JPH01117879A - 新規なフラボン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
新規なフラボン誘導体及びその製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な3−アルコキシ7ラポン誘導体、それ
らの製造方法および抗ウィルス(anti −vira
l)活性を示す3−アルコキシフラボン誘導体を含有す
る製薬学的組成物に関する。
らの製造方法および抗ウィルス(anti −vira
l)活性を示す3−アルコキシフラボン誘導体を含有す
る製薬学的組成物に関する。
更に特に、本発明は下記一般式
R3R4
式中、R’はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは
ニコチノイルオキシでありLR2はヒドロキシまたは低
級アルコキシであり;R3は水素または低級アルコキシ
であり;R4は水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシ
であり:R5はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
カノイルオキシ、アミノアシルオキシ、グリコジルオキ
シ、ヒドロキシ置換ジカルボン酸残基、アミノ、ニコチ
ノイルオキシまたは低級アルコキシカルボニルオキシで
あシ;そしてR6は低級アルコキシである、 で表わされる3−アルコキシフラボン誘導体を活性成分
として含有する抗ウィルス剤に関する。
ノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは
ニコチノイルオキシでありLR2はヒドロキシまたは低
級アルコキシであり;R3は水素または低級アルコキシ
であり;R4は水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシ
であり:R5はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
カノイルオキシ、アミノアシルオキシ、グリコジルオキ
シ、ヒドロキシ置換ジカルボン酸残基、アミノ、ニコチ
ノイルオキシまたは低級アルコキシカルボニルオキシで
あシ;そしてR6は低級アルコキシである、 で表わされる3−アルコキシフラボン誘導体を活性成分
として含有する抗ウィルス剤に関する。
本発明はまた一般式
式中、R”はヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低
級アルコキシカルボニルオキシまたはニコチノイルオキ
シであり ;R20はヒドロキシまたは低級アルコキシ
であり;R40は水素または低級アルコキシであり;R
soはヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノア
シルオキシ、グリコジルオキシ、ヒドロキシ置換ジカル
ボン酸残基、アミノ、ニコチノイルオキシまたは低級ア
ルキルカルボニルオキシであり;そしてR60は低級ア
ルコキシである;但し、R”が7セトキシである場合、
R”はアセトキシではなく、そしてRsoがヒドロキシ
である場合、R2Oはメトキシではない、 の新規な化合物およびそれらの製造方法に関する。
級アルコキシカルボニルオキシまたはニコチノイルオキ
シであり ;R20はヒドロキシまたは低級アルコキシ
であり;R40は水素または低級アルコキシであり;R
soはヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノア
シルオキシ、グリコジルオキシ、ヒドロキシ置換ジカル
ボン酸残基、アミノ、ニコチノイルオキシまたは低級ア
ルキルカルボニルオキシであり;そしてR60は低級ア
ルコキシである;但し、R”が7セトキシである場合、
R”はアセトキシではなく、そしてRsoがヒドロキシ
である場合、R2Oはメトキシではない、 の新規な化合物およびそれらの製造方法に関する。
低級アルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を含有する;
好ましくはメトキシおよびエトキシである。低級アルカ
ノイルオキシ基は、アセトキシ、プロピオニルオキシ、
ブチリルオキシ、インブチリルオキシまたはピバロイル
オキシのように2〜7個の炭素原子を含有する。低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基は、7個までの炭素原子を
含有する;好ましくはエトキシカルボニルオキシである
。
好ましくはメトキシおよびエトキシである。低級アルカ
ノイルオキシ基は、アセトキシ、プロピオニルオキシ、
ブチリルオキシ、インブチリルオキシまたはピバロイル
オキシのように2〜7個の炭素原子を含有する。低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基は、7個までの炭素原子を
含有する;好ましくはエトキシカルボニルオキシである
。
アミノアシルオキシ基は脂肪族アミノ酸から誘導するこ
とができる。特に好ましいアミノアシルオキシ基は、L
−リジルオキシ、L−アラニルオキシ、L−グリコジル
オキシおよびα−グルタミルオキシである。グリコジル
オキシ基は単糖類から誘導することができる。特に好ま
しいグリコジルオキシ基ハクルコシルオキシ、マンノシ
ルオキシおよびガラクトシルオキシである。ヒドロキシ
置換ジカルボン酸残基の例は、1−ヒドロキシ−1,2
−エタンジカルボン酸および1,2−ジヒドロキシ−1
,2−エタンジカルボン酸の残↓である。
とができる。特に好ましいアミノアシルオキシ基は、L
−リジルオキシ、L−アラニルオキシ、L−グリコジル
オキシおよびα−グルタミルオキシである。グリコジル
オキシ基は単糖類から誘導することができる。特に好ま
しいグリコジルオキシ基ハクルコシルオキシ、マンノシ
ルオキシおよびガラクトシルオキシである。ヒドロキシ
置換ジカルボン酸残基の例は、1−ヒドロキシ−1,2
−エタンジカルボン酸および1,2−ジヒドロキシ−1
,2−エタンジカルボン酸の残↓である。
式■の範囲内の化合物の代表例は次のとおりである。
(4)新規化合物
4′−アセトキシ−5−ヒドロキシ−3,3’、7−ド
リメトキシフラポン; 5−ヒドロキシ−4’−(L−リジルオキシ)−3,3
’、7−)リメトキシフラボン;4/−(β−D−グル
コピラノシルオキシ)−5−ヒドロキシ−3,3’、7
−)ジメトキシフラボン; 4’−(L−アラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−3,
3’、7−)ジメトキシフラボン;4’−(L−グルタ
ミニルオキシ)−5−ヒドロキシ−3、3’、 7−
)ジメトキシフラボン;4’−(L−α−グルタミルオ
キシ)−5−ヒドロキシ−3、3’、 7− )ジメト
キシフラボン;4’−(3−カルボキシ゛−2,3−ジ
ヒドロキシプロピオニルオキシ)−5−ヒドロキシ−3
,3’、7−)ジメトキシフラボン;4/−アミノ−5
,7−シヒドロキシー3−メトキシフラボン: 4′−アミノ−5−ヒドロキシ−3,7−シメトキシフ
ラポン: 3.3’、7−)ジメトキシ−4′、5−ビス−にコチ
ノイルオキシ)−フラボン; 4′、5−ビス−(エトキシカルボニルオキシ)−3,
3’、7−)ジメトキシフラボン;5−ヒドロ−3、3
’、 7− )ジメトキシ−4′−(ヒバロイルオキシ
)−フラボン; 5−(インブチリルオキシ)−3,3’、7−)ジメト
キシ−47−(ピバロイルオキシ)−フラボン; 3 、3’、 7−ドリメトキシー4′、5−ビス−(
プロピオニルオキシ)−フラボン; 3−エトキシ−4′、5−ジヒドロキシ−3′、7−シ
メトキシフラボン; 4′、5−ジヒドロキシ−3−インプロポキシ−3’、
7−シメトキシフラボン; の)、既知化合物 41.5−ジヒドロキシ−3、3’、 ?−)ジメトキ
シフラボン; 41−ヒドロキシ−3、3’、 5 、7−ドリメトキ
シフラボン; 5.7−シヒドロキシー3,4′−ジメトキシフラボン
; 3′、5−ジヒドロキシ−3,4’、7−)ジメトキシ
7ラポン; 41.5−ジヒドロキシ−3,7−シメトキシフラポン
; 5−ヒドロキシ−3,4’、7−)ジメトキシ7ラボン
; 4/、5−ジヒドロキシ−2’、3.7−)ジメトキシ
フラボン; 41.5−ジアセトキシ−3,3’、7−)ジメトキシ
7ラボン。
リメトキシフラポン; 5−ヒドロキシ−4’−(L−リジルオキシ)−3,3
’、7−)リメトキシフラボン;4/−(β−D−グル
コピラノシルオキシ)−5−ヒドロキシ−3,3’、7
−)ジメトキシフラボン; 4’−(L−アラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−3,
3’、7−)ジメトキシフラボン;4’−(L−グルタ
ミニルオキシ)−5−ヒドロキシ−3、3’、 7−
)ジメトキシフラボン;4’−(L−α−グルタミルオ
キシ)−5−ヒドロキシ−3、3’、 7− )ジメト
キシフラボン;4’−(3−カルボキシ゛−2,3−ジ
ヒドロキシプロピオニルオキシ)−5−ヒドロキシ−3
,3’、7−)ジメトキシフラボン;4/−アミノ−5
,7−シヒドロキシー3−メトキシフラボン: 4′−アミノ−5−ヒドロキシ−3,7−シメトキシフ
ラポン: 3.3’、7−)ジメトキシ−4′、5−ビス−にコチ
ノイルオキシ)−フラボン; 4′、5−ビス−(エトキシカルボニルオキシ)−3,
3’、7−)ジメトキシフラボン;5−ヒドロ−3、3
’、 7− )ジメトキシ−4′−(ヒバロイルオキシ
)−フラボン; 5−(インブチリルオキシ)−3,3’、7−)ジメト
キシ−47−(ピバロイルオキシ)−フラボン; 3 、3’、 7−ドリメトキシー4′、5−ビス−(
プロピオニルオキシ)−フラボン; 3−エトキシ−4′、5−ジヒドロキシ−3′、7−シ
メトキシフラボン; 4′、5−ジヒドロキシ−3−インプロポキシ−3’、
7−シメトキシフラボン; の)、既知化合物 41.5−ジヒドロキシ−3、3’、 ?−)ジメトキ
シフラボン; 41−ヒドロキシ−3、3’、 5 、7−ドリメトキ
シフラボン; 5.7−シヒドロキシー3,4′−ジメトキシフラボン
; 3′、5−ジヒドロキシ−3,4’、7−)ジメトキシ
7ラポン; 41.5−ジヒドロキシ−3,7−シメトキシフラポン
; 5−ヒドロキシ−3,4’、7−)ジメトキシ7ラボン
; 4/、5−ジヒドロキシ−2’、3.7−)ジメトキシ
フラボン; 41.5−ジアセトキシ−3,3’、7−)ジメトキシ
7ラボン。
本発明により提供される製造方法によれば、前記式■で
表わされる新規な3−アルコキシフラボン誘導体は、 α)一般式 式中、R11は低級アルコキシであり、R”は水素また
は低級アルコキシであり:そしてR”ハ低級アルコキシ
である、 で表わされる化合物の4′位のヒドロキシ基または5位
および4′位のヒドロキシ基を低級飽和脂肪酸、脂肪族
アミノ酸、ヒドロキシ置換ジカルボン酸またはニコチン
酸の反応性誘導体で処理してアシル化するか、 b)前記一般弐■で表わされる化合物の4′位のヒドロ
キシ基を単糖類の反応性誘導体で処理してグリコジル化
するか、或いは C) 2’、4’、6’−)ジヒドロキシ−2−アル
コキシアセトフェノンをビス−(4−アセトアミド安息
香酸)無水物および4−アセトアミド安息香酸のアルカ
リ金属塩と反応させ、かくして得られた化合物をアルカ
リ金属水酸化物で処理して4′−アミノー5,7−シヒ
ドロキシー3−アルコキシフラボンを得、そして必要に
応じて、該化合物をジアゾアルカンで処理してその7−
アルコキシ化合物を生成せしめる ことにより製造することができる。
表わされる新規な3−アルコキシフラボン誘導体は、 α)一般式 式中、R11は低級アルコキシであり、R”は水素また
は低級アルコキシであり:そしてR”ハ低級アルコキシ
である、 で表わされる化合物の4′位のヒドロキシ基または5位
および4′位のヒドロキシ基を低級飽和脂肪酸、脂肪族
アミノ酸、ヒドロキシ置換ジカルボン酸またはニコチン
酸の反応性誘導体で処理してアシル化するか、 b)前記一般弐■で表わされる化合物の4′位のヒドロ
キシ基を単糖類の反応性誘導体で処理してグリコジル化
するか、或いは C) 2’、4’、6’−)ジヒドロキシ−2−アル
コキシアセトフェノンをビス−(4−アセトアミド安息
香酸)無水物および4−アセトアミド安息香酸のアルカ
リ金属塩と反応させ、かくして得られた化合物をアルカ
リ金属水酸化物で処理して4′−アミノー5,7−シヒ
ドロキシー3−アルコキシフラボンを得、そして必要に
応じて、該化合物をジアゾアルカンで処理してその7−
アルコキシ化合物を生成せしめる ことにより製造することができる。
本発明の製造方法の態様α)によるアシル化、態様b】
によるグリコジル化および態様C)による反応は、それ
自体公知の方法で行なうことができ、後記実施例によっ
て説明する。
によるグリコジル化および態様C)による反応は、それ
自体公知の方法で行なうことができ、後記実施例によっ
て説明する。
本発明によって提供される式■および式■の3−アルコ
キシフラボンは、抗ウィルス活性を示し、特にこれらは
、人胎児肺細胞あるいは人子宮癌細胞CHeLα細胞)
の培養物中で、O,OSないし10μf/dの投与量に
おいて、ヒト鼻腔ウィルス群および腸内ウィルス群例え
ばエコー(ECHO)ウィルス、コクサラキー(Cor
;sαakin)ウィルス、ポリオウィルス等の増殖を
阻害する。
キシフラボンは、抗ウィルス活性を示し、特にこれらは
、人胎児肺細胞あるいは人子宮癌細胞CHeLα細胞)
の培養物中で、O,OSないし10μf/dの投与量に
おいて、ヒト鼻腔ウィルス群および腸内ウィルス群例え
ばエコー(ECHO)ウィルス、コクサラキー(Cor
;sαakin)ウィルス、ポリオウィルス等の増殖を
阻害する。
抗ウィルス活性に関する実験結果を以下に示す;1、試
験管内抗ウィルス活性 HgLα細胞(6X10’個]懸濁液に鼻腔ウィルスH
GP(3X10”個プラーク形成単位、PFU)または
コクサツキーウイルスBl型(3X10”個PFU)を
混合し、これを系列希釈した試験化合物を含有するマイ
クロテストプレートに加えた。
験管内抗ウィルス活性 HgLα細胞(6X10’個]懸濁液に鼻腔ウィルスH
GP(3X10”個プラーク形成単位、PFU)または
コクサツキーウイルスBl型(3X10”個PFU)を
混合し、これを系列希釈した試験化合物を含有するマイ
クロテストプレートに加えた。
次に、該細胞を、修生血清2%、トリプトーズ燐酸培地
1チ、ストレプトマイシン100μ2廓およびペニシリ
ンG20単位/−を含有するイーグル(Eαg1g)の
ミニマルエツセンシャル培地(mititnxm es
sentiαL medium)で培養した。ウィルス
によって起こるc、p、e、 (細胞変性効果)を、
コクサラキーウィルス感染の場合更に、4′、5−ジヒ
ドロキシ−3,3’、7−)リメトキシ7ラポン(至)
および4′、5−ジヒドロキシ−3,7−シメトキシフ
ラボン(B)の試験管内抗ウイルススペクトルを第2表
に示す。
1チ、ストレプトマイシン100μ2廓およびペニシリ
ンG20単位/−を含有するイーグル(Eαg1g)の
ミニマルエツセンシャル培地(mititnxm es
sentiαL medium)で培養した。ウィルス
によって起こるc、p、e、 (細胞変性効果)を、
コクサラキーウィルス感染の場合更に、4′、5−ジヒ
ドロキシ−3,3’、7−)リメトキシ7ラポン(至)
および4′、5−ジヒドロキシ−3,7−シメトキシフ
ラボン(B)の試験管内抗ウイルススペクトルを第2表
に示す。
、2.ウィルス増殖の阻害
HeLα細胞中での鼻腔ウィルスHGP、LA およ
びコクサラキーウィルスB1の増殖に対する4′、5−
ジヒドロキシ−3、3’、7− )リメトキシフラボン
の効果を検討した。単層に培養した該細胞(4X10’
個)をそれぞれのウィルス(4×10’ PFU)で感
染させた。その後、該細胞を、イーグルのミニマルエッ
センシャル培地で洗浄し、更に、修生血清1%、)!J
プトーズ燐酸培地1チ、ストレプトマイシン硫酸塩10
0μf/ml、ペニシリンG20単位/ mlおよび種
々の濃度の4′、5−ジヒドロキシ−3,3’、7−)
リメトキシフラボンヲ含有するイーグルのミニマルエッ
センシャル培地で培養した。培養中に増殖した鼻腔ウィ
ルスの全収量は感染後28目K、そして培地に増殖した
コクサラキーウィルスの全収量は感染後1日目に定食し
た。
びコクサラキーウィルスB1の増殖に対する4′、5−
ジヒドロキシ−3、3’、7− )リメトキシフラボン
の効果を検討した。単層に培養した該細胞(4X10’
個)をそれぞれのウィルス(4×10’ PFU)で感
染させた。その後、該細胞を、イーグルのミニマルエッ
センシャル培地で洗浄し、更に、修生血清1%、)!J
プトーズ燐酸培地1チ、ストレプトマイシン硫酸塩10
0μf/ml、ペニシリンG20単位/ mlおよび種
々の濃度の4′、5−ジヒドロキシ−3,3’、7−)
リメトキシフラボンヲ含有するイーグルのミニマルエッ
センシャル培地で培養した。培養中に増殖した鼻腔ウィ
ルスの全収量は感染後28目K、そして培地に増殖した
コクサラキーウィルスの全収量は感染後1日目に定食し
た。
その結果を牙1図に示す。jP1図に示されているよう
に、4/、5−ジヒドロキシ−j、、3’、?−)リメ
トキシフラポンは、0.5〜2μS’ / dの濃度に
おいてウィルスの増殖をかなり減少させた。−方、この
濃度ではHeLaMi胞の増殖には影響を及ぼさない。
に、4/、5−ジヒドロキシ−j、、3’、?−)リメ
トキシフラポンは、0.5〜2μS’ / dの濃度に
おいてウィルスの増殖をかなり減少させた。−方、この
濃度ではHeLaMi胞の増殖には影響を及ぼさない。
2、生体内抗ウィルス活性
1)抗コクサツキーウイルス活性
才3表に示す本発明の化合物を、マウスにおけるコクサ
ラキーウィルスB1の致死感染に対する抗ウィルス活性
について試験した。ddY マウス体重的15fに、コ
クサラキーウィルスB1のLDso(so%致死量)の
約10倍量を腹腔内投与した。次いで該感染マウスに、
感染後4回、2時間口、6時間口、18時時間口よび3
0時時間口たは感染後9回、θ時間口、2時間口、5時
間色、18時時間口24時時間口42時時間口48時時
間口66時時間口よび72時時間口本発明の化合物を腹
腔内投与、静脈内投与または経口投与し、感染21日後
の生存数を記録した。
ラキーウィルスB1の致死感染に対する抗ウィルス活性
について試験した。ddY マウス体重的15fに、コ
クサラキーウィルスB1のLDso(so%致死量)の
約10倍量を腹腔内投与した。次いで該感染マウスに、
感染後4回、2時間口、6時間口、18時時間口よび3
0時時間口たは感染後9回、θ時間口、2時間口、5時
間色、18時時間口24時時間口42時時間口48時時
間口66時時間口よび72時時間口本発明の化合物を腹
腔内投与、静脈内投与または経口投与し、感染21日後
の生存数を記録した。
これらの結果を牙3表に示す。燐酸緩衝生理食塩水また
は水で処置した対照マウスは、感染後3日目ないし5日
目に死亡した。
は水で処置した対照マウスは、感染後3日目ないし5日
目に死亡した。
下記牙4表は、マウスにおける種々の感染量のコクサラ
キーウィルスB1による感染に対する4/、5−ジアセ
トキシ−3、3’、7− )リメトキシフラボンの抗ウ
ィルス活性を示す。コクサラキーウィルスB1で致死量
感染Ci、p、 )させた後、0.5チカルポキシメチ
ルセルロース溶液に懸濁した前記化合物を、0時間目、
2時間目、5時間目、18時間目、24時間目、42時
間目、48時間目、66時間目および72時間目に経口
投与した。
キーウィルスB1による感染に対する4/、5−ジアセ
トキシ−3、3’、7− )リメトキシフラボンの抗ウ
ィルス活性を示す。コクサラキーウィルスB1で致死量
感染Ci、p、 )させた後、0.5チカルポキシメチ
ルセルロース溶液に懸濁した前記化合物を、0時間目、
2時間目、5時間目、18時間目、24時間目、42時
間目、48時間目、66時間目および72時間目に経口
投与した。
21100生存数を記録した。
2) 抗インフルエンザウイルス活性
マウスにおけるインフルエンザウィルスA2/足笠に対
する4′、5−ジアセトキシ−3,3’、7−ドリメト
キシフラボンの活性を試験した。ddYマウス体重12
F ヲ、インフルエンザウィルスをLDs。量の約5
借景によシ鼻腔内感染させた。該′化合物を9回腹腔内
投与し、21100生存数を記録した。
する4′、5−ジアセトキシ−3,3’、7−ドリメト
キシフラボンの活性を試験した。ddYマウス体重12
F ヲ、インフルエンザウィルスをLDs。量の約5
借景によシ鼻腔内感染させた。該′化合物を9回腹腔内
投与し、21100生存数を記録した。
* 感染前0.5時間目および感染後、4時間目、8時
間目、12時間目、24時間目、28時間目、32時間
目、48時間目および56時間目に投与した。
間目、12時間目、24時間目、28時間目、32時間
目、48時間目および56時間目に投与した。
矛5表に示すように、本化合物の抗ウィルス活性は、少
なくとも従来の抗インフルエンザ剤であるアマンタジン
と同程度に高い。
なくとも従来の抗インフルエンザ剤であるアマンタジン
と同程度に高い。
上記結果に加えて、本発明の化合物に1毒性が低く、そ
してウィルス感染に有効な用量の10倍ないし100倍
の濃度でも何ら細胞毒性を示さない。マウスに597K
gの投与量で経口投与した場合、何らの毒性症状をも示
さない。
してウィルス感染に有効な用量の10倍ないし100倍
の濃度でも何ら細胞毒性を示さない。マウスに597K
gの投与量で経口投与した場合、何らの毒性症状をも示
さない。
下記矛6表にマウスにおける急性毒性に関するデータを
示す。
示す。
矛6表
1) ddYマウス体重15−202に化合物を1回
投与した。生存数は21日0K記録した。
投与した。生存数は21日0K記録した。
2)化合物を、ジメチルスルホキシドに溶解した。
3)化合物を、0.5%カルボキシメチルセルロース溶
液に懸濁し、超音波処理した。
液に懸濁し、超音波処理した。
前記のように、式Iおよび式■の化合物は、製薬学的調
製物の形態で、鼻腔ウィルス群、腸内ウィルス群、イン
フルエンザウィルス群等に起因するウィルス疾患に使用
することができる。
製物の形態で、鼻腔ウィルス群、腸内ウィルス群、イン
フルエンザウィルス群等に起因するウィルス疾患に使用
することができる。
製薬学的調製物は、適合する製薬学的担体と共に少なく
とも1種の前記抗ウィルス化合物を含有する。この担体
としては、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクト
ース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物油、ポリアルキレングリコール、石油シェリー等の
腸内投与、経皮投与または非経口投与に好適な有機また
は無機の不活性担体であることができる。更に1該製薬
学的調製物は、他の製婆学的に活性な物質、例えば解熱
剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、インターフェ
ロン誘起剤等を含有していてもよい。
とも1種の前記抗ウィルス化合物を含有する。この担体
としては、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクト
ース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物油、ポリアルキレングリコール、石油シェリー等の
腸内投与、経皮投与または非経口投与に好適な有機また
は無機の不活性担体であることができる。更に1該製薬
学的調製物は、他の製婆学的に活性な物質、例えば解熱
剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、インターフェ
ロン誘起剤等を含有していてもよい。
該製薬学的調製物は、投与経路に応じていがなる剤型を
もとりつる。例えば錠剤、カプセル剤・丸剤、散剤、顆
粒剤等の経口投与用の固形剤;滅菌した溶液剤、シロッ
プ剤、懸濁剤、エレキシル剤等の経口投与用の液剤;お
よび溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、細粒剤、噴霧剤等の局所
投与用の製剤にすることができる。該製薬学的調製物は
滅菌してもよく及びまたはこれに防腐剤、安定化剤、湿
潤剤、乳化剤、浸透圧を変更するための塩または緩衝液
等を含有させてもよい。
もとりつる。例えば錠剤、カプセル剤・丸剤、散剤、顆
粒剤等の経口投与用の固形剤;滅菌した溶液剤、シロッ
プ剤、懸濁剤、エレキシル剤等の経口投与用の液剤;お
よび溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、細粒剤、噴霧剤等の局所
投与用の製剤にすることができる。該製薬学的調製物は
滅菌してもよく及びまたはこれに防腐剤、安定化剤、湿
潤剤、乳化剤、浸透圧を変更するための塩または緩衝液
等を含有させてもよい。
該製薬学的調製物は、本発明の活性成分が処置される特
定のウィルスの増殖に対する最少阻止濃度よりも高い濃
度になるように投与することができる。
定のウィルスの増殖に対する最少阻止濃度よりも高い濃
度になるように投与することができる。
処置するための投与量は、投与経路、患者の年令、体重
および容態ならびに処置される個々の疾病に応じて決め
ることができる。一般には、成人への投与量は例えば、
経口投与または非経口投与については1日100〜t、
oooqを、3〜6回、そして局所投与については1日
0.1〜100μt/Crrl ”を3〜6回である。
および容態ならびに処置される個々の疾病に応じて決め
ることができる。一般には、成人への投与量は例えば、
経口投与または非経口投与については1日100〜t、
oooqを、3〜6回、そして局所投与については1日
0.1〜100μt/Crrl ”を3〜6回である。
本発明の方法を以下の実施例によってさらに説明する。
実施例1
2′、6−シヒドロキシー2,41−ジメトキシアセト
フェノン0.67F、ビス−(:4−(ベンジルオキシ
)−3−メトキシ安息香酸〕無水物3.srおxri4
−<ベンジルオキシ)−3−メトキシ安息香酸す) I
Jウム塩11の混合物を、減圧下に180〜185℃で
3時間加熱した。冷却後、水酸化カリウムの10%エタ
ノール溶液12dt−加え、その混合物を窒素雰囲気下
に30分間還流した。放冷後、IN塩酸20mgおよび
クロロホルム100@tを加え、振盪した。有機相を分
取し、減圧下に濃縮した。残渣をクロロホルムを用いる
シリカゲルクロマトグラフに付した。酢酸エチル/ヘキ
サンで再結晶することにより 4/−(ベンジルオキシ
)−5−ヒドロキシ−3,3’、7−)ジメトキシフラ
ボンの黄色結晶0.86PC収率:60%):融点15
6−157℃を得た。
フェノン0.67F、ビス−(:4−(ベンジルオキシ
)−3−メトキシ安息香酸〕無水物3.srおxri4
−<ベンジルオキシ)−3−メトキシ安息香酸す) I
Jウム塩11の混合物を、減圧下に180〜185℃で
3時間加熱した。冷却後、水酸化カリウムの10%エタ
ノール溶液12dt−加え、その混合物を窒素雰囲気下
に30分間還流した。放冷後、IN塩酸20mgおよび
クロロホルム100@tを加え、振盪した。有機相を分
取し、減圧下に濃縮した。残渣をクロロホルムを用いる
シリカゲルクロマトグラフに付した。酢酸エチル/ヘキ
サンで再結晶することにより 4/−(ベンジルオキシ
)−5−ヒドロキシ−3,3’、7−)ジメトキシフラ
ボンの黄色結晶0.86PC収率:60%):融点15
6−157℃を得た。
エタノール30Mt中の4’−(ベンジルオキシ)−5
−ヒドロキシ−3,3’、7−)ジメトキシフラボン0
.861を、5チパラジウム担持活性炭50岬の存在下
に常圧にて室温で水素添加した。
−ヒドロキシ−3,3’、7−)ジメトキシフラボン0
.861を、5チパラジウム担持活性炭50岬の存在下
に常圧にて室温で水素添加した。
1時間後、結晶を戸別し、P液を減圧下で蒸発した。残
渣を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、4′、5−ジヒ
ドロキシ−3,3’、7−)ジメトキシフラボンの黄色
結晶0.58F(収率90%):融点171−173℃
を得た。
渣を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、4′、5−ジヒ
ドロキシ−3,3’、7−)ジメトキシフラボンの黄色
結晶0.58F(収率90%):融点171−173℃
を得た。
実施例2
実施例1と同様にして、2′−ヒドロキシ−2、4’、
6’−)ジメトキシアセトフェノンから出発して4′
−ヒドロキシ−3,3’、5.7−チトラメトキシフラ
ボン:融点221−223℃(収率:24チ)を得た。
6’−)ジメトキシアセトフェノンから出発して4′
−ヒドロキシ−3,3’、5.7−チトラメトキシフラ
ボン:融点221−223℃(収率:24チ)を得た。
実施例3
実施例1において使用した出発物質の代わりに、2’、
4’、6’−)ジヒドロキシ−2−メトキシアセトフェ
ノン、ビス−(4−メトキシ−安息香酸)無水物および
4−メトキシ安息香酸ナトリウム塩を使用し、実施例1
と同様に操作した。かくして5.7−シヒドロキシー3
.4′−ジメトキシフラボン:融点238−239℃(
収率:40チ)を得た。
4’、6’−)ジヒドロキシ−2−メトキシアセトフェ
ノン、ビス−(4−メトキシ−安息香酸)無水物および
4−メトキシ安息香酸ナトリウム塩を使用し、実施例1
と同様に操作した。かくして5.7−シヒドロキシー3
.4′−ジメトキシフラボン:融点238−239℃(
収率:40チ)を得た。
実施例4
ビス−(3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシ安息香
酸〕無水物および3−(ベンジルオキシ)−4−メトキ
シ安息香酸ナトリウム塩を使用した外は、実施例1と同
様にして、3’、5−ジヒドロキシ−3,4’、7−)
ジメトキシフラボン:融点171℃(収率:33チ)を
得た。
酸〕無水物および3−(ベンジルオキシ)−4−メトキ
シ安息香酸ナトリウム塩を使用した外は、実施例1と同
様にして、3’、5−ジヒドロキシ−3,4’、7−)
ジメトキシフラボン:融点171℃(収率:33チ)を
得た。
実施例5
ビス−(4−ベンジルオキシ安息香酸)無水物および4
−ベンジルオキシ安息香酸ナトリウム塩を使用した外は
、実施例1と同様にして、4′、5−ジヒドロキシ−3
,7−シメトキシフラボン:融点252−253℃(収
率:23チ)を得た。
−ベンジルオキシ安息香酸ナトリウム塩を使用した外は
、実施例1と同様にして、4′、5−ジヒドロキシ−3
,7−シメトキシフラボン:融点252−253℃(収
率:23チ)を得た。
実施例6
ビス−(4−メトキシ安息香酸)無水物および4−メト
キシ安息香酸カリウム塩を使用した外は、実施例1と同
様にして、5・−ヒドロキシ−3、4’。
キシ安息香酸カリウム塩を使用した外は、実施例1と同
様にして、5・−ヒドロキシ−3、4’。
7−ドリメトキシフラポン:融点143−145℃(収
率:37%)を得た。
率:37%)を得た。
実施例7
ビス−(:4−(ベンジルオキシ)−2−メトキシ安息
香酸〕無水物および4−(ベンジルオキシ)−2−メト
キシ安息香酸ナトリウム塩を使用した外は、実施例1と
同様にして、4′、5−ジヒドロキシ−2’、3.7−
)リメトキシフラボン:融点191−192℃(収率:
504)を得た。
香酸〕無水物および4−(ベンジルオキシ)−2−メト
キシ安息香酸ナトリウム塩を使用した外は、実施例1と
同様にして、4′、5−ジヒドロキシ−2’、3.7−
)リメトキシフラボン:融点191−192℃(収率:
504)を得た。
実姉例8
4′、5−ジヒドロキシ−3,3’、7−)リメトキシ
フラポン250η、酢酸ナトリウム60■および無水酢
酸70■の混合物を100℃で2時間加熱した。該反応
混合物を、減圧下で蒸発し、残渣をクロロホルム3 Q
mlで抽出した。抽出液から溶媒を除去し、続いてメ
タノールで残渣を再結晶して4′−アセトキシ−5−ヒ
ドロキシ−3,3’、7−ドリメトキシ7ラボンの黄色
結晶25019(収率:90チ):融点168−169
℃を得た。
フラポン250η、酢酸ナトリウム60■および無水酢
酸70■の混合物を100℃で2時間加熱した。該反応
混合物を、減圧下で蒸発し、残渣をクロロホルム3 Q
mlで抽出した。抽出液から溶媒を除去し、続いてメ
タノールで残渣を再結晶して4′−アセトキシ−5−ヒ
ドロキシ−3,3’、7−ドリメトキシ7ラボンの黄色
結晶25019(収率:90チ):融点168−169
℃を得た。
実施例9
4′、5−ジヒドロキシ−3、3’、 7− )リメト
キシ7ラボン460m?およびN 、 N’−ジー(ベ
ンジルオキシカルボニル)−L−リジン6oowqを含
有する5dのピリジン溶液を−10〜−5℃に冷却した
。該溶液に攪拌下チオニルクロライド0.21dを5分
間で加えた後、−5℃で3時間放置した。
キシ7ラボン460m?およびN 、 N’−ジー(ベ
ンジルオキシカルボニル)−L−リジン6oowqを含
有する5dのピリジン溶液を−10〜−5℃に冷却した
。該溶液に攪拌下チオニルクロライド0.21dを5分
間で加えた後、−5℃で3時間放置した。
これに水3 Q mlを加えた混合液をクロロホルム5
Qmlで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルのカラ
ムにかけ、カラムをクロロホルムで溶出し、4/、5−
ジヒドロキシ−3,3’、7−)リメトキシフラボンの
N 、 N’−ジー(ベンジルオキシカルボニル)−L
−リジルエステル920wqを得た。
Qmlで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルのカラ
ムにかけ、カラムをクロロホルムで溶出し、4/、5−
ジヒドロキシ−3,3’、7−)リメトキシフラボンの
N 、 N’−ジー(ベンジルオキシカルボニル)−L
−リジルエステル920wqを得た。
該エステル9201Niを、臭化水素を25チ含有する
酢酸3dK溶解した。室温で45分間放置した後、反応
混合物を凍結乾燥して5−ヒドロキシ−4’−(L−リ
ジルオキシ) −,3、3’、7− )リメトキシフラ
ボン・2HB?−の淡黄色結晶780W:融点164℃
(分解)を得た。
酢酸3dK溶解した。室温で45分間放置した後、反応
混合物を凍結乾燥して5−ヒドロキシ−4’−(L−リ
ジルオキシ) −,3、3’、7− )リメトキシフラ
ボン・2HB?−の淡黄色結晶780W:融点164℃
(分解)を得た。
実施例10
4′、5−ジヒドロキシ−3,3’、7−)リメトキシ
フラポン25011Iを含有する1011にのアセトン
溶液を氷冷し、これに攪拌下2,3,4.6−チトラー
O−アセチルーα−D−グリコピラノシルプロマイド4
00119を含有するlQmjのアセトン溶液および0
.8%水酸化ナトリウム5 dを交互に、30分間で加
えた。反応混合液を室温で3時間放置した後、これに0
.2%水酸化ナトリウム水溶液20 mlを加えた。室
温で3時間攪拌する間に結晶が析出した。該結晶を過積
し、エタノールで再結晶して a/−(β−D−グルコ
ピラノシルオキシ)−5−ヒドロキシ−3,3’、7−
ドリメトキシフラボンの淡黄色針状晶39011PC収
率:80チ):融点203−204℃を得た。
フラポン25011Iを含有する1011にのアセトン
溶液を氷冷し、これに攪拌下2,3,4.6−チトラー
O−アセチルーα−D−グリコピラノシルプロマイド4
00119を含有するlQmjのアセトン溶液および0
.8%水酸化ナトリウム5 dを交互に、30分間で加
えた。反応混合液を室温で3時間放置した後、これに0
.2%水酸化ナトリウム水溶液20 mlを加えた。室
温で3時間攪拌する間に結晶が析出した。該結晶を過積
し、エタノールで再結晶して a/−(β−D−グルコ
ピラノシルオキシ)−5−ヒドロキシ−3,3’、7−
ドリメトキシフラボンの淡黄色針状晶39011PC収
率:80チ):融点203−204℃を得た。
実施例11
4′、5−ヒドロキシ−3,3’、7−)リメトキシフ
ラボン500■およびN−(ベンジルオキシカルボニル
)−L−アラニン36oq’を含有する5dのピリジン
溶液を、−10〜−5℃に冷却した。これに攪拌下塩化
チオニル0.31Fを15分間加え、−5℃で3時間放
置した。これに水30m1を加えた混合物をクロロホル
ム59 dで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮液を、シリカゲル
のカラムにかけ、カラムをクロロホルムで溶出すること
により、4′、5−ジヒドロキシ−3,3’、7−)リ
メトキシフラボンのN−(ベンジルオキシカルボニル)
−L−アラニルエステル640Wqを得た。
ラボン500■およびN−(ベンジルオキシカルボニル
)−L−アラニン36oq’を含有する5dのピリジン
溶液を、−10〜−5℃に冷却した。これに攪拌下塩化
チオニル0.31Fを15分間加え、−5℃で3時間放
置した。これに水30m1を加えた混合物をクロロホル
ム59 dで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮液を、シリカゲル
のカラムにかけ、カラムをクロロホルムで溶出すること
により、4′、5−ジヒドロキシ−3,3’、7−)リ
メトキシフラボンのN−(ベンジルオキシカルボニル)
−L−アラニルエステル640Wqを得た。
次に1該エステルを、臭化水素を25%含有する酢酸3
mlに溶解した。該溶液を室温で45分間放置した後
、凍結乾燥し黄色粉末を得た。これをジクロロメタン1
0dで3回洗浄した。不溶物を、減圧下、五酸化燐で乾
燥することKより4’ −(L−アラニルオキシ)−5
−ヒドロキシ−3、3’、 7−ドリメトキシフラポン
臭化水素酸塩370’9(収率:64チ):融点201
−203℃を得た。
mlに溶解した。該溶液を室温で45分間放置した後
、凍結乾燥し黄色粉末を得た。これをジクロロメタン1
0dで3回洗浄した。不溶物を、減圧下、五酸化燐で乾
燥することKより4’ −(L−アラニルオキシ)−5
−ヒドロキシ−3、3’、 7−ドリメトキシフラポン
臭化水素酸塩370’9(収率:64チ):融点201
−203℃を得た。
実施例12
4′、5−ジヒドロキシ−3,3’、7−)リメトキシ
フラポン500!19およびN−(ベンジルオキシカル
ボニル)−L−グルタミン450ηヲ含有する5 ml
のピリジン溶液を、−10〜−5℃に冷却【、た。該溶
液に攪拌下塩化チオニル200■を15分間で加えた後
、−5℃で3時間放置した。
フラポン500!19およびN−(ベンジルオキシカル
ボニル)−L−グルタミン450ηヲ含有する5 ml
のピリジン溶液を、−10〜−5℃に冷却【、た。該溶
液に攪拌下塩化チオニル200■を15分間で加えた後
、−5℃で3時間放置した。
これに水3 Q meを加えた混合物をクロロホルム・
50mで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラム
Kかけ、カラムをクロロホルムとメタノールとの混液(
9:1、υ/υ)で溶出することにより4′、5−ジヒ
ドロキシ−3,3’、7−)リメトキシ7ラボンのN−
(ベンジルオキシカルボニル)−L−グルタミニルエス
テル830■を得た。
50mで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラム
Kかけ、カラムをクロロホルムとメタノールとの混液(
9:1、υ/υ)で溶出することにより4′、5−ジヒ
ドロキシ−3,3’、7−)リメトキシ7ラボンのN−
(ベンジルオキシカルボニル)−L−グルタミニルエス
テル830■を得た。
該エステル830w9を、臭化水素を25チ含有する酢
酸3 mlに溶解した。該溶液を、室温で45分間放置
し、凍結乾燥した後、ジクロロメタンで洗浄することに
より4’−(L−グルタミニルオキシ)−5−ヒドロキ
シ−3,3’、?−)リメトキシフラポン臭化水素酸塩
7501119(収率:98%);融点185−188
℃を得た。
酸3 mlに溶解した。該溶液を、室温で45分間放置
し、凍結乾燥した後、ジクロロメタンで洗浄することに
より4’−(L−グルタミニルオキシ)−5−ヒドロキ
シ−3,3’、?−)リメトキシフラポン臭化水素酸塩
7501119(収率:98%);融点185−188
℃を得た。
実施例13
4′、5−ジヒドロキシ−3,3’、7−)リメトキシ
フラポン500Mgおよび5−p−ニトロベンジル−N
−(ベンゾイルオキシカルボニル)−L−グルタミン酸
600wgを含有する5dのピリジン溶液を710〜−
5℃に冷却した。該溶液に攪拌下塩化チオニル0.17
Fを15分間で加えた後−5℃で3時間放置した。これ
に水30m+4を加えた混合液をクロロホルム5011
jで抽出した。抽出液を無水硫酸す) IJウムで乾燥
し、減圧下で濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムKか
け、カラムを酢酸エチルとヘキサンとの混液(1:1.
ν/))で溶出することにより淡黄色結晶670■を得
た。
フラポン500Mgおよび5−p−ニトロベンジル−N
−(ベンゾイルオキシカルボニル)−L−グルタミン酸
600wgを含有する5dのピリジン溶液を710〜−
5℃に冷却した。該溶液に攪拌下塩化チオニル0.17
Fを15分間で加えた後−5℃で3時間放置した。これ
に水30m+4を加えた混合液をクロロホルム5011
jで抽出した。抽出液を無水硫酸す) IJウムで乾燥
し、減圧下で濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムKか
け、カラムを酢酸エチルとヘキサンとの混液(1:1.
ν/))で溶出することにより淡黄色結晶670■を得
た。
かくして得られた結晶670wgを、クロロホルム50
dに溶解し、該溶液を、パラジウム黒50ηの存在下、
常圧で3時間水素添加した。触媒を戸別し、P液を蒸発
乾固した。残渣をジクロロメタン1011tで洗浄し、
臭化水素を25チ含有する酢酸3dに溶解した。該溶液
を、室温て45分間放置し、凍結乾燥した後、ジクロロ
メタン1QsJでそれぞれ3回洗浄することKより4’
−(L−α−グルタミルオキシ)−5−ヒドロキシ−3
,3’。
dに溶解し、該溶液を、パラジウム黒50ηの存在下、
常圧で3時間水素添加した。触媒を戸別し、P液を蒸発
乾固した。残渣をジクロロメタン1011tで洗浄し、
臭化水素を25チ含有する酢酸3dに溶解した。該溶液
を、室温て45分間放置し、凍結乾燥した後、ジクロロ
メタン1QsJでそれぞれ3回洗浄することKより4’
−(L−α−グルタミルオキシ)−5−ヒドロキシ−3
,3’。
7−ドリメトキシフラポン臭化水素酸塩3704(収率
:84チ):融点243−246℃を得た。
:84チ):融点243−246℃を得た。
実施例14
4′、5−ジヒドロキシ−3,3’、7−)リメトキシ
フラボン500111!、2.3−o−インプロービリ
デン酒石酸の七ノーp−メトキシベンジルエステル47
019およびジメチルホルムアミド−滴を含有する5d
のピリジン溶液を、−10,〜−5℃に冷却した。該溶
液に攪拌下塩化チオニル1701+liを15分間で加
えた後、−5℃で32時間保持した。
フラボン500111!、2.3−o−インプロービリ
デン酒石酸の七ノーp−メトキシベンジルエステル47
019およびジメチルホルムアミド−滴を含有する5d
のピリジン溶液を、−10,〜−5℃に冷却した。該溶
液に攪拌下塩化チオニル1701+liを15分間で加
えた後、−5℃で32時間保持した。
これに水3017を加えた混合物をクロロホルム501
1tで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、−過して、P液を濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラ
ムKかけ、カラムをクロロホルムで溶出することにより
淡黄色固体5201qを得た。
1tで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、−過して、P液を濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラ
ムKかけ、カラムをクロロホルムで溶出することにより
淡黄色固体5201qを得た。
かくして得られた固体520qを、クロロホルム50I
Ijに溶解し、該溶液を、パラジウム黒50岬の存在下
、常圧、室温で水素添加した。触媒を、戸別し、P液を
蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、臭化水
素を25チ含有する酢酸3dに溶解した。該溶液を、室
温で45分間放置した後、凍結乾燥し、ジクロロメタン
10mでそれぞれ3回洗漕することにより4’−(3−
カルボキシ−2,3−ジヒドロキシプロピオニルオキシ
)−5−ヒドロキシ−3,3’、7−)リメトキシ7ラ
ボyz80”y(収率ニア4%’):融点179−18
0℃を得た。
Ijに溶解し、該溶液を、パラジウム黒50岬の存在下
、常圧、室温で水素添加した。触媒を、戸別し、P液を
蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、臭化水
素を25チ含有する酢酸3dに溶解した。該溶液を、室
温で45分間放置した後、凍結乾燥し、ジクロロメタン
10mでそれぞれ3回洗漕することにより4’−(3−
カルボキシ−2,3−ジヒドロキシプロピオニルオキシ
)−5−ヒドロキシ−3,3’、7−)リメトキシ7ラ
ボyz80”y(収率ニア4%’):融点179−18
0℃を得た。
実施例15
2’、 4’、 6’−トリヒドロキシ−2−メトキシ
アセトフェノン847q、ビス−(4−アセトアミド安
息香酸)無水物5.82fおよび4−アセトアミド安息
香酸ナトリウム塩1.2fの混合物を、減圧下230℃
で3時間加熱した。冷却後、メタノール99dおよび4
0%水酸化カリウム水溶液40m1を加えた混合液を1
時間還流した。メタノールを減圧下で蒸発した後、水性
残渣を、水2oodで希釈し、得られた懸濁液を一過し
た。r液を二酸化炭素で飽和し、得られた懸濁液を酢酸
エチル150−でそれぞれ3回抽出した。・抽出液を集
め水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
蒸発することにより黄色残渣460”9を得た。
アセトフェノン847q、ビス−(4−アセトアミド安
息香酸)無水物5.82fおよび4−アセトアミド安息
香酸ナトリウム塩1.2fの混合物を、減圧下230℃
で3時間加熱した。冷却後、メタノール99dおよび4
0%水酸化カリウム水溶液40m1を加えた混合液を1
時間還流した。メタノールを減圧下で蒸発した後、水性
残渣を、水2oodで希釈し、得られた懸濁液を一過し
た。r液を二酸化炭素で飽和し、得られた懸濁液を酢酸
エチル150−でそれぞれ3回抽出した。・抽出液を集
め水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
蒸発することにより黄色残渣460”9を得た。
かくして得られた残渣460ηを、シリカゲル15fを
用いるクロマトグラフィーに付した。カラムを酢酸エチ
ル/ヘキサン(1: 1、υ/v)で溶出し、溶出液1
20 mgを減圧下で溶媒留去して淡黄色残渣を得た8
該残渣をメタノールで再結晶することにより4′−アミ
ノ−5,7−シヒドロキシー3−メトキシ7ラボンの淡
黄色結晶17myを得た=1H−核磁気共鳴スベクトル
(’DMSO−d’中) δ3.75 (3H)、5.
98 (2H)、6.16(IH)、6.41(IH)
、6.68(2H)、7.83(2H)、11 (I
H,broad)および12.82pp惰 (H)。
用いるクロマトグラフィーに付した。カラムを酢酸エチ
ル/ヘキサン(1: 1、υ/v)で溶出し、溶出液1
20 mgを減圧下で溶媒留去して淡黄色残渣を得た8
該残渣をメタノールで再結晶することにより4′−アミ
ノ−5,7−シヒドロキシー3−メトキシ7ラボンの淡
黄色結晶17myを得た=1H−核磁気共鳴スベクトル
(’DMSO−d’中) δ3.75 (3H)、5.
98 (2H)、6.16(IH)、6.41(IH)
、6.68(2H)、7.83(2H)、11 (I
H,broad)および12.82pp惰 (H)。
次に1前記カラムをアセトン−メタノール(1:1、V
/υ]で溶出し、該溶出液よシ溶媒を除去して得られる
残渣をエーテル中、ジアゾメタン溶液で処理した。これ
を室温で一日夜放置した後、溶媒留去することにより固
体400岬を得た。
/υ]で溶出し、該溶出液よシ溶媒を除去して得られる
残渣をエーテル中、ジアゾメタン溶液で処理した。これ
を室温で一日夜放置した後、溶媒留去することにより固
体400岬を得た。
該固体400■を、シリカゲル18gを用いるクロマト
グラフィーに付した。カラムを、酢酸エチル/ヘキサン
で展開し、溶出液を分画した(各30 d )。画分3
−9を集め、減圧下で溶媒留去することにより黄色結晶
性残渣を得た。該残渣をメタノールで再結晶することに
より4′−アミノ−5−ヒドロキシ−3,7−シメトキ
シフラボンの黄色結晶129岬:融点221℃を得た。
グラフィーに付した。カラムを、酢酸エチル/ヘキサン
で展開し、溶出液を分画した(各30 d )。画分3
−9を集め、減圧下で溶媒留去することにより黄色結晶
性残渣を得た。該残渣をメタノールで再結晶することに
より4′−アミノ−5−ヒドロキシ−3,7−シメトキ
シフラボンの黄色結晶129岬:融点221℃を得た。
実施例16
41.5−ジヒドロキシ−3,3’、?−)リメトキシ
フラボン200M9(0,58ミリモル)を含有する°
1Qsdのピリジン溶液を氷冷し、これに攪拌下塩化ニ
コチニル塩酸塩22011v(1,2ミリモル]を加え
た。これを室温で3時間攪拌した後、減圧下で溶媒留去
することにより油状残渣を得た。
フラボン200M9(0,58ミリモル)を含有する°
1Qsdのピリジン溶液を氷冷し、これに攪拌下塩化ニ
コチニル塩酸塩22011v(1,2ミリモル]を加え
た。これを室温で3時間攪拌した後、減圧下で溶媒留去
することにより油状残渣を得た。
該残渣を、クロロホルム39 meに溶解し、二酸化炭
素飽和水溶液20dでそれぞれ2回および水20m1で
それぞれ2回、順次洗浄した。該溶液を、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、−過した。P液を溶媒留去するこ
とにより固体200w1Iを得た。
素飽和水溶液20dでそれぞれ2回および水20m1で
それぞれ2回、順次洗浄した。該溶液を、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、−過した。P液を溶媒留去するこ
とにより固体200w1Iを得た。
該固体をベンゼンで再結晶することにより3.3’、7
−ドリメトキシー4′、5−ビス−(ニコチノイルオキ
シ)−フラボンの無色針状晶x70q(収率:53チ)
:融点212−214℃を得た。
−ドリメトキシー4′、5−ビス−(ニコチノイルオキ
シ)−フラボンの無色針状晶x70q(収率:53チ)
:融点212−214℃を得た。
実施例17
塩化ニコチニル塩酸塩の代わりに塩化プロピオニルを使
用した外は、実施例16と同様にして、3.3’、7−
)ジメトキシ−4′、5−ビス−(プロピオニルオキシ
)−フラボンlII点106−107℃(収率:47チ
〕を得た。
用した外は、実施例16と同様にして、3.3’、7−
)ジメトキシ−4′、5−ビス−(プロピオニルオキシ
)−フラボンlII点106−107℃(収率:47チ
〕を得た。
実施例18
塩化ニコチニル塩酸塩の代わりに塩化アセチルを使用し
た外は、実施例16と同様にして、4’、5−ジアセト
キシ−3,3’、7−)ジメトキシフラボンの粗結晶を
得、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶することにより、融
点165−166℃を示す純品を得た(収率:90チ)
。
た外は、実施例16と同様にして、4’、5−ジアセト
キシ−3,3’、7−)ジメトキシフラボンの粗結晶を
得、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶することにより、融
点165−166℃を示す純品を得た(収率:90チ)
。
実施例19
塩化ニコチニル塩唆塩の代わりにクロル蟻酸エチルを使
用した外は、実施例16と同様にして、4′、5−ビス
−(エトキシカルボニルオキシ)−3,3’、7−)ジ
メトキシフラボンの粗結晶を得、酢酸エチル/ヘキサン
で再結晶することKより、融点106−107℃を示す
純品を得た(収率:95チ)。
用した外は、実施例16と同様にして、4′、5−ビス
−(エトキシカルボニルオキシ)−3,3’、7−)ジ
メトキシフラボンの粗結晶を得、酢酸エチル/ヘキサン
で再結晶することKより、融点106−107℃を示す
純品を得た(収率:95チ)。
実施例20
4′、5−ジヒドロキシ−3,3’、77)ジメトキシ
フラボンを含有する3dのピリジン溶液に、(1押下塩
化ピバリル酸0.15 mlを加えた。これを、室温で
3時間攪拌した後、75℃で1時間加熱した。冷却後、
該混合液を溶媒留去することにより油状残渣を得た。
フラボンを含有する3dのピリジン溶液に、(1押下塩
化ピバリル酸0.15 mlを加えた。これを、室温で
3時間攪拌した後、75℃で1時間加熱した。冷却後、
該混合液を溶媒留去することにより油状残渣を得た。
該残渣子、メタ゛ノールとヘキサンとの混液(1:1、
v / v )に溶解し、冷蔵庫中で一夜放置したとこ
ろ結晶が析出した。該結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄後
、乾燥することKより5−ヒドロキシ−3、3’、 7
−ドリメトキシー4′−(ピバロイルオキシ)−7ラボ
ンの黄色針状晶200111i:融点163−164℃
を得た。
v / v )に溶解し、冷蔵庫中で一夜放置したとこ
ろ結晶が析出した。該結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄後
、乾燥することKより5−ヒドロキシ−3、3’、 7
−ドリメトキシー4′−(ピバロイルオキシ)−7ラボ
ンの黄色針状晶200111i:融点163−164℃
を得た。
実施例21
5−ヒドロキシ−3,3’、7−1リメトキシー4′−
(ピバロイルオキシ)−フラボン0.2tを含有する3
dのピリジン溶液に、塩化イン酪酸Q、Q5mを加え、
室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒留去して得られる
油状生成物を、エタノールとへキサンとの混液(1:1
、M/v)5−に溶解した。溶液を、冷蔵庫中で一夜放
置したところ結晶が析出した。該結晶をろ取し、ヘキサ
ンで洗浄後、乾燥することにより5−(インブチリルオ
キシ)−3,3’、7−)リメトキシー4′−(ピバロ
イルオキシ)−7ラボンの無色針状晶200■:融点1
51−152℃を得た。
(ピバロイルオキシ)−フラボン0.2tを含有する3
dのピリジン溶液に、塩化イン酪酸Q、Q5mを加え、
室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒留去して得られる
油状生成物を、エタノールとへキサンとの混液(1:1
、M/v)5−に溶解した。溶液を、冷蔵庫中で一夜放
置したところ結晶が析出した。該結晶をろ取し、ヘキサ
ンで洗浄後、乾燥することにより5−(インブチリルオ
キシ)−3,3’、7−)リメトキシー4′−(ピバロ
イルオキシ)−7ラボンの無色針状晶200■:融点1
51−152℃を得た。
実施例22
2/ 、 6/−ジヒドロキシ−2,4′−ジメトキシ
アセトフェノンの代わりに2−エトキシ−2′、6′−
ジヒドロキシ−4′−メトキシアセトフェノンを使用し
た外は、実施例1と同様にして、3−エトキシ−41,
5−ジヒドロキシ−31,7−ジメトキシフラボンの淡
黄色粉末を得た。エタノールで結晶化することにより純
粋な黄色針状晶:融点16g−169℃を得た。
アセトフェノンの代わりに2−エトキシ−2′、6′−
ジヒドロキシ−4′−メトキシアセトフェノンを使用し
た外は、実施例1と同様にして、3−エトキシ−41,
5−ジヒドロキシ−31,7−ジメトキシフラボンの淡
黄色粉末を得た。エタノールで結晶化することにより純
粋な黄色針状晶:融点16g−169℃を得た。
実施例23
2/、6/−ジヒドロキシ−2,4′−ジメトキシアセ
トフェノンの代わりにZ/、S/−ジヒドロキシ−2−
イソプロポキシ−4′−メトキシアセトフェノンを使用
した外は、実施例、1と同様にして、4′、5−ジヒド
ロキシ−3−インプロポキシ−3’、7−)ジメトキシ
フラボンの淡黄色粉末を得た。エタノールで結晶化する
ことにより純粋な黄色針状晶:融点169−171℃を
得た。
トフェノンの代わりにZ/、S/−ジヒドロキシ−2−
イソプロポキシ−4′−メトキシアセトフェノンを使用
した外は、実施例、1と同様にして、4′、5−ジヒド
ロキシ−3−インプロポキシ−3’、7−)ジメトキシ
フラボンの淡黄色粉末を得た。エタノールで結晶化する
ことにより純粋な黄色針状晶:融点169−171℃を
得た。
才1図は4′、5−ジヒドロキシ−3,3’、7−ドリ
メトキシ7ラポンによるウィルス増殖の阻害活性を示す
グラフである。
メトキシ7ラポンによるウィルス増殖の阻害活性を示す
グラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、R^1^0はヒドロキシ、低級アルカノイルオキ
シ、低級アルコキシカルボニルオキシまたはニコチノイ
ルオキシであり;R^2^0はヒドロキシまたは低級ア
ルコキシであり;R^4^0は水素または低級アルコキ
シであり;R^5^0はヒドロキシ、低級アルカノイル
オキシ、アミノアシルオキシ、グリコシルオキシ、ヒド
ロキシ置換ジカルボン酸残基、アミノ、ニコチノイルオ
キシまたは低級アルコキシカルボニルオキシであり;そ
してR^6^0は低級アルコキシである;但し、R^1
^0がアセトキシである場合、R^5^0はアセトキシ
ではなく、そしてR^5^0がヒドロキシである場合、
R^6^0はメトキシではない、 で表わされる3−アルコキシフラボン誘導体。 2、4′−アセトキシ−5−ヒドロキシ−3,3′,7
−トリメトキシフラボン; 5−ヒドロキシ−4′−(L−リジルオキシ)−3,3
′,7−トリメトキシフラボン;4′−(β−D−グル
コピラノシルオキシ)−5−ヒドロキシ−3,3′,7
−トリメトキシフラボン; 4′−(L−アラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−3,
3′,7−トリメトキシフラボン;4′−(L−グルタ
ミニルオキシ)−5−ヒドロキシ−3,3′,7−トリ
メトキシフラボン; 4′−(L−α−グルタミルオキシ)−5−ヒドロキシ
−3,3′7−トリメトキシフラボン; 4′−(3−カルボキシ−2,3−ジヒドロキシプロピ
オニルオキシ)−5−ヒドロキシ−3,3′,7−トリ
メトキシフラボン; 4′−アミノ−5,7−ジヒドロキシ−3−メトキシフ
ラボン; 4′−アミノ−5−ヒドロキシ−3,7−ジヒドロキシ
フラボン; 3,3′,7−トリメトキシ−4′,5−ビス−(ニコ
チノイルオキシ)−フラボン; 4′,5−ビス−(エトキシカルボニルオキシ)−3,
3′,7−トリメトキシフラボン; 5−ヒドロキシ−3,3′,7−トリメトキシ−4′−
(ピバロイルオキシ)−フラボン; 5−(イソブチリルオキシ)−3,3′,7−トリメト
キシ−4′−(ピバロイルオキシ)−フラボン; 3,3′,7−トリメトキシ−4′,5−ビス−(プロ
ピオニルオキシ)−フラボン; 3−エトキシ−4′,5−ジヒドロキシ−3′,7−ジ
メトキシフラボンおよび 4,5−ジヒドロキシ−3−イソプロポキシ−3′,7
−ジメトキシフラボン より成る群から選ばれる特許請求の範囲第1項に記載の
化合物。 3、a)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、R^2^1は低級アルコキシであり;R^4^1
は水素または低級アルコキシであり;そして R^6^1は低級アルコキシである、 で表わされる化合物の4′位のヒドロキシ基または5位
および4′位のヒドロキシ基を低級飽和脂肪酸、脂肪族
アミノ酸、ヒドロキシ置換ジカルボン酸またはニコチン
酸の反応性誘導体で処理してアシル化するか、 b)前記一般式IIIで表わされる化合物の4′位のヒド
ロキシ基を単糖類の反応性誘導体で処理してグリコシル
化するか、或いは c)2′,4′,6′−トリヒドロキシ−2−アルコキ
シアセトフェノンをビス−(4−アセトアミド安息香酸
)無水物および4−アセトアミド安息香酸のアルカリ金
属塩と反応させ、かくして得られた化合物をアルカリ金
属水酸化物で処理して4′−アミノ−5,7−ジヒドロ
キシ−3−アルコキシフラボンとし、そして必要に応じ
て、該化合物をジアゾアルカンで処理してその7−アル
コキシ化合物とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、R^1^0はヒドロキシ、低級アルカノイルオキ
シ、低級アルコキシカルボニルオキシまたはニコチノイ
ルオキシであり;R^2^0はヒドロキシまたは低級ア
ルコキシであり;R^4^0は水素または低級アルコキ
シであり;R^5^0はヒドロキシ、低級アルカノイル
オキシ、アミノアシルオキシ、グリコシルオキシ、ヒド
ロキシ置換ジカルボン酸残基、アミノ、ニコチノイルオ
キシまたは低級アルコキシカルボニルオキシであり;そ
してR^6^0は低級アルコキシである;但し、R^1
^0がアセトキシである場合、R^5^0はアセトキシ
ではなく、そしてR^5^0がヒドロキシである場合、
R^6^0はメトキシではない、 で表わされる3−アルコキシフラボン誘導体の製造方法
。
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GB7912610 | 1979-04-10 | ||
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USH1427H (en) * | 1988-04-06 | 1995-04-04 | Briet; Phillipe | Substituted flavonoid compounds, their salts, their manufacture and their use in combination with interleukin-2 |
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- 1980-04-03 ZW ZW81/80A patent/ZW8180A1/xx unknown
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