroksi-61-metoksiasetofenonia ja 598 mg (4,4 mmoolia) anisaldehydiä 20 ml:ssa etanolia, lisättiin 15 ml 15-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta. Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa kolmen päivän ajan, seos neutraloitiin 6N kloorivetyhapol-la jäähdyttäen.
Saatu kiteinen sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin sitten uudelleen etanolista, jolloin saatiin 945 mg (72 %) 4'-etoksi-2'-hydroksi-4,6'-dimetoksikalkonia keltaisina neulasina; sp. 122,0°C.
Esimerkki 24
Esimerkissä 23 kuvatun kanssa analogisella tavalla paitsi, että vastaavia asetofenoneita ja aldehydejä käytettiin 4'-etoksi-2'-hydroksi-6'-metoksiasetofenonin ja anisaldehydin asemesta vastaavasti, saatiin seuraavat substituoidut asetofenonit. Metanolia käytettiin uudelleenkiteytysliuottimena kaikille tuotteille sillä poikkeuksella, että etanolia käytettiin 4,4'-dietoksi-2'-hydroksi-6'-metoksikalkonin uudelleen kiteytykseen.
4,4'-dietoksi-2'-hydroksi-6'-metoksikalkoni; sp. 127,2°C; 2',4-dietoksi-6'-hydroksi-4'-metoksikalkoni; sp. 134,5°C; 4'-etoksi-2'-hydroksi-6'-metoksi-3-(5-metyyli-2-furyyli)-akrylofenoni; sp. 115,0°C; 2'-etoksi-6'-hydroksi-4'-metoksi-3-(5-metyyli-2-furyyli)-akrylofenoni; sp. 96,1°C; 2',4'-dietoksi-6'-hydroksi-3-(5-metyyli-2-furyyli)-akrylo-fenoni; sp. 140,9°C; 2 ’ ,4·'-dietoksi-6 '-hydroksi-4-metoksikalkoni; sp. 137,0°C;
Esimerkki 25 2 4 70699
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 300 mg 2'-hydroksi-4,4 ' , 61-trimetoksikalkonia 12 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 65 mg p-(dimetyyliamino)-pyridiiniä ja 165 mg pivaloyylikloridia. Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa neljän tunnin ajan, reaktioseos kaadettiin 30 ml:aan jäävettä. Seos tehtiin happameksi kloorivety-hapolla ja uutettiin sitten 50 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliase-taattiuute pestiin peräkkäin 0,2N kloorivetyhapolla, 10-%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin sitten, jolloin saatiin 440 mg 2',4,4'-trimetoksi-6'-(pivaloyylioksi)-kalkoniaj ^H-nmr (CDCl^:ssa): 1,20 (9H), 3,78 (3H), 3,83 (6H), 6,25 (1H), 6,40 (1H), 6,80 (1H), 6,85 (2H), 7,10 (1H) ja 7,45 ppm (2H).

Claims (1)

  1. 25 7 0 6 9 9 Patenttivaatimus Menetelmä virusvastaisten substituoitujen asetofenonien valmistamiseksi, joilla on kaava R2'TiirV'R3 r—r4 Jj I I w R O jossa R on hydroksi, 2-18 hiiliatomia sisältävästä alifaattisesta haposta johdettu asyylioksi, nikotinoyylioksi, pyratsinyylikarbonyy- lioksi, alempi alkoksikarbonyylioksi, alempi aminoalkanoyylioksi tai 2 3 alempi karboksialkanoyylioksi; R on alempi alkoksi; R on alempi 4 alkoksi? ja R on fenyyli, joka on substituoitu alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla, allyylioksilla, alkyylitiolla, dialkyyliaminol-la, aminolla tai syaanilla; tai alemmalla alkyylillä substituoitu furyyli- tai pyridyyliryhmä tai mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoitu tienyyli- tai pyrrolyyliryhmä? sillä edellytyksellä, 4 2 3 että kun R on metoksifenyyli, niin R ja R eivät samanaikaisesti 4 2 3 ole etoksi, ja kun R on metoksifenyyli ja R ja R ovat metoksi niin on muu kuin asetoksi tai hydroksi, tunnettu siitä että a) kaavan I li OH O ? 3 mukainen yhdiste, jossa R" ja R ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan kaavan R4-CHO III 4 mukaisen aldehydin kanssa, jossa R on edellä määritelty, orgaanisessa liuottimessa emäksisen katalysaattorin läsnäollessa, ja 26 7 0 699 b) haluttaessa saatetaan kaavan I mukainen fenolijohdannainen, 1 jossa R on hydroksi, tai sen alkalimetallifenolaatti reagoimaan orgaanisessa liuottimessa happoanhydridin tai happohalogenidin kanssa, joka on johdettu alifaattisesta mono- tai dikarboksyylihaposta, joka sisältää 2-18 hiiliatomia, nikotiinihaposta, pyratsiinikarboksyy1i-haposta tai aminohaposta.
FI800212A 1979-01-26 1980-01-24 Foerfarande foer framstaellning av antivirala substituerade actofenoner FI70699C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7902907 1979-01-26
GB7902907 1979-01-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI800212A FI800212A (fi) 1980-07-27
FI70699B FI70699B (fi) 1986-06-26
FI70699C true FI70699C (fi) 1986-10-06

Family

ID=10502766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI800212A FI70699C (fi) 1979-01-26 1980-01-24 Foerfarande foer framstaellning av antivirala substituerade actofenoner

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4605674A (fi)
EP (1) EP0013960B1 (fi)
JP (1) JPS567736A (fi)
AR (1) AR228131A1 (fi)
AT (1) ATE1744T1 (fi)
AU (1) AU537855B2 (fi)
BR (1) BR8000507A (fi)
CA (1) CA1124254A (fi)
CS (1) CS214819B2 (fi)
DE (1) DE3061010D1 (fi)
DK (1) DK32780A (fi)
ES (2) ES8101532A1 (fi)
FI (1) FI70699C (fi)
GR (1) GR73099B (fi)
HU (1) HU183108B (fi)
IE (1) IE49502B1 (fi)
IL (1) IL59180A (fi)
MC (1) MC1303A1 (fi)
NO (1) NO151702C (fi)
NZ (1) NZ192641A (fi)
PH (1) PH16033A (fi)
PT (1) PT70729A (fi)
YU (1) YU19980A (fi)
ZA (1) ZA80312B (fi)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW5979A1 (en) * 1978-03-15 1980-10-15 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
CA1137082A (en) * 1979-05-23 1982-12-07 Isao Umeda Substituted acetophenones and process therefor
CA1206964A (en) * 1980-11-12 1986-07-02 Nobuo Shinma Tetra-substituted benzene derivatives
US5234951A (en) * 1986-12-12 1993-08-10 Tsumura Juntendo, Inc. Anti-ulcer agent comprising chalcone derivative
EP0292576A4 (en) * 1986-12-12 1990-10-03 Tsumura Juntendo, Inc. Anti-ulcerous agent containing chalcone derivative as effective ingredient and novel chalcone derivatives
LU86715A1 (fr) * 1986-12-16 1988-07-14 Oreal Composition cosmetique contenant des derives hydroxyles de chalcone et son utilisation pour la protection de la peau et des cheveux contre les radiations lumineuses,nouveaux derives hydroxyles de chalcone utilises et leur procede de preparation
US4863968A (en) * 1987-04-09 1989-09-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Methods of treating gout with chalcone derivatives
US4753965A (en) * 1987-04-09 1988-06-28 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. Method of treating multiple sclerosis with chalcone derivatives
AU608821B2 (en) * 1987-04-09 1991-04-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Methods of treating gout with chalcone derivatives
US4904697A (en) * 1987-04-09 1990-02-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Controlling the growth of certain tumor tissue with chalcone derivatives
US5045239A (en) * 1987-07-23 1991-09-03 Nippon Oil And Fats Co., Ltd. Non-linear optical material
EP0328669A4 (en) * 1987-07-25 1989-10-12 Nippon Oils & Fats Co Ltd CONNECTIONS DERIVED FROM CHALCONES.
IL114760A (en) * 1991-02-08 1997-11-20 Lilly Co Eli Ring-substituted-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes intermediates thereto
CA2131024A1 (en) 1992-03-06 1993-09-16 Arsalan Kharazmi Treatment and prophylaxis of diseases caused by parasites, or bacteria
US5276058A (en) * 1993-06-09 1994-01-04 Nippon Hypox Laboratories Incorporated 3,4-dihydroxychalcone derivatives
IL118657A0 (en) * 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
IL122591A0 (en) 1997-12-14 1998-06-15 Arad Dorit Pharmaceutical compositions comprising cystein protease inhibitors
US7714025B2 (en) * 2006-05-10 2010-05-11 Arizona Biomedical Research Commission Modified chalcone compounds as antimitotic agents
US7781410B2 (en) * 2006-08-04 2010-08-24 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions containing chalcones and use thereof
KR100830541B1 (ko) * 2006-08-11 2008-05-21 충남대학교산학협력단 인터루킨-5 저해효과를 갖는 신규 찰콘계 유도체

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5912094B2 (ja) * 1974-01-19 1984-03-21 大正製薬株式会社 カルコン体の合成法
JPS598250B2 (ja) * 1974-02-09 1984-02-23 大正製薬株式会社 カルコンエ−テルの合成法
JPS598249B2 (ja) * 1974-01-19 1984-02-23 大正製薬株式会社 カルコン類の合成法
CH593224A5 (fi) * 1973-10-30 1977-11-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd
JPS598251B2 (ja) * 1974-04-19 1984-02-23 大正製薬株式会社 イソプレニルカルコン類の合成法
JPS593460B2 (ja) * 1974-04-19 1984-01-24 大正製薬株式会社 カルコンルイ ノ ゴウセイホウ
JPS50140430A (fi) * 1974-04-23 1975-11-11
US4279930A (en) * 1978-10-10 1981-07-21 The Upjohn Company Process for treating inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
NO151702B (no) 1985-02-11
FI70699B (fi) 1986-06-26
IL59180A0 (en) 1980-05-30
AR228131A1 (es) 1983-01-31
NZ192641A (en) 1984-10-19
ES488013A0 (es) 1980-12-16
EP0013960B1 (de) 1982-11-03
ES8107142A1 (es) 1981-10-01
ES495076A0 (es) 1981-10-01
ES8101532A1 (es) 1980-12-16
FI800212A (fi) 1980-07-27
DK32780A (da) 1980-07-27
PT70729A (en) 1980-02-01
MC1303A1 (fr) 1980-10-03
IE800145L (en) 1980-07-26
PH16033A (en) 1983-06-02
GR73099B (fi) 1984-02-01
EP0013960A1 (de) 1980-08-06
NO800176L (no) 1980-07-28
IL59180A (en) 1983-05-15
HU183108B (en) 1984-04-28
ZA80312B (en) 1981-01-28
YU19980A (en) 1983-12-31
US4605674A (en) 1986-08-12
BR8000507A (pt) 1980-10-29
NO151702C (no) 1985-05-22
CS214819B2 (en) 1982-06-25
AU537855B2 (en) 1984-07-19
DE3061010D1 (en) 1982-12-09
CA1124254A (en) 1982-05-25
IE49502B1 (en) 1985-10-16
JPS567736A (en) 1981-01-27
AU5474480A (en) 1980-07-31
ATE1744T1 (de) 1982-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI70699B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antivirala substituerade actofenoner
SU1424732A3 (ru) Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей
FI63244C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska erytromysinderivater
EP0017195A1 (en) Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
US20140371232A1 (en) Cajanine structure analogous compound, preparation method and use
JPS6033834B2 (ja) ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法
EP1542675A1 (en) Compounds useful for the inhibition of aldh
EP0984934B1 (en) Novel orally active iron (iii) chelators
AU2004251949A1 (en) Hsp90 family protein inhibitors
US4352792A (en) 3-Alkoxyflavone antiviral agents
SI9010633A (en) Process for preparing pteridine-4(3h)-ones and medicaments containing them
CA1206964A (en) Tetra-substituted benzene derivatives
Murty et al. Synthesis and biological evaluation of novel resveratrol-oxadiazole hybrid heterocycles as potential antiproliferative agents
FI72970B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-aminosubstituerade pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet.
SK3102002A3 (en) Chalcone coumarins, pharmaceutical composition comprising them and their use
US4327088A (en) Phosphonooxy- or glycosyloxy-substituted acrylophenones, compositions and uses thereof
KR890002083B1 (ko) 테트라-치환된 벤젠 화합물의 제조방법
KR830002102B1 (ko) 아세토페논의 제조방법
ES2322906T3 (es) Nuevos derivados fenolicos y agente preventivo/terapeutico antitripanosoma que contiene estos mismos derivados como ingrediente activo.
KR850000428B1 (ko) 치환된 아세토페논의 제조방법
WO2002024677A1 (en) N-disubstituted carbamoyloxy flavones
KR810000206B1 (ko) 에리스로마이신 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO.