HU183108B - Process for preparing new acetophenone derivatives - Google Patents

Process for preparing new acetophenone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183108B
HU183108B HU80123A HU12380A HU183108B HU 183108 B HU183108 B HU 183108B HU 80123 A HU80123 A HU 80123A HU 12380 A HU12380 A HU 12380A HU 183108 B HU183108 B HU 183108B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
dimethoxy
chalcone
formula
propionyloxy
Prior art date
Application number
HU80123A
Other languages
English (en)
Inventor
Morio Fujiu
Yasuji Suhara
Hideo Ishitsuka
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU183108B publication Critical patent/HU183108B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Description

Találmányunk új acetofenon-származékok és az e vegyületeket tartalmazó vírus-ellenes készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű, vírus-ellenes készítmények hatóanyagaként felhasználható új helyettesített acetofenon-származékok előállítására (mely képletben
R1 jelentése hidroxilcsoport, valamely 2—18 szénatomos alifás karbonsavból vagy egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 5-7 tagú heterociklíkus karbonsavból leszármaztatható aciloxi-csoport, kis szénatomszámú alkoxikarboniloxi-, amino-(1-4 szénatomosj-aciloxi- vagy karboxi-alkanoiloxi-csoport,
R2 jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport;
R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport;
R4 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, alliloxi-, alkil-tio-, dialkil-amino-, amino- vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport; kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített furilcsoport vagy piridil-, tienil- vagy pirrolilcsoport, mely csoportok adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesítve lehetnek; azzal a feltétellel, hogy amennyiben R4 p-metoxi-fenil-csoportot képvisel, úgy R2 és R3 közül legalább az egyik etoxicsoporttól eltérő jelentésű; és azzal a további feltétellel, hogy amennyiben R4 metoxi-fenil-csoportot képvisel és R2 és R3 jelentése metoxicsoport, úgy R1 hidroxil- vagy acetoxicsoporttól eltérő jelentésű).
A 2—18 szénatomos alifás karbonsavakból vagy egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó heterociklíkus karbonsavakból leszármaztatható aciloxi-csoport előnyösen acetoxi-, propioniloxi-, butiriloxi-, izobutiriloxi-, pivaloiloxi-, szteároíloxi-, nikotinöiloxi-, pirazinkarboniloxi-csoport stb. lehet. A kis szénatomszámú alkoxikarboniloxi-csoportok legfeljebb 7 szénatomot tartalmazhatnak, pl. előnyösen etoxikarboniloxi-csoport. Az aminoaciloxi-csoportok alifás aminosavakból származtathatók le; az aminoaciloxi-csoportok különösen előnyös képviselőiként az L-liziloxi-, L-alaniloxi- és L-glutaminiloxi-csoportokat említjük meg. A karboxialkanoiloxi-csoportok dikarbonsavakból származtathatók le; előnyös a 4-karboxíbutanoiloxi-csoport. A kis szénatomszámú alkoxicsoportok 1-4 szénatomot tartalmazhatnak (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxi-csoport stb.). A helyettesített fenilesoport előnyösen ρ-tolil-, p-metoxi-fenil-, ρ-etoxi-fenil-, p-propoxi-fenil-, p-(alliloxi)-fenil-, p-(metiltio)-fenil-, p-(dimetilamíno)-fenil-, p-(dietilamino)-fenil-, p-amino-fenil- vagy p-ciano-fenil-csoport lehet. Az adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített piridil-, furil-, tienil- vagy pirrolilcsoport előnyösen 3-piridil-, 2-furil-, 5-metil-2-furil-, 2-tienil-, 3-metil-2-tienil- vagy 1-metil-pirrol-2-il-csoport lehet.
A C. A. 85, 57378 p (1976) irodalmi helyen leírt vegyületek a ketocsoporthoz viszonyítva a-helyzetű fenil-gyűrűn egy vagy két helyettesítőt hordoznak. Ezzel szemben a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek a keto-csoporthoz viszonyítva α-helyzetű fenil-gyűrűn háromszorosan helyettesítve vannak. Az említett irodalmi helyen ismertetett vegyületek továbbá rhinovírus ellen nem fejtenek ki antivirális hatást.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vírus2 ellenes készítmények hatóanyagként előnyösen valamely alábbi (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak:
(Kaikon = benzilidén-acetofenon) (4-benziloxi)-2'-hidroxi-3,4',6'-trimetoxi-kalkon;
4-etoxi-2,-hidroxi4’,6'-dimetoxi-kalkon;
2'-hidroxi-4’,6'-dimetoxi-4-propoxi-kalkon;
2'-hidroxi4',6'-dimetoxi4-metil-kalkon;
2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(3-piridil)-akrilofenon;
2'-hidroxi4',6’-dimetoxi-3-(metiltio)-kalkon;
4-(alliloxí)-2'-hidroxi4',6'-dímetoxi-kalkon;
4-(dimetilamino)-2'-hidroxi-4',6'-dímetoxi-kalkon;
4-(dietilamino)-2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-kalkon;
2',4,4'-trietoxi-6'-hidroxi-kalkon;
-hidroxi4,4’ -dime toxi -6* -propoxí-kalkon; 2'-hidroxi-6'-izopropoxi-4,4'-dímetoxi-kalkon; ?'-etoxi-6'-hidroxi4,4'-dimetoxi-kalkon; ?'-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(2-tienil)-akrilofenon; 2'-hidroxi4’,6’-dimetoxi-3-(3-metil-2-tienil)-akrilofenon; 2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(5-metil-2-furil)-akrilofenon; 2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(N-metil-2-pirrolil)-akrilofenon; ^-amino-2'-hidroxi4’,6’-dimetoxi-kalkon; ^-ciano-2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-kaikon;
2' ,4,4' -trimetoxi-6' -(propioniloxi)-kalkon;
í',4,4-trimetoxi-6'-(oktadekanoiloxi)-kalkon;
2'-(etoxikarboniloxi)4,4',6’-trimetoxi-kalkon;
2',4,4'-trimetoxi-6'-(nikotinoiloxi)-kalkon;
2',4,4'-trimetoxi-6'-(pírazinkarboniloxi)-kalkon;
2'-(L-alaniloxi)4,4',6'-trimetoxi-kalkon;
2'-(4-karboxibutanoiloxi)4,4',6'-trimetoxi-kalkon;
4-etoxi-2',4'-dimetoxi-ó'-(propioniloxi)-kalkon;
',4'-dimetoxi-6,-(propioniloxi)4-propoxi -kaikon; 2',4'-dimetoxi4-metil-6'-(propioniloxi)-kalkon; 2',4'-dimetoxi4-(metiltio)-6Tpropioniloxi)-kalkon; 4-(alliloxi)-2',4,-dimetoxi-6,-(propioniloxi)-kalkon;
2' ,4,4'-trimetoxi-6 '-(propioniloxi)-kalkon;
2',4'-dimetoxi-6,-(propioniloxi)-kalkon;
4-klór-2',4’-dimetoxi-6’-(propioniloxi)-kalkon;
2'-etoxi4,4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi)-kalkon;
2’,4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi)-3-(2-tienil)-akrilofenon;
2',4'-dimetoxi-3-(5-metil-2-furil)-6'-(propioniloxi)-akrilofenon;
2',4'-dimetoxi-3-(l-metil-pirrol-2-il)-6'-(propioniloxi)-akrilofenon;
3-(2-furil)-2',4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi)-akrilofenon;
2',4'-dimetoxi-3,4-(metiléndíoxi)-6'-(propioniloxí)-kalkon;
4,4'-dimetoxi-2'-(propioniloxi)-6'propoxi-kalkon;
2’-izopropoxi4,4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi)-kalkon;
4' -etoxi-2' -hi droxi4,6’ -dimetoxi-kaikon;
4,4'-dietoxi-2'-hidroxi-6'-metoxi-kaikon;
2-hidroxi-3,4',6’-trimetoxi-kalkon;
2’,4-dietoxi-6,-hidroxi4'-metoxi-kalkon;
2’-hidroxi-3,4',5,6'-tetrametoxi-kalkon;
2,2’-dihidroxi-3,4' ,6'-trimetoxi-kalkon;
4,-etoxi-2'-hidroxi-6'-metoxi-3-(5-metil-2-furil)-akrilofenon;
2'-etoxi-6'-hidroxi4'-metoxi-3-(5-metil-2-furil)-akrilofenon;
2',4'-dietoxi-6'-hidroxi-3-(5-metil-2-furil)-akrilofenon;
2' ,4,4' -trime toxi-6 -ί p i valoiloxi)-kalkon.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új helyettesített acetofenon-származékakat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott) szerves
183 108 oldószerben, bázikus katalizátor jelenlétében valamely (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk (mely képletben R4 jelentése a fent megadott); vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R* 2, R3 4 és R4 jelentése a fent megadott és M 5 jelentése hidrogén- vagy alkálifématom) szerves oldószerben valamely 2—18 szénatomos alifás mono- vagy dikarbonsavból vagy egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus karbonsavból vagy egy aminosavból leszármaztatható savanhidriddel vagy savhalogenid- jq dél reagáltatunk.
Az a) eljárás szerint a (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok valamely szerves oldószerrel (pl. metanol, etanol, dioxán, tetrahidrofurán, benzol vagy hexán) képezett elegyéhez valamely bázikus katalizá- 15 tort (pl. valamely alkálifém-hidroxidot vagy alkálifém-karbonátot, mint pl. nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; vagy egy alkoholátot, pl. nátrium-etilátot vagy kálium-etilátot) adunk és a reakcióelegyet néhány óra és 5 nap 20 közötti időtartamon át 0—100 °C-on keverjük. A reakcióelegyből a kívánt (I) általános képletű vegyületet ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk (pl. átkristályosítással, kromatográfiás úton stb.). A (III) általános képletű kiindulási anyagokban adott esetben jelenlevő 25 aminocsoportot az átalakulás előtt meg kell védeni; az aminocsoportot e célból megfelelő védett aminocsoporttá (pl. acetamidocsoporttá) alakítjuk a reakció előtt.
A b) eljárás szerint a reakciót szerves oldószerben (pl. piridin, dimetilamino-piridin, lutidin vagy trietil- 30 amin) 0-80 °C-os hőmérsékleten 1-10 órán át végezhetjük el. Savanhidridként vagy savhalogenidként előnyösen pl. az alábbi vegyületeket alkalmazhatjuk: sztearinsavanhidrid, glutársavanhidrid, acetilklorid, propionilklorid, klórhangyasavetilészter, nikotinoilklorid, pirazinilkarbo- 35 nilklorid vagy aminosavhalogenidek. A fenti reakcióban a 2-18 szénatomos alifás mono- vagy dikarbonsavakat, egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus karbonsavakat vagy az aminosavakat a szabad sav alakjában is felhasználhatjuk olyan reaktáns jelenlétében, mely 40 a szabad savat a reakcióelegyben a megfelelő halogeniddé alakítja. E célra pl. tionilkloridot vagy tionilbromidot alkalmazhatunk. Aminosavak vagy halogenidjeik felhasználása esetén az amino-csoportot az átalakulástól megfelelő védőcsoport felvitelével meg kell védeni. A védő-cso- 45 portot a reakció lejátszódása után önmagukban ismert módszerekkel könnyen lehasíthatjuk.
Az (I) általános képletű helyettesített acetofenonszármazékok vírus-ellenes hatással rendelkeznek és 0,006—1 Mg/ml koncentrációban különösen a humán 50 rhinovírusok szaporodását gátolják emberi embrió tüdősejtekben vagy HeLa sejt tenyészetekben.
A vírus-ellenes hatást az alábbi tesztekkel igazoljuk:
1) In vitro vírus-ellenes aktivitás A) Vírusos citopatogén hatás gátlása i
HeLa sejt szuszpenziót (6X104) rinovírus HGP-el (3X103 vérlemezke képző egység; VKE) összekeverünk θθ és a teszt-vegyület sorozathígításait tartalmazó mikroteszt csészébe visszük át. A sejteket ezután 2 % borjúszérumot, 1 % triptóz-foszfát táptalajt, 100 Mg/ml sztreptomicin-szul fátot és 20 egység/ml penicillin G-t tartalmazó Eagle minimális táptalajon tenyésztjük. θ5
A vírusos citopatogén hatást (c.p.h.) 33 C-on 2 napon át végzett tenyésztés után mikroszkopikus úton figyeljük meg.
A teszt-eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. A teszt-vegyületek vírus-elienes aktivitását a vírusos citopatogén hatást (c.p.h.) a kontrolihoz viszonyítva 50 %-kal csökkentő koncentráció formájában (ICS0) fejezzük ki.
1. táblázat
Teszt-vegyület
IC50 (Mg/ml) rhinovírus HGP ellen
2' -hidroxi4,4’ ,6 '-trimetoxi-kalkon 2' ,4 · dihidroxi4' ,6' -dime toxi-kaikon 4-(benziloxi)-2'-hidroxi-3,4',6'-trimetoxikalkon
4-3toxi-2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-kalkon
2',4-dihidroxi-3,4',6'-trimetoxi-kalkon
2'-hidroxi4’,6'-dimetoxi4-propoxi-kalkon
2'hidroxi4’,6'-dimetoxi-kalkon
2'hidroxi4',6'-dimetoxi4-metil-kalkon
2'hidroxi4’,6'-dimetoxi-3-(3-piridil)akrilofenon
2' hidroxi4',6'-dimetoxi-3,4-(metiléndioxi)-kalkon
2' hidroxi4',6'-dimetoxi4-(metiltio)-kalkon (alliloxi)-2'-hidroxi4',6'-dimetoxikalkon
4-(dimetilamino)-2’-hidroxi4',6'-dimetoxi-kalkon
4-(dietilamino)-2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-kalkon klór-2’-hidroxi4',6'-dimetoxi-kalkon 2’ ,4,4 '-trietoxi-ó'-hidroxi-kalkon 2 -hidroxi4,4' -dimetoxi-kaikon
2-hidroxi4,4'-dimetoxi-6'-propoxikalkon
-hidroxi-6'-izopropoxi4,4'-dimetoxikalkon
-etoxi-6'-hidroxi4,4'-dimetoxi-kalkon (2-furil)-2'-hidroxi4',6'-dimetoxiakrilofenon
2-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(2-tienil)akrilofenon
2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(3-metil2 -tienil)-akrilofenon
2’-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(5-metil-2furil)-akrilofenon
2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(N-metil-2pirrolil)-akrilofenon amino-2'-hidroxi4' ,6'-dimetoxi-kalkon ciano -2' -hidroxi 4' ,6' -dimetoxi-kalkon 2'-acetoxi4,4',6'-trimetoxi-kalkon 2'4,4'-trimetoxi-6'-(propioniloxi)-kalkon 2',4,4'-trimetoxi-6'-(oktadieniloxi)-kalkon 2' -(etoxikarboniloxi)4,4' ,6' -trimetoxikalkon
2',4,4'-trimetoxi-6'-(nikotinoiloxi)-kalkon
2',4,4'-trimetoxi-6'-(pirazinilkarboniloxi)kalkon
0,01
0,3-1
0,02-0,05
0,3-1
0,1
0,1-0,3
0,01
0,6
0,02
0,03
0,03-0,1
0,02-0,06
0,6-2
0,02-0,06
0,25
0,3-1
0,06
0,1-0,2
0,01
0,06-0,2
0,03
0,1
0,03
0,1
0,03—0,1
0,3
0,006
0,01
0,05-0,1
0,04
0,01-0,025
0,03-0,1
183 108
Teszt-vegyület
IC50 (gg/ml) rhinovírus HGP ellen '-(L-alaniloxi) -4,4' ,6' -trimetoxi-kalkon 2'-(4-karboxibutaniloxi)4,4',6'-trimetoxikalkon
4-etoxi-2',4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi)kalkon
2',4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi)4-propoxi kaikon
2',4'-dimetoxi4-metil-6'-(propioniloxi)kalkon
2',4'-dimetoxi4-(metiltio)-6'-{propioniloxi)-kalkon
4-{alliloxi)-2',4,-dimetoxi-6,-(propioniloxi)-kaikon
2',4,4’-trietoxi-6'-(propioniloxi)-kalkon
2',4'-dimetoxi-6,-(propioniloxi)-kalkon
4-klór-2'-,4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi)kalkon
2'-etoxi4,4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi)kalkon
2',4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi)-3-(2tienil)-akrilofenon
2',4'-dimetoxi-3-(5-metil-2-furil)-6'(propioniloxi)-akrilofenon
2',4'-dimetoxi-3^1-metil-pirrol-2-il)6,-(propionil-oxi)-akrílofenon
3-(2-furil)-2',4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi)-akrilofenon
2',4'-dimetoxi-3,4-(17161110^^1)-6,(propioniloxi)-kalkon
4,4'-dimetoxi-2’-(propioniloxi)-6'propoxi-kaikon
2'-izopropoxi4,4'-dimetoxi-6'(propioniloxi)-kalkon
4'-etoxi-2'-hidroxi4,6'-dimetoxikalkon
4,4'-dietoxi-2'-hidroxi-6'-metoxi-kalkon 2'-hidroxi-3,4',6'-trimetoxi-kalkon 2,4'-dietoxi-6'-hidroxi-4'-metoxi-kalkon 2 '-hi dro xi -3,4' ,5,6 ’-te t rame t oxi-kalkon 2,2'-dihidroxi-3,4',6'-trimetoxi-kalkon 4'-etoxi-2'-hidroxi-6'-metoxi-3-(5-metil2-furil)-akrilofenon
2'-etoxi-6'-hidroxi4'-metoxi-3-(5-metil2-furil)-akrilofenon
2',4'-dietoxi-6'-hidroxi-3-(5-metil-2-furilakrilofenon
2',4,4'-trimetoxi-6'-(pivaloiloxi)-kalkon 2' ,4'-d iet oxi -6' -híd roxi 4 -me to xi -kaikon 2',3-dihidroxi4,4',6'-trimetoxi-kalkon 2-hídroxi-3,4,4',6-tetrametoxi-kalkOn 2' hidroxi-2,4,4’,6'-tetrametoxi-kalkon 2'-hidroxi-2,3,4',6'-tetrametoxi-kalkon
0,03-0,1
0,03
0,03-0,1
0,1-0,3
0,03
0,03-0,1
0,03-0,1 0,1 -0,3 0,3-1
0,1-0,3
0,02 - 0,06
0,1 -0,3
0,03-0,1
0,3
0,1-0,3
0,1
0,03 — 0,1
0,01 -0,03
0,002-0,006 0,006 ~ 0,02 0,1 0,1 0,3
0,15-0,5
0,03
0,04
0,04-0,12 0,01-0,03 0,03-0,1 0,1 -0,3 0,1-0,3 0,1 0,1
B) Vírusos szaporodás gátlása
Meghatározzuk a 2'-hidroxi4,4',6'-trimetoxi-kalkonnak a rhinovírus HGP szaporodására He La sejtekben kifejtett hatását. 2'-hidroxi4,4’,6’-trimetoxi-kalkont különböző koncentrációkban HeLa sejtekből (4X105) álló monorétegekhez adunk, majd 60 percen át rhinovírus HGP-el (4X10* 4 VKE) megfertőzzük. Ezután a sejteket Eagle-minimum táptalajjal mossuk, majd tenyészt5 jük a fenti táptalajon, mely 2% borjúszérumot, 1% triptóz-foszfát táptalajt, 100 pg/ml sztreptomicin-szulfátot és 20 egység/ml penicillin G-t tartalmaz. A táptalajban a vírusszaporulat összhozamát 2 nappal a fertőzés után határozzuk meg.
Az eredményeket az 1. ábrán tüntetjük fel. Az adatokból kitűnik, hogy a 2'-hidroxi4,4',6'-trimetoxi-kalkon 0,1-1,0 gg/ml koncentrációban lényegesen csökkenti a vírusos szaporodást, ugyanakkor citotoxikus tüneteket nem okoz.
Hasonlóképpen meghatározzuk a 4'-etoxi-2'-hidroxi4,6'-dimetoxi-kalkon hatását a rhinovírus 21 típus szaporodására HeLa sejtekben. A 2. ábrán feltüntetett eredmények azt mutatják, hogy a 4’-etoxi-2'-hidroxi4,6'-dimetoxi-kalkon 0,03 gg/ml koncentrációban nagyon haté20 konyán csökkenti a vírusos szaporodást, ugyanakkor citotoxikus tüneteket nem okoz.
2) In vivő vírus-ellenes hatás
A teszt-vegyületek aktivitását egéren halálos fertőzést okozó Coxsackievírus Bi -gyei szemben határozzuk meg. Kb. 15 g súlyú DDY egereket az LD50 érték mintegy tízszeresének megfelelő dózisban alkalmazott vírussal intra30 peritoneálisan megfertőzzük. A fertőzött egereket a teszt-vegyülettel orálisan kilencszer 0, 2, 5, 18, 24, 42, 48, 66 és 72 órával a fertőzés után, ill. intraperitoneálisan 1, 2, 4, 18 és 28 órával a fertőzés után kezeljük. A túlélést 21 napig jegyezzük fel.
Az eredményeket a 2. táblázatban tüntetjük fel. A kezeletlen (kontroll) egerek a fertőzés után 3-5 napon belül elpusztultak.
2. táblázat
Coxsackievírus Bl-gyel szemben kifejtett vírus-ellenes aktivitása egéren
Teszt-vegyület Dózis és adagolás módja Túl- élés (%)
2'-hidroxi4,4',6'-trimetoxi-
kaikon 40 mg/kgX9 p.o. 60
20 p.o. 40
2'-acetoxi4,4',6'-trimetoxi-
kaikon 40 mg/kgX9 p.o. 70
20 p.o. 40
2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-
(2-tienil)-akrilofenon 40 mg/kgX9 p.o. 70
20 p.o. 30
Kontroll - 20
183 108
Túl- LD^n ímeíkel’
Teszt-vegyület Dózis es ada- élés eolas modia Teszt-vegyület i.p.2 p.o.3
2'-0-karboxibutanoiloxi)4,4',6'-
2'-acetoxi4,4',6'-trimetoxi- 5
tiimetoxi-kalkon >500 >2,000
kaikon 40 mg/kgX5 i.p. 50 2',4dihidroxi4',6'-dimetoxi-kalkon >500 >3,200
2’,4,4'-trimetoxi-6'-(pro- 4-(benziloxi)-2'-hidroxi-3,4',6'-
pioniloxi)-kalkon 40 mg/kgX5 i.p. 75 trimetoxi-kaikon >500 >1,500
20 25 10 2'-hidroxi4,6'-dimetoxi4-propoxi-
Kontroll — 0 kaikon >500 >5,000
2'-liidroxi4',6'-dimetoxí-kalkon >1,000 >5,000
4-(ílliloxi)-2'-hidroxl4’,6'-dimetoxi-
kaikon >500 >1,000
A találmányunk szerint előállítható gyógyászati ké- 15 2' ,4,4' -t rie toxi -6' -hidroxi -kaikon >1,000 >3,000
szítmények hatóanyagait a szervezet jól tolerálja; e ve- 2'-hidroxi4,4'-dimetoxi-kalkon >1,000 >2,500
gyületek a rhinovírus fertőzésekkel szemben hatékony 2'-hidroxi4,4'-dimetoxi-6'-propoxi-
dózis 10—1000-szeresének megfelelő mennyiségben sem kaikon >500 >1,500
okoznak toxikus tüneteket. E vegyületek orálisan 5 g/kg 2'-hidroxi-6-izopropoxi-4,4 -dimet-
vagy nagyobb dózisban adagolva nem idéznek elő toxi- 20 oxi-kalkon >500 >2,700
kus tüneteket. Az akut toxicitási adatokat a 3. táblázat- 2'-etoxí-6'-hidroxi4,4’-dimetoxi-
bán foglaljuk össze. kaikon >500 >1,000
3-(2-furil)-2'-hidiOXi4',6'-dimetoxi-
kaikon >500 >1,500
3. táblázat 25 4-í toxi-2',4'-dimetoxi-6'-(propionil-
oxi)-kalkon >1,000 >5,000
Teszt-vegyület LDso (mg/kg)1 i.p.2 p.o.3 2' 4 -dimetoxi-6'-(propioniloxi)-4propoxi-kalkon 2',4'-dimetoxi4-metil-6'-(propionil- oxi)-kalkon >1,000 >5,000
2 ’ -hidroxi 4,4' ,6' -trimetoxi-kaikon >1,000 >5,000 30 >1,000 >5,000
2'-acetoxi4,4',6'-trimetoxi-kalkon >1,000 >5,000 2',4'-dimetoxi4-(metiltio)-6'-
4-(dimetilamino)-2'-hídroxi4',6'- (propioniloxi)-kalkon >1,000 >5,000
dimetoxi-kalkon >1,000 >5,000 4(alliloxí)-2',4'-dimetoxi-6'-(pro-
2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(2-tienil)- pioniloxi)-kalkon >500 >1,000
akrilofenon >1,000 >5,000 35 2,4,4'-trietoxi-6'-(propioniloxi)-
4-klór-2'-hidroxi4',6'-dimetoxi- kaikon >1,000 >5,000
kaikon >1,000 >5,000 2‘,4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi)-
4-etoxi-2'-hidroxí4’,6'-dimetoxi- kaikon >1,000 >5,000
kaikon >1,000 >5,000 4-klór-2',4’-dimetoxi-6'-(propionil-
2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-4-metil- 40 oxi)-kalkon >1,000 >5,000
kaikon >1,000 >5,000 2'-etoxi4,4'-dimetoxi-6'-(propionil-
2' -hidroxi 4' ,6' -dimetoxi-3,4-(meti- oxi)-kalkon >1,000 >5,000
lén-dioxi)-kalkon >1,000 >5,000 2',4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi)-3-
2 '-hidroxi-4' ,6'-dimetoxi4-(metil - (2-tienil)-akrilofenon >1,000 >5,000
tio)-kalkon >1,000 >5,000 45 2',4'-dimetoxi-3-(5-metil-2-furil)-6'-
2’-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(3-metil- (propiomloxi)-akrilofenon >500 >2,000
2-tienil)-akrilofenon >500 >1,500 2',4'-dimetoxi-3-(l -metil-pirrol-2-il)-
2' -hidroxi 4' ,6' -dimetoxi-3 -(5 -me til - 6'-(propioniloxi)-akrilofenon >500 >5,000
2-furil)-akrilofenon >500 >2,000 3-(2-furil)-2',4'-dimetoxi-6'-(pro-
2'-hídroxi4',6'-dimetoxÍ-3-(N-metil- 50 pioniloxi)-akrilofenon >500 >1,000
2-pirrolil)-akrilofenon >500 >1,000 2',4'-dimetoxi-3,4-(metiléndioxi)-
4-ciano-2'-hidroxi4',6'-dimetoxi- 6' -(pro pioniloxi) -kaikon >500 >1,000
kaikon >500 >1,000 4,4'-dimetoxi-2'-(propioniloxi)-6'-
2',4,4'-trimetoxi-6'-(propioniloxi)- propoxi-kalkon >500 >1,000
kaikon >500 >5,000 55 2'-izopropoxi4,4'-dimetoxi-6'-
2',4,4'-trimetoxi-6'-(oktadekanoil- (propioniloxi)-kalkon >500 >1,000
oxi)-kalkon >500 >4,000 4'-etoxi-2'-hidroxi-4,6'-dimetoxi-
2'-(etoxikarboniloxi)-4,4',6'-trimet- kaikon >1,000 >5,000
oxi-kalkon >500 >4,000 4,4'-dietoxi-2'-hidroxi-6'-metoxi-
2 ' ,4,4'-t rimetoxi -6' -(nikot inoiloxi)- 60 kaikon >500 >1,000
kaikon >500 >4,000 2'-hidroxi-3,4' ,6 '-trimetoxi-kaikon >500 >1,000
2’,4,4’- trimetoxi -6'-(pirazinilkar- 2',4-dietoxi-6'-hidroxi4'-metoxi-
boniloxi)-kalkon >500 >4,000 kaikon >500 >5,000
2-(L-alaniloxi)4.4' ,6’ -trimetoxi- 2'-hidroxi-34',5,6',-tetrametoxi-
kaikon >180 >1,000 65 kaikon >500 >5,000
-5183 108
2,2'-dihidroxi-3,4' ,6'-trimetoxi- >1,000
kaikon >500
4'-etoxi-2'-hidroxi-6'-metoxi-3-(5
metil-2-furil)-akrilofenon 2,-etoxi-6'-hidroxi4,-metoxi-3-(S- >500 >1,000
metil-2-furil)-akrilofenon 2',4'-dietoxi-6'-hidroxi-3-(5-metil- >500 >1,000
2-furil)-akrilofenon >500 >1,000
2',4,4'-trimetoxi-6'-pivaloiloxi-kalkon >1,000 >5,000
2',4'-dietoxi-6'-hidroxi-4-metoxi-
kaikon >1,000 >2,000
2',3-dihidroxi4,4',6'-trimetoxi- kalkon >500 >1,000
2'-hidroxi-3,4,4',6’-tetrametoxi- kalkon >500 >500
2'-hidroxi-2,4 4,,6,-tetrametoxíkalkon >500 >1,000
2’-hidroxi-2,3,4',6'-tetrametoxi- kalkon >500 >1,000
1) A 15 20 g súlyú DDY egereket a teszt-vegyület egyetlen dózisával kezeljük. A túlélő állatok számát a 21. napon feljegyezzük.
2) A teszt-vegyületeket dimetilszulfoxidban oldjuk.
3) A teszt-vegyületeket 0,5%-os karboximetilcellulózos oldatban szuszpendáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket - mint már említettük - a gyógyászatban virális megbetegedések különösen közönséges nátha — kezelésére alkalmazhatjuk.
A gyógyászati készítmények legalább egy (I) általános képletű hatóanyagon kívül megfelelő iners gyógyászati hordozóanyagokat és adott esetben további gyógyászatilag hatékony anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények orális adagolásra alkalmas szilárd (pl. tabletta, kapszula, drazsé, porkeverék vagy granula), orális adagolásra alkalmas folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, szirup vagy elixír) parenterális adagolásra alkalmas (pl. steril oldat, szuszpenzió vagy emulzió), továbbá helyi alkalmazásra alkalmas formában (pl. oldat, emulzió, mikronizált porok, kenőcs, öblítőfolyadék, pasztilla és aeroszol) készíthetők ki.
A gyógyászati készítményeket oly módon is alkalmazhatjuk, hogy a szervezetbe juttatott hatóanyag koncentráció nagyobb mint az adott vírusos fertőzés gátlásáhozr szükséges minimális gátlási koncentráció.
Az alkalmazott dózis az adagolás módjától, a beteg korától, testsúlyától és állapotától, valamint a kezelendő betegségtől függ. A javasolt dózis felnőttek közönséges megfázásának kezelése esetén általában kb. 1002000 mg, napi 3—6 dózisban, orális kezelés esetén, míg kb. 0,1 — 100 pg/cm2 napi 3—6 dózisban helyi alkalmazás esetén.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
196 mg 2'-hidroxi-4',6’-dimetoxi-acetofenon és 150 mg ánizsaldehid 3 ml etanollal képezett oldatához keverő; közben 3 ml 50 %-os vizes kálium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd 30 ml hideg vízbe öntjük. Az elegyet 3X30 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot metanolból átkristályosítjuk. 182 g (kitermelés: 50%) 2'-hidroxi-4,4',6'-trimetoxi-kilkont kapunk 110,7 °C-on olvadó sárga tűk alakjában.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő helyettesített acetofenon-származékok és aldehidek felhasználásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2,4-dihidroxi4',6'-dimetoxi-kalkon (op.: 194,7 °C, metanolos átkristályosítás után);
etoxi-2'-hidroxi-4',6'-dimetoxi-kalkon (op.: 136,5 °C, metanolból);
2- hidroxi4',6'-dímetoxi-4-propoxi-kalkon (op.: 96,7 °C, metanolból);
2’-hidroxi4',6'-dimetoxi-kalkon
()p.: 85,5 °C, metanolból);
2'-hídroxi4',6'-dimetoxi-4-metil-kalkon (op.; 129,5 °C, metanolból);
7'-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(3-piridil)-akrilofenon (op.: 158,3 °C, metanol);
2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-3,4-(metiléndioxi)-kalkon (op.: 161,7 °C, metanolból); 2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-4-(metiltio)-kalkon top.: 134,6 °C metanolból);
4-(alIiloxi)-2’-hidroxi-4',6'-dimetoxi-kalkon op.: 112,3 °C, metanolból);
l-(dimetilamino)-2'-hidroxi-4',6'-dimetoxi-kalkon op.: 196,7 °C metanolból); 4-(dietilamino)-2'-hidroxi-4',6,-dimetoxi-kaIkon (op.: 121,8 °C éterpetroléter elegyből);
4-klór-2'-hidroxi4’,6’-dimetoxbkalkon (op.: 167,3 °C, metanolból);
2',4,4'-trietoxi-6'-hidroxi-kalkon (op.: 131,0 °C metanolból);
2'-hidroxi4,4'-dimetoxi-kalkon (op.: 108,0 °C etanolból):
2'-hidroxi4.4'-Jmietoxi-6'-propoxi -kaikon (op.: 116,7°C v >.%··. ’):
2'-hidroxi-6'-i/op.< pox: 4,4'-dimetoxí-kalkon (op.: 112.8 C etaitolnd);
2’-etoxí-6/-hídroxi-4,4'-dimetoxi-kalkon (op.: 123,6 °C metanolból);
3- (2-furil)-2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-akriIofenon (op.; 98,4 °C metanol);
2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(2-tienil)-akrilofenon (op.: 124,4 °C, metanol);
183 108
2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(3-metil-2-tienil)-akrilofenon (op.: 124,4 °C, metanolból);
2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(5-metil-2-furil)-akrilofenon (op.: 103,1 °C metanolból);
2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(l -metil-pirrol-2-il)-akrilofenon (op.: 139,8 °C metanolból).
3. példa mg 2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-acetofenon, 85 mg
4-acetamidobenzaldehid és 1 g kálium-hidroxid 4 ml 50 %-os vizes etanollal képezett elegyét szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. A reakeióelegyet 30 ml hideg vízbe öntjük, majd 3X30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk; e célra szilikagél lemezeket (Kieselgel 60 F254 Merck C.o.) és 1:1 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát elegyet alkalmazunk. Sárga por alakjában 12 mg 4-amino-2'-hidroxi4’,6'-dimetoxi-kalkont kapunk, Rf 0,22; 1 H-nmr spektrum (CDCb-ban): 3.6(2H), 3.72(3H), 3.82(3H) 5.90(1Η), 6.06(1Η), 6.56(1H), 6.7O0H),
7.5O0H) 7.62(lH)és 14.4ppm(lH).
4. példa
196 mg 2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-acetofenon és kb. ipO mg frissen készített nátrium-etilát 5 ml vízmentes etanollal képezett oldatához keverés közben 131 mg 4-cíano-benzaldehidet adunk. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd 30 ml vizet adunk hozzá és az elegy pH-ját híg sósavval 4-re állítjuk be, majd 3X30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 108 g szilárd maradékot kapunk, melynek metanolos átkristályosítása után sárga kristályok alakjában 78 mg (kitermelés 25 %) 4-ciano-2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-kalkont kapunk.
Op. :230,9 °C.
5. példa
300 mg 2'-hidroxi4,4',6'-trimetoxi-kalkon és 5 ml piridin jéggel hűtött oldatához 0,1 ml acetilkloridot adunk, majd a reakeióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 10 ml jeges vízzel és 30 ml kloroformmal kezeljük. Az elegyet rázatjuk, a kloroformos réteget elválasztjuk, 3X10 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot etilacetát-hexán elegybó'l átkristályositjuk. Színtelen kristályok alakjában 310 mg (kitermelés 92 %) 2'-acetoxi4,4',6’-trimetoxi-kalkont kapunk.
Op.: 105 107 °C.
6. példa
500 mg 2'-hidroxi4,4',6'-trimetoxi-kalkon és 0,15 ml propÍonil-klorid 5 ml piridinnel képezett oldatát szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 10 ml jeges vízzel és 30 ml kloroformmal kezeljük. Az elegyet rázatjuk és a kloroformos réteget elválasztjuk, 3X10 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepáróljuk. Az olajos maradékot kevés hexánnal mossuk, majd a kapott szilárd anyagot etanolhexán elegyből kristályosítjuk. Halványsárga tűk alakjában 530 mg (90 %) 2',4,4'-trimetoxi-6'-(propioniloxi)-kalkont kapunk.
Op. 117-118°C.
7. példa
120 mg 2'-hidroxi-4,4',6'-trimetoxi-kalkon és 210 mg szterainsavanhidrid 10 ml piridinnel képezett oldatát 105 °C-on 8 órán át keverjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékhoz 30 ml etilacetátot és 30 ml telített vizes nát ium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd az elegyet rázatjuk: ekkor szilárd nátrium-sztearát válik ki. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd az etilacetátos réti get elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szá ítjuk és bepároljuk. A maradék metanolos átkristályosítása után halványsárga tűk alakjában 200 mg (kitermelés 91 %) 2',4,4'-trimetoxi-6'-(oktadekanoiloxi)-kalkont kapunk.
Op. 65-66 °C.
<5. példa
216 mg klórhangyasavetilésztert 314 mg 2'-hidroxi4, 4',6'-trimetoxi-kalkon 5 ml piridinnel képezett oldatáhez csepegtetünk. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten 3C percen át keverjük, majd 30 ml vízbe öntjük. Az elegyet 3X30 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített e>traktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárijuk és bepároljuk. Az olajos maradék metanolos kristályosítása után halványsárga prizmák alakjában 202 mg (kitermelés 53 %) 2'-(etoxikarboniloxi)4,4',6’-trimetoxi-kalkont kapunk.
Op.: 107 °C.
9. példa g 2'-hidroxi4,4',6'-trimetoxi-kalkon és 0,6 g nikot noilklorid-hidroklorid 20 ml piridinnel képezett oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékhoz 50 ml telített vizes nátrium-’iidrogén-karbonát-oldatot adunk és az elegyet 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot metanol-hexán elegyből kristályosítjuk. Halványsárga kristályok alakjában 1,1 g (kitermelés 83 %) 2',4,4'-trimetoxi-6'-(nikotinoiloxi)-kalkont Kapunk.
3p.: 55 -60 °C.
183 108
10. példa
0,46 ml tionilkloridot 1 g 2'-hídroxi-4,4',6'-trimetoxi-kaikon, 592 mg pirazin-karbonsav és 40 ml piridin oldatához csepegtetünk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután jeges vizet adunk hozzá és 3X50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot acetonból átkristályosítva 860 mg (kitermelés 64 %) 2',4,4'-trimetoxi-6’-(pirazinilkarboniloxi)-kalkont kapunk.
Op.: 163-164 °C.
11. példa
0,2 ml tionilkloridot 0,2 g 2'-hidroxi-4,4',6'-trimetoxi-kalkon és N-benziloxikarbonil-L-alanin 5 ml piridinnel képezett jól lehűtött oldatához adunk. A reakcióelegyet -15 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd 25 ml jeges vizet adunk hozzá és az elegyet 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kevés kloroformban oldjuk és az oldatot szilikagéloszlopra (1X30 cm) visszük fel. Az oszlopot kloroformmal eluáljuk, majd az eluátumból az oldószert eltávolítjuk. 200 mg halványsárga por marad vissza. Metanol-hexán elegyből történő átkristályosítás után 150 mg 2’-(N-benziloxikarbonil-L-alaníloxi)4,4',6'-trimetoxi-kalkont kapunk.
Op.: 163-164 °C.
A kapott terméket 5 ml ecetsavban - mely 25 % hidrogén-bromidot tartalmaz — oldjuk, majd szobahőmérsékleten 20 percen át állni hagyjuk. Az oldatot liofilizáljuk: a visszamaradó port (110 mg) 3X5 ml kloroformmal mossuk. 110 mg (20 %) 2'-(L alaniloxi)4,4',6-trimetoxi-kalkon-hidrobromidot kapunk.
Op.: 180-185 °C (bomlás).
12. példa mg 60 %-os tisztaságú nátrium-hidridet keverés és jéghűtés közben 500 mg 2'-hidroxi-4,4',6'-trimetoxi-kalkon és 20 ml tetrahidrofurán oldatához adunk. 10 perc múlva 218 mg glutársavanhidrid és 3 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk, majd 50 ml 10 %-os nátrium-karbonátoldattal extraháljuk. Az extraktumot sósavval megsavanyítjuk, majd 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk,nátrium-szulfát felett száritjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék benzolos kristályosítása után 75 mg (kitermelés 11 %) 2'-(4-karboxibutanoiloxi)-4,4', 6 -trimetoxi-kalkont kapunk halványsárga kristályok alakjában.
Op.: 131-132 °C.
elegyét 130 °C-on 2 órán át melegítjük. A kapott halványsárga olajat kb. 70 ml jeges vízbe öntjük, majd az elegyet 2X70 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett száritjuk, majd bepároljuk. A maradék metanolos átkristályosítása után 267 mg (76 %) 4-etoxi-2',4'-dimetoxi-6'(propioníloxi)-kalkont kapunk.
A halványsárga kristályok olvadáspontja: 104,7 °C.
14. példa
A 13. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy 4-etoxi-2'-hidroxi-4',6’-dimetoxi-kalkon helyett 2'-hidroxi4',6'-dimetoxi4-propoxi-kalkont alkalmazunk. A kapott 2',4'-dimetoxi-6'-(propionil□xi)4-propoxi-kaikon olvadáspontja: 102, 5 °C.
75. példa
A 13. példa szerinti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2'-hidroxi-4',6'iimetoxi4-metil-kalkont alkalmazunk. A kapott 2',4’-dinetoxi4-metil-6'-(propíoniIoxi)-kalkon 156 °C-onolvad.
16. példa
A 13. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2'-hidroxi-4\ 6,-dimetoxi4-(metiltio)-kalkont alkalmazunk. A kapott 2’,4'- dimetoxi - 4 - (metiltio)-6'-(propioniloxi)-kalkon i 08,4 °C-on olvad.
17. példa
A 13. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4-(alliloxi)-2'-hidroxi-4'.6'-dimetoxi-kalkont alkalmazunk. A kapott 4 - (alliloxí) - 2',4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi) - kaikon 83,5 °C-on olvad.
18. példa
A 13. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2',4,4'-trie oxi-6'-hidroxi-kaIkont alkalmazunk. A kapott 2',4,4'-trietoxi-6'-(propioniloxi)-kalkon 84,5 °C-on olvad.
19. példa
A 13. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2'-hidroxi-4', ó'-dimetoxi-kalkont alkalmazunk. A kapott 2',4'-dimetOAÍ-6'-(propioniloxi)-kalkon 115,5 — 117 °C-on olvad.
13. példa
328 mg 4-etoxi-2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-kalkon, 0,3 ml propionsavanhidrid és 20 mg nátrium-propionát
20. példa
A 13. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4-klór-2'-hidr-81
183 108 oxi-4',6'-dimetoxi-kalkont alkalmazunk. A kapott 4-klór-2',4'-dimetoxi-6’-(propioniloxi)-kalkon 136,0 °Con olvad.
21. példa
A 13. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2'-etoxi-6'-hidroxi-4,4'-dimetoxi-kalkont alkalmazunk. A kapott 2'-etoxi4,4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi)-kalkon 77,5 °Con olvad (benzol-hexán elegyből).
22. példa
A 13. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2'-hidroxi-4', 6'-dimetoxi-3-(2-tienil)-akrilofenont alkalmazunk. A kapott 2’,4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi)-3-(2-tienil)-akrilofenon 127,1 °C-on olvad.
23. példa
A 13. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2’-hidroxi-4’, 6'-dimetoxi-3-(5-metil-2-furil)-akrilofenont alkalmazunk. A kapott 2',4'-dimetoxi-3-(5-metil-2-furil)-6'-(propioniloxi)-akrilofenon 72,5 °C-on olvad.
’l-nmr spektrum CDCl3-ban: δ 0.89(3H), 1,13(3H), l, 0(2H), 2.45(2H), 3.80(6H), 3.88(2H), 6.23(1H), 6.36(1H), 6.73(1H), 6.74(2H), 7.37(1H) és 7.46 ppm (2H).
28. példa
A 13. példában ismertetett eljárást azzal a változtatássá’ végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2'-hidroxi-6'-Í2opropoxi4,4'-dimetoxi-kalkont alkalmazunk. A kapott termék a 2'-izopropoxi-4,4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi)-kalkon.1 H-nmr spektrum (CDC13 -bán): δ 1,22(9H), 2.44(2H), 3.80(6H), 4.52(1H), 6.23(1H), 6.33(1H), 6.83(1H), 6.84(2H), 7.37(1 H) és 7.45 ppm (2H).
29. példa
840 mg (4 millimól) 4'-etoxi-2'-hidroxi-6'-metoxi-acetofenon és 598 mg (4,4 millimól) ánizsaldehid 20 ml etanollal képezett oldatához keverés közben 15 ml 15 %-os vkes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keveijük, majd hűtés közben 6 n sósavval semlegesítjük. A kiváló kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd etanolból átkristályosítjuk. 945 mg (72 %) 4’-etoxi-2'-hidroxi-4,6'-d:metoxi-kalkont kapunk. A sárga tűk 122 °C-on olvadnak.
24. példa
A 13. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2'-hidroxi-4', 6'-dimetoxi-3-(l-metil-pirrol-2-il)-akrilofenont alkalmazunk. A kapott 2',4'-dimetoxi-3-(l-metil-pirrol-2-il)-6'(propioniloxi)-akrilofenon 107,6 °C-on olvad.
25. példa
A 13. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 3-(2-furil)-2'-hidroxi-4',6'-dimetoxi-akrilofenont alkalmazunk. A kapott 3-(2-furil)-2',4'-dimetoxi-6'-(propioniloxi)-akrilofenon 93,6 °C-on olvad.
26. példa
A 13. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a kiindulási anyagként 2'-hidroxi-4',6'-dimetoxi-3,4-(metiléndioxi)-kalkont alkalmazunk. A kapott 2',4'-dimetoxi-3,4-(metiléndioxi)-6'-(propioniloxi)-kalkon 134,5 °C-on olvad.
27. példa
A 13. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2'-hidroxi-4,4'-dimetoxi-ó'-propoxi-kalkont alkalmazunk. A kapott termék a 4,4’-dimetoxi-2’-(propioniloxi)-6,-propoxi-kalkon.
30. példa
A 29. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a megfelelő helyettesített acetofenon-származékokat. illetve aldehideket alkalmazzuk a 4,-etoxi-2l-hidiOxi-6,-metoxi-acetofenon és ánizsaldehid helyett. Valamennyi termék átkristályosításánál metanolt alkalmazunk, kivéve a 4.4'-dietoxi-2'-hidroxi-6'-metoxi-kalkont, melyet etanolból kristályosítunk át.
A' alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
4.4'-dietoxi-2'-hidroxi-6'-metoxi-kalkon op.: 127,2 °C;
2’,4-dietoxi-6'-hidroxi-4'-metoxi-kaikon op.: 134,5 °C;
4'-etoxi-2'-hidroxi-6'-metoxi-3-(5-metil-2-furil)-akrilofenon op.: 115 °C;
2'-etoxi-6'-hídroxi4'-metoxi-3-(5-metil-2-furil)-akrilofenon op.:96,1 °C;
2',4,-dietoxi-6’-hidroxi-3-(5-metil-2-furil)-akrilofenon op.: 140,9 °C;
2',4'-dietoxi-6'-hidroxi-4-metoxi-kaikon op.:/137,0 °C;
2' ,3 dihidroxi-4,4' ,6'-trimetoxi -kaikon op.: 199,0 °C;
2'-hidroxi-2,4,4',6'-tetrametoxi-kalkon, op.: 153,0 °C.
-9183 108
31. példa
300 mg 2'-hidroxi-4,4',6’-trimetoxi-kalkon és 12 ml piridin oldatához keverés közben 65 mg p-(dimetilamino)-piridint és 165 mg pivaloilkloridot adunk. A reakció- 5 elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet sósavval megsavanyítjuk, majd 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot egymásután 0,2 n sósavval, 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nát- 10 rium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, 440 mg 2' ,4,4' -trimetoxi-6' -(pi valoiloxi) -kalkont kapunk.
‘H-nmr (CDCl3-ban) δ 1.20(9H), 3.78(3H), 3.83(6H), 6.25(1H), 6.4O(1H), 6.80(lH), 6.85(2H), 7.10(lH) és 7.45 ppm (2H). 15

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok 20
    1. Eljárás (I) általános képletű helyettesített acetofenon-származékok előállítására (mely képletben
    R1 jelentése hidroxilcsoport, valamely 2-18 szénato- 25 mos alifás karbonsavból vagy' egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 5—7 tagú heterociklikus karbonsavból leszármaztatható aciloxi-csoport, kis szénatomszámú alkoxikarboniloxi-, amino(1-4 szénatomosj-aciloxi- vagy karboxi-alkanoil- 3θ oxi-csoport;
    R2 jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport;
    R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport;
    R4 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, alliloxi-, alkil-tio-, dialkil-amino-, 35 amino- vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport; kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített furilcsoport vagy piridil-, tienil- vagy pirrolilcsoport, mely csoportok adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesítve lehetnek; azzal a feltétellel, hogy amennyiben R4 p-metoxi-fenilcsoportot képvisel, úgy R2 és R3 közül legalább az egyik etoxicsoporttól eltérő jelentésű; és azzal a további feltétellel, hogy amennyiben R4 metoxi-fenil-csoportot képvisel és R2 és R3 jelentése metoxicsoport, úgy R1 hidroxil- vagy acetoxicsoporttól eltérő jelentésű) azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése hidroxilcsoport, R2, R3 és R4 jelenté ;e a fenti valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott) szerves oldószerben, bázikus katalizátor jelenlétében valamely (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk (mely képletben R4 a fenti jelentésű); vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, alól R1 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, R2, R3 és R’ jelentése a fenti valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és M jelentése hidrogén- vagy alkálifématom) szerves oldószerben valamely R1 jelentésének megfelelő karbonsavból leszármaztatható savanhidriddel vagy savhíilogeniddel reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 4,-etoxi-2,-hidroxi-4,6,-dimetoxi-kalkon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, aizal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott) mint hatóanyagot inért, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU80123A 1979-01-26 1980-01-22 Process for preparing new acetophenone derivatives HU183108B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7902907 1979-01-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183108B true HU183108B (en) 1984-04-28

Family

ID=10502766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80123A HU183108B (en) 1979-01-26 1980-01-22 Process for preparing new acetophenone derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4605674A (hu)
EP (1) EP0013960B1 (hu)
JP (1) JPS567736A (hu)
AR (1) AR228131A1 (hu)
AT (1) ATE1744T1 (hu)
AU (1) AU537855B2 (hu)
BR (1) BR8000507A (hu)
CA (1) CA1124254A (hu)
CS (1) CS214819B2 (hu)
DE (1) DE3061010D1 (hu)
DK (1) DK32780A (hu)
ES (2) ES8101532A1 (hu)
FI (1) FI70699C (hu)
GR (1) GR73099B (hu)
HU (1) HU183108B (hu)
IE (1) IE49502B1 (hu)
IL (1) IL59180A (hu)
MC (1) MC1303A1 (hu)
NO (1) NO151702C (hu)
NZ (1) NZ192641A (hu)
PH (1) PH16033A (hu)
PT (1) PT70729A (hu)
YU (1) YU19980A (hu)
ZA (1) ZA80312B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RO86258B (ro) * 1978-03-15 1985-03-31 The Wellcome Foundation Limited Procedeu pentru obtinerea unor derivati mono-, di- si tri-substituiti de flavan
CA1137082A (en) * 1979-05-23 1982-12-07 Isao Umeda Substituted acetophenones and process therefor
CA1206964A (en) * 1980-11-12 1986-07-02 Nobuo Shinma Tetra-substituted benzene derivatives
EP0292576A4 (en) * 1986-12-12 1990-10-03 Tsumura Juntendo, Inc. Anti-ulcerous agent containing chalcone derivative as effective ingredient and novel chalcone derivatives
US5234951A (en) * 1986-12-12 1993-08-10 Tsumura Juntendo, Inc. Anti-ulcer agent comprising chalcone derivative
LU86715A1 (fr) * 1986-12-16 1988-07-14 Oreal Composition cosmetique contenant des derives hydroxyles de chalcone et son utilisation pour la protection de la peau et des cheveux contre les radiations lumineuses,nouveaux derives hydroxyles de chalcone utilises et leur procede de preparation
AU608821B2 (en) * 1987-04-09 1991-04-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Methods of treating gout with chalcone derivatives
US4863968A (en) * 1987-04-09 1989-09-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Methods of treating gout with chalcone derivatives
US4753965A (en) * 1987-04-09 1988-06-28 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. Method of treating multiple sclerosis with chalcone derivatives
US4904697A (en) * 1987-04-09 1990-02-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Controlling the growth of certain tumor tissue with chalcone derivatives
EP0328668B1 (en) * 1987-07-23 1994-05-25 Nippon Oil And Fats Company, Limited Nonlinear optical material
WO1989000989A1 (en) * 1987-07-25 1989-02-09 Nippon Oil And Fats Co., Ltd. Chalcone derivative compounds
NZ241495A (en) * 1991-02-08 1994-10-26 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 3-aminochromane derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO1993017671A1 (en) 1992-03-06 1993-09-16 Statens Seruminstitut Treatment and prophylaxis of diseases caused by parasites, or bacteria
US5276058A (en) * 1993-06-09 1994-01-04 Nippon Hypox Laboratories Incorporated 3,4-dihydroxychalcone derivatives
IL118657A0 (en) * 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
IL122591A0 (en) 1997-12-14 1998-06-15 Arad Dorit Pharmaceutical compositions comprising cystein protease inhibitors
US7714025B2 (en) * 2006-05-10 2010-05-11 Arizona Biomedical Research Commission Modified chalcone compounds as antimitotic agents
US7781410B2 (en) * 2006-08-04 2010-08-24 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions containing chalcones and use thereof
KR100830541B1 (ko) * 2006-08-11 2008-05-21 충남대학교산학협력단 인터루킨-5 저해효과를 갖는 신규 찰콘계 유도체

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS598249B2 (ja) * 1974-01-19 1984-02-23 大正製薬株式会社 カルコン類の合成法
JPS5912094B2 (ja) * 1974-01-19 1984-03-21 大正製薬株式会社 カルコン体の合成法
JPS598250B2 (ja) * 1974-02-09 1984-02-23 大正製薬株式会社 カルコンエ−テルの合成法
CH593224A5 (hu) * 1973-10-30 1977-11-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd
JPS593460B2 (ja) * 1974-04-19 1984-01-24 大正製薬株式会社 カルコンルイ ノ ゴウセイホウ
JPS598251B2 (ja) * 1974-04-19 1984-02-23 大正製薬株式会社 イソプレニルカルコン類の合成法
JPS50140430A (hu) * 1974-04-23 1975-11-11
US4279930A (en) * 1978-10-10 1981-07-21 The Upjohn Company Process for treating inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
YU19980A (en) 1983-12-31
JPS567736A (en) 1981-01-27
PH16033A (en) 1983-06-02
EP0013960A1 (de) 1980-08-06
ES8107142A1 (es) 1981-10-01
PT70729A (en) 1980-02-01
ES495076A0 (es) 1981-10-01
DK32780A (da) 1980-07-27
ES488013A0 (es) 1980-12-16
IL59180A0 (en) 1980-05-30
NO151702C (no) 1985-05-22
BR8000507A (pt) 1980-10-29
DE3061010D1 (en) 1982-12-09
IE49502B1 (en) 1985-10-16
NO800176L (no) 1980-07-28
ZA80312B (en) 1981-01-28
EP0013960B1 (de) 1982-11-03
FI70699B (fi) 1986-06-26
AU5474480A (en) 1980-07-31
IE800145L (en) 1980-07-26
US4605674A (en) 1986-08-12
MC1303A1 (fr) 1980-10-03
AR228131A1 (es) 1983-01-31
NO151702B (no) 1985-02-11
ES8101532A1 (es) 1980-12-16
FI800212A (fi) 1980-07-27
GR73099B (hu) 1984-02-01
FI70699C (fi) 1986-10-06
CS214819B2 (en) 1982-06-25
CA1124254A (en) 1982-05-25
IL59180A (en) 1983-05-15
NZ192641A (en) 1984-10-19
ATE1744T1 (de) 1982-11-15
AU537855B2 (en) 1984-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU183108B (en) Process for preparing new acetophenone derivatives
SU1424732A3 (ru) Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей
AU2004251949B2 (en) Hsp90 family protein inhibitors
JPWO2005063222A1 (ja) Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤
SU976850A3 (ru) Способ получени производных 5-замещенных @ -пиронов
JPH01117879A (ja) 新規なフラボン誘導体及びその製造方法
EP0051819B1 (de) Tetra-substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate damit
Kromann et al. Synthesis of prenylated benzaldehydes and their use in the synthesis of analogues of licochalcone A
US3268582A (en) Phenylalkyl-carboxylic acid amides
US4327088A (en) Phosphonooxy- or glycosyloxy-substituted acrylophenones, compositions and uses thereof
JPH035455A (ja) 置換ピロリジン化合物および医薬組成物
WO2022270478A1 (ja) 抗ウイルス剤
KR890002083B1 (ko) 테트라-치환된 벤젠 화합물의 제조방법
FR2492378A1 (fr) Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation
KR830002102B1 (ko) 아세토페논의 제조방법
US3666754A (en) 2-(5-nitrofuryl) nitrone derivatives
CN101137609B (zh) 毛叶假鹰爪素，其制法和抗肿瘤和抗艾滋病的应用
KR850000428B1 (ko) 치환된 아세토페논의 제조방법
KR101926612B1 (ko) 2,5-다이아릴옥사졸 화합물을 함유하는 항염증 약학 조성물
JP2790335B2 (ja) 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤
JPH01246271A (ja) ジヒドロベンゾフラノン誘導体
JPH01186879A (ja) ベンゾジオキソール誘導体および該誘導体を有効成分とする肝障害改善剤
Belleau A New Route to the Allenolic Acid Type of Compound1
JPS63267776A (ja) ベンゾジオキソ−ル誘導体
JPH01102043A (ja) イソプレノイド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee